FI72512C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klor-5-(brometyl-aminometyl) isoxazol. - Google Patents

Description

! 72512

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-metyyli-4-kloori-5-(bromietyyli-aminometyyli)isoksatsolin valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 810838

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-metyyli-4-kloori-5-(bromietyyli-aminometyyli) isoksatsolin ja sen farmaseuttisesti 10 hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi CH3 X /C1

Il I| W

15

Tunnetusti 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolia voidaan käyttää kasvinsuojeluaineena (Merck index 9 (1961) 123). Epä-täydellisesti tyydyttyneitä, kasvainten estoaineina käytettyjä isoksatsolijohdannaisia on kuvattu julkaisuissa Tetra-20 hedron Letters 2549 (1973) ja J. Antib 28A (1975) 91. Lisäksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa samankaltaisen rakenteen omaavia yhdisteitä ja niiden ominaisuuksia on kuvattu mm. US-patenttijulkaisuissa 3 290 301, 3 808 221 ja 3 950 333.

25 Keksinnön mukaisella yhdisteellä on mm. verenpainet ta alentava sekä tulehduksen vastainen ja kuumentava alentava vaikutus.

Yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoaddi-tiosuolat voidaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttävien 30 epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa (esim. kloo rivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, viini-, fumaari-, maleiini- ja sitruunahappo.

Kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan siten, että kaavan (II) mukaisen 3-metyyli-4-kloori-5-bromime-35 tyyli-isoksatsolin 2 72512 _/C1

Tl I Γπ (ID

-CHjBr 5 annetaan reagoida etyleeni-imiinin kanssa, ja näin saatu tuote muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuot-timessa (esim. asetonissa). On edullista lisätä etyleeni-10 imiini yleisen kaavan (II) mukaiseen lähtöainekseen lämpötilassa -5°...10°C ja sitten kuumentaa reaktioseos kiehuvaksi. Lopputuote muutetaan edullisesti hydrokloridikseen saostamalla kloorivedyllä.

Allyyliasemassa olevan bromiatomin reaktiivisuuden 15 ansiosta yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste on hyvin reaktiokyky inen ja sitä voidaan käyttää erilaisten isoksatsoli-johdannaisten valmistamiseksi.

Yleisen kaavan (II) mukainen 3-substituoitu 4-kloo-ri-5-bromimetyylijohdannainen voidaan valmistaa seuraavasti: 20 Annetaan asetyyliasetonin reagoida sulfyryyliklo- ridin kanssa ja näin saatu 3-klooriasetyyliasetoni muutetaan 3,5-dimetyyli-4-kloori-isoksatsoliksi antamalla sen reagoida hydroksyyliamiinin kanssa. Annettaessa 3,5-dime-tyyli-4-halogeeni-isoksatsolin reagoida N-bromisukkiini-25 imidin kanssa saadaan melkein yksinomaan vastaava 3-metyyli- 4-halogeeni-5-bromimetyyli-isoksatsoli.

Keksinnön mukaisen yhdisteen terapeuttiset ominaisuudet: Kissassa kahdeskymmenesosa 3-metyyli-4-kloori-5-(bromietyyli-aminometyyli) -isoksatsolihydrokloridin LD,_0-30 annoksesta, joka määritettiin ruiskuttamalla hiiren laskimoon, aiheutti 44 %:isen verenpaineen laskun.

Ruiskutettaessa kymmenesosa saman yhdisteen LD^g-annoksesta, joka määritettiin ruiskuttamalla hiiren laskimoon, suonensisäisesti nukutettuihin kaniineihin veren-35 paine laski voimakkaasti ja pysyvästi. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua annon jälkeen verenpaine oli 18 % ja 90 minuuttia annon jälkeen 48 % aikaisempaa painetta alempi.

3 72512

Yhdiste ei vaikuttanut merkittävästi sydämen sykkimisno-peuteen. Suonensisäisesti annettuna kymmenesosa L-a-metyy-lidopan LDj.q-annoksesta (määritetty laskimoruiskeena) alensi kaniinien verenpainetta 14 %:lla 30 minuuttia annon 5 jälkeen ja 37 %:lla 90 minuuttia annon jälkeen. Tämä tarkoittaa sitä, että 3-metyyli-4-kloori-5-(bromietyyliamino-metyyli)-isoksatsolihydrokloridin vaikutuksen voimakkuus on samaa suuruusluokkaa kuin L-a-metyylidopalla. Uuden keksinnön mukaisen yhdisteen etu on, että se tehoaa annet-10 tuna joko suun kautta tai laskimoon, kun taas L-χ- me-tyylidopa tehoaa vain annettuna laskimoon.

Määritettiin myös uuden keksinnön mukaisen yhdisteen tulehduksen vastainen vaikutus. Rotille annettiin kymmenesosa LD^g-annoksesta (määritetty ruiskuttamalla hiiren 15 valtimoon) ja määritettiin ödeeman esto, joka oli aiheutettu ruiskuttamalla paikallisesti 0,05 ml/3 mg dekstraania. ödeemanprosentuaalinen esto keksinnön mukaisella 3-metyyli- 4-kloori-5-(bromietyyli-aminometyyli)isoksatsolilla oli 34 %.

Keksinnön mukaisesta yhdisteestä voidaan valmistaa 20 farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät tehoaineena yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa sekä sopivaa reagoimatonta, myrkytöntä, kiinteätä tai nestemäistä farmaseuttista kantajaa.

25 Kantajina voidaan käyttää farmasiassa tavanomaisia kantajia, esim. kalsiumkarbonaattia, magnesiumstearaattia, vettä, polyalkyleeniglykolia, tärkkelystä, jne. Yllä mainittu farmaseuttinen koostumus voidaan formuloida tunnettuun tapaan kiinteään (esim. tableteiksi, kapseleiksi, rakeiksi, 30 peräpuikoiksi, emulsioiksi jne) muotoon.

Yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen päiväannos riippuu useista tekijöistä (esim. ko. yhdisteen aktiivisuudesta potilaan tilasta jne), ja se on aina laskettava lääkärin ohjeiden mukaan.

4 72512

Seuraavat suoritusesimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkissä 1 kuvataan lähtöaineena käytetyn yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistusta.

Esimerkki 1 (lähtöaine) 5 3-metyyli-4-kloori-5-bromimetyyli-isoksatsolin valmistus

Liuotettiin 0,1 moolia 3,5-dimetyyli-4-kloori-isoksatsolia 150 ml:aan vedetöntä hiilitetrakloridia, sitten lisättiin 0,5 g bentsoyyliperoksidia ja liuos kuumennettiin kiehuvaksi. Sitten lisättiin pieninä annoksina 1,5 tun-10 nin aikana 0,12 moolia N-bromisukkiini-imidiä ja seosta keitettiin 4-5 tuntia. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen saostunut sukkiini-imidi poistettiin suodattamalla ja suo-dos haihdutettiin. Jäljelle jäi siirappimainen 3-metyyli-4-kloori-5-bromietyyli-isoksatsoli (n. 90-100 %), joka voi-15 tiin käyttää lisäpuhdistamatta.

Esimerkki 2 3-metyyli-4-kloori-5-(bromietyyliaminometyyli)isoksatsoli- hydrokloridin valmistus_

Liuotettiin 0,35 moolia 3-metyyli-4-kloori-5-20 bromimetyyli-isoksatsolia 390 ml:aan vedetöntä asetonia, liuos jäähdytettiin -5?..-10°C:een ja lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 19,6 ml etyleeni-imiiniä 80 ml:ssa vede-tönä asetonia. Sitten reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin yhteen litraan jäävettä.

25 Eristettyä tahmeaa massaa uutettiin ensin 200 ml:11a ja sitten kahdesti kokonaismäärältään 100 ml :11a eetteriä. Eetterifaasi eristettiin sakasta (8,2 g, sp. 138°-141°C), pestiin kahdesti 400 ml :11a vettä, kuivattiin magnesium-sulfaatin päällä, konsentroitiin kolmannekseen alkuperäis-30 tilavuudestaan ja kyllästettiin vedettömällä kloorivetyha- polla. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen vedettömästä etanolista.

Saanto: 25 %. Sp.: 164°-166°C

Analyysi: laskettu C 33,03 % H 4,35 % N 9,66 % Cl 12,22 % 35 Cl_12,22 % Br 27,55 % saatu C 37,87 % H 4,31 % N 10,05 %

Cl 12,28 % Cl" 12,34 % Br 27,44 %

Claims (2)

1. 7251 2 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-metyyli-4-kloori-5-(bromietyyli-aminometyyli)-5 isoksatsolin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, ch3 Cl li | u>
2. 10. J-CH0-NH-(CH0) 0-Br 2 22 tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen 3-metyyli- 4-kloori-5-bromimetyyli-isoksatsolin 15 CH3 ^ Cl P i| (II) N J-CH.Br 20 annetaan reagoida etyleeni-imiinin kanssa, ja näin saatu tuote muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.