FI73996C - Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. - Google Patents

Description

73996

MENETELMÄ ERGOLIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ERGOLINDERIVAT

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä kaavan I mukaisten antihypertensiivisesti ja antiprolaktiinisesti vaikuttavien ergo1i ini johdannaisten l

(α1γ—\J

Rj fl “6 (I) _r4 *1 -"-^-*2 valmistamiseksi, jossa kaavassa R^ on vetyatomi tai metyyli-ryhmä, R^ on vetyatomi R3 on vetyatomi tai metoksiryhmä, R4 on 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä, n on 1 tai 2, R_ ; - - t> ja R_ ovat molemmat, toisistaan riippumatta, 1-3 hiiliatomia ··' sisältävä alkyyliryhmä tai hydroksyyliryhmä ja X on happi atomi, kaavan NR7 mukainen ryhmä, jossa R7 on vetyatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, tai kaavan N=C-R0 mukainen ryhmä, jossa hiiliatomi on kahden typpi-

O

; - atomin välissä renkaassa ja Rg on amino-, alempi alkyyli- amino-, metyyli-, fenyyli-, tiometyyli- tai merkaptoryhmä.

R^jn tarkoittama 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä voi olla alkyyli-, sykloalkyyli- tai tyydyttämätön (sekä etylee-nisesti että asetyleenisesti) ryhmä.

f.:: Kuvaavia ryhmiä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro- : pyyli, butyyli , t-butyyli, isobutyyli, syklopropyy1i, ____ metyylisyklopropyyli, vinyyli, allyyli ja propargyyli.

2 73996

Keksinnön mukaan ergoliinijohdannaisia valmistetaan konden-soimalla yleisen kaavan II mukaista β-dikarbonyyliergoliini-johdannaista yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, 0*5 <«2>„ -® R3's Γ I (II) R4 Η^ί-ΧΗ (III) *1- N -“- *2 jolloin n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.

l o

Kondensaatiomenetelmä voidaan suorittaa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissä, etanolissa, metanolissa tai etikka-hapossa, mahdollisesti lisäämällä emästä, esim. natriummetok-sidia lämpötilassa 50°-150°C 2-24 tunnin aikana. Reaktion loputtua tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa sitten tavallisilla menetelmillä, esim. kromatografiällä ja/tai kiteyttämällä.

Yleisen kaavan II mukaiset β-dikarbonyy1iergoliinijohdannaiset ovat joko tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa vakiintuneilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä. Erityisesti olemme suorittaneet niiden valmistuksen kahdella tavalla. Ensimmäinen (menetelmä a) käsittää reaktion, jossa 6-alkyyli-8-hydroksialkyyliergoliini saatetaan reagoimaan β-dikarbonyyliyhdisteestä johdetun nukleofii1isen karbanionin kanssa (ks. US-patenttijulkaisua 4 252 941). Käyttökelpoisia estereitä lähtöaineeksi edellä mainitussa synteesissä ovat mesyyli-, p-tosyyli- ja sen tapaiset esterit, jotka ovat muodostettu sopivan 6-alkyy1i-8-hydroksia 1kyy 1iergo1iin in hyd-roksiryhmän kanssa. Vaihtoehtoisesti (menetelmä b) β-dikarbo-nyy1iergoliinijohdannaiset voidaan valmistaa Knoevenage1in 3 73996 reaktiolla β-dikarbonyyliyhdisteen ja 6-alkyyli-8-fornyy1i-ergoliinin välillä. Päätuotteina olevat β ,Ϋ-tyydyttymättömät karbonyyliyhdisteet pelkistetään sitten vedyllä, kun läsnä on raskasmetalli-katalyytti, esim. palladiumkatalyytti, jolloin saadaan yleisen kaavan II mukaisia tuotteita.

Keksinnön mukaisesti valmistetut ergoliinijohdannaiset sekä niiden farmaseuttisesti kelpaavat suolat ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavia aineita ja niillä on kohtalainen tai hyvä antiprolaktiininen vaikutus. Ergoliinijohdannainen voi olla farmaseuttisen aineseoksen aineosana tai ergonii1ijoh-dannaisen farmaseuttisesti kelpaava suola voi olla sekoitettuna farmaseuttisesti kelpaavaan laimennus- tai kantoainee-seen.

Antihypertensiivisen vaikutuksen omaavia yhdisteitä on kuvattu aikaisemmin EP-hakemusjulkaisussa 8802. Kyseiset tunnetut yhdisteet poikkeavat kuitenkin kemialliselta rakenteeltaan keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä, minkä lisäksi ne ovat teholtaan heikompia. Keksinnön mukaisten yhdisteiden antihypertensiivinen vaikutus tulee nimittäin esiin paljon pienemmillä annoksilla kuin tunnettujen yhdis-teiden.

..'f Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

·*; Esimerkki 1 6-metyy li-8fl- ( 3,5-dimetyy li-4-pyratsolyy 1 ime tyyli )-ergoliini

Seosta, joka sisälsi 3 g 6-metyy1i-8B-(3-okso-2-asetyy1i-butyyli)-ergoliinia, joka oli valmistettu US-patenttijulkaisun 4 252 941 mukaisesti, 100 ml metanolia ja 3 ml hydratsii-nia, keitettiin palauttaen 1 tunnin ajan. Kun oli haihdutettu ‘ kuiviin tyhjössä, jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin ; saatiin 2,5 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. > 300°C.

73996 4

Es imer k i t _2 - 31_

Toimimalla esimerkissä 1 selostetulla tavalla, mutta käyttäen seuraavia 8-dikarbonyy1i- ja rengasyhdisteitä, valmistettiin taulukossa 1 lueteltuja ergoliiniyhdisteitä (I). Taulukossa 1 sulamispisteet on esitetty Celsius-asteissa ja saantoarvot prosentteina.

β-dikarbonyyliyhdisteet Esimerkit + 1,6-dimetyy1i-88-(3-okso-2-asetyyli- butyyli)- ergoliini (sp. 165-170°C) 2 + 6-metyyli-10-metoksi-88-(3-okso-2-asetyy1i-butyy1i)-ergoliini (sp. 163-165°C) 3, 9-11 + 1,6-dimetyyli-10-metoksi-88-(3-okso-2-asetyyli-butyy1i)-ergoliini (sp. 121-122°C) 4, 12-15 + 6-metyyli-88-(4-okso-3-asetyy1i-pen- tyyli)-ergoliini (sp. 160-165°C) 5, 18-20, 30, 31 + 6-metyyli-88-(3-okso-2-asetyy1i-butyy1i )- ergoliini 6-8, 27, 29 + 6-allyyli-88-(3-okso-2-asetyy1i-butyy1i )- ergoliini (sp. 186-188°C) 16, 24, 28 + 6-propyyli-88-(3-okso-2-asetyy1i-butyy1i )- ergoliini (sp. 200-202°C) 17, 23 + 6-metyyli-88-(3-okso-2-etoksikarbonyyli- butyyl'i )-ergoliini 21 , 22 + 6-metyyli-8«-(3-okso-2-asetyyli-butyyli )- ergoliini (sp. 198-200°C) 25, 26

Rengasyhdisteet hydratsiini 2-5, 21, 23, 24, 25 metyylihydratsiini 6, 9, 12, 18 hydroksyyliamiinihydrokloridi 7, 10, 13, 16, 17, 19, 26 guanidiinikarbonaatti 8, 11, 14, 20, 28 bentsamidiini 15, 27, 31 asetamidiini 22 1,1-dimetyyliguanidiini 29, 30

Esimerkkien 7 ja 23 mukaisilla ergo 1iinijohdannaisi 1la on hyvä antiprolaktiininen vaikutus (ED5Q annettuna 0,5 mg/kg suun kautta ja vastaavasti vähemmän kuin 4 mg/kg suun kautta ) .

, 73996 b s · tovo in m o tn o in co o o m ^ (3 di oor-co^rr^r^^fc^voinoo co_______________________________________________________________ ..._______....

0 vo m r·» ο οΓ'ι-ηγ^ο <β· γ>. co <o r*· <j> m m co σ>

.. CM CM (N CM rH (NCDfMr-lrH

cu *i I I ίο I I I I I

v? co cm 'f oo o co m σ\ m c\ .

‘,mr^oomiomcomcMooco.

• -- _______...CM·. . CM CM...... .............-CM.. CM —, CM...· ...erl---------rH

£ »H rH pH (N i—IpH rH «H r—I f-H iH.

CO I CO I CO

f x f B ~ s 0 V sf S g ‘ § g 5 g 2 ο έ g g o a g g pf! n B B____B______B _ δ B _ B B..... B._ δ : m co m co co co co co co co coco “,Ι,.δ ........B.............B______.B~......δ .. B.......B. ......B.........B............B ..

I mmm co

t -a- m m m m m m m a SC EC EC

1 Ls_lb_..b___a_b__b_B—......a ®..........° ®...........|.....

Co o o o .

m co co co co

«· ® a a a a sc a g S-B B

cm;® a a . a a a a a a a a.

Oh — , , ninrr Ί III I r- J. i iiUfTfin r ~m rr, ι ψ .» r il—mi -nr - - f —V* r~T—** -« »·» Λ*-**'**'*'»*···’»V ··<

CO co CO

of1 5 a 5 a a a a a a a δ js , i ä i k I i 1' : a a 3 - y s 8 a a t s ..fSIgal I ί ill ail flllll+l i f s g, a ! 1 I 8 1 a i S Si ι, ι g & Λί Ηττ-ΗΐδΟιΗ&^ι'τεω

X g’l-rH.pojoSsjil^R

0 &· ·Η >1 dj -P W I -P Ή nC fl

rH *rl Cilfl ÖC* f H

! 3

Eh H. g H ^ I Q Si4-> g L * E H i^rwKi E Q m ft -Η ί -Η ι -H i? in -R q -

^'QinrH-H I O Ό *H rH

g Γ ' * - ft H 'f Em T E

1 “i .a 8 Si I a “i ? Φ J> r «· i i S-A 7 r i . n s- Λ f -3 f '-'i coinilEQi ι ip

I -H M » I -H C -Η -H ·Η ·Η -P

sq s a c. * y ·§ a a a .g 1 j ®“ § § ι m in i η ·δ Ό-hTÖ 1,-P S-HCM - - ι -P ·ιΗ -P -P rH Ο -Ή ^ g 45 ·νι ώ G G g5 g ga 2 I? v r t r f vä vi ^b Ή O ·Η Vh ή ·η ·η ·η ·η ·Η *Η V4 ·γ| η ·Η ·η -Ρ ι •^5 £ Ή λ Φ H C H »H H C r—Ιφ Η Ο Η Η 0^ s s ^ ti li £.η 8 sä ii il ϋ Is ^ ?& n f.- h h U n II.

H Ό θ' ι—I -P ΙΟφ ID H VO C UJO VO 4J UJrH VO rH rHfc •r|

X

-r-ί i-J fNl C3 iH CN

tn S ^ ^ 10 ^ 00 en rH rH rH

K £ 6 73996

Tl > e iOdP tninoommmooiomin g coM’vor'-r^coM'M'voinr·»

HiMco^cooi^min o COHlTirOOOOOrOH o»

H<MHCM<MCMCMCMCMO<M | | | I I I I I I O I

• oor-'CMr-roinrororoco ο, σ>ι—i in ro o σ> ro ro h vo

11) HCMH<MCMH<M<MCM CM

C f—I H r—I H r-H CM CM CM H ·—1 H

LT» CM ffi CM m x o § u° § δ

il n I T

VV S V E V S

__2_2_o_o_g_o_g_2 2 2 rororororororororo ro e>° 5555 5 555555 corororororororo ro ro __5_S_5__.5.,-,¾_5....5, .5_5_S__5.

nro ro 1 Po K ro ro ro ro ro r- «-* S B S S&u1 6 S S 6 B fp O O o ro ro ro pT [555 «««««««te oT1 «kwmkeckkkkk.· h ro ro ro * 5 5 5 « k a κ k k ® «] ή i -h i i '

H C VD ϊο 1111 I

O Ηΐ-ρ»Κι<ο.*ιη<οι >, M SoVD-HM’HOPO I P in Po

Ä >1 »H I OWSotfl-HbolfH

α -P m* o -h en -p Di -h «h Du -h O

h m I co h -p nj i i Niinen

3 EOPJinJin-vrxrio-tfpo-P

<0 -H e d> S M Λί I I -P I So ro * ii §.h « s i s n 3 f g,

•O v .s -a-rggi-agSP

ro r—I (M >1 CM -H | M* -P -PH Γ -H -P *Ö ·Η M·

Jk ^ J, 0, ^ ’H § -H | -5 ^ H § VD -5 -H

Ö ä 00 S 00’ S' n >, P -5 PH 7 & ή -H CM* H

Il | -H id) J, Jo +3 -H -PO OP I C 10 Po

-H —> Ή H -Hl Jo -P I H | CO CO) -H -H -H CO -P

en h en Co tn ^ ίο Φ·η in o lt h -di tn -h en M dj

χ h λ: S £ -h ω EC » co -o gi\ M h v a) S

Q Jo O G OH E 3 -H ro μ rol <3 -Hl O O OI 5

-M So -P -H -P >1 -H -H Ό -H » <D -J\ in H CO _P -» Ό -H

0) -P d) Ό CJ S Tj G I H H| H | <M Jo 'O P 'U-H ie E o E -h E-i? r-H m O —r\ —-h —S >,3 >i-h m-h IE IE Id) m -H »CO I | | H l-P £ l .G Jo 'Ή

O -H O -H O £ »H ro μ CM H CM Jo CM 0) I I Jo COH

H H HP H -H CO 0 d) I H I >,1 I m H rr-P '"O

I >i I >1 IH '"CO II \IJo \I-P \l-» "" rH — d) L CO

•H >, H CU H Jo I p —« I >, Id) L Ή Po L -H '£ P

H H Hl H S 'O 0) ro H mi <>| «QH ^ Jo <. H C&d) d) Jo Q Join se oöi |H ööd) en· — οο> ro -P οσ jo ιι

•p Jo S £ I £j-H I — H Jo II I H I S I dj I, S -H

07 4J 07 4j Ή 4J ·Η Ή r-H Ή *H r-1 ·Η C ·Η fe *H C Ή -H

‘M 3) HJ 5) H Q) *H rH rH ^ 4J I—H ·Η rH fH ·Η I-H *H t—i *ri ^ I—{ 5 II !δ P Sfe §8 δΐ δ5 δΐ 1¾ S3 Ss * T8 7| f g, ei S 83 f S S8 «I f| p Sf »i »-d »i ι-n rs r en r« r >, iw f >, r-d

HUOHTO H in VD H ID H VD+J VDW VODi VD -p VD Q, VD H

•r*l 6 : p d) ro^invDr^oocnoHfMro

I £ r-H r-H f-H i—H rH i-H (—i OJ CN] CN

_________________ 7 73996 ΊΠ ’ nj öf οο lo (N m ro co tn •'i· rjj voioioioininLnio

r}< "<3> CTi σ\ <N OO

r- 'T cr\ m vo

CNOOr—lOJr-ICMCM

I o o I I I I

• (ΜΟΟΓΟΓνΙΓ'Γ'-ΟΙΟ n, rr r~ η· σν in vo tn nj tH m iH <n m C _rH_rH_rH_rH_rH_rH_OJ_C\l

«N <N

x K° <N & a”

VO in — VO

SS V ¥ f f V

§§ovvvvv __z z z z z ro ro ro ro ro ro ro ro

«° BBBBBBBB

rö ro ro F) ro ro ro ro ci" BBB56B55 •H Ή H Hl *r S co ro ro S ro co ro « 3Βδδ3δδδ _(0_to_

oT KZZZKKWZ

pT KWKKWKWK

7 pr KffiKKKKKK

* ä " ” ~ *

5 I I I I II

£3 4) φ *H »H *H pi I

Π3 E E H ^ I H >1 uo * ItSfcUSfi jo O LO ξΕ <U >1 0 O 2 4 A I 7 H 5 intnfOHiTJvoCflj (0 (0 .3 Sh 3h vo γ-H Jj I % έ s ti δ 43 Vh ' Γ 7 1 f

I "vi *rj E G rH £ <1) -H

-H -H -H VO -H TJ -H g §> -Hl\ -H O

»H rH rH C i G f^V^rH *Hl rH pv

g g g ?3 «.a a? 1¾ g S

1 f 1 p U 53 tl f ? T-d Ιϊ1 1ϊ II si Φ m m incm^ig^.Oai i h i -p +> *-H «. ·Η --H I -H | -H Γ E «N >, ΓΜ Φ tn roc roc ro-H rj h cm rH cm-hi Pol l -H ' ' -H -H ' ' H ' pH N— b"l -—' r—I \| C \J ·—' § is il il il il i| I CT I pv I (1) IE IE I. H IE I, Sh

•H d -H fi ·Η I -H -H ·Η ·Η ·Η Ό ·Η ·Η ·Η C

rH φ rH φ ιΗ rH rH rH rH rH ·Η rH M rH Ή £3 ££ ££ £§ £3 η1 ·η χ?·η jy S' 3 S; +? u -pi -pe

•—I rH flj Η Φ J>i 0) *d ιΗ *H φ 3η Φ in φ *H

(0 >i E >i E -P EX) (OX) £ &. El £)h i £ I £ iai T-d I -π vi ι·η r £ vo-p vd+j voe vo E vo E voin vo H vo a

•H

$ Ρ'τιηνοΓ'οοσνΟιΗ mcNirvimrvjrMcNroro V) w________________ 73996 8

Verenpainetta alentava vaikutus - Menetelmät

Systolisen verenpaineen epäsuorat mittaukset suoritettiin 4:n synnynnäisesti korkeaverenpaineisen rotan muodostamille ryhmille (SHR, Kioto), jotka rotat olivat 8-10 viikkoisia, ja joita saatiin Charles River'istä, Italiasta. Eläimiä pidettiin 36°C:n lämpötilassa 10-15 minuutin ajan, jolloin valtimopaine voitiin merkitä muistiin ja sitten mitattiin systolinen verenpaine ja sydämen lyöntinopeus epäsuoralla hännänjuurimenetelmällä käyttäen W+W, BP merkitsijää, malli 8005.

Yhdisteitä annettiin suun kautta suspendoituina 5-prosentti-seen arabikumiin kerran päivässsä 4 peräkkäisenä päivänä ja mittaukset suoritettiin ennen käsittelyn alkamista sekä 1 ja 5 tuntia antamisen jälkeen sekä ensimmäsienä että neljäntenä käsittelypäivänä. Lääkeannokset tarkoittavat vapaata emästä.

Yertailueläilille annettiin vain liuotinta (0,2 ml/100 g brut-topainosta, yertailuaineena kokeiltiin myös hydralatsiinia (1-5 mg/kg suun kautta) jaoc-metyylidopaa (30-100 mg/kg suun kautta). . Lääkkeellä aiheutetut systolisen verenpaineen ja sydämen lyöntinopeuden muutokset laskettiin ennen käsittelyä saatujen arvojen ja mitattujen arvojen erotusten keskiarvoina .

Verenpainetta alentava vaikutus - Tulokset Tulokset on esitetty taulukoissa 2 ja 3.

SH-rottien perus-systolinen verenpaine (SBP) ja sydämen lyön-titiheys (HR) olivat noin 200 mm Hg sekä 350 lyöntiä/rain; nämä arvot pysyivat muuttumattomina kokeiden suorituksen ajan liuottimena käsitellyillä rotilla, kun taas keksinnön mukaiset yhdisteet (esimerkit 1, 6, 7, 8, 21, 22, 23, 24) olivat hyvin tehokkaita ja alensivat SBP:tä annoksina 0,1-20 mg/kg suun kautta. Erityisesti esimerkit 1, 7 ja 8 ovat kiinnostavia; niissää verenpainetta alentavat yhdisteet ovat vaikuttavia 1 mg/kg suun kautta annettuna annoksena ilman olennaista 9 73996 vaikutusta HR:aan.

Verenpainetta alentava vaikutus oli pitkäaikainen ja havaittavissa vielä 5 tuntia annostuksen jälkeen sekä ensimmäisenä että neljäntenä päivänä käsittelyn aikana.

Esimerkissä 23 annos 1 mg/kg suun kautta on myös erittäin vaikuttava ja alentaa SBP:tä sekä ensimmäisenä että neljäntenä käsittelypäivänä; SBP;n aleneminen oli yhdensuuntainen HR:n pienenemisen kanssa, HR:n pienenemistä havaittiin myös esimerkissä 24 (7,5 mg/kg suun kautta).

Vertailu standarteihin osoitti kuinka kaikissa taulukoissa 2 ja 3 selostetuissa esimerkeissä koeannoksilla on verenpainetta alentava vaikutus, joka on verrattavissa hydralatsii-nin (5 mg/kg suun kautta) jaöC-metyylidopaan (100 mg/kg suun kautta) tai vielä suurempi ilman että aiheutuisi HR;n nousua verrattuna sekä hydralatsiiniin että -metyylidopaan.

Taulukko^ 2

Vaikutukset systoliseen verenpaineeseen (SBP) SH-rotilla. Keskimääräiset erotukset käsittelyä edeltävistä ? arvoista (mm Hg) esitetään (4 rottaa ryhmää kohti).

Yhdiste Annos -1 Muutokset SRP:ssa (A mm Hg) (mg,kg 1. päivä 4.päivä p.o.) lh 5h lh 5h annostuk- annostuk- annostuk- annostuk- _ sesta_sesta_ sesta sesta

Esimerkki 1 1 -32 -47 -10 -23

Esimerkki 6 7,5 -51 -38 -15 -20

Esimerkki 7 0,1 -20 -32 -6 -30 1 -49 -38 -25 -30

Esimerkki 8 0,5 -20 -33 -14 -18 __1_-31 ·_-44__-35 -39 10 73996

Yhdiste Annos -1 Muutokset SBPrssa (Amin Hg) (mg.kg. 1.päivä 4.päivä p.o.) lh 5h lh 5h annostuk- annostuk- annostuk- annostuksesta sesta sesta_sesta_

Esimerkki 21 5 -6 -24 -26 -18 20 -34 -41 -44 -58

Esimerkki 22 20 -34 -50 -7 -32

Esimerkki 23 1 -21 -47 -59 -84

Esimerkki 24 7,5 -54 -14 -32 -48

Hydralatsiini 1 -5 -16 -5 -0,3 5 -40 -20 -20 -7 ^(-metyylidopa 30 -10 -20 -10 -0,5 100 -10 -25 -20 -25

Liuotin__-__-30_+2_ -5_-5_

Taulukko 3

Vaikutukset sydämen sykintänopeuteen (HR) SH-rotilla - Keskimääräiset erotukset käsittelyä edeltävistä arvoista (syke-määrä/min) esitetään (4 rottaa ryhmää kohti).

— r' '

Yhdiste Annos -1 Muutokset HR:ssä (sykettä/min) (mg.kg 1. päivä 4,päivä p.o.) lh 5h lh 5h annostuk- annostuk- annostuk- annostuk-_ sesta_sesta__sesta_sesta_

Esimerkki 11 +3 +20 -10 -15

Esimerkki 6 7.5 -20 -30 -15 -7

Esimerkki 7 0.1 “8 -7 -12 -15 1 -50 -50 -20 -30

Esimerkki 8 0.5 -30 -35 -10 -5 1 -20 -15 -30 -40

Esimerkki 21 5 +2 +10 -15 -10 20 -30 -27 -35 -32

Esimerkki 22 20__+17_-10_ +5_-30_> 73996 11

Yhdiste Annos -1 _Muutokset HR:ssä (sykettä/min) (mg,kg. 1.päivä 4.päivä p.o.) lh 5h lh 5h annostuk- annostuk- annostuk- annostuk-___sesta_sesta__sesta_sesta

Esimerkki 23 1 -90 -77 -110 -65

Esimerkki 24 7.5 -100 -122 -70 -93

Hydrolatsiini 1 +30 +35 +25 +15 5 +40 +45 +18 +15 <<-metyylidopa 30 +35 +40 +45 +30 100 +70 +40 +50 +10

Liuotin_I -_ -10 +7 -6 -5 i f i i

Claims (2)

73996 12 1. Analogiamenetelmä kaavan I mukaisten antihypertensiivi-sesti ja antiprolaktiinisesti vaikuttavien ergoliinijohdan-naisten R Λ 16 (I) N -R4 *1 -N -J-1¾ valmistamiseksi, jossa kaavassa R^ on vetyatomi tai metyyli-ryhmä, Rg on vetyatomi R^ on vetyatomi tai metoksiryhmä, R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä, n on 1 tai 2, R 5 ja R_ ovat molemmat, toisistaan riippumatta, 1-3 hiiliatomia o sisältävä alkyyliryhmä tai hydroksyy1iryhmä ja X on happiatomi, kaavan NR^ mukainen ryhmä, jossa R7 on vetyatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, tai kaavan N=C-R0 mukainen ryhmä, jossa hiiliatomi on kahden typpi- O atomin välissä renkaassa ja R0 on amino-, alempi alkyyli- O amino-, metyyli-, fenyyli-, tiometyyli- tai merkaptoryhmä, tunnettu siitä, että kondensoidaan kaavan II mukaista β-dikarbonyy1iergoli ini johdannaista CORj (ch,>-—en 1 \ A-n oor6 R3·. | (II) -R( 1. N -®- "2 73996 13 kaavan H2N - XH (III) mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa R^-Rg, n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kondensaatio suoritetaan jossakin seuraavista liuottimista: dimetyy1isulfoksidi, etanoli, metanoli ja etikkahap-po . 3- Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, t u n n e t t u siitä, että emäs on natriumetoksi. 5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, t u n-n e t t u siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa ''··' 50°-100°C, 2-24 tunnin aikana. 73996 14

1. Analogiförfarande för framställning av antihypertensivt och antiprolaktiskt verkande ergolinderivat enligt formeln I l «ys—\J H,. fl -r4 *1 -N-^-«2 i vilken formel är en väteatom eller en metylgrupp, R2 en väteatom, Rj en väteatom eller en metoxgrupp, R4 en kolväte-grupp innehällande 1-4 kolatomer, n är 1 eller

2, R^ 0ch Rg är bäda, oberoende av varandra, en alkyl- eller hydroxgrupp som innehaller 1-3 kolatomer och X är en syreatom, en grupp enligt formeln NR^, där R7 är en väteatom, en alkylgrupp innehällande 1-4 kolatomer eller en fenylgrupp, eller en grupp enligt formeln N=C-Rq, där kolatomen befinner sig i en ring mellan tvä kväveatomer och Rg är en amino-, lägre alkylami-no-, metyl-, fenyl-, tiometyl- eller merkaptogrupp, k ä n -netecknat därav, att ett B-dikarbonylergolinderivat enligt formeln II 00¾ (cn,>-—a s Λ v *3'. I (ID 07·'" Rj - N -U- Rj