FI76072B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande oktahydro-1-( -merkaptoalkanoyl)-1h-indol-2- karboxylsyrafoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande oktahydro-1-( -merkaptoalkanoyl)-1h-indol-2- karboxylsyrafoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76072B FI76072B FI810971A FI810971A FI76072B FI 76072 B FI76072 B FI 76072B FI 810971 A FI810971 A FI 810971A FI 810971 A FI810971 A FI 810971A FI 76072 B FI76072 B FI 76072B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- octahydro
- indole
- carboxylic acid
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
76072
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien oktahydro-l-(ω-mer-kaptoalkanoyyli)-lH-indoli-2-karboksyylihappoyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt verkande oktahydro-l-(<A}-merkaptoalkanoyl)-lH-indol-2-karboxylsyraföreningar
Us-patentissa n:o 4,105,776 on esitetty ACE-inhibiitto-reina käyttökelpoisia proliinijohdannaisia. Us-patentissa 4,046,889 on esitetty tällainen johdannainen, l-(3-merkapto- 2-metyyli-l-oksopropyyli)-L-proliini, joka tunnetaan kauppanimellä Captopril (kaptopriili). Yhdiste on nykyään hyvin tunnettu sulfhydryyli-ACE-inhibiittori. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat uudet oktahydroindolianalogit ovat vaikutukseltaan yhtä voimakkaita tai voimakkaampia kuin kaptopriili, kuten jäljempänä tässä selityksessä osoitetaan.
Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten ok-tahydro-l-(o)-merkaptoalkanoyyli)-lH-indoli-2-karboksyylihap-poyhdisteiden valmistamiseksi
?00R
Rrs- ch2 -CH-C-νΛ 0 F-? jossa kaavassa R on vety tai alempialkyyli, Ri on vety tai
O
tl alempialkyyli, R2 on vety tai ryhmä R3-C-, jossa R3 on alempialkyyli, tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori- tai bromiatornilla tai yhdellä tai kahdella alempialkyyli- tai alempialkoksiryhmällä, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamieksi silloin kun R on vety. Termit "alempialkyyli" ja "alempialkoksi" tarkoittavat ryhmiä, jotka voivat olla suora- tai haaraketjuisia ja sisältävät 1-4 hiili- 2 76072 atomia.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seuraavan kaavan mukaiset oktahydro-l-((o-merkaptoalkanoyyli)-lH-indoli- 2-karboksyylihapot ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat
R, COOH
Rrs- CHj -CH-ς-Ν^ jossa Ri on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alempialkyy- 0
II
liryhmä, R2 on vety tai ryhmä R3~C-f jossa R3 on 1-3 hiili-tornia sisältävä alempialkyyliryhmä tai fenyyli.
Muita edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat seuraavan kaavan mukaiset oksahydro-l-(3-merkaptopropanoyyli)-lH-indoli-2-karboksyylihapot ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat
R, COOH RfS-CH, -CH-C-ITS
o
M
jossa Ri on vety tai metyyli ja R2 on vety tai ryhmä R3-C-» jossa R3 on metyyli tai fenyyli. Edullisia keksinnön mukaisia nimeltä mainittuja yhdisteitä ovat: oktahydro-l-(3-merkaptopropanoyyli)-lH-indoli-2-karboksyyli-happo; oktahydro-l-(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-lH-indoli-2-karboksyylihappo; oktahydro-l-[3-(aetyylitio)propanoyyli]-lH-indoli-2-karbok-syylihappo; oktahydro-l-[3-(asetyylitio)-2-metyylipropanoyyli]-lH-indo-
II
3 76072 li-2-karboksyylihappo ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät emäksiset suolat.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrisiä hiili-atomeja. Näin ollen yhdisteet esiintyvät optisina isomeereinä ja diastereomeereinä tai rasemaatteina tai näiden seoksina. Kaikki nämä kuuluvat keksinnön kattamaan alaan.
Tässä keksinnössä lähtöaineena käytetylle oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihapon N-3-bromibentsoyylijohdannaiselle tehty yhden kiteen röntgendiffraktioanalyysi on osoittanut, että sykloheksaanirenkaan ja pyrrolidiinirenkaan liittymä on cis-konfiguraatjossa pyrrolirenkaan karboksyyliryhmän ollessa cis-asennossa fuusioituneen sykloheksaanirenkaan suhteen, SO.
H^C02H
H* N \
Lisäksi oktahydro-lH-indoli-2-kaboksyylihappo on erotettu osiin sen N-bentosyyli-johdannaisen -fenyylietyyli-amiinisuolan kautta. Biologisesti aktiivisia yhdisteitä johdetaan joko oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihapon raseemi-sista tai vasemmalle kiertävistä muodoista. Optiset isomeerit ja diastereomeerit, jotka johtuvat kaavan I sisältämistä tähdellä merkityistä asymmetriakeskuksista, sekä niiden ra-semaatit ja seokset kuuluvat tämän keksinnön kattamaan alaan. Keskusten S-konfiguraatiot asetetaan etusijalle.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vedettömässä muodossa sekä solvatoituneina, hydraatit mukaanlukien. Tavallisesti hydratoituneet muodot ja farmaseuttisesti hyväksyttävien liuosten kanssa solvatoituneet muodot ovat tämän keksinnön tarkoitusten kannalta samanarvoisia kuin vedettömät tai ei-solvatoituneet muodot.
4 76072
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että a) emäksisessä väliaineessa asyloidaan kaavan III mukainen
COOR
H'N^s J-Vj (III)
oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihappo seuraavan kaavan mu-O
»i kaisella ω-R3-C-merkaptoalkaanihapon halogenidilla O Rl R3 - C - S - CH2 - CH - C - X (IV)
O
joissa kaavoissa R, Ri ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on kloori tai bromi, ja haluttaessa suoritetaan hydro-lysointi emäksellä niin, että saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R2 ovat vetyatomeja, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi,
O
»f joissa R on vety ja R2 = R3-C-, asyloidaan kaavan III mukaisen vapaan hapon trimetyylisilyyliesteri kaavan IV mukaisella
O
II
(jj-R3-C-merkaptoalkaanihapon halogenidilla, ja muutetaan saatu välituote vapaaksi hapoksi käsittelemällä vedellä, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R ja R2 ovat kumpikin vetyatomeja, ammonolysoidaan kaavan
II
5 76072
Q R. C00H
RrC-s- ch2 mukainen yhdiste, jossa kaavassa ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jois- 0
II
sa R2 = R3-C-, yhdiste, jossa R2 on vety, asyloidaan yhdis- 0 11 teellä R3-C-X, jossa X on lähtevä ryhmä, ja haluttaessa saatu vapaa yhdiste muutetaan suolaksi ja/tai saatu rasemaatti erotetaan yksittäisiksi stereoisomeereiksi.
Menetelmävaihtoehto a)
Emäksinen väliaine voidaan saada aikaan käyttämällä ok-tahydro-lH-indoli-2-karboksyylihappoakaksi molaarista ekvivalenttia tai enemmän tai mielellään käyttämällä ylimäärin tertiääristä orgaanista amiinia, kuten pyridiiniä tai trietyy-liamiinia, alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidia, alkali-metallikarbonaattia tai muuta epäorgaanista emästä, joka kykenee neutraloimaan reaktion aikana muodostuvan halogeenive-dyn. Reaktio suoritetaan lämpötila-alueella noin 0-45°C vedettömissä tai vesipitoisissa olosuhteissa. Reaktiossa käytettäviksi sopivia orgaanisia liuottimia ovat mm. dikloori-metaani, tetrahydrofuraani, dioksaani, kloroformi, pyridiini ja trietyyliamiini. Reaktio tapahtuu melko nopeasti tavallisen reaktioajan ollessa noin 0,5-4 tuntia.
Hydrolyysi on edullisinta suorittaa siten, että mainittu yhdiste saatetaan reagoimaan alkalimetallihydroksidiyli-määrän kanssa vesi-alkaoholiliuoksessa inertissä atmosfäärissä 5 minuutin - 24 tunnin ajaksi reaktiolämpötilassa noin 20-80 °C.
6 76072
Menetelmävaihtoehto b)
Menetelmän ensimmäinen vaihe suoritetaan ei-proottises-sa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, kloroformissa tai asetonitriilissä, korotetussa lämpötilassa, tavallisesti noin 60-100°C:ssa. Kun reaktio on tapahtunut täydellisesti noin 0,5-1 tunnin kuluessa, välituotteeksi saatu trimetyylisilyyliesteriyhdiste käsitellään vedellä huoneen lämpötilassa niin, että saadaan haluttu tuote.
Menetelmävaihtoehto c)
Ammonolyysi on edullisinta suorittaa huoneen lämpötilassa alkoholissa, joka on kyllästetty kaasumaisella ammoniakilla. Reaktio tarvitsee tavallisesti 1-24 tuntia tapahtuakseen täydellisesti.
Vaihtoehdoissa a)-c) voidaan käyttää lähtöaineena rase-maattia tai toista enantiomeereistä. Jos synteesissä käytetään lähtöaineena rasemaattia, tuotteen sisältämät stereo-meerit voidaan erottaa toisistaan tavallisilla kromatografisilla tai jakokoteytysmenetelmillä.
Menetelmävaihtoehto d)
Asylointi suoritetaan emäksen, kuten alkalimetallikar-bonaatin tai tertiäärisen orgaanisen amiinin läsnäollessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa tai klooratussa hiiivedyssä. Nämä voidaan puhdistaa vapaina happoina tai erottaa esitettyjen orgaanisten amiinien, kuten disykloheksyyliamiinin tai tert.-butyyliamiinin kanssa muodostuneina suoloina.
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat emässuoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa, ja tällaiset suolat kuuluvat myös tämän keksinnön kattamaan alaan. Sopivia suoloja ovat mm. ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja magnesiumsuolat, orgaanisten emästen, kuten disykloheksyyliamiinin tai bentsatiinin, kanssa muodostuneet suolat ja emäksisten aminohappojen, kuten arginiinin,
II
7 76072 lysiinin tms. kanssa muodostuneet suolat. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat etusijalle asetettavia, mutta muutkin suolat, kuten disykloheksyyliamiinisuola, ovat hyödyllisiä, kun halutaan esim. erottaa, puhdistaa tai tunnistaa tuote.
Suolat valmistetaan tavalliseen tapaan siten, että vapaan hapon muodossa oleva tuote saatetaan reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa tarvittavaa emästä, joka antaa halutun kationin, liuottimessa tai väliaineessa, johon suolat ei liukene, tai vedessä, jolloin vesi poistetaan kyl-mäkuivaamalla.
Kun reniinientsyymi vaikuttaa angiotensinogeeniin, joka on pseudoglobuliini veriplasmassa, syntyy angiotensiini I, joka on dekapeptidi. Angiotensiiniä muuntava entsyymi (ACE) muuttaa angiotensiini l:n angiotensiini II:ksi, joka on ok-tapeptidi. Viimeksimainittu on aktiivinen verenpaineennosta-ja ja sen arvellaan aiheuttavan verenpaineen nousua eri nisäkäslajeilla, esim. rotilla ja koirilla. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet häiritsevät reniini - angiotensiini I -angiotensiini II-sekvenssiä siten, että ne inhiboivat angiotensiini I:tä muuntavaa entsyymiä ja vähentävät tai eliminoivat verenpainetta nostavan angiotensiini II:n muodostumisen ollen täten hyödyllisiä liiallisen verenpaineen alentajia tai lievittäjiä. Näin ollen voidaan liian korkeata 8 76072 verenpainetta sairastavien nisäkäslajien tilaa lievittää antamalla niille seosta, joka sisältää yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Verenpaineen alentamiseen tavallisesti riittää, 5 kun annetaan vaikuttavaa ainetta yhtenä annoksena tai mielellään 2-4 kerta-annokseen jaettuna noin 0,1-100 mg kilogrammaa kohti vuorokaudessa, mielellään noin 1-50 mg kilogrammaa kohti vuorokaudessa. Yhdisteet on edullista antaa suun kautta, mutta ne voidaan antaa myös parenteraalisesti, kuten 10 ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai vatsaontelonsisäisesti.
Seuraavassa taulukossa on esitetty eräiden kaavan V mukaisten yhdisteiden in vitro-aktiivisuudet kokeessa, jossa määritetään angiotensiiniä muuntavaa entsyymiä inhiboiva 15 vaikutus, ja joka on muunnos menetelmästä D. Cushman and H. Cheung, Biochemical Pharmacology, 20, 1637-1648 (1971).
ACE-määritys in vitro-olosuhteissa: Angiotensiiniä muuntavan entsyymin (ACE) toimintaa inhiboiva vaikutus määritetään tutkimalla marsun seerumin ACE:n toimintaa koeyhdisteen 20 läsnäollessa ja ilman koeyhdistettä. Marsun seerumin ACE:tä ja koeyhdisteitä inkuboidaan 10 minuuttia ja sen jälkeen li- 3 sätään leimatuksi substraatiksi H-hippuryyli-glysyyliglysii-ni. Kun on inkuboitu 60 minuuttia 37°C:ssa reaktio pysäytetään lisäämällä 0,1 N HCl. ACE katkaisee hippuryyli-glysyy- 25 lisidoksen niin, että muodostuu glysyyli-glysyylidipeptidi 3 3 ja H-hippuurihappo. Sitten H-hippuurihappo uutetaan etyyliasetaatilla ja ACE:n toimintaa inhiboiva vaikutus lasketaan näytteestä muodostuneen °H-hippuurihapon perusteella.
Il 9 76072 /
W
>ι >1 >
QJ
X
;<d > vocor^vocor^oty»
a I t ! I i t I I
0)00000000 o C *H r—( H H ri H H H
m-H
<->Ρχχχχχχχχ h n)
^OOr-linr'-UDVOr-IO
r~i . w ^ . . _
On<N'^U3HrHr-(f^
CO
3
-P
Η Ή
(0 P
> or ω c rr & .
<u if o Ό O V’"·) ω ,rH O / j . < cq <
o—( o I I I I I
• Vi, S''''! i i 0 ^ Λ-i^k +1 Ό Ό M XI 0—0 to X >i I <0
3 4- *H
H c: -T Λ Q
3 d) Cc— o (0 -P I ^ H W * > (0 -r^
v; JL
3 O
ε I I ii it o o o o o
> to U OU UCJ
_ I K ro X m ro X m m X
C J/Ί X XX XX
£ 00 υ υ ο u υ (0 ifl * r- n m n ro m C6BXXXXXXX CJ ο CJ u u LD If) axxxxxxxx «Ν O)
U CJ
76072 .
10 « >1 >ι >
<D
Λ! ^cor-r-tar'CAtrir^
J I I I I 1 I I
c o o o o o o o o
OQjr-ti-Hr-trHiHrHiHrH m C
Ο-πΧχχχχχχχ M P
taojfx.iococo^rrsi·^' Π3 ^ ^ * iHinrHc\inTto«r>in
to O
g a
•P
g λ;
•H
(0 -H
> U
0)
G <D
tu ε Ό 0 •H tO . . .
d) .H c < < < < -P 0 (0 Q) ** * ·» >. ·.
•H J-i »—· ·—I *H r-· (H *H H «Η Ο Ό ^ <U Ό Ό Ό Ό
X Si <0 -P
X > 0 to G X <0 rH G -P Ή
G 11 H Q
(0 -p -Π
Eh to
•H
(0
X
e o o o c u u o
> CN O O U O
n tn n u no O
G «(^^.c^coKtCO
(0 m r> ö« ro sc 1 ja > 2 ΣΠ EC U 04 g ου υ - po ro n n ro «EKEKHEEE υ υ ο ου
QSEXESEES. SC
II
11 7 6072 IC50 on se yhdisteen molaarinen väkevyys, joka inhiboi 50-prosenttisesti angiotensiini I:n muuttumisen angiotensii-ni II:ksi.
Vertailukokeet
Seuraavassa on annettu koetulokset kaptopriilille ja kolmelle keksinnön mukaiselle yhdisteelle.
Taulukko
Vaikutussuhte (PR)
Yhdiste_IC50_AUC 2 AUC 4 MAXPI THALFM
kaptopriili 2 x 10”® 11 11 R2=H 1,6 x ΙΟ-8 1,3 C* 2,3 1,2 R2=CH3C- 1,6 x 10-7 if2 c* 3,4 1,7
II
o R2=CH3CH2C- 5,2 x 10-8 2,2 2,0 2,1 1,3
II
_o_
Kunkin yhdisteen yleisen ACE-inhibiittoriaktiivisuuden määrittämiseksi johdettiin annosaika - prosentuaalinen inhi-bitio-käyrältä useita tekijöitä, jotka karakterisoivat yhdisteiden tehokkuutta ja vaikutusaikaa.
MAXPI = maksimaalinen prosentuaalinen inhibitio, joka saatiin riippumatta ajasta, jona se esiintyi.
THALFM * se aika annostamisen jälkeen, jolloin veren-painevaste angiotensiini I:een ensimmäisen kerran palautui 50 %:iin MAXPI:stä.
AUC2 ja AUC4 - 2 ja 4 tunnin alue annosaika - inhibi-tio-käyrän alapuolella.
Vaikutussuhde (Potency ratio, PR) ylläolevassa taulukossa määritettiin lasketuista annos-vaste-regressiosuoris-ta, jotka sopivat neljän parametrin, MAXPI, THALFM, AUC2 ja AUC4, yhteiseen kulmakertoimeen.
C* = Vaikutussuhdetta ei laskettu, koska suorat eivät olleet samansuuntaisia. Yhdiste yhtä aktiivinen tai aktiivi- 12 76072 sempi kuin S-propanoyylijohdannainen.
Kun verrataan kolmen tämän keksinnön mukaisen yhdisteen IC5o~arvoja kaptopriiliin, voidaan selvästi havaita, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on samanlainen, ja joissain tapauksissa suurempi inhibitiokonsentraatio. Erityisesti, vaikka tuloksia ei ole esitetty taulukossa, A-diastereo-isomeerit ovat erityisen tehokkaita. Lisätodisteeksi yhdisteiden keksinnöllisyydestä on esitetty tuloksia yhdisteiden vaikutussuhteesta. Nämä tiedot osoittavat, että esimerkkeinä esitetyt yhdisteet ovat tehokkaampia kun otetaan huomioon niiden (i) maksimaalinen prosentuaalinen inhibitio, (ii) annostuksen jälkeinen aika, jona verenpainevaste angiotensiini I:een ensimmäisen kerran palautuu 50 %:iin MAXPI:stä, ja (iii) tehokkuus 2 ja 4 tunnin aikana annostamisesta. On huomattava, että parametri AUC4 on hyvä ACE-inhibitioaktiivi-suuden keston indeksi, ja esimerkkeinä esitettyjen yhdisteiden tulokset osoittavat niiden edullisuuden kaptopriiliin verrattuna.
Esitetyistä tuloksista nähdään selvästi, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat ACE-inhibiittoreina edullisempia kuin kaptopriili, koska ne ovat yhtä tehokkaita tai tehokkaampia, ja vastaavasti niitä voidaan käyttää alhaisempina annoksina.
Il 13 76072
Keksinnönmukaisia yhdisteitä voidaan käyttää verenpainetta alentavassa tarkoituksessa suun kautta annettavina tabletteina, kapseleina tai eliksiireinä tai parenteraalisesti annettavina steriileinä liuoksina tai suspensioina. Noin 10-500 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai yhdisteiden seosta tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekoitetaan normaaliin tapaan farmaseuttisesti hyväksyttävään apu- tai kantaja-aineeseen, joka voi sisältää täyteaineita, sideaineita, säilöntäaineita, stabilointiaineita, makuaineita jne. Näiden seosten tai valmisteiden tulee sisältää vaikuttavaa ainetta sellainen määrä, että saavutetaan edellä mainittu sopiva annostus.
Tableteissa, kapseleissa tms. käytettäviksi sopivia inerttejäaineosia ovat mm. sideaineet, kuten traganttikumi, arabikumi, maissitärkkelys tai gelatiini, täyteaineet, kuten dikalsiumfosfaatti, hajotusaineet, kuten maissitärkkelys, perunatärkkelys, algiinihappo tms. liukuaineet, kuten magne-siumstearaatti, makeutusaineet, kuten sakkaroosi, laktoosi tai sakkariini, ja makuaineet, kuten piparminttu, gaulteria-öljy tai kirsikka-aromi. Jos annosyksikkö on kapselin muodossa, se voi edellämainittujentyyppisten aineiden lisäksi sisältää nestemäistä kantaja-ainetta kuten öljyä. Erilaisia muita materiaaleja voidaan käyttää päällysteinä tai muuten modifioimaan annosyksikön fysikaalista muotoa. Tabletit voidaan esim. päällystää sellakalla tai sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää vaikuttavan aineen, sakkaroosia makeutusaineena, metyyli- tai propyyliparabeniä säilöntäaineena, väriainetta ja makuainetta, kuten kirsikka- tai appel-siiniaromia.
Steriilit ruiskeina annettavat seokset voidaan valmistaa tavallisilla farmaseuttisilla menetelmillä liuottamalla tai suspendoimalla vaikuttava aine injektiotarkoitukseen so- 14 76072 pivaan veteen, kasviöljyyn, kuten sesamöljyyn, kookosöljyyn, maapähkinäöljyyn, pellavansiemenöljyyn jne., tai synteettiseen rasvaan, kuten etyylioleaattiin tms. Tarvittaessa voidaan käyttää myös puskuriaineita, säilöntäaineita, antioksi-5 dantteja tms.
Keksintöä valaistaan, geuraavilla esimerkeillä. Esimerkeissä on karBoksyylinaposta käytetty nimitystä karEonihappo. Esimerkki 1;
Etyyli(2a,3a8,7a8)-oktahydro-1-(3-(asetyylitio)-propanoyyli]-1H-indoli-2-karBoksylaatti 10 Liuos, jossa on 4,2 g (0,025 moolia) 3-(asetyylitio)- propanoyyli-kloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 20 minuutin kuluessa sekoituksen ja jäähdytyksen alaisena (5-10°C) seokseen, jossa on 4,9 g (0,025 moolia) raseemista etyyli(2a,3a8,7a8)-oktahydro-1H-indoli-2-karboksylaattia 15 ja 4,0 g natriumBikarBonaattia veden (40 ml) ja dikloorime-taanin (90 ml) seoksessa. 40 minuutin kuluttua faasit erotetaan toisistaan ja vesifaasi uutetaan 50 ml:11a dikloorimetaania. yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään ensin laimealla rikkihapolla (0,01N), sitten natriumbikarbonaatilla 20 (0,01N) ja lopuksi vedellä. Orgaaninen kerros erotetaan ja kuivataan natriumsulfaatilla. Kun liuotin poistetaan vakuu-missa, saadaan 5,8 g tuotetta viskoosina värittömänä nesteenä, kp. 245-247°C (753 mm). IR (filmi): 1745 (esteri C=0), 1690 (S-asetyyli C=0), 1643 cm ^ (amidi C=0). Ohutkerr.
25 (2:1 asetonitriili-metanoli / Si02) yksi täplä, Rf 0,3.
Analyysi: laskettu C1gH^NO-jS: C,58,70; H, 7,70; N, 4,28.
Löydetty: C,58,17; H, 7,69; N, 4,00.
Esimerkissä 1 lähtöaineena käytetty etyyli(2a,3a8,7a6)-okta-30 hydro-lH-indoli-2-karboksylaatti valmistetaan seuraavalla tavalla. Liuosta, jossa on 100 g (0,53 moolia) etyyli-indoli- 2-karboksylaattia 1000 ml:ssa absoluuttista etanolia, joka sisältää 32 ml väkevää rikkihappoa, hydrataan Paar-laittees-sa käyttämällä katalysaattorina hiilen pinnalla olevaa rodiumia 35 (4,0 g, 10%) kunnes vedyn sitoutuminen lakkaa (22,3 tuntia).
li 15 76072
Katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan vakuumis-sa. Siirappimainen jäännös liuotetaan jääveteen ja liuos neutraloidaan ensin kaliumkarbonaatilla ja sen jälkeen tehdään emäksiseksi kaliumbikarbonaatilla. öljymäinen sakka uu-5 tetaan 300 ml:11a dietyylieetteriä ja vesikerros uutetaan vielä 300 ml:11a dietyylieetteriä. Kun yhdistetyt eetteri-uutteet pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa, saadaan 78,5 g etyyli(2a,3a3,7a3)-oktahydro-1H-indoli-2-karbok-10 sylaattia hyvin puhtaana ja lähes värittömänä öljynä. Alkuperäinen vesikerros kyllästetään kiinteällä natriumkloridil-la ja uutetaan kahdesti 150 ml:11a etyyliasetaattia. Kun yhdistetyt uutteet pestään pienellä määrällä vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa, saadaan vielä 6,5 g tuotetta. IR(filmi): 3450, 3300 (NH), 1732 cm 1 (este-25 15 ri C=0). nD = 1,4767. Tämä aine on riittävän puhdasta suoraan käytettäväksi edellä olevassa esimerkissä.
Esimerkki 2: (2a,3a6,7a3)-oktahydro-1-(3-merkaptopropanoyyli)-1 H-indoli- 2-karbonihappo 20 Suspension, jossa on 2,0 g etyyli(2a,3a6,7a8)-oktahydro- 1-(3-(asetyylitio)-propanoyyli)-1H-indoli-2-karboksylaattia 10 ml:ssa natriumhydroksidin 10% vesiliuosta, annetaan seisoa huoneenlämpötilassa yön yli typen alla. Saadun liuoksen pH säädetään arvoon 6,0 lisäämällä jääetikkaa. Muodostunut 25 kumimainen sakka uutetaan kahdesti 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestään kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan typen alla. Kun jäännös hierretään lämpimällä asetonit-riilillä ja jäähdytetään, saadaan 1,6 g tuotetta, sp. 143— 30 144°C. Erittäin puhdas näyte saadaan, kun uudelleenkiteyte- tään asetonitriilistä, sp. 145-146°C.
IR (KBr): 2615 (SH); 1735 (COOH); 1597 cm"1 (amidi C=0).
Anal, laskettu: C.-H.nNO,S: 12 19 3 C, 56,02; H, 7,44; N, 5,44 76072 16 Löydetty: C, 56,33; H, 7,46; N, 5,43.
Esimerkki 3: (2a,3a3,7a3)-oktahydro-1-(3-(asetyylitio)-propanoyyli)-1H-indoli-2-karbonihappo 5 (a) 3-(asetyylitio)-propanoyylikloridia (4,2 g, 0,025 moolia) lisätään tipoittain -5 - 0°C:ssa voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa on 4,2 g (0,025 moolia) (2a,
3a3,73)-oktahydro-1H-indoli-2-karbonihappoa ja 6,0 g kalium-bikarbonaattia 30 ml:ssa vettä. Saatua liuosta sekoitetaan 10 vielä 45 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen pH säädetään 2N
rikkihapolla arvoon 3,5. öljymäinen tuote liuotetaan 150 ml: aan dietyylieetteriä ja vesikerros uutetaan vielä 150 ml:11a eetteriä. Kun yhdistetyt eetteriuutteet pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla 15 ja väkevöidään noin 40 ml:aan jäähdytyksessä, saadaan 2,4 g valkoisia, hyvin puhtaita kiteitä, sp. 103-104°C. Kun suo-dos väkevöidään ja laimennetaan lämpimällä isopropyylieette-rillä, saadaan vielä 2,9 g tuotetta, sp. 103-104°C. Kun uu-delleenkiteytetään etyyliasetaatista, saadaan toinen kitei-20 nen muoto, sp. 131-133°C.
IR (KBr): 1742 (CO-H); 1689 (S-asetyyli C=0); 1648, 1592 _ i ^ cm (amidi C=0).
Anal, laskettu: C^HjiNO^S: C, 56,17; H, 7,07; N, 4,68 25 Löydetty: C, 56,41; H, 6,94; N, 4,60.
Lähtöaineena käytetty (2a,3a3,7a3)-oktahydro-1H-indoli- 2-karbonihappo voidaan valmistaa hydrolysoimalla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettu etyyliesteri. Niinpä liuosta, jossa on 2,0 g (0,01 moolia) etyyli-(2a,3a3,7a3)-30 oktahydro-1H-indoli-2-karboksylaattia 25 ml:ssa 15% suolahappoa, palautusjäähdytetään 4 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Kun vaikeahko jäännös uudelleen-kiteytetään asetonitriilin ja etyyliasetaatin seoksesta (3:1), saadaan analyyttisesti puhdas tuote hydrokloridina, 35 sp. 186-187°C (haj.). Kun suodos haihdutetaan pieneen tila- li 17 76072 vuuteen ja jäähdytetään, saadaan vielä 0,2 g tuotetta, sp. 184-186°C.
Vapaa happo saadaan liuottamalla 1,2 g hydrokloridia 10 ml:aan vettä ja lisäämällä 2N natriumhydroksidiliuosta, 5 kunnes pH on 6,5. Saatu liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa kiertohaihduttimessa 35°C haudelämpötilassa. Jäännöstä palautusjäähdytetään 50 mltssa asetonitriiliä ja suodatetaan kuumana. Kun liuos väkevöidään noin 10 ml:aan ja jäähdytetään, saadaan 0,5 g tuotetta, sp. 239-240°C (haj.). Ohut-10 kerroskromatografinen analyysi (MeOH-CH-jCN/SiC^) antaa yhden täplän, 0,4.
Anal, laskettu: CgH^NC^: C, 63,88; H, 8,94; N, 8,28.
Löydetty: C, 64,13; H, 8,83; N, 8,17.
15 (b) (2a,3a8,7a6)-oktahydro-1-(3-(asetyylitio)-propano- yyli)-1H-indoli-2-karbonihappo voidaan valmistaa seuraavalla tavalla. Seosta, jossa on (2a,3a6,7af3) -oktahydro-1H-indoli-2-karbonihappoa (3,0 g, 0,0177 moolia), heksametyylisilatsaa-nia (3,0 g, 0,0186 moolia) ja yksi tippa klooritrimetyylisi-20 laania 10 ml:ssa asetonitriiliä, palautusjäähdytetään 3 tuntia. Saatu liuos jäähdytetään jäähauteella ja lisätään ti-poittain liuos, jossa on 2,9 g (0,0177 moolia) 2-(asetyyli-tio)-propanoyylikloridia 5 ml:ssa asetonitriiliä. Ulkoilman paineessa tislataan pois 15 ml seosta, jossa on asetonitrii-25 liä ja haihtuvia aineosia. Liuos jäähdytetään, lisätään 0,35 ml vettä ja seosta palautusjäähdytetään 5 minuuttia.
Kun liuos jäähdytetään, suodatetaan ja jäljellä oleva liuotin poistetaan alipaineessa, saadaan öljy, joka kiinteytyy seisoessaan. Jäännös liuotetaan 60 ml:aan kiehuvaa etyyli-30 asetaattia. Kun liuos suodatetaan ja jäähdytetään, saadaan 3,0 g tuotetta, sp. 131-133°C.
Esimerkki 4:
Etyyli-(2a,3a3, 7a6)‘-oktahydro-1 - (3- (ase tyyli tio-2-metyyli-propanoyyli)-1H-indoli-2-karboksylaatti ie 76072
Etyyli-(2a,3a6,7a3)-oktahydro-1-(3-(asetyylitio)-2-metyylipropanoyyli)-1H-indoli-2-karboksylaatti voidaan valmistaa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttämällä lähtöaineina etyyli-(2a,3a£,7a3)-oktahydro-1H-indoli-2-karboksylaat-5 tia ja 3-(asetyylitio)-2-metyylipropanoyylikloridia. Tuote on viskoosi öljy, kp. 261,6°C (748 mm Hg).
IR (filmi), 1742 (esteri C=0), 1690 (S-asetyyli C=0), 1640 -1 cm (amidi C=0). Ohutkerroskromatografia (asetonitriili/ Si02) yksi täplä, Rf 0,6.
10 Anal, laskettu C^7H27N04S: C, 59,81; H, 7,97; N, 4,10.
Löydetty;C, 59,55; H, 7,86? N, 4,04.
Esimerkki 5A; (2a,3a6,7a6)-oktahydro-1-(3-(asetyylitio)-2-metyyli-pro-15 panoyyli)-1H-indoli-2-karbonihappo, diastereomeeri A.
Liuosta, jossa on 2,05 g (0,01 moolia) (2a,3a6,7aB)-oktahydro-1H-indoli-2-karbonihapon hydrokloridia 15 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä, sekoitetaan 0°C:ssa samalla, kun siihen lisätään 10 minuutin kuluessa tipoittain 1,81 g (0,01 20 moolia) 3-(asetyylitio)-2-metyylipropanoyylikloridia. Sekoitusta jatketaan 2 tuntia ja sen jälkeen liuoksen pH säädetään arvoon 3,5 lisäämällä hitaasti 15% rikkihappoa. Saatu sakka liuotetaan 100 ml:aan dietyylieetteriä ja vesifaasi uutetaan vielä 100 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriuut-25 teet pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja sen jälkeen väkevöidään 15 ml: ksi. Kun seoksen annetaan seisoa yön yli ja suodatetaan, saadaan 1,4 g valkoisia kiteitä, sp. 165-167°C. Kun uudel-leenkiteytetään sykloheksaani-etyyliasetaattiseoksesta (1:1), 30 saadaan 0,9 g erittäin puhdasta diastereomeeri A:ta, sp.
168,5-170°C. IR(KBr): 1742 (COOH), 1689 (S-asetyyli C=0), 1648, 1592 cm ^ (amidi C=0).
Analyysi: laskettu C15H23N04S: C, 57,49; H, 7,40; N, 4,47.
35 Löydetty: C, 57,33; H, 7,15; N, 4,36.
li 19 76072
Esimerkki 5B: (2a,3aB,7a3)-oktahydro-1-{3-(asetyylitio)-2-metyyli-propa-noyyli)-lH-indoli-2-karbonihapon diastereomeeri B.
Kun diastereomeeri A on saatu suodattamalla esimerkin 5 5A mukaisella tavalla, 20 ml isopropyylieetteriä lisätään alkuperäiseen suodokseen ja liuos väkevöidään 15 ml:ksi. Jäähdytettäessä saadaan 0,7 g tuotetta, sp. 135-137°C. Kun suoritetaan jakokiteytys vuorotellen heksaanista ja etyyliasetaatista, saadaan puhdas diastereomeeri-B-näyte valkoise-10 na kiinteänä aineena, sp. 151,5-153,5°C.
Esimerkki 6A:
(2a,3a3,7aB)-ok tahydro-1-(3-merkapto-2-metyyli-propanoyy1i)-1H-indoli-2-karbonihapon diastereomeeri A
(2a,3aB,7aB)-oktahydro-1-(3-(asetyylitio)-2-metyylipro-15 panoyyli)-1H-indoli-2-karbonihappoa (diastereomeeri A), 1,0 g, liuotetaan huoneenlämpötilassa ammoniakin 5N metanoli-liuokseen typen alla. Liuosta sekoitetaan 2,5 tuntia ja liuotin poistetaan alipaineessa. Jäännös sekoitetaan veteen, tehdään happamaksi 10% kaliumbisulfaattiliuoksella ja uute-20 taan etyyliasetaattiin. Kun kuivataan magnesiumsulfaatilla ja orgaaninen kerros väkevöidään, saadaan haluttu diastereomeeri A, joka puhdistetaan kiteyttämällä etyyliasetaatista. Puhtaan isomeeri-A:n sp.on 155-156°C.
Esimerkki 6B:
25 (2a,3a3,7a3)-oktahydro-1-(3-merkapto-2-metyyli-propanoyyli)-1H-indoli-2-karbonihapon diastereomeeri B
Esimerkissä 5B kuvattua menetelmää noudattamalla saadaan (2a,3a3,7a 3)-oktahydro-1-(3-merkapto-2-metyylipropano-yyli)-lH-indoli-2-karbonihapon diastereomeeri B valkoisena 30 kiinteänä aineena, sp. 141-142°C.
SUOLAT
Natrium (2a, 3a3,7a3)-oktahydro-1-(3-merkapto-2-metyylipropano-yyli)-lH-indoli-2-karbonihappo (5 mg) liuotetaan veteen (2,5 35 ml), joka sisältää ekvivalenttisen määrän 1N natriumhydrok- 20 T 60 7 2 sidiliuosta. Kun liuos kylmäkuivataan, saadaan natriumsuola. Magnesium
Seosta, jossa on (2a, 3afJ7aB) -oktahydro-1-(3-merkapto-2-metyyli-propanoyyli)-lH-indoli-2-karbonihappoa (5 mg), 5 magnesiumoksidia (49,5 mg) ja vettä (10 ml) sekoitetaan miedosti lämmittäen kunnes liukeneminen on tapahtunut täydellisesti. Kun liuotin poistetaan kylmäkuivaamalla, saadaan mag-nesiumsuola.
Kalsium 10 Kun (2a,3a3,7a3)-oktahydro-1-(3-merkapto-2-metyylipro- panoyyli)-lH-indoli-2-karbonihappo (5 mg) liuotetaan kalsium-hydroksidin (91 mg) ja veden (10 ml) seokseen ja liuos kylmäkuivataan, saadaan kalsiumsuola.
Kalium 15 Kun (2a,3aB»7a3)-oktahydro-1-(3-merkapto-2-metyylipro- panoyyli)-lH-indoli-2-karbonihappo (5 mg) liuotetaan seokseen, jossa on ekvivalenttinen määrä kaliumbikarbonaattia vedessä (10 ml), ja kylmäkuivataan, saadaan kaliumsuola. Esimerkki 7: 20 (1)-(2a,3a3,7a3)-oktahydro-1-(3-(asetyylitio)-propanoyyli)- 1H-indoli-2-karbonihappo
Esimerkissä 3 kuvattua vaihtoehtoista menetelmää noudattamalla (1)-(2a,3a3,7a3)-oktahydro-1H-indoli-2-karboni-happo muunnetaan (1)-(2a,3a3f7aB)-oktahydro-1- (3-(asetyyli- 25 tio)-propanoyyli)-1H-indoli-2-karbonihapoksi, jonka sp. on 11 0-112°C, (a) ^3 = -51,0° (c=1, metanoli) . Aminohapon resoluutio on kuvattu myöhemmin esimerkissä 14 otsikolla "Okta-hydro-1H-indoli-2-karbonihapon resoluutio".
Esimerkki 8: 30 (1)-(2a,3aB,7aB)-oktahydro-1-(3-merkaptopropanoyyli)-1H- indoli-2-karbonihappo
Noudattamalla esimerkin 6 mukaista menetelmää (U-(2a, 3a3,7a3)-oktahydro-1-(3-(asetyylitio)-propanoyyli)-1H-indo-li-2-karbonihappo muunnetaan (1)-(2a,3a3,7a3)-oktahydro- 35 1-(3-merkaptopropanoyyli)-1H-indoli-2-karbonihapoksi, jonka sp. on 168,5-170°C,(a)p3= -68,5° (C=1, metanoli).
Il 2i 76072
Esimerkki 9: (2a,3a8,7a8)-oktahydro-1-(3-(2,2-dimetyylipropanoyylitio)-2-metyylipropanoyyli)-lH-indoli-2-karbonihappo.
Seosta, jossa on 2,44 g 2,2-dimetyylipropaanihappoa, 5 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia ja 50 ml kuivaa dimetyyliform- amidia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti, kunnes kaasun kehittyminen lakkaa. Lisätään liuos, jossa on raseemi-nen (2a, 3a8,7a 8)-oktahydro-1-(3-merkapto-2-metyylipropano-yyli)-1H-indoli-2-karbonihappoa (diastereomeeri A) ja 2,05 g 10 trietyyliamiinia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja saatua seosta sekoitetaan 18 tuntia 25°C:ssa. Liuotin poistetaan alipaineessa ja jäännös käsitellään vedellä, tehdään happamaksi laimealla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Kun orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä natriumkloridi-15 liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, saadaan haluttu tuote. Kun puhdistetaan uudelleen-kiteyttämällä etyyliasetaatista, saadaan tuote, jonka sp. on 134-136°C.
Esimerkki 10; 20 (2a,3a8,7a8)-oktahydro-1-(3-(bentsoyylitio)-2-metyyli-pro- panoyyli)-1H-indoli-2-karbonihappoa (diastereomeeri A) tert.butyyliamiini-suola.
Kun noudatetaan esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, mut -ta 2,2-dimetyylipropaanihappo korvataan bentsoehapolla, saa-25 daan raseeminen (2a,3a8/7a8)-oktahydro-1-(3-(bentsoyylitio)-2-metyylipropanoyyli)-1H-indoli-2-karbonihappo (diastereomeeri A) öljynä. Tämä puhdistetaan valmistamalla tert.butyy-liamiinisuola, jonka sp. asetonitriilistä uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen on 164-166°C (haj.).
30 Esimerkki 11: (1)-(2a,3a0,7a8)-oktahydro-1-(3-(bentsoyylitio)-2-metyyli-propanoyyli)-1H-indoli-2-karbonihappo (diastereomeeri A).
Liuos, jossa on 1,8 g (1)-(2a,3aB,7a8)-oktahydro-1H-indoli-2-karbonihappoa ja 2,5 g pyridiiniä 20 ml:ssa tetra-35 hydrofuraania, jäähdytetään 0-5°C:een ja siihen lisätään 22 76072 tipoittain (1)-3-(bentsoyylitio)-2-metyylipropionyyliklori-dia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia 0-5°C:ssa ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan. Jäännös käsitellään vedellä, tehdään happamaksi 6N rikkihapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla.
5 Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja haihdutetaan kuiviin. Kun osittain kiteytynyt jäännös hierretään etyyliasetaatilla ja suodatetaan, saadaan haluttu tuote. Kun tämä puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista, saa-10 daan tuote, jonka sp. on 184-185,5°C, (a)^ = -135,6° (c = 1, metanoli) .
Esimerkki 12; (1) -2a,3a8,7a8)-oktahydro-1-(3-merkapto-2-metyyli-propano-yyli)-1H-2-karbonihapon (diastereomeeri A), disykloheksyyli-15 amiinisuola.
Kun noudatetaan esimerkissä 6 kuvattua menetelmää, mutta (2a,3a8,7a8)-oktahydro-1-(3-(asetyylitio)-2-metyylipro-panoyyli)-lH-indoli-2-karbonihappo korvataan (1)-(2a,3a8,7a 8)-oktahydro-1-(3-(bentsoyylitio)-2-metyylipropanoyyli)-1H-20 2-karbonihapolla (diastereomeeri A), saadaan (1)-(2a,3a8,7a 8)-oktahydro-1-(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-1H-2-kar-bonihappo. Tämä materiaali puhdistetaan disykloheksyyliamii-nisuolana, sp. 145-148°C. (a)^= -53,5° (c = 1 , metanoli). Esimerkki 13: 25 (2a,3a8,7a8)-oktahydro-1-(3-(propanoyylitio)-2-metyylipro panoyyli) -1H-indoli-2-karbonihappo (diastereomeeri A).
Kun noudatetaan esimerkin 9 mukaista menetelmää, mutta 2,2-dimetyylipropaanihappo korvataan propionihapolla, saadaan (2a,3a8,7a8)-oktahydro-1-(3-(propanoyylitio)-2-metyyli-30 propanoyyli)-lH-indoli-2-karbonihappo (diastereomeeri A).
Sen sp. on 170-172°C, kun uudelleenkiteytetään asetonitrii-listä.
Il 23 7 6 0 7 2
Esimerkki 14;
Oktahydro-1H-indoli-2-karbonihapon resoluutio
Liuosta, jossa on 20,0 g raseemista (2a,3a$,7a6)-oktahydro-1 H-indoli-2-karbonihappoa 200 ml:ssa vettä, jäähdytetään jäähauteella samalla, kun siihen lisätään tipoittain 1,5 tunnin aikana samanaikaisesti mutta erikseen 14,4 ml bentsoyylikloridia ja 120 ml 2n natriumhydroksidiliuosta siten, että pH pysyy välillä 6-8. Liuosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia ja pH säädetään 1N suolahapolla arvoon 1,8. Raseeminen N-bentsoyyli-(2a,3a8,7a3)-oktahydro-1H-indoli-2-karbonihappo saostuu ja suotetaan talteen. Kun uudelleenki-teytetään etanolin vesiliuoksesta, saadaan puhdas tuote, sp. 191-193°C.
87,75 g tätä yhdistettä lisätään liuokseen, jossa on 38,9 g (1)-a-fenyylietyyliamiinia 700 ml:ssa metanolia, niin, että muodostuu liuos. Tämä laimennetaan 1250 ml:11a etyyliasetaattia ja lisätään siemenkiteeksi erotettua suolaa. Haluttu suola alkaa saostus seoksesta. Kun seoksen annetaan seisoa 18 tuntia 5°C:ssa ja suola suodatetaan talteen, saadaan tuote, jonka sp. on 212-215°C (haj.) ja 2 3 (a)D = -49,4 (c = 1, metanoli). Kun uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti-metanoliseoksesta (2:1), saadaan tuote, jolla on sama sp. ja kiertokyky.
48,2 g vasemmallekiertävää suolaa suspendoidaan veden (884 ml) ja metanolin (353 ml) seokseen ja pH säädetään laimealla suolahapolla arvoon 2. 15 minuutin kuluttua alkuperäinen kiinteä aine liukenee ja uusi erottuu. Lisätään 430 ml vettä ja saostunut (1)-N-bentsoyyli-(2a,3a8,7a6)-oktahydro-1H-indoli-2-karbonihappo suodatetaan talteen, sp. 169-171°C, (a)p^ = -51,4° (c = 1, metanoli).
Suspensiossa, jossa on (1)-bentsoaattia 200 ml:ssa 6N suolahappoa, palautusjäähdytetään 4 tuntia, Saatu liuos laimennetaan 100 ml:11a vettä ja jäähdytetään. Saostunut bent-soehappo suodatetaan pois. Suodos uutetaan kloroformilla ja vesikerroksen pH säädetään laimealla natriumhydroksidiliuok- 24 7 6072 sella arvoon 6,5. Kun haihdutetaan kuiviin, saadaan kiinteä aine, joka jauhetaan ja uutetaan vedettömällä etanolilla.
Kun etanoliuute väkevöidään, saadaan (1)-(2a,3a6,7a8)-okta-hydro-1H-indoli-2-karbonihappo, joka voidaan puhdistaa siten, että se lasketaan happomuodossa olevan ioninvaihtohart-sin läpi käyttämällä eluenttina 2N ammoniumhydroksidiliuosta ja kiinteä aine erotetaan ja uudelleenkiteytetään vedettömästä etanolista. Puhtaan (1)-aminohapon sp. on 265-266°C (haj.) ,(a)p^ = -48,5° (c = 1, metanoli).
Il
Claims (8)
1. Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien oktahydro-1-(ω-merkaptoalkanoyyli)-lH-indoli-2-karboksyylihappo-yhdistei-den valmistamiseksi, joiden kaava I on ψ COOB r-S- CHj -CH-9-^ jossa R on vety tai alempialkyyli, on vety tai alempial- 0 M kyyli, R2 on vety tai ryhmä R3-C-, jossa R3 on alempialkyyli, tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori- tai bromiatomilla tai yhdellä tai kahdella alempialkyyli- tai alempialkoksiryhmällä, ja alempialkyyli- ja alempialkoksiryhmä tarkoittavat suoria tai haaraketjuisia, 1-4 hiiliatomia sisältäviä ryhmiä; raseemi-sessa muodossa tai optisina isomeereinä, sekä tällaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi silloin kun R on vety, tunnettu siitä, että a) emäksisessä väliaineessa asyloidaan kaavan III mukainen COOR H'lA, I_VI dii) oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihappo seuraavan kaavan mu- 0 ·· kaisella u)-R3-C-merkaptoalkaanihapon halogenidilla O Rl Il I R3 - C - S - CH2 - CH - C - X (IV) II o joissa kaavoissa R, R^ ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä 26 76072 ja X on kloori tai bromi, ja haluttaessa suoritetaan hydro-lysointi emäksellä niin, että saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R2 ovat vetyatomeja, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jois- O II sa R on vety ja R2 = R3-C-, asyloidaan kaavan III mukaisen vapaan hapon trimetyylisilyyliesteri kaavan IV mukaisella O ti w-R3-c-merkaptoalkaanihapon halogenidilla, ja muutetaan saatu välituote vapaaksi hapoksi käsittelemällä vedellä, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R ja R2 ovat kumpikin vetyatomeja, ammonolysoidaan kaavan Rä-C-S- CU* mukainen yhdiste, jossa kaavassa Rl ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jois- 0 11 sa R2 * R3-C-, yhdiste, jossa R2 on vety, asyloidaan yhdis- 0 II teellä R3-C-X, jossa X on lähtevä ryhmä, ja haluttaessa saatu vapaa yhdiste muutetaan suolaksi ja/tai saatu rasemaatti erotetaan yksittäisiksi stereoisomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan oktahydro-l-(3-merkaptopropano-yyli)-lH-indoli-2-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan oktahydro-l-(3-merkapto-2-me-tyylipropanoyyli)-lH-indoli-2-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet- II 76072 t u siitä, että valmistetaan (2α,3aS,7aB)-oktahydro-l-(3-merkapto-2-metyyli-propanoyyli)-lH-indoli-2-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan (2a,3a6,7a3)-oktahydro-l-(3-merkapto-2-metyyli-propanoyyli)-lH-indoli-2-karboksyylihapon diastereomeeri A tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä emäs-suola .
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan (i,)-( 2a ,3ag ,7ag )-oktahydro-l- (3-merkapto-2-metyyli-propanoyyli)-lH-indoli-2-karboksyyli-hapon diastereomeeri A tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan oktahydro-l-[3-(asetyylitio)-propanoyyli]-lH-indoli-2-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan oktahydro-l-[3-(asetyylitio)- 2-metyylipropanoyyli]-lH-indoli-2-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI854743A FI76560C (fi) | 1980-04-02 | 1985-11-29 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 1-/2-/(1-karbetoxi-3-fenylpropyl)amino/-1- oxopropyl/-oktahydro-1h-indol-2-karboxylsyra. |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13710680A | 1980-04-02 | 1980-04-02 | |
| US13710680 | 1980-04-02 | ||
| US19430780A | 1980-10-06 | 1980-10-06 | |
| US19430780 | 1980-10-06 | ||
| US23394081 | 1981-02-17 | ||
| US06/233,940 US4350704A (en) | 1980-10-06 | 1981-02-17 | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810971L FI810971L (fi) | 1981-10-03 |
| FI76072B true FI76072B (fi) | 1988-05-31 |
| FI76072C FI76072C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=27384960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810971A FI76072C (fi) | 1980-04-02 | 1981-03-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande oktahydro-1-( -merkaptoalkanoyl)-1h-indol-2- karboxylsyrafoereningar. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0037231B1 (fi) |
| KR (2) | KR850000302B1 (fi) |
| AU (1) | AU543861B2 (fi) |
| CA (1) | CA1205476A (fi) |
| DE (1) | DE3175875D1 (fi) |
| DK (2) | DK157851C (fi) |
| ES (2) | ES500965A0 (fi) |
| FI (1) | FI76072C (fi) |
| HK (1) | HK30489A (fi) |
| IE (1) | IE52663B1 (fi) |
| IL (1) | IL62294A (fi) |
| NO (1) | NO156609C (fi) |
| NZ (1) | NZ196704A (fi) |
| SG (1) | SG3889G (fi) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4599357A (en) * | 1979-12-17 | 1986-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| DE3177130D1 (de) * | 1980-08-30 | 1990-01-11 | Hoechst Ag | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung. |
| FR2492381A1 (fr) * | 1980-10-21 | 1982-04-23 | Science Union & Cie | Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| US4479963A (en) * | 1981-02-17 | 1984-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| DE3260423D1 (en) * | 1981-02-17 | 1984-08-30 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters |
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| ATE25244T1 (de) * | 1981-12-29 | 1987-02-15 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung. |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| HU191120B (en) * | 1983-01-31 | 1987-01-28 | Hoechts Ag,De | Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0254032A3 (en) | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| FR2605630B1 (fr) * | 1986-10-22 | 1989-06-30 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de derives de l'octahydroindole et intermediaires de preparation |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| BRPI0409560A (pt) * | 2003-04-15 | 2006-04-18 | Warner Lambert Co | derivados bicìclicos [b]-condensados de prolina e sua utilização para tratar condições artrìticas |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| EP1792896A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE608905R (fr) * | 1960-12-19 | 1962-04-06 | Bayer Ag | Procédé de fabrication d'un composé agissant sur la tension sanguine. |
| DE1174781B (de) * | 1960-12-24 | 1964-07-30 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Salzen von 1-(Guanidinoalkyl)-pyrrolidinen |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4461896A (en) * | 1979-02-07 | 1984-07-24 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 1-[Acylthio) and (mercapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids |
| EP0018104B1 (en) * | 1979-03-26 | 1983-05-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension |
| US4303583A (en) * | 1979-08-13 | 1981-12-01 | American Home Products Corporation | 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones |
| DE2937779A1 (de) * | 1979-09-19 | 1981-04-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
-
1981
- 1981-03-03 IE IE463/81A patent/IE52663B1/en unknown
- 1981-03-04 IL IL62294A patent/IL62294A/xx unknown
- 1981-03-05 CA CA000372381A patent/CA1205476A/en not_active Expired
- 1981-03-24 DE DE8181301243T patent/DE3175875D1/de not_active Expired
- 1981-03-24 EP EP81301243A patent/EP0037231B1/en not_active Expired
- 1981-03-30 FI FI810971A patent/FI76072C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-31 AU AU68939/81A patent/AU543861B2/en not_active Ceased
- 1981-04-01 ES ES500965A patent/ES500965A0/es active Granted
- 1981-04-01 NZ NZ196704A patent/NZ196704A/en unknown
- 1981-04-01 DK DK148281A patent/DK157851C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-01 KR KR1019810001100A patent/KR850000302B1/ko active
- 1981-04-01 NO NO811121A patent/NO156609C/no unknown
- 1981-07-22 ES ES504189A patent/ES8205771A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-09-27 KR KR1019840005928A patent/KR850000303B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-02-22 DK DK091088A patent/DK159419C/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-24 SG SG38/89A patent/SG3889G/en unknown
- 1989-04-13 HK HK304/89A patent/HK30489A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK159419B (da) | 1990-10-15 |
| NO156609B (no) | 1987-07-13 |
| DK157851C (da) | 1990-07-30 |
| KR850000303B1 (ko) | 1985-03-18 |
| NO811121L (no) | 1981-10-05 |
| DK148281A (da) | 1981-10-03 |
| IL62294A0 (en) | 1981-05-20 |
| SG3889G (en) | 1989-06-02 |
| ES8206474A1 (es) | 1982-08-16 |
| ES504189A0 (es) | 1982-06-16 |
| EP0037231A3 (en) | 1982-04-28 |
| IL62294A (en) | 1986-07-31 |
| DK91088A (da) | 1988-02-22 |
| DK91088D0 (da) | 1988-02-22 |
| HK30489A (en) | 1989-04-21 |
| DE3175875D1 (en) | 1987-03-05 |
| EP0037231B1 (en) | 1987-01-28 |
| EP0037231A2 (en) | 1981-10-07 |
| DK159419C (da) | 1991-03-18 |
| IE52663B1 (en) | 1988-01-20 |
| NO156609C (no) | 1987-10-21 |
| ES8205771A1 (es) | 1982-06-16 |
| FI76072C (fi) | 1988-09-09 |
| FI810971L (fi) | 1981-10-03 |
| DK157851B (da) | 1990-02-26 |
| NZ196704A (en) | 1984-12-14 |
| CA1205476A (en) | 1986-06-03 |
| KR850000302B1 (ko) | 1985-03-18 |
| AU6893981A (en) | 1981-10-08 |
| ES500965A0 (es) | 1982-08-16 |
| IE810463L (en) | 1981-10-02 |
| KR830005136A (ko) | 1983-08-03 |
| AU543861B2 (en) | 1985-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76072B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande oktahydro-1-( -merkaptoalkanoyl)-1h-indol-2- karboxylsyrafoereningar. | |
| US4350704A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| US4310461A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4578474A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4390695A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4404206A (en) | Substituted iminoacid derivatives, process for preparing them and their use as enzyme inhibitors | |
| US4508729A (en) | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4086338A (en) | N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid | |
| US4154960A (en) | Amino acid derivatives | |
| FI78690B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade acylderivat av 1,2,3,4- tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. | |
| US4562202A (en) | N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof | |
| JPH07300479A (ja) | ベンゾ縮合ラクタム類 | |
| JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| EP0049658A1 (fr) | Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CZ20014496A3 (cs) | Indolové deriváty a jejich pouľití pro léčení osteoporózy | |
| US4154937A (en) | Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds | |
| HU185324B (en) | Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4425355A (en) | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| US4564612A (en) | Condensed, seven-membered ring compounds and their use | |
| US4438031A (en) | N-(Alkylsulfonyl)-L-proline amide and N-(alkylsulfonyl)-2-carboxylic acid amide-indoline derivatives | |
| EP0500989B1 (en) | N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents | |
| CZ280776B6 (cs) | Derivát tripeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| US4555508A (en) | Antihypertensive spiro-cyclic compounds | |
| EP0053017A1 (en) | Amide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |