FI71940B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verkande substituerade tiazolo /3,2-a/pyrimidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verkande substituerade tiazolo /3,2-a/pyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI71940B FI71940B FI822468A FI822468A FI71940B FI 71940 B FI71940 B FI 71940B FI 822468 A FI822468 A FI 822468A FI 822468 A FI822468 A FI 822468A FI 71940 B FI71940 B FI 71940B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- tai
- jossa
- compound
- thiazolo
- Prior art date
Links
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 137
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 241001024099 Olla Species 0.000 claims 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 66
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 46
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 12
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 4
- FHARGMSSJPHLMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-pyrimidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CN=CC=C1 FHARGMSSJPHLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADEKJVNFIQUGRR-UHFFFAOYSA-N 4h-pyridin-3-one Chemical compound O=C1CC=CN=C1 ADEKJVNFIQUGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 3
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YUBUYHNZLCZZKP-UHFFFAOYSA-N 3,8-dihydro-2h-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C=CNC2=NCCN12 YUBUYHNZLCZZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OTRPAYYMSJCXAU-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CN1CN=CC=C1)=O Chemical compound C(C)OC(CN1CN=CC=C1)=O OTRPAYYMSJCXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZROEGYRDHMRV-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=C2SC=CN12 UEZROEGYRDHMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- JPHRCIDVMZYEDH-UHFFFAOYSA-N (5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 JPHRCIDVMZYEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJJYNIQFRPRTDS-UHFFFAOYSA-N (7-methyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl) acetate Chemical compound O=C1C(OC(=O)C)=C(C)N=C2SC=CN21 OJJYNIQFRPRTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPVIBUEXBEHPV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dihydro-1h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CNCN=C1 YHPVIBUEXBEHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumyl-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound NC1=NC(CC(O)=O)=CS1 DYCLHZPOADTVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCHBFKNZRVIQSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-3-ylethenyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C=CC1=CN2C(=NC=CC2=O)S1 GCHBFKNZRVIQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFWIAIRNQICGSB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)C=CC1=CN2C(=NC=CC2=O)S1 HFWIAIRNQICGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILISPNYIVRDBP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2-hydroxypropylamino)pyrimidin-4-yl]-2-naphthalen-2-ylimidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound OC(CNC1=NC=CC(=N1)N1C(=NC=C1CC#N)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)C DILISPNYIVRDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIBPLFCPJSLQG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-hydroxy-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(O)=C(C)N=C2SC(Cl)=CN21 HGIBPLFCPJSLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEVARNPKJCJDV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)N=C2SC(Cl)=CN21 LPEVARNPKJCJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)S1 YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 4-[(3s,3ar)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2[C@@H]([C@H](C3CCCC3)N(N=2)C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)CC2)C2=N1 UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPGOSVDVDPBCY-CQSZACIVSA-N 6-amino-5-[(1r)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-n-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NN=1)N)=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 ONPGOSVDVDPBCY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- XHVAEOYEFHRBPA-UHFFFAOYSA-N 7-(hydroxymethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound OCC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 XHVAEOYEFHRBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USQOVYLRWBOSQC-HNNXBMFYSA-N CCCCCCNC(=O)Oc1cccc(c1)-c1ccc(cc1F)[C@H](C)C(O)=O Chemical compound CCCCCCNC(=O)Oc1cccc(c1)-c1ccc(cc1F)[C@H](C)C(O)=O USQOVYLRWBOSQC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N [(1s,3r)-3-[[(3s,4s)-3-methoxyoxan-4-yl]amino]-1-propan-2-ylcyclopentyl]-[(1s,4s)-5-[6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]methanone Chemical compound C([C@]1(N(C[C@]2([H])C1)C(=O)[C@@]1(C[C@@H](CC1)N[C@@H]1[C@@H](COCC1)OC)C(C)C)[H])N2C1=CC(C(F)(F)F)=NC=N1 MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N 0.000 description 1
- ODUIXUGXPFKQLG-QWRGUYRKSA-N [2-(4-chloro-2-fluoroanilino)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-[(2s,3s)-2,3-dimethylpiperidin-1-yl]methanone Chemical compound C[C@H]1[C@@H](C)CCCN1C(=O)C1=C(C)SC(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)=N1 ODUIXUGXPFKQLG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N chloromethylbenzene;triphenylphosphane Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019064 esophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCLNHRSLECZYEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyloxy-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)OC(C)=O KCLNHRSLECZYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- KKXNEDHYTHYEQN-UHFFFAOYSA-M methyl-[2-(5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-diphenylphosphanium chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C(=CC=CC=1)C=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1)(C)C1=CC=CC=C1 KKXNEDHYTHYEQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
C " “ 71940
MENETELMÄ FARMASEUTTISESTI VAIKUTTAVIEN SUBSTITUOITUJEN TIATSOLO [3,2-a]PYRIMIDIINIEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLL-NING AV FARMACEUTISKT VERKANDE SUBSTITUERADE TI AZOLO [~3,2-a] PYRI-MIDINER
Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti vaikuttavien substituoitujen tiatsolo[3,2-aJpyrimidiinien valmistamiseksi.
Keksintö tarjoaa seuraavan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä
O
V V R3 N jl (1) s ^ N ^ R2 ch=ch-r4 jossa R ^ on a) vety, C -C^-a1 kyy 1i tai trifluorimetyy1i; b) pyridyyli, bifenyyli tai naftyyli; c) fenyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu 1-2 substituentilla , jotka on valittu seuraavista: halogeeni, C -C -alkyyli, C -C -alkoksi, nitro, amino ja C -C -alkanoyy-14 14 2 8 liamino, tai metyleenidioksiryhmälla, jossa happiatomit ovat liittyneet kahteen vierekkäiseen hiiliatomiin; tai d) ryhmä -CH2~C00R 1 , jossa R’ on vety tai -C^-a1 kyy 1iryhmä; R2 on vety, halogeeni tai C^-C^-alkyyli, syano- tai fenyy1iryhmä; R^ on vety, halogeeni tai C^-C^-alkyyli tai C^-C^-alkoksiryhmä; R„ on a’) pyridyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu C^-C^-alkyyliryhmällä; b’) ryhmä , jossa R^ on vety tai C^-C^-alkyyliryhmä; c1) tiatsolyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu C^-C^-alkyy1iryhmällä; tai d’) fenyy1iryhmä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu 1-2 substituentilla, jotka on valittu seuraavista: halogeeni, hydroksi, C^-C^-a1koksi, C^-C^-alkyyli, nitro, amino, di(C^-C4> ai kyy1iamino, C0-CQ-a 1kanoyy1iamino ja C -C -alkanoyylioksi.
Keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kaavan 2 71940 (I) mukaisten yhdisteiden metabo 1 iitit ja metabo1ii11iset prekur- sorit sekä kaikki mahdolliset isomeerit (esim. cis- tai trans- isomeerit ja optiset isomeerit) ja näiden seokset. Yksikkö -CH=CH-R , 'ossa R on edellä määritelty, on mielellään trans-4 4 konfiguraatiossa. Alkyyli-, alkoksi-, alkenyy1ioksi-, alkanoyy- li- ja alkanoyylioksiryhmät voivat olla suora- tai haaraketjuisia ryhmiä. Kun R ja/tai tarkoittavat C^-C^-a1kyy 1iryhmäa, ky seessä on mielellään C -C -a1kyy1iryhmä.
Kun R tarkoittaa edellä määriteltyä substituoitua fenyy1irengasta, fenyylirengas on mielellään substituoitu yhdellä tai kahdella substituenti11 a, jotka voidaan valita seuraavista: kloori, fluo ri, metyyli, .netoksi, me ty 1 e en i d i oks i tai amino.
Kun toinen tai molemmat ryhmistä ja R^ on halogeeniatomi, kyseessä on mielellään kloori tai bromi.
Kun R3 on C^-C^-a1koksi, se on mielellään metoksi, tai etoksi.
Kun R on C^-C^-alkyy1i, se on mielellään metyyli, etyyli tai propyy 1 i .
Kun R on fenyy1iryhmä, joka on substituoitu 1-2 C-C -alkanoyy-4 2 8 1iaminoryhmä11ä , ryhmän alkanoyy1iosa voi olla esim. asetyyli, propionyyli, butyryyli, valeryyli tai isova 1 eryy1i , mielellään asetyyli tai propionyyli.
Kun R^ on substituoitu pyridyyli, substituentti on mielellään me-tyy1i ryhmä.
Kun R^ on substituoitu tiatsolyyli, substituentti on mielellään metyy1i ryhmä.
Kun R^ on C -C^-alkyy 1iryhmä, se on mielellään metyyli- tai etyy-1iryhmä.
Kun R^ on fenyy1iryhmä, joka on substituoitu 1-2 C-Cg-alkanoyy-1ioksiryhmä11ä, kyseessä voi olla esim. asetoksi, propionyy1iok si tai butyryy1ioksi , mielellään asetoksi.
Il 3 71940
Vetyatomi tai C^-C^-alkyyliryhmä ovat edullisia ryhmäksi R^ .
Kun R^ on fenyy1iryhmä, joka on substituoitu 1-2 C -Ca 1 kok si-ryhmällä, kyseessä on mielellään metoksi- tai etoksiryhmä. Kun substituent tina on 1-2 C^-C^-alkyyliryhmää, kyseessä on mielellään metyy1iryhmä . Kun substituen11ina on 1-2 ha 1ogeeniatomia, kyseessä on mielellään kloori, fluori tai jodi.
Edullisia keksinnön kohteena olevia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R^ on vety, C^-C^-alkyy1i, trifluorimetyy1i, karboksimetyyli, pyridyyli, bifenyyli, naftyyli tai fenyyli, fenyy1irengas on substituoimaton tai substituoitu kuten edellä on määritelty; R^ on vety, kloori, bromi, C^-C^-alkyyli, syano tai fenyyli, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu edellä määritellyllä tavalla; R^ on vety, kloori, bromi, C^-C^-alkyy-li tai C^-C^-alkoksi; ja R^ on a"") pyr i dyy 1 i ryhmä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu metyy1iryhmä 11ä; b"") fe- nyyliryhmä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituenti1 la, jotka voidaan valita seuraavis-ta: C^-C^-alkyyli, kloori, jodi, hydroksi, C^-C^-alkoksi, amino, asetyy1iamino ja asetoksi; c"") tiatsoloryhmä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu C^-C^-alkyy1iryhmä 1lä ; sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esim. joko epäorgaanisten emästen kanssa, kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai alumiinihydroksidin kanssa muodostuneet tai orgaanisten emästen kanssa, kuten lysiinin, trietyyliamiinin, trietanoliamiinin, d i ben tsyy1iamiinin, me tyy1ibentsyyliamiinin, di-(2-etyyli-heksyy-li)-amiinin, piperidiinin, N-etyylipiperidiinin, N , N-dietyy1iami-no-etyyliamiinin, N-etyylimorfoliinin, β-fenetyyliamiinin, indents yyli-fl-fenetyyliamiinin, N-bentsyyli-N,N-dimetyyliami inin tms. hyväksyttävien orgaanisten amiinien kanssa muodostuneet suolat sekä epäorgaanisten happojen kanssa, kuten kloorivetyha-pon, bromivetyhapon, rikkihapon tai typpihapon kanssa muodostuneet tai orgaanisten happojen kanssa, kuten sitruunahapon, viini-hapon, maleiinihapon, hydroksimeripihkahapon, fumaarihapon, me- 4 71940 taanisulfonihapon tai e taanisu 1 fonihapon kanssa muodostuneet suolat.
Keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä muistuttavia yhdisteitä tunnetaan ennestään FI-patenttiju1kaisusta 52096, DE-ha-kemusjulkaisusta 2 140 601, 2 241 241 ja 2 264 979 sekä US-pa-tenttijuikaisusta 3 594 378. Kuitenkin nämä ovat rakenteellisesti selvästi keksinnöstä poikkeavia, sillä niissä kondensoidun tiatsolopyrimidiiniytimen tyydyttämättömyysaste on toinen. Lisäksi niissä kondensoidun ytimen C-7 asemaan ei ole ketjun -CH=CH-välityksellä liittynyt aryyli- tai heteroaryy1iryhmää, kuten on laita keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste 0
V jL
^ 3 i JJ (m Ν' ^ CH3 jossa R , R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa R4-CH0 (III) jossa R^ on edellä määritelty, niin, että saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä; tai b) saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste
Vs-J^V"3 y<-> (ιϊ> b2 ch®o3 li 5 71 940 jossa R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, Q voi olla aryyli 1 2 J (-) tai C-C -alkyyli ja Y on hapon anioni, reagoimaan edellä mää-1 o ritellyn kaavan (III) mukaisen aldehydi,n kanssa niin, että saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä; tai c) saatetaan kaavan (V) mukainen yhdiste 'V__r ' ·./·** (v»
^ CHO
jossa R^, R^ ja R^ ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa (-) r4-ch2-p(q)3 Yv (VI) jossa R^, Q ja Y^ ^ ovat edellä määriteltyjä, tai vaihtoehtoisesti kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa VCVP<—oRll (VII) jossa R^ on edellä määritelty ja R on C^-C^-alkyyli, niin, että kummassakin tapauksessa saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä;
Ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuntaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai haluttaessa suola voidaan muuntaa vapaaksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa isomeeriseos voidaan erottaa yksittäisiksi isomeereiksi.
Kaavojen (IV) ja (VI) mukaisissa yhdisteissä on hapon anioni Y ^ ^ esimerkiksi halogeenivetyhaposta, mielellään kloorivetyha- posta johdettu anioni.
lellään etyyli.
Kun 0 kaavojen (IV) ja (VI) mukaisissa yhdisteissä on aryyli, se on mielellään fenyyli, ja kun 0 on C -C -alkyyli, se on mie- 1 6 6 71940
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktio kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa on edullista suorittaa emäksisen kondensointiaineen, kuten natriumetoksidin , natrium m-et oksidin, natriumhydridin, natriumamidin tai natriumhydroksidin läsnäollessa liuottimessa, joka voi olla esim. metanoli, etanoli, isopropa-noli, dioksaani, vesi tai näiden seos, lämpötilassa, joka on mielellään välillä 0-120°C.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen aldehydin välinen reaktio sekä kaavan (V) mukaisen yhdisteen ja kaavan (VI) tai kaavan (VII) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa esim. käsittelemällä emäksellä, kuten dimetyyiisulfi-nyylikarboanionilla tai natriummetoksidi11a tai natriumhydridillä tai kalium-tert.-butoksidilla tai alkyylilitium johdannaisella, mielellään metyy1i1itiumi11a tai butyy1i1itiumi11a tai fenyylili-tiumilla, orgaanisessa liuottimessa, kuten dikloorimetäänissä, bentseenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyy1isulfok-sidissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa tai näiden seoksessa, lämpötilassa, joka on alueella noin 1-100°C.
Kuten edellä on mainittu, kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuntaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tunnetuilla menetelmillä; esim. vapaat hydroksiryhmät voidaan eetteröidä suorittamalla reaktio sopivan alkyylihalogenidin kanssa emäksen, kuten NaOH, KOH, NagCO , NaH, NaNH^, natriummetoksidi, K^CO^ tai natriumetoksidi, kanssa liuottimessa, joka voi olla esim. metanoli, etanoli, dioksaani, asetoni, dimetyyliformamidi, heksametyy-1ifosforotriamidi, tetrahydrofuraani, vesi tai näiden seos, lämpötilassa, joka on mielellään alueella noin 0-150°C.
Edelleen eetteröidyt hydroksiryhmät voidaan muuntaa vapaiksi hydroksiryhmiksi esim. käsittelemällä pyridiinihydrokloridi11a tai vahvalla hapolla, kuten HC1, HBr tai HI, tai Lewis-hapolla, kuten A1C1 tai BBr . Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R
O O J.
tarkoittaa ryhmää -CH2-C00C^-C^-alkyyli, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ tarkoittaa ryhmää -CHg-COOH, suorittamalla hydrolyysi, esim. happohydrolyysi käyttämällä esim.
Il • '· · -. **♦ * * ' ' ·* · *w« .
71940 suolahappoa, bromivetyhappoa tai jodivetyhappoa vedessä mielellään orgaanisen liuottimen, kuten etikkahapon tai dioksaanin, läsnäollessa lämpötilassa joka on huoneenlämpötilan ja noin 150°C välillä; sama reaktio voidaan suorittaa myös esim. käsittelemällä 1itiumbromidi11 a di metyy1iformamidissa yli 50°C lämpötilassa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ tarkoittaa ryhmää -Ci^-COOH, voidaan muuntaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa ryhmää -Ci^-COO^-C^-alkyy 1 i , tavanomaisilla menetelmillä, kuten saattamalla hapon alkalisuola reagoimaan sopivan alkyylihalogenidin kanssa inertissä 1iuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyy1iformamidissa tai heksametyy1ifosforo-triamidissa lämpötilassa, joka on alueella noin 0-100°C.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R tarkoittaa ryhmää -CH2-C00H, esteröinti suorittaa siten, että karboksyylihappo muunnetaan vastaavaksi halogeenikarbonyylijohdannaiseksi, mielellään kloorikarbonyylijohdannaiseksi , suorittamalla reaktio esim. halutun happohalogenidin, kuten oksalyyliklo- ridin, tionyylikloridin, PCI :n, PCI : n tai POC1 :n, kanssa joko 3 b 3 ilman liuotinta tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloori-etaanissa, mety1 eenik 1 oridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on mielellään välillä noin 0-120°C, ja sen jälkeen saattamalla näin saatu halogeenikarbonyy1ijohdannainen reagoimaan sopivan alkoholin kanssa, jonka kaava on R"-0H, jossa R" on C^-C^-a1kyy1iryhmä , inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloorietaanissa, metyleeni-kloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on välillä noin 0-120°C, mielellään emäksen, kuten trietyy1iamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä fenyy1irenkaassa substituentti- na oleva hydroksi- tai aminoryhmä voidaan muuntaa vastaavasti C -C -alkanoyylioksi- tai C -C0-alkanoyyliaminoryhmäksi käyttä-2 8 2 8 mällä orgaanisessa kemiassa hyvin tunnettuja tavanomaisia menetelmiä .
71940
Kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä fenyylirenkaassa substituentti-na oleva nitroryhmä voidaan muuntaa aminoryhmäksi käsittelemällä esim. tina(2)kloridilla väkevässä suolahapossa käyttämällä tarvittaessa orgaanista apuliuotinta, kuten etikkahappoa, dioksaa-nia, tetrahydrofuraania, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 100°C välillä.
Myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolan muodostus sekä suolan muuntaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomeeriseoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.
Esimerkiksi optisesti aktiivisten isomeerien erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen emäksen kanssa ja sen jälkeen suorittamalla fraktionaalinen kiteytys.
Näin ollen geometristen isomeerien seoksen erottaminen voidaan suorittaa esim. fraktionaalisella kitetytykse1lä.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R^ ei ole hydroksi tai bromi, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste
V
>1-N
NH2 jossa R ja R2 ovat edellä määriteltyjä, tai sen suola reagoimaan kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa
R,oOOC-CH-R
13 i 3 I (x) 0^ \„3 jossa R3 on edellä määritelty, mutta ei hydroksi tai bromi, ja R12 °n C^-C^-alkyyli.
71940
Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen ja kaavan (X) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa esim. kondensointihapon, kuten polyfosforihapon (polyfosforihappo tarkoittaa seosta, joka sisältää painoltaan suunnilleen yhtä suuret määrät 99 % H PO ja P_0_), rikkihapon, metaanisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa lämpötilassa, joka on mielellään välillä noin 50-150°C; reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten dime-tyy1iformamidissa, dimetyy1iasetamidissa, etikkahapossa, muurahaishapossa, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, etyleenigly-kolimonometyy1ieetterissä, dikloorietaanissa tai ilman liuotinta.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa on alkoksi, valmistaa esim. saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste β a:\ ..- V /°" -JT J (XI) jossa R^ ja ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan sopivan C^- C^-alkyylihalogenidin, mielellään kloridin, bromidin tai jodidin, kanssa liuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyli-formamidissa, emäksisen reagenssin, kuten natriumhydridin, natri-ummetoksidin, natrium- tai kaliumkarbonaatin, läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 120°C välillä.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on halogeeni, esim. bromi tai kloori, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, reagoimaan sopivan halo-geenimeripihkahapon imidin, lämpötilassa, joka on välillä noin 20-100°C, liuottimessa, kuten bentseenissä tai hiilitetraklori-dissa vastaavasti.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XII) mukainen yhdiste 10 „ ^ ,0 71 9 4 0 »t, , /R3 1 \__Ν' ' ^ [Ϊ i 1 (XII) ! ! 1 R2 n/ c h 2 y jossa Y on radikaali, joka voidaan muuntaa edellä määritellyksi anioniksi Y ^ ^ ja R^, R^ ja R^ ovat edellä määriteltyjä, reagoi maan yhdisteen P(Q)^ kanssa, jossa Q on edellä määritelty, liuot-timessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai aseto-nitriilissä, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautus-jäähdy ty s 1 ämpö t i 1 an välillä.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. hapettamalla kaavan (XIII) mukainen yhdiste ^ | 1 I (XIII)
H2 CH20H
jossa R^, R^ ja R^ ovat edellä määriteltyjä, esim. dimetyy1isul-foksidilla disykloheksyy1ikarbodi-imidin ja fosforihapon tai pyridinium-trifluoriasetaatin (Moffat-reaktio) läsnäollessa liu-ottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai dimetyy1isu1 foksi-dissa, lämpötilassa, joka on välillä 0-50°C.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (V) mukaiset yhdisteet valmistaa esim. hydrolysoimalla kaavan (XIV) mukainen yhdiste 0 R. . Jl / R, J (XIV)
H <T
2 R14
jossa R^, Rg ja R^ ovat edellä määriteltyjä ja R on halogeeni, varsinkin kloori tai bromi, tai C -C -alkoksiryhmä; kaavan XIV
1 O
mukaisen yhdisteen hydrolyysi voidaan suorittaa esim. käsittelemällä mineraalihapon, kuten HC1, HBr, HI, H^SO^, vesiliuoksella mielellään liuottimen, kuten metanolin, etanolin, asetonin, diok- n 71940 saanin tai tetrahydrofuraanin, läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 120°C välillä.
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. hydrolysoimalla kaavan (XV) mukainen yhdiste 0 . i
Rt\._____ ! ; j| (XV) jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä ja R on formyyli- tai 12 15 C -C -alkanoyy1iryhmä; hydrolyysi voidaan suorittaa esim. käsit-Z o telemällä emäksellä, kuten NaHCO , KHCO , Na CO., K CO , NaOH, O O ^ <_ o KOH, tai mineraalihapolla orgaanisen liuottimen, kuten dioksaa-nin, asetonin, metanolin, etanolin, tetrahydrofuraanin, dimetyy-1iformamidin, läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
/
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, jossa Y on halogeeni ja on vety, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste tai sen suola reagoimaan kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen kanssa C0°Ri3 TH2 (XVI)
CT CH2Y
jossa on edellä määritelty ja Y on halogeeniatomi, mielellään kloori, käyttämällä samoja reaktio-olosuhteita kuin edellä on esitetty kaavan (IX) ja kaavan (X) mukaisen yhdisteen välisen reaktion kohdalla.
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa R^ ei ole vety ja Y on halogeeni, esim. kloori tai bromi, voidaan valmistaa esim. kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, 71940 jossa ei ole vety, suorittamalla reaktio N-halogeenimeripihka-hapon imidin kanssa, mielellään N-bromimeripihkahapon imidin kanssa, 1iuottimessa, kuten bentseenissä tai CCl^:ssä, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa on kloori tai bromi, valmistaa saattamalla kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa R ^ on vety, reagoimaan sopivan halogenointiai-neen, kuten kloorimeripihkahapon imidin tai bromimeripihkahapon imidin, SOgCl^n tai pyridiniumbromidiperbromidin kanssa lämpötilassa, joka on välillä 1-100°C ja käyttämällä liuottimena CCl^ tai dikloorietaania S02Cl2:n kanssa tapahtuvassa reaktiossa, pyridiiniä pyridiniumbromidiperbromidin kanssa tapahtuvassa reaktiossa ja bentseeniä halogeenimeripihkahapon imidin kanssa tapahtuvassa reaktiossa.
Kaavan (XIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa Y on hyvä poistuva ryhmä, esim. kloori tai bromi, reagoimaan kalium- tai natriumasetaatin kanssa dimetyyliform-amidissa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 100 °C välillä, niin, että saadaan vastaava asetoksijoh-dannainen, joka puolestaan hydrolysoidaan vastaavaksi alkoholiksi (XIII) esim. käsittelemällä 37-prosenttisella suolahapolla dioksaanissa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
Kaavan (XIV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen kanssa f°*13 |'R3 (XVII) < XCH<^14 i4 jossa Rj, R^ ja R^ ovat edellä määriteltyjä ja R^g on amino, C^Cg-alkoksi tai tri (C.j-Cg) alkyyli-silyylioksi, 13 71 940 kuumentamalla inertissä 1 iuottimessa, kuten dioksaanissa, toluee-nissa, ksyleenissä, di metyy1iformamidis sa , dimetyy1ias etamidissa tai ilman liuotinta lämpötilassa, joka g n välillä noin- 50-170°C, mielellään noin 120-150°C.
Kaavan (XV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste tai sen suola reagoimaan kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen kanssa P"l3 ch-or15 (XVIII) 0^ NcH3 jossa R13 ja R ovat edellä määriteltyjä.
Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen ja kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa esim. kondensointihapon, kuten polyfosforihapon (po-lyfosforihappo tarkoittaa seosta, jossa on painoltaan samat määrät 99% H3PC>4 ja ?2°5^ ' r iJcIcihaPon» metaani-sulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa lämpötilassa, joka on mielellään välillä noin 50 - 150 °C; reaktio on edullista suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, etyleeniglykoli-monometyylieetterissä tai dikloorietaanissa, mutta se voidaan myös suorittaa ilman liuotinta.
Kaavojen (III) , (VI) , (VII) , (DC) , (X) , (XVI) ja (XVII) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja ja joissakin tapauksissa ne ovat markkinoilla olevia tuotteita.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat maha-suoli järjestelmään ja varsinkin niille on ominaista haavaumia torjuva ja mahanesteen erittymistä hillitsevä vaikutus ja näin ollen ne ovat hyödyllisiä esim. hoidettaessa tai ehkäistäessä mahanesteen aiheuttamia haavoja, esim. pohjukaissuoli-, maha- ja ruokatorvihaavoja, tai ehkäis- 14 71940 taessa mahahapon erittymistä. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä haluttaessa vähentää mahasuo1ikanavassa esiintyviä sivuvaikutuksia, jotka aiheutuvat annettaessa koko elimistöön vaikuttavasti anti-inflammatorisia prostaglandiinisyntetaasi-in-hibiittoreita, ja näin ollen keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää näiden yhteydessä. Keksinnön mukaisten yhdisteiden mahahaavojen syntymistä estävä vaikutus osoitetaan esim. sillä seikalla, että ne ovat aktiivisia rottien liikuntakyvyttömäksi sitomisen aiheuttamien maha-haavojen inhibiittoreita kokeessa, joka tehdään menetelmällä Bonfils et ai., Therapie, 1960, 5, 1096; Jap. J. Pharmac. 1945, 43, 5.
Kuutta Sprague-Dawley-koirasrottaa (100-120 g) pidettiin paastolla 24 tuntia ja sen jälkeen ne tehtiin liikkumattomiksi neliömäisen, joustavan ja pienireikäisen metallilankaverkon avulla ja 4 tunnin kuluttua liikkumattomaksi tekemisestä rotat surmattiin, niiden mahat poistettiin ja vammat laskettiin leikkelymikroskoopin alla. Kokeiltavat yhdisteet annettiin per os (p.o.) tuntia ennen immobilisointia. Taulukossa 1 esitetään esim. kahden tämän keksinnön mukaisen, suun kautta annetun yhdisteen mahahaavanmuodostusta hillitsevän aktiivisuuden EDgQ-arvot, jotka on saadu rotille tässä kokeessa.
Taulukko 1
Yhdiste Mahahaavanmuodos tusta hillitsevä vaikutus, p.o.
7-trans-^2-(3-pyridyyli)-etenyyli7” 5H-tiatsolo^3,2-a7pyrimidin-5-oni ED50 = 9 m9/kg 2-kloori-7-trans-^2-(3-pyridyyli)- etenyyli7-5H-tiateolo^3,2-a7pyri- ED50 * mg/kg midin-5-oni Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös maha-nesteen erittymistä hillitsevä vaikutus, joka on voitu osoittaa esim. siten, että ne osoittautuivat pohjukais- 15 71 940 suolen sisäisesti annettuina rottien mahanesteen erittymistä inhiboiviksi aineiksi, koe tehtiin menetelmällä H Sahy et ai.
(Gastroenter., 1945, 43, 5). Mahanesteen erittymistä hillitsevä vaikutus arvioitiin mahaportinsidontamenete 1mäl1ä. Jokaisessa koeryhmässä oli kuusi koiraspuo1is ta Sprague-Daw1ey-rottaa (110-130 g). 24 tunnin kuluessa ennen koetta rotille ei annettu ruo kaa, mutta vettä annettiin. Toimenpidepäivänä mahaportti sidottiin kevyessä ee11erinukutuksessa . Kutakin yhdistettä annettiin pöhjukaissuo1ensisäisesti injektoimalla (i.d.) samanaikaisesti sitomisen kanssa. Neljän tunnin kuluttua sitomisesta rotat surmattiin ja mahaeritteet kerättiin talteen, sentri fugoiti in 10 minuuttia nopeudella 3500 1 | min ja määritettiin tilavuus ilman sedimettiä.
Mahanesteen sisältämä vapaan suolahapon määrä määritettiin tit-raamalla 0,01 N suolahapolla pH-arvoon 7.
Yksi edullinen tämän keksinnön mukainen yhdiste, jolla on maha- nesteen erittymistä hillitsevä vaikutus, on esim. 6-metoksi-7- trans[2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-tiatsolo|j3,2-a3pyrimidin-5-
oni , jonka ED..-arvo on noin 30 mg/kg rotilla edelläkuvatussa dQ
kokeessa pöhjukais suo1ensisäisesti annettuna.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös anti-inflammatorinen vaikutus, joka on voitu osoittaa esim. sillä, että ne inhiboivat suun kautta annettuina A) ödeeman muodostumista rotan takakäpä-lään, kun siihen on injektoitu jalkapohjanalaisesti karrageeniä menetelmällä C.A. Winter et ai. (J. Pharmac . Exp. Therap. 1963, 141^, 369) ja P. Lence (Arch. Int. Pharmacodyn. , 1962, 136, 237) ja B) käänteistä passiivista arthus-reaktiota (RPAR) rotan käpälässä, joka indusoituu antigeenin ja vasta-aineen välisestä vuorovaikutuksesta, joka johtaa saostuvan immuunikompleksin muodostukseen, ja sen jälkeen komplementti kiinnittyy ja polymorfonuk-leaariset leukosyytit kerääntyvät fokaaliseen pisteeseen (D.K. Gemmell, J. Cottney and A.J. Lewis, Agents and Actions 9 | 1 , s. 107, 1979).
71940 Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös analgeettista aktiivisuutta. Analgeettinen aktiivisuus todettiin esim. suorittamalla fenyy1ikinoni11 a indusoitu vä£nte 1ehtimiskoe- hiirille Siegmundin menetelmällä (Siegmund et ai. Proc. Soc. Exper. Biol. Med. , 95, 729 (1957 ) ) · Näin ollen tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää kipujen ja tulehdusten, kuten nivelreuman ja osteoartroosin, hoidossa. Seuraavissa taulukoissa II ja III on esimerkin vuoksi esitetty muutamien tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden anti-in-flammatoristen aktiivisuuksien summittaiset ED -arvot suun kaut- <L Ό ta annettuina edellä kuvatuissa rotille tehdyissä kokeissa.
Taulukko II
Yhdiste Anti-inflammatorinen aktiivisuus karrageenil-lä indusoidussa ödeemassa 7-trans-/2-(3-pyridyyli)-etenyyli7~ 5H-tiatsolo/3,2-a7pyrimidin- ED,. = 6 mg/kg 5- oni 25 2-kloori-7-trans-^2-(3-pyridyyli)- etenyyli7-5H-tiatsolo^3,2-a7pyri- ED25 = 16 m9/k9 midin-5-oni 6- metoksi-7-trans-^2-(3-pyridyyli)- etenyyli7“5H-tiatsolo^3,2-a7py” ED25 = 15 mg/kg rimidin-5-oni_
Taulukko III
Yhdiste Anti-inflammatorinen aktiivisuus RPAR-reak-tiossa 6-metyyli-7-trane-/2-(3-pyridyy- li)-etenyyli7~5H-tiateolo^3»2-§7- BD25 " 22 m9/k9 pyrimidin-5-oni 17 71940 2-kloori-7-trans [2-(3-pyridyyli)- etenyyli]-5H-tiatsolo [3,2-aJ pyri- ED2,_ = 25 mg/g midin-5-oni
Analgeettisesti aktiivisista tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan mainita esim. 2-kloori-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-SH-tiatsolofS^-aJpyrimidin-S-oni, jonka summittainen ED„ -arvo on 25 mg/kg fenyy1ikinoni11a indusoidussa vääntelehti- 2 b miskokeessa hiirillä suun kautta annettuna.
Edelleen tämän keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat TXA^-syn-tetaasia in vivo ja tästä syystä ne voivat olla hyödyllisiä ehkäistäessä ja hoidettaessa kaikenlaisia verisuonitukoksia, ja ääreisverisuonten ja sepelvaltimoiden sairauksia.
Aktiivisuus TXA^-syntetaasin suhteen arvioitiin esim. rotilla antamalla yhdisteitä suun kautta yksi 10 mg/kg annos ja määrittämällä sitten TXB^-väkevyys eläinten seerumeista sen jälkeen, kun eläimet oli surmattu kahden tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta.
Edullisena yhdisteenä, jolla on TXA2~syntetaasia inhiboiva aktiivisuus, voidaan mainita 6-metyyli-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-ete-nyyliJ-5H-tiatsolo [3,2-a]pyrimidin-5-oni .
Korkean terapeuttisen indeksinsä vuoksi tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää turvallisesti lääketieteessä. Esimerkiksi summittainen akuutti toksisuus (LD_.) yhdisteillä 7-trans- 50 [2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-tiatsolo[3,2-a3pyrimidin-5-oni ja 2-kloori-7-trans -Q?-(3-pyridyyli )-etenyyliJ- 5H-tiatsolo [3,2-aj-pyrimidin-5-oni hiirillä määritettynä antamalla yksi ainoa annos suuruudeltaan nousevin annoksin ja mittaamalla seitsemäntenä päivänä on yli 800 mg/kg per os . Analogisia toksisuusarvoja on havaittu myös muille tämän keksinnön mukaisille yhdisteille.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa useina annosmuo-toina, esim. suun kautta tabletteina, kapseleina, sokeri- tai 71 940 18 kalvopäällysteisinä tabletteina, nestemäisinä liuoksina tai suspensioina, peräsuolen kautta peräpuikkoina tai parenteraalisesti esim. intramuskulaarisesti tai intravenoosisena injektiona tai infuusiona.
Annoksen suuruus riippuu potilaan iästä, painosta, tilasta ja antotavasta, mutta suun kautta aikuiselle ihmiselle annettava yk-sikköannos on noin 50-200 mg 1-5 kertaa vuorokaudessa.
Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraavilla esimerkeil-1 ä.
ESIMERKKI_1 6-metyyli-7-trans [2- ( 3-pyridyyli ) - e tenyy 1 iJ-5H-tiatsolo[3,2-a3py-rimidin-5-oni 2-amino-tiatsoli (3,06 g) saatettiin reagoimaan etyy1i-2-metyy1i-asetoasetaatin (6,4 g) kanssa polyfosforihapossa 15,3 g; 7,1 g P0_ ja 8,2 g 99 % H PO ) sekoitettama11a 2 tuntia 100°C:ssa.
Kun reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin, sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin isopropyylie et teristä, saatiin 6,7-dimetyyli-5H-tiatsolo[]3,2-a]]-pyrimidin-5-oni (5,04 g), sp. 112-113°C, joka saatettiin reagoimaan 3-pyridiini-karboksialdehydin (5,99 g) kanssa metanolissa (130 ml) natriummetoksidin (4,55 g) läsnäollessa sekoittamalla 12 tuntia pa1autusjäähdytys 1ämpöti1 assa. Kun reaktioseos jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin metanolista, saatiin 3,2 g 6-metyyli-7-trans[2-(3-py-ridyyli)-etenyyliJ-5H-tiatsolo [3,2-aJpyrimidin-5-onia, sp. 192-194°C, NMR (CDC1 ) «S ppm: 2,36 (s) (3H, CHg), 6.97 (d) (H, C-2 protoni), 7,38 (dd) (1H, C-5 pyridyyliprotoni) , 7,38 (d) (1H, β-etenyyliprotoni), 7,91 (d) (1H, -etenyy1iprotoni), 7,97 (d) (1H, C-3 protoni), 8,00 (m) (1H, C-4 pyridyyliprotoni), 8,62 (dd) (1H, C-6pyridyyliprotoni ) , 8,88 (d) (1H, C-2 pyridyyliprotoni); J„ = 16 Hz.
HoC H/1 il 19 71 940
Toimimalla analogisesti, mutta käyttämällä sopivaa alhdehydiä, saatiin seuraavat yhdisteet: 6-metyyli-7-trans Q?-( 4-pyridyy 1 i )-e tenyyl iJ-5H-tiatsolo[[3,2-aJpy-rimidin-5-oni, sp. 252-253°C; 6-metyyli-7-trans-[2-(6-metyyli-2-pyridyyli)-etenyyliJ -5H-tiatso-lo |5,2-a]pyridin-5-oni, sp. 198-199°C; 6-metyyli-7-trans-[^2-(2-pyridyyli)-etenyyli3-5H-tiatsolo-[3t2-aJ pyrimidin-5-oni, sp. 189-190°C; 6-metyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5H-tiatsolo[j3,2-a"lpyrimi-din-5-oni, sp. 173-175°C; 6-metyyli-7-trans - £2- ( 4-kloori-fenyyli ) -etenyylij - 5H-tiatsolo [jB , 2-a] pyrimidin-5-oni; sp. 223-224°C; 6-metyyli-7-trans-[j2-(2,6-dikloori-fenyyli) - e t enyy liJ-5H-tiatso-lo [3,2-äQ pyrimidin-5-oni, sp. 202-204°C; 6-metyyli-7-trans-[j2-(4-metyyli-fenyyli) - e tenyyl i^] -5H-tiatsolo-[j3,2-a^ pyridmidin-5-oni , sp 190-192°C; ja 6-metyyli-2-fenyyli-7-trans-[]2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-tiatso-lo [3,2-aJ pyridmidin-5-oni , sp. 274-277°C.
ESIMERKKI_2
Noudattamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä sopivia 2-alkyy1i-asetoasetaatteja, valmistettiin seuraavat yhdisteet : 6-etyy 1 i-7-trans - |j2-( 3-pyridyyli )-etenyyliJ-5H-tiatsolo(j3,2-a]]py-rimidin-5-oni, sp. 176-177°C; ja 6-propyy1i-7-trans-^-(3-pyridyyli)-etenyyl iJ-5H-tiatsolo[3>2-a3 pyrimidin-5-oni, sp. 190-191°C.
ESIMERKKI_3
Noudattamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä etyyli-2-kloori-asetoasetaattia, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6-kloori-7-trans-Q2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-tiatsolof3,2-aJpy-rimidin-5-oni, sp. 235-237°C; 6-kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5H-tiatsolo[3,2-aJpyrimi-din-5-oni, sp. 230-232°C; ja 20 71 94 0 6- kloori-7-trans-[2-(4-kloori-fenyyli)-etenyyliJ-5H-tiatsolo[3,2-a] pyrimidin-5-oni, sp. 271-272°C.
ESIMERKKI_4 7- trans - j~2 - ( 3-pyridyy 1 i ) - e tenyy 1 ij -5H-tiatsolo[j3,2-aJpyrinidin-5-oni 2-amino-tiatsoli (5 g) saatettiin reagoimaan etyy1i-4-k1ooriase-toasetaatin (10,8 g) kanssa polyfosforihapossa (25 g) sekoittamalla 8 tuntia 100°C:ssa.
Kun reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, saatiin 7-kloor imetyyl i-5H-tiatsolo [j3,2-aJ py r i m i d i n-5-on i , sp. 136-138°C
(8,8 g), joka saatettiin reagoimaan tri fenyy1ifosfiinin (12,8 g) kanssa asetonitrii1issä (130 ml) sekoittamalla palautusjäähdytys-lämpötilassa 30 minuuttia. Kun reaktioseos jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja pestiin isopropyy1ieetteri1lä, saatiin (5H-tiat-solo £"3,2-aJ pyrimidin-5-oni-7-yyli ) - metyylitrifenyylifosfoniumklo-ridi, sp. 295-299°C (20,6 g), joka lisättiin sekoituksen alaisena suspensioon, jossa oli 50-prosenttista NaH (2,61 g) dimetyylisul-foksidin (300 ml) ja dikloorietaanin (200 ml) seoksessa, ja saatettiin reagoimaan 3-pyridiini-karboksialdehydin (7,15 g) kanssa huoneenlämpötilassa 6 tunnin ajan. Kun dikloorietaani haihdutettiin vakuumissa ja liuos laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin isopropyylialko-holista, saatiin 6,2 g 7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-ti-atsolo |~3,2-aJ pyrimidin-5-onia , sp. 206-207°C, NMR (DMS0 d6)d ppm: 6,41 (s) (1H, C-6 protoni), 7,36 (d) (1H, β-etenyyliprotoni) , 7,45 (dd) (1H, C-5 pyridyyliprotöni), 7,58 (d) (1H, C-2 protoni), 7,82 (d) (1H, -etenyy1iprotoni), 8,06 (d) (1H C-3 protoni), 8,17 (dt) (1H, C-4 pyridyy1iprotoni), 8,60 (dd) (1H, C-6 pyridyy- liprotoni), 8,91 (d) (1H, C-2 pyridyyliprotoni); J„ „ = 16 u <* β
Etenemällä analogisesti, mutta käyttämällä sopivia aldehydejä,
II
21 71940 valmistettiin seuraavat yhdisteet: 7-trans-[2-( 2-pyridyy 1 i ) -e tenyyl Γ] -5H-tiatsolo{^3,2-a‘]pyrimidin-5-oni, sp. 231-232°C; 7-trans-[j2-( 4-pyridyyli ) -et enyy li]] -5H-tiatsolo[3,2-a]]pyrimidin-5-oni, sp. 246-247°C; 7-trans-[]2-(6-metyyli-2-pyridyyli)-etenyyli]]-5H-tiatsolo[]3,2-a7-pyrimidin-5-oni, sp. 213-216°C; 7-trans-|j2-(2-pyrrolyyli)-etenyyli]]-5H-tiatsolo[]]3,2-ajpyrimidin-5-oni, sp. 209-211°C; 7-trans-[2-(l-metyyli-2-pyrrolyyli)-etenyyliJ-5H-tiatsolol73.2-aJ-pyrimidin-5-oni, sp. 211-212°C; 7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5H-tiatsolo[]3,2-a]]pyrimidin-5-oni, sp. 198-200°C; 7-trans-£2-(3-kloori-fenyyli)-etenyyli]-5H-tiatsolo[3,2-a-|pyrimi-din-5-oni, sp. 230-233°C; 7-trans-[2-(4-kloori-fenyyli) -etenyy liJ-5H-t ia tsolo []3,2-a] pyrimi-din-5-oni, sp. 208-209°C; 7-trans-[]2-(2,6-dikloori-fenyyli)-etenyyli]]-5H-tiatsolo[]3,2-a]]py-rimidin-5-oni, sp. 175-177°C; 7-trans-[]2-( 3-me toks i-f enyy 1 i ) -etenyy 1 xj - 5H-tiatsolo [3,2-aJ pyri-midin-5-oni, sp. 185-186°C; 7-trans-[2-(3-hydroksi-fenyyli)-etenyy1 i]] -5H-tiatsolo[3,2-a]pyri-midin-5-oni, sp. 226-229°C; 7-trans - [j2- ( 4-hydroks i-3- j odi-f enyy 1 i )-etenyyli]]-5H-tiatsolo[]3f2-a]pyridmidin-5-oni, sp. 250-270°C haj.; 7-trans- []2-(4-N,N-dimetyyliamino-fenyyli)-etenyyl ij -5H-tiatsolo-(j3,2-a]] pyrimidin-5-oni , sp. 233-234°C; 7-trans- Qj- ( 2-ni tro-fenyy 1 i ) - etenyyli] - 5H-tiatsolo []3,2-a} pyr imi-din-5-oni, sp. 280-290°C haj.; ja 7-trans - [2-( 4-metyy 1 i-fenyyl i ) -etenyyl ij - 5H-tiatsolo£*3f2-aT]pyri-midin-5-oni, sp. 214-216°C.
ESIMERKKI_5 2-kloori-7-trans [2- ( 3-pyridyyli )-etenyyli]]-5H-tiatsolo[]3,2-a]]]py-rimidin-5-oni 2-amino-5-kloori-tiatsolihydrokloridi (8 g) saatettiin reagoimaan 22 71 940 etyyli-4-klooriasetoasetaatin (15,8 g) kanssa polyfosforihaposa (40 g) sekoittamalla 1 tunti 110°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja neutraloitiin 35 % NaOH:lla ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä. Kun kitetytettiin isopro-pyy1ieetteristä, saatiin 2-k1oori-7-k1oorimetyy1i-5H-tiatso 1o- L3,2-aJpyrimidin-5-oni, sp. 123-125°C (7,45 g), joka saatettiin reagoimaan trifenyy1ifosfiin in (9,42 g) kanssa asetonitrii1issä (100 ml) sekoittamalla palautusjäähdytys 1ämpöti1assa 10 tuntia. Kun reaktioseos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin ja pestiin asetonitriilillä, saatiin (2-kloori-5H-tiatsolo[j3,2-a]]pyrimidin- 5-oni-7-yy1i)-metyy1i-trifenyy1ifosfoniumkloridi, sp. 300-310°C haj . (10 g), joka suspendoiti in dimetyy1isu1 foksidi in (40 ml) ja käsiteltiin huoneenlämpötilassa 10 minuutin ajan sekoittaen kaiium-tert.-butoksidi1la (2,48 g), joka oli liuotettu dimetyyli-sulfoksidiin (40 ml). Näin saatuun ylidiliuokseen lisättiin 3-pyridiinikarboksia1dehydiä (2,45 g) liuotettuna dimetyylisul-foksidiin (20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia ja, kun laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin NaH^PO^illä, sakka suodatettiin ja pestiin ja kiteytettiin CH2Cl2-isopr°pyy1ialkoholista, saatiin 4,3 g 2-kloori-7-trans-[2-( 3-pyridyyli )-etenyyli^ - 5H-tiatsolo [j3,2-aJ pyrimidin-5-oni , sp. 189-1900 C. NMR (CDC13) £ ppm: 6,24 (s) (1H, C-6 protoni), 6,91 (d) (1H, β-etenyyliprotoni), 7,30 (dd) (1H, C-5-pyridyyli- protoni), 7,71 (d) (1H, X-etenyy1iprotoni ) , 7,82 (s) (1H, C-3 protoni), 7,87 (ddd) (1H, C-4 pyridyyliprotoni), 8,55 (dd) (1H, C-6 pyridyyliprotoni), 8,77 (d) (1H, C-2 pyridyyliprotoni); J —16 Hz.
H* Ηβ
Seuraavat yhdisteet valmistettiin etenemällä analogisesti: 3-metyyli-7-[j2-(3-pyridyyli)-etenyyir]-5H-tiatsolo[]3,2-aJpyrimi-din-5-oni, sp. 191-193°C; 2,3-dimetyyli-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-tiatsolo[3,2-aJpyrimidin-5-oni, sp. 179-180°C; 3-tri f luorimetyy 1 i-7-trans - [2 -(3-pyridyyli ) - e tenyy 1 i[] -5H-tiatso-lo[3,2-a]-pyrimidin-5-oni, sp. 224-226°C; 2-bromi-7-trans-C2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-tiatsolo[3,2-aJpy-rimidin-5-oni, sp. 211-213°C; 2-syano-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli]]-5H-tiatsoloC3,2-aJ py- li 23 71 940 rimidin-5-oni, sp. 248-250°C; NMR (DMSO d6) <5 ppm: 6,40 (s) (1H, C-6 protoni), 7,32 (d) (1H, β-e tenyy 1 i pro ton i ) , 7,44 (dd) (1H, C —5 pyridyy1iprotoni), 7,72 (d) (1H, C& -etenyy1iprotoni), 8,11 (ddd) (1H, C-4 pyridyy1iprotoni), 8,52 (m) (1H, C-6 pyridyy1iprotoni), 8,84 (dd) (1H, C-2 pyridyyl iprotoni ) , 9,00 (s) (1H, C-3 protoni); J = 16 Hz.
H . π _ x β ESIMERKKI_6 3-fenyyli-7-trans£2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-tiatsoloi3,2-a2|py- rimidiini-5-oni 7-kloorimetyyli-3-fenyyli-5H-tiatsolo[j3,2-a] pyridmin-5-oni, sp. 194-195°C (7,8 g), joka oli valmistettu esimerkin 5 mukaisesti, saatettiin reagoimaan trifenyy1ifosfiinin (8 g) kanssa asetonit-riilissä (250 ml) sekoittamalla palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia. Kun reaktioseos jäähdytettiin, väkevöitiin pieneen tilavuuteen vakuumissa, laimennettiin i sopropyylieetterillä ja sakka suodatettiin, saatiin 1 g QB-f enyy 1 i-5H- tiatsolo£3,2-a~lpyridmi-din-5-oni-7-yy1Q-metyyli-tri fenyy1ifosfoniumkloridia, joka sus-pensoitiin dimetyy1isu1 foksidi in (50 ml) ja käsiteltiin huoneenlämpötilassa sekoittamalla kalium-tert.-butoksidilla (2,46 g), joka oli liuotettu dimetyylisulfoksidi in (50 ml). Näin saatu ylidiliuos saatettiin huoneenlämpötilassa 60 minuutin ajan reagoimaan 3-pyridiini-karboksialdehydin (2,36 g) kanssa ja sen jälkeen reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin
NaH PO :llä.
2 4
Kun sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin CH2C12~ metanolista, saatiin 2,8 g 3-fenyyli-7-trans-^2-(3-pyridyyli)-etenyyl Γ] -5H-tiatsolo[j3,2-aJpyrimidin-5-onia, sp. 270-272 °C, NMR (CDC1 ) <£ ppm: 6,17 (s) (1H, C-6 protoni), 6,70 (s) (1H, C-2 protoni), 6,97 (d) (1H, β-etenyyl iprotoni) , 7,34 (dd) (1H, C-5 pyridyyliprotoni) , 7,39 (s) (5H, fenyy1iprotonit) , 7,77 (d) (1H, ^-etenyy liprotoni ) , 7,87 (m) (1H, C-4 pyridyyl iprotoni) , 8,54 (m) (1H, C-6 pyridyyliprotoni), 8,80 (dd) (1H, C-2 pyridyy1iprotoni ) ; X H - 16 HZ· i* fl 24 71 940
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisesti etenemällä: 3-( 4-fluori-fenyyli ) -7-trans - [j2 — ( 3-pyridyyli )-etenyyliJ-5H-tiat-solo[3,2-ä~|pyrimidin-5-oni, sp. 241-243°C; 3-(4-kloori-fenyyli)-7-trans-[~2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-tiat-soloQi,2-a^pyrimidin-5-oni, sp. 282-283°C; 3-(4-metyyli-fenyyli )-7-trans - C.2-( 3-pyridyyli )-etenyylQ-5H-tiat-solo{5*2-a^Jpyrimidin-5-oni, sp. 254-255°C; 3-(3-metoksi-fenyyli)-7-trans-C2-(3-pyridyyli)-etenyyli^-5H-tiat-soloQ3,2-a3pyrimidin-5-oni, sp. 209-210°C; 3-(4-metoksi-fenyyli)-7-trans-[^2-(3-pyridyyli)-etenyyli'|-5H-tiat-solo [3,2-a]pyrimidin-5-oni, sp. 241-242°C; 3-(3,4-etenyylidioksi-fenyyli )-7-trans- C.2-( 3-pyridyyli )-etenyylfJ -5H-tiatsolo [3,2-a^ pyrimidin-5-oni, sp. 232-236°C; 2- metyyli-3-fenyyli-7-trans-C2-(3-pyridyyli)-etenyyli3~5H-tiatso-loQ,2-a] pyrimidin-5-oni, sp. 234-237°C; 3- (4-bifenylyyli)-7-trans-C2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-tiatsolo-[3,2-a]pyrimidin-5-oni, sp. 239-240°C; 3-(2-naftyyli)-7-trans-£-2( 3-pyridyyli )-etenyyli3-5H-tiatsolo£3,2-ajpyrimidin-5-oni, sp. 308-310°C; (3-(2-nitro-f enyy 1 i )-7-trans-(j2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-tiat-solo[j3*2-a3pyrimidin-5-oni, sp. 264-266°C; 3-(4-nitro-fenyyli)-7-trans-^2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-tiatso-lo [3,2-aJ pyrimidin-5-oni , sp. 290-293°C; 3-(4-amino-fenyyli)-7-trans-[j2-(3-pyridyyli)-etenyyli3-5H-tiatso-lo (jB , 2-aJ pyrimidin-5-oni , sp . 282-284°C; 2,3-difenyyli-7-trans-[j2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-tiatsoloQ3,2-ajpyrimidin-5-oni, sp. 249-250°C.
ESIMERKKI_7 3-(3-pyridyyli)-7-trans-^2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-tiatsolo- L3,2-ä~|pyrimidin-5-oni 7-kloor imetyy 1 i-3- ( 3-pyridyyli )-5H-tiatsolo £^3,2-aJpyrimidin-S-oni, sp. 280-290°C, haj. (5,30 g), joka oli valmistettu esimerkin 6 mukaisesti, saatettiin reagoimaan trifenyylifosfiinin (5 g) kanssa asetöni trii1issä (500 ml) sekoittamalla 40 tuntia palau-
II
25 71 940 tusjäähdytyslämpötilassa. Kun reaktioseos jäähdytettiin, väke-vöitiin vakuumissa pieneen tilavuuteen, laimennettiin isopropyy-lieetterillä ja sakka suodatettiin, saatiin 8 g [j3- ( 3-pyridyyli)-5H-tiatsolon3,2-a^]pyrimidin-5-oni-7-yyli|-tri f enyy 1 ifosfoniumklo-ridia, joka suspendoiti in dimetyy1isulfoksidi in (100 ml) ja käsiteltiin huoneenlämpötilassa sekoittaen kaiium-tert.-butoksidi11 a (1,66 g), joka oli liuotettu dimetyy1isulfoksidiin (50 ml). Näin saatu ylidiliuos saatettiin reagoimaan 3-pyridiini-karboksia1de-hydin (1,74 g) kanssa huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan ja sen jälkeen reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin NaH2P04:llä.
Kun sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin CH2C12-metanolista, saatiin 2,8 g 3-( 3-pyridyyli )-7-trans-( 3-pyridyy-li )-etenyyli] - 5H-tiatsolo [j3.2-a3] pyrimidin-5-onia, sp. 270-172°C, NMR (CF C00D + CDC1 ) cf ppm : 6,82 (s) (1H, C-6 protoni), 7,51
J J
(d) (1H, β-etenyy 1 iprotoni ) , 7,76 (s) (1H, C-2 protoni), 7,96 (d) (1H, X-etenyy1iprotoni), 8,01-8,36 (m) (2H, C-5 pyridyy1iprotonit), 8,70-9,00 (m) ( 4H , C-4 ja C-6 pyridyy1iprotonit) , 9,11 (bs) (2H, C-2 pyridyy1iprotonit); J =16 Hz.
H , H _ X β
Seuraava yhdiste valmistettiin etenemällä analogisesti: 7-trans-f2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-3-(2-tienyyli)-5H-tiatsolo^,2 -aJpyrimidin-5-oni, sp. 121-125°C.
ESIMERKKI_8 2-kloori -7-trans - |j2-(2-metyyli-5-tiatsolyyli)-etenyyliJ-5H- ti at-solo£3,2-^pyrimidin-5-oni 2-amino-5-kloori-tiatsolihydrokloridi (8 g) saatettiin reagoimaan etyyli-4-klooriasetoasetaatin (15, 8 g) kanssa polyfosforihapossa (40 g) sekoittamalla 1 tunti 110°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä, neutraloitiin 35 % natriumhydroksi-dilla, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä. Kun kiteytettiin i sopropyy1i ee tteristä, saatiin 2-kloori-7-kloorime tyy1i-5H-tiat-solo l_3,2-aJ pyridimin-5-oni , sp. 123-125°C (7,45 g), joka saatet- 26 7 1 9 4 0 ti in reagoimaan trifenyylifosfiinin (9,42 g) kanssa asetonitrii- lissä (100 ml) sekoittamalla palautusjäähdytyslämpötilassa 10 tuntia. Kun reaktioseos jäähdytettiin J9 pestiin ase tonitrii1i 1 - lä, saatiin (2-k1oori-5H-1iatsolo p3,2-ä)pyrimidin-5-oni-7~yy1i ) - metyy1i-1rifenyy1ifosfoniumkloridi, sp. 300-310°C haj . (10 g), joka suspendoiti in dimetyy1isu1 foksidiin (40 ml) ja käsiteltiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia sekoittaen kalium-tert.-butoksi- dilla (2,48 g), joka oli liuotettu dimetyy1isulfoksidiin (40 ml). Näin saatuun ylidi1luokseen lisättiin 5-formyy1i-2-netyy1i- tiatsolia (3,1 g) liuotettuna dimetyy1isulfoksidiin (20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia, ja kun sen jälkeen laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin
NaH2P04:llä ja sakka suodatettiin ja kiteytettiin CH2Cl2-metano- liseoksesta, saatiin 3,4 g 2-kloori-7-trans-[j2-(2-metyyli-5-tiat- solyyli)-etenyyliJ-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia, sp. 224- 2260 C. NMR (CDClg) ά ppm: 2,97 (s) (3H, -CH ) , 6,61 (s) (1H, C-6 protoni), 6,78 (d) (1H, β-etenyyliprotoni), 7,82 (d) (1H, te'-ete- nyy1iprotoni), 7,88 (s) (1H, C-3 protoni), 8,02 (s) (1H, C-4 ti- atsolyyliprotoni); J„ =16 Hz.
n . n _ ^ β
Etenemällä analogisesti, mutta lähtemällä sopivasta 2-amino-tiat-solista, valmistettiin seuraava yhdiste: 7-trans-[_2-(2-metyyli-5-tiatsolyyli)-etenyyliJ-5H-tiatsolo-£3,2-aJ-pyrimidin-5-oni, sp. 245-248°C.
ESIMERKKI_9 7-trans- ( 2-f enyy 1 i -et enyy 1 i )-5H-tiatsololj3,2-a} pyr imidin-5-oni 7-kloorimetyyli-5H-tiatsolo ^3,2-a^ pyrimidin-5-oni (10 g), joka oli valmistettu esimerkin 4 mukaisesti, liuotettiin dimetyylifor-mamidiin (200 ml) ja saatettiin reagoimaan vedettömän kaliumase-taatin (10 g) kanssa sekoittamalla 20 tuntia huoneenlämpötilassa.
Kun reaktioseos laimennettiin vedellä, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin metanolista, saatiin 7-asetoksi-metyyli-5H-tiatsolo [j3,2-aJ pyrimidin-5-oni , sp. 144-145°C, (7,5 g), 27 71 94 0 joka hydrolysoitiin käsittelemällä 37 % suolahapolla (50 ml) di-oksaanissa (100 ml) sekoittamalla huoneenlämpötilassa 1 tunti.
Kun reaktioseos laimennettiin asetonilla ja sakka suodatettiin ja sen jälkeen käsiteltiin Na2HP04:n vesiliuoksella, suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, saatiin 7-hydroksimetyy1i-5H-ti-atsolo£3,2-a^ pyrimidin-5-oni, sp. 189-191°C (4,8 g), joka saatettiin reagoimaan disykloheksyylikarbodi-imidin (12,6 g) kanssa bentseenin (80 ml) ja dimetyy1isulfoksidin (36 ml) seoksessa trifluorietikkahapon (0,9 ml) ja pyridiinin (1,53 ml) läsnäollessa sekoittamalla 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos käsiteltiin oksaalihapon bihydraati1 la (2,8 g) huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen disykloheksyyliureasakka suodatettiin pois ja orgaaninen liuos väkevöitiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin Si02-pylväässä käyttämällä k loroformi-etyy1iasetaa11iseosta 8:2 eluenttina. Kun kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 7-for-myyli-5H-tiatsolo £3,2-aJ pyrimidin-5-oni, sp. 184-186°C (1,3 g), joka saatettiin reagoimaan trifenyylifosfonium-bentsyylikloridin (1,87 g) kanssa käsittelemällä 50-prosenttisella natriumhydridi1-lä (0,274 g) dimetyylisulfoksidin (6 ml) ja dikloorietaanin (4 ml) seoksessa huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Kun liuotin haihdutettiin vakuumissa, liuos laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin isopropyy1ieetteristä, saatiin 1,2 g 7-trans-(2-fenyy1i-etenyyli)-5H-tiatsolo£3,2-sQ py-rimidin-5-onia, sp. 198-200°C, NMR (DMS0 d6) i ppm:6,40 (s) (1H, C-6 protoni), 7,22 (d) (1H, β-etenyy1iprotoni), 7,3-7,8 (m) (5H, fenyy 1 iprotonit) , 7,54 (d) ( 1H, C-2 protoni), 7,80 (d) (1H, fC-etenyyliprotoni) , 8,04 (d) (1H, C-3 protoni); J„ =16 Hz.
Hrf o esimerkkikö 2,3,6-trime tyy 1 i -7-trans- Q*- ( 3-pyr idyy 1 i )-etenyyli^-5H-tiatsolo-[3,2-a3pyrimidin-5-oni 2-amino-4,5-dimetyyli-tiatsoli (2 g) saatettiin reagoimaan etyy-1i-3-amino-4,4—dietoksi-2—metyy1i—krotonaatin (5,4 g) kanssa dimetyyliasetarnidissa (15 ml) sekoittamalla 15 tuntia 140°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja sen jälkeen se laimennettiin jääve- 28 71 940 della ja uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin 0,1 N suolahapolla ja vedellä ja sen jälkeen väri poistettiin ak tiivihiilellä.
Kun reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin paisuntakolonnissa käyttämällä eluenttina heksaani-etyy1iasetaattiseosta 3:2, saatiin 0,9 g 7-dietoksimetyyli-2,3,6-trimetyyli-5H-tiatsolo |3 »2-a]pyrimidin-5-onia, sp. 84-85°C, joka liuotettiin dioksaaniin (10 ml) ja käsiteltiin 5-prosen11ise 11a suolahapolla (15 ml) sekoittamalla 30 minuuttia 50°C:ssa. Kun reaktioseos jäähdytettiin ja neutraloitiin 10-prosenttisella natriumhydroksidi11a, laimennettiin jäävedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin heksaanista, saatiin 0,6 g 7-formyyli- 2,3,6-trimetyyli-5H-tiatsoloC3,2-a3pyrimidin-5-onia, sp. 170-173°C, joka saatettiin huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajaksi reagoimaan ylidin kanssa, joka oli saatu käsittelemällä (3-pyridyyli)-metyy-1i-trifenyy1ifosfoniumkloridi (1,05 g) ka 1ium-tert.-butoksidin (0,3 g) kanssa dimetyylisulfoksidissa (30 ml).
Kun reaktioseos laimennettiin jäävedellä, joka sisälsi N a H ^ P 0 4 , ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin isopro- pyy1ialkoho1i-heksaaniseoksesta, saatiin 0,25 g 2,3,6-trimetyy 1 i- 7-trans - |3- (3-pyridyyli)-etenyyliJ - 5H-tiatsolo[3.2-a]pyrimidin-5- oni a, sp. 193-195°C, NMR (CDC1 ) £ ppm: 2,22 (s) (3H, CH ) , 2,24 O o (s) (3H, CH3), 2,70 (s) (3H, CH ) , 7,22 (d) (1H, β-etenyy1iproto- ni), 7,28 (ddd) (1H, C-5 pyridyy1iprotoni), 7,74 (d) (1H, ^-ete- nyyliprotoni), 7,86 (ddd) (1H, C-4 pyridyy1iprotoni) , 8,49 (d) (1H, C-6 pyridyy1iprotoni); J =16 Hz.
Seuraavat yhditeet valmistettiin etenemällä analogisesti: 2-kloori-6-metyyli-7-trans-Q>-(3-pyridyyli)-etenyyli]]-5H-tiatso-lo [3,2-a^ pyrimidin-5-oni, NMR (CDC13) (J ppm: 2,28 (s) (3H, CH3), 6,94 (d) (1H, β-etenyyliprotoni) , 7,19 (dd) (1H, C-5 pyridyyli-protoni), 7,80 (s) (1H, C-3 protoni), 7,75 (d) (1H, C*-etenyy1i- protoni), 7,78 (bd) (1H, C-4 pyridyy 1 iprotoni) , 8,56 (m) (1H, 29 71 9 4 0 C-6 pyridyyliprotoni), 8,77 (d) (1H, C-2 pyridyy1iprotoni); J = 16 Hz; H * Ηβ 3,6-dimetyyli-7-trans - [j2- ( 3-pyridyyli )-etenyyl'f] -5H-tiatso [3,2-a] pyrimidin-5-oni, sp. 211-214°C; NMR (CDC1 ) 6 ppm: 2,24 (s) (3H, C-6 metyyli), 2,80 (d) (3H, C-3 metyyli), 6,30 (q) (1H, C-2 protoni), 7,24 (d) (1H, β-etenyy-liprotoni), 7,29 (dd) (1H, C-5 pyridyy1ipro toni) , 7,78 (d) (1H, ö^-etenyyl iprotoni ) , 7,85 (ddd) (1H, C-4 py r i dyy 1 i p ro t on i ) , 8,51 (dd) (1H, C-6 pyridyy1iprotoni), 8,77 (d) (1H, C-2 pyridyyliprotoni ) ; J„ „ =16 Hz.
ΗχΗβ
ESIMERKKINI
6- metoksi-7-trans - [2-( 3-pyridyyli ) - e t e ny y 1 ij - 5H-tiatso fj3,2-aj p y -rimidiini-5-oni 2-aminotiatso1i (10 g) saatettiin reagoimaan 2-asetoksiasetoase-taatin (37,5 g) kanssa dimetyyliasetamidissa (375 ml), joka sisälsi poly fosf orihappoa (71,5 g: 42,5 g P„0,_ ja 29 g H.PO J , sekoittamalla 24 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä, neutraloitiin Ha HPO :llä, sakka uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaninen liuos haihdutettiin vakuumissa kuiviin ja jäännös puhdistettiin SiO^-py1väässä käyttämällä CHCl^ra eluenttina.
Kun kiteytettiin isopropyylieetteristä, saatiin 8 g 6-asetoksi- 7- metyyli-5H-tiatsolo[3,2-aJpyrimidin-5-onia, sp. 118-119°C, joka hydrolysoitiin käsittelemällä NaHCO :11a (16 g) metanolissa
O
(80 ml) sekoittamalla 4 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja uutettiin sen jälkeen useaan kertaan natriumhydoksidin vesiliuoksella.
Vesifaasi neutraloitiin 37-prosenttisella suolahapolla ja sakka uutettiin kloroformilla ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kun kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 5,3 g 6-hydroksi-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a[]pyrimidin-5-onia, sp.
30 71 9 4 0 225-227°C, joka liuotettiin dimetyyliformamidiin (50 ml) ja saatettiin reagoimaan metyy1ijodidin (8,3 g) kanssa vedettömän kaliumkarbonaatin (8,1 g) läsnäollessa sekoittamalla huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen orgaaninen liuos käsiteltiin kaasumaisella kloorivedyllä. Kun sakka suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla, saatiin 6-metoksi-7-metyy1i-5H-tiatsolo-03,2-a0pyrimidin-5-onihydrokloridi, sp. 185-195°C haj. (4,7 g), joka saatettiin reagoimaan 3-pyridyylikarboksialdehydin (5,4 g) kanssa metanolissa (140 ml) natriummetoksidin (3,3 g) läsnäollessa sekoittamalla 24 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Seos väkevöitiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja laimennettiin iso-propyy1iee11eri11ä , sakka suodatettiin ja pestiin isopropyylieet-terillä ja sen jälkeen vedellä. Kun kiteytettiin 50-prosentti-sesta etanolista, saatiin 3,2 g 6-metoksi-7-trans-[2-(3-pyridyy-li)-etenyyliJ-5H-tiatsolo[3,2-ar]pyrimidin-5-onia, sp. 186-187°C, NMR (CDC1 ) ci ppm : 4,02 (s) (3H, -OCH ) , 6,96 (d) (1H, C-2 protoni), 7,32 (dd) (1H, C-5 pyridyyliprotoni) , 7,50 (d) (1H, β-ete- nyy 1 iprotoni ) , 7,80 (d) (1H, y -etenyy 1 ipro töni ) , 7,89 (d) (1H, C-3 protoni), 7,96 (dt) (1H, C-4 pyridyyliprotoni), 8,53 (dd) (1H, C-6 pyridyyliprotoni), 8,81 (bs) (1H, C-2 pyridyyliprotoni); JH H = 16 HZ· OC «
Seuraava yhdiste valmistettiin etenemällä analogisesti: 6-etoksi-7-trans - [2- ( 3-pyridyyli )-etenyyl0]-5H-tiatsolo 03,2-aJ py-rimidin-5-oni, sp. 163-165°C.
ESIMERKKI_12 2-kloori-6-me toksi-7-trans -02-(3-pyridyyli )- etenyy li^]-5H-tiatso-loQs,2-äT]pyrimidin-5-oni 2-amino-5-klooritiatsolihydrokloridi (10 g) saatettiin reagoimaan etyyli-2-asetoksi-asetoasetaatin (22 g) kanssa dimetyyliasetami- dissa (400 ml), joka sisälsi polyfosforihappoa (71 g: 29 g H^PO^ ja 42 g P„0_), sekoittamalla 6 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos d b jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloit!in 37-pro- 31 71940 senttisellä natriumhydroksidi1la, sakka uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös hydrolysoitiin käsittelemällä 35-prosen11ise 11 a suolahapolla (50 ml) dioksaanissa (100 ml) palautusjäähdytyslämpötilassa 2 tuntia, sen jälkeen reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 37-prosenttisella natriumhydroksidi11a ja sakka uutettiin etyyliasetaatilla. Kun orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin metanolista, saatiin 5,85 g 2-k 1 oor i - 6-hydroks i-7-me tyy 1 i-5H-tiatsolo£3,2-a3pyrimidin- 5-onia, sp. 214-217^0, joka liuotettiin dimetyy1iformamidiin (100 ml) ja saatettiin reagoimaan metyy1ijodidin (15,4 g) kanssa vedettömän kaliumkarbonaatin (15 g) läsnäollessa sekoittamalla 3 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin NaH^PO^illä ja sakka suodatettiin ja vesi-faasi uutettiin etyyliasetaatilla niin, että tuote poistui kokonaan. Kaikkiaan saatiin 5,1 g 2-kloori-6-metoksi-7-metyyli-5H-tiatsolo p3,2-a]pyrimidin-5-onia, sp. 138-141°C, joka saatettiin reagoimaan N-bromimeripihkahapon imidin (17 g, lisättiin erissä) kanssa bentseenissä (150 ml) palautusjäähdytys 1ämpöti1 assa 40 tunnin ajan. Kun reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin etyyliasetaatilla ja käsiteltiin N a H C 0 : n vesiliuoksella ja sen jäi-
O
keen vedellä ja erotettu orgaaninen liuos haihdutettiin vakuumissa kuiviin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 2,8 g 7-bromimetyyli-2-kloori-6-metoksi-5H-tiatsolo [j3,2-a] pyrimi-din-5-onia, sp. 160-162°C, joka saatettiin reagoimaan trifenyyli- fosfiinin (2,6 g) kanssa asetonitriilissä (50 ml) 3 tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Kun reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin etyyliasetaatilla, saatiin 3,8 g (2-kloori-6-metoksi-5H-tiatsolo-,2-aQpyrimidin-5-oni-7-yy1i)-metyy1i-tri fenyy1i fosfoniumbromi-dia, joka suspendoitiin dimetyylisulfoksidiin (45 ml) ja käsiteltiin kalium-tert.-butoksidin (0,75 g) dimetyy1isulfoksidi 1iuok-sella (20 ml) sekoittamalla 10 minuuttia huoneenlämpötilassa.
Näin saatu ylidiliuos saatettiin reagoimaan 3-pyridiini-karboksi-aldehydin (0,94 g) kanssa huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan. Kun reaktioseos laimennettiin jäävedellä, neutraloitiin NaH^PO^llä 32 71 940 ja sakka suodatettiin ja kiteytettiin etanolista, saatiin 0,96 g 2-kloori-6-metoksi-7-trans-[[2-( 3-pyridyyli )-etenyyli]-5H-tiatso- lo[3.2-a^ pyrimidin-5-onia, sp. 205-207°C, NMR (CDC1 -CF C00D) (S ppm : 3,99 (s) (3H, OCH^), 7,69 (d) (1H, β-e t enyy 1 i p ro t on i ) , 7,93 (d) (1H, -etenyyliprotoni ) , 7,99 (s) (1H, C-3 protoni), 8,08 (m) .(1H, C-5 py r i dyy 1 i pro ton i ) , 8,75 (m) (2H, C-4 ja C-6 pyridyyliprotonit) , 9,02 (bs) (1H, C-2 pyridyy1ipro toni ) ; J = 16 Hz.
H* Ηβ
Seuraava yhdiste valmistettiin etenemällä analogisesti: 2-kloori-6-metoksi-7-trans-[j?-(2-metyyli-5-tiatsolyyli)-etenyyli"| -5H-tiatsolo ^3,2-aO pyrimidin-5-oni, sp. 225-227°C; NMR (CDC13) 4 ppm: 2,71 (s) (3H, -CH^, 3.98 (s) (3H, OCH ), 7,02 (d) (1H, β-etenyy1iprotoni), 7,68 (s) (1H, C-4 tiatsolyy1iprotö ni), 7,76 (s) (1H, C-3 protoni), 7,81 (d) (1H, -etenyy1iprotöni ) ; JH = 16 Hz.
Πβ ESIMERKKI_13 2.6- dikloori-7-trans-[2-(3-pyridyy1i)-etenyy1 iQ -5H-1iatsoΙο ,2-a^ pyrimidin-5-oni 2-kloori-7-kloorimetyyli-5H-tiatsolo[3,2-^pyrimidin-5-oni (6,07 g), joka oli valmistettu esimerkin 5 mukaisesti, saatettiin reagoimaan sulfuryylikloridin (3,8 g) kanssa dikloorietaanissa (150 ml) sekoittamalla huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos käsiteltiin natriumvetykarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja sen jälkeen orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kun kiteytettiin metanolista, saatiin 5,6 g 2.6- dikloori-7-kloorimetyyli-5H-tiatsolo[l3,2-e0pyrimidin-5-onia, sp. 117-119°C haj. , joka saatettiin reagoimaan tri fenyy1ifosfii-nin (5,95 g) kanssa asetonitriilissä (115 ml) palautusjäähdyts-lämpötilassa 30 tunnin ajan. Kun liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin isopropyylieetterillä, saatiin 10,4 g |_2,6-diklori-5H-tiatsoloC3,2-a]pyrimidin-5-oni-7-yyli}-metyyli-trifenyylifosfoniumkloridia , joka suspendoiti in dimetyylisulfoksidiin (50 ml) ja käsiteltiin kalium-tert.-butoksidin (2,41 g) 33 71 94 0 dimetyyljsulfoksidiliuoksella (45 ml) huoneenlämpötilassa.
Näin saatu ylidiliuos saatettiin reagoimaan 3-pyridiinikarboksi-aldehydin (2,36 g) kanssa huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Kun reaktioseos laimennettiin jäävedellä, neutraloitiin NaH^PO^: llä ja sakka suodatettiin ja kiteytettiin metanolista, saatiin 3,45 g 2,6-dikloori-7-trans-fj?-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-tiatso-lo|_3,2-a])pyrimidin-5-onia, sp. 242-243°C.
NMR ( CD C1 ) !) ppm : 7,33 (dd) (1H, C-5 py r i dy y 1 i pro ton i ) , 7,51 (d) (1H, B-etenyyliprotoni), 7,82 (s) (1H, C-3 protoni), 7,88 (d) (1H, -etenyyliprotoni) , 7,91 (dt) (1H, C-4 pyridyyliprotoni) , 8,58 (bd) (1H, C-6 pyridyyliprotoni) , 8,80 (bs) (1H, C-2 pyridyyli- protoni) ; J u 16 Hz.
V Ηβ
Seuraavat yhdisteet valmistettiin etenemällä analogisesti: 6-kloori-3-metyyli-7-trans-p2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-tiatso-lo|3,2-a]pyrimidin-5-oni, sp. 219-220°C; 6-kloori-2,3-dimetyyli-7-trans-[5“(3-pyridyyli)-etenyy1 i][ -5H-ti- atsolo £3,2-a]pyrimidin-5-oni, sp. 226-228°C; 6-kloori-3-fenyyli-7-trans-[j2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-tiatso-lo [3,2-a]pyrimidin-5-oni, sp. 203-204°C; 6-kloori-3-(4-kloori-fenyyli)-7-trans-[l2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-tiatsolo [j3,2-a] pyrimidin-5-oni , sp. 278-280°; 6-kloori-3-(4-metoksi-fenyyli)-7-trans-[]2-(3-pyridyyli)-etenyy-liO-5H-tiatsol°L3,2-aJpyrimidin-5-oni, sp. 264-265°C; 6-kloori-3-(4-fluori-fenyyli )-7-trans - [j2- ( 3-pyridyyli ) - etenyy 1 i] -5H-tiatsolo[5,2-a]pyrimidin-5-oni, sp. 268-269°C; 6-k1oori-3-(4-metyyli-fenyyli)-7-trans-f2-(3-pyridyyli)-etenyy-1 ij-5H-tiatsolo [3,2-a] pyrimidin-5-oni , sp. 258-259°; 6-kloori-3-trifluorimetyyli-7-trans-[]2-(3-pyridyyli)-etenyyli"J-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-oni, sp. 247-249°C; 6-kloori-2-metyyli-3-fenyyli-7-trans-[l2-(3-pyri dyy 1 i ) - e t enyy 1 i] -5H-tiatsolo[3,2-a] pyrimidin-5-oni , sp. 229-232°C; 6-kloori-3-(3-pyridyyli)-7-trans - [2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-tiatsolo [5,2-a]pyrimidin-5-oni, sp. 274-275°C; 6-kloori-7-trans - p?-(2-metyyli-5-tiatsolyyli)-etenyyli] - 5H-tiat-solo (j3,2-a] pyrimidin-5-oni , sp. 230-233°C; ja 34 71940 6- kloori-7-trans-|l2-(2-metyyli-5-tiatsolyyli)-etenyyliJ-3-fenyy-li-5H-tiatsolo[j3f2-a^pyrimidin-5-oni, sp. 190-192°C.
ESIMERKKI_14 7- trans-£2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5-okso-5H-tiatsolo[3»2-anpyri-midin-3-etikkahappo 4- karb^ksimetyy1i-2-amino-tiatsoli (14 g) saatettiin reagoimaan
etyyli-4-kloori-asetoasetaatin (19,3 g) kanssa polyfos forihapossa (70 g) sekoittamalla 2,5 tuntia 100eC:ssa. Kun reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, saatiin 3-karboetoksimetyy1i-7-kloorimetyy1i-5H-tiatsolo (3 ,2-äJpyrimidin-5-oni, sp. 94-95°C
(19 g), joka saatettiin reagoimaan trifenyy1ifosfiinin (19,1 g) kanssa asetonitrii1is sä (100 ml) sekoittamalla 20 tuntia palautus jäähdytyslämpötilassa. Kun reaktioseos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin ja pestiin isopropyy1ieetteri1lä, saatiin (3-karbo-etoksimetyyli-5H-tiatsolo[~3,2-a]pyrimidin- 5-oni-7-yy 1 i ) - me tyy 1 i-trifenyy1ifosfoniumkloridi, sp. 295°C haj. (15 g), joka lisättiin sekoittaen suspensioon, jossa oli 75-prosenttista natriumhydridiä (1,31 g) dikloorietaanin (100 ml) ja dimetyy1isulfoksidin (100 ml) seoksessa, ja saatettiin reagoimaan 3-pyridiini-karboksialdehydin (5,76 g) kanssa 6 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin jäävedellä, neutraloitiin NaH^PO^llä (pH 6), uutettiin dikloori-etaanilla, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 7-trans-]j2-( 3-pyridyy 1 i )-ete-nyyli] - 5-okso-5H-tiatsolo£3,2-a^] pyrimidi ini-3-etikkahapon etyyli-esteri, sp. 185-187°C (5,35 g), jota kuumennettiin 37-prosentti- sen suolahapon (60 ml) ja etikkahapon (60 ml) kanssa palautus-jäähdy tyslämpöti lassa 1 tunti, ja kun reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja nautraloitiin (pH 6) 35-prosenttisella natriumhyd-roksidilla, sakka suodatettiin ja kiteytettiin metyy1iformamidi-vesiseoksesta, saatiin 3,3 g 7-trans-£2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ- 5- okso-5H-tiatsolo (j3,2-^ pyridmidi ini-3-etikkahappoa , sp. 300°C haj .
35 71 940 NMR (CFgCOOD) ^ ppm: 4,61 (bs) (2H, Cl^COOH), 7,07 (s) (1H, C-6 protoni), 7,66 (d) (1H, β-etenyy1iprotoni), 7,68 (s) (1H, C-2 protoni), 8,06 (d) (1H, y-eteenyprotoni1, 8,40 (dd) ( 1H , C-5 pyri dyy1iprotoni ) , 9,09 ( m ) (2H, C-4 ja C-6 pyridyy1iprotonit) , 9,37 (bs) (1H, C — 1 pyridyyliprotoni ) ; J = 16 Hz.
H> H8
Seuraava yhdiste valmistettiin etenemällä analogisesti: 7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo £3,2-aJpyrimidii-ni-3-etikkahappo, sp. 252-255°C; ESIMERKKI_15
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 9 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina sopivia 6-substituoituja 5H-tiatsolo[3,2-a£py-rimidin-5-oneja: 6-kloori-7-trans - [2- ( 3-pyridyyli )-etenyyli^]-5-okso-5H-tiatsolo Q3,2-a£l pyrimidiini-3-etikkahappo , sp. 320-330°C ha j . , NMR (CDC13- CF COOD) J ppm : 4,30 (s) (2H, -0102°00-^ 7,11 (s) (1H’ C"2 ρΓ°~ toni), 7,73 (d) (1H, / -etenyy1iprotoni), 7,98 (d) (1H, β-etenyy- liprotoni), 8,09 (m) (1H, C-5 pyridyyl iprotoni ) , 8,80 (m) (2H, C-4 ja C-6 pyridyliprotonit), 9,08 (bs) (1H, C-2 pyridyyliproto- ni) ; JH „ = 16 Hz; β 6-kloori-7-trans-( 2-f enyy 1 i - et enyy 1 i)-5-okso-5H-tiatsolo[j3>2-a] pyrimidiini-3-etikkahappo, sp. 301-303°C.
ESIMERKKI_16 6- bromi-7-trans-£.2-( 3-pyridyyli )-etenyyli£)-5H-tiatsolo[3,2-a]]py-rimidin-5-oni 7- metyyli-5H-tiatsolo £Ϊ3,2-a] pyrimidin-5-oni , sp. 127-129°C (4 g), valmistettu esimerkin 1 mukaisesti käyttämällä etyyliasetoase-taattia, liuotettiin bentseeniin (100 ml) ja saatettiin reagoimaan N-bromi-meripihkahapon imidin (4,7 g) kanssa sekoittamalla huoneenlämpötilassa 1 tunti. Kun sakka luotettiin lisäämällä kloroformia ja liuos pestiin vedellä, haihdutettiin kuiviin va-kuumissa ja jäännös kiteytettiin metanolista, saatiin 6-bromi- 71940 36
7-metyyli-5H-tiatsolo (3,2-aJ-pyrimidiini-5-oni, sp. 233-234°C
(5,1 g), joka saatettiin reagoimaan 3-pyridiini-karboksia1dehydin (3,4 g) kanssa metanolissa (190 ml) natriummetoksidin (2,2 g) läsnäollessa sekoittamalla 2 tuntia pa 1 autusjäähdytys 1ämpöti1ässä. Kun reaktioseos jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin CH0Cl-metanoliseoksesta, saatiin 5,18 g 6-bromi-7-1rans-[2-(3-pyridyy1i)-etenyy1ij-5H-1i-atsolo[3i2-äJpyrimidin-5-oni, sp. 208-209°C, NMR ( C D C1 ) d ppm: 6,99 (d) (1H, C-2 protoni), 7,33 (dd) (1H, C-5 pyridyy1iprotoni), 7,59 (d) (1H, β-e tenyy 1 iprotoni ) , 7,95 (d) 'sC -e t enyy 1 i pro ton i ) , 7,96 (d) (1H, C-3 protoni), 7,98 (m) (1H, C-4 pyridyy1iprotoni), 8,58 (bd) (1H, C-6 pyridyy1ipro töni), 8,82 (bs) (1H, C-2 pyridyy- liprotoni); J =16 Hz.
H H V β
ESIMERKKI_1Z
7-trans-(3"2(-2-aminofenyyli)-etenyylO-5H-tiatsolo[5,2-aZ]pyrimi- din-5-oni 7-trans-Q>-(2-nitro-fenyyli) -etenyyl iJ-5H-tiatsolo[3,2-ar|pyrimi-din-5-oni (10 g), joka oli valmistettu esimerkin 4 mukaisesti,
saatettiin reagoimaan SnCl^^H^Oin (74 g) kanssa seoksessa, jossa oli 37-prosenttista suolahappoa (45 ml) ja etikkahappoa (135 ml), sekoittamalla 24 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja sen jälkeen sus-pendoitiin sekoittamalla natriumvetykarbonaatin 2,5-prosenttiseen vesiliuokseen (300 ml). Kun sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja puhdistettiin kuumalla kloroformilla, saatiin * 5,5 g 7—trans-£2—(2-amino-fenyy1i)-etenyy1ij-5H-1iatsolo(~3,2 —aQ
pyrimidin-5-onia, sp. 246-248°C; NMR (CDC1 -DMS0 d6-CF C00D)
«J O
£ppm: 6,62 (s) (1H, C-6 protoni), 7,10 (d) (1H, β-etenyyliprotoni ) , 7,48 (d) (1H, C-2 protoni), 7,55 (m) (3H, C-3, C-4 ja C-5 f enyyliprotonit) , 7,88 (m) (1H, C-6 fenyyl iprotoni) , 8,16 (d) (1H, -etenyyliprotoni), 8,18 (d) (1H, C-3 protoni); J = H . H _ 16 Hz. * β
Seuraava yhdiste valmistettiin analogisella tavalla: 37 71 940 3-(4-amino-fenyyli)-7-trans- Q?-(3-pyridyyli)-etenyyl ij -5H-tiatso-lo [^3,2-a^J pyrimidin-5-oni , sp . 282-285°C.
ESIMERKKI_18 7-trans-|j>-(4-asetoksi-3-jodi-fenyyli)-etenyyli3-5H-tiatsoloQ3,2-a]pyrimidin-5-oni 7-trans-[j2-(4-hydroksi-3-jodi-fenyyli)-etenyyli]]-5H-tiatsoloL3,2-aj pyr imidin-5-oni (1,4 g), joka oli valmistettu esimerkin 4 mu kaisesti, saatettiin reagoimaan etikkahapon anhydridin (2,8 ml) kanssa pyridiinin (5,6 ml) ja dimetyy1iasetamidin (30 ml) seoksessa sekoittamalla huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Kun reaktio-seos laimennettiin jäävedellä, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin dioksaanista, saatiin 1,2 g 7-trans-[2-(4-asetoksi-3-jodi-fenyyli)-etenyylf]-5H-tiatsolo[j3,2-aJpyrimidin-5-oni, sp. 272-275°C, NMR (CDCl^-CF^COOD) & ppm: 2,52 (s) (3H, -0C0CH ), 6.91 (s) (1H, C-6 protoni), 7,03 (d) (1H, 8-
O
etenyyliprotoni) , 7,22 (d) (1H, C-5 fenyy1ipro toni ) , 7,66 (d) (1H, ö<( -etenyyl iprotoni ) , 7,67 (d) (1H, C-2 protoni), 7,67 (dd) (1H, C-6 fenyyliprotoni) , 8,13 (d) (1H, C-2 fenyy1iprotoni ) , 8,37 (d) (1H, C-3 protoni); J u = 16 Hz.
H rl Λ DC B
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisella tavalla: 7-trans - 2-N-ase tyy liamino-fenyyli) - e tenyy lij - 5H-tiatsolo [j3,2- a]J pyrimidin-5-oni , sp. 240-242°C; ja 3-(4-N-asetyyliamino-fenyyli)-7-trans-[^2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-tiatsolo[3,2-a^2pyrimidin-5-oni, sp. 278-280°C.
ESIMERKKI_19 7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo(3i2-aJpyrimidii-ni-3-etikkahapon etyyliesteri 7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo £3,2-a^pyrimidii -ni-3-etikkahappo (1,2 g) saatettiin reagoimaan tionyylikloridin (0,6 ml) kanssa dioksaanissa (12 ml) palautusjäähdytyslämpötilassa 38 71 940 2 tunnin ajan ja sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös saatettiin reagoimaan etanoliylimäärän kanssa 30 minuutin ajan 50°C:ssa ja sen jälkeen liups väkevöitiin vakuumissa ja jäännös laimennettiin jäävedellä. Kun sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin CH^Cl^-isopropyylieetteristä, saatiin 0,85 g 7-trans-(2-fenyy1i-etenyy1i)-5-okso-5H-tiatso1o- l~3.2-a]pyrimidiini-3-etikkahapon etyyliesteriä, sp. 25 2-255°C, NMR (CDClg) 6 ppm: 1,29 (t) (3H, -CH2£H3), 4,12 (bs) (2H, -CH^OO-), 4,22 (g) (2H, -CH CH ), 6,13 (s) (1H, C-6 protoni), 6,62 (bs) (1H, C-3 protoni), 6,85 (d) (1H, fi-etenyyliprotoni), 7,2-7,7 (m) (5H, fenyy1iprotonit) , 7,75 (d) (1H, / -etenyy1iprotoni) ; J = 16 Hz.
Hy Hf$
Seuraava yhdiste valmistettiin analogisella tavalla: 6- kloori-7-trans-(fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo [3,2-aj p y - rimidiini-3-etikkahapon etyy1iesteri, sp. 214-217°C. * ESIMERKKI_20 7- trans-p2-(3-pyridyyli) - etenyylij -5-okso-5H-tiatsolo£3,2-a£pyri-midiini-3-etikkahapon etyyliesteri 7-trans-[l2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5-okso-5H-tiatsoloQ3,2-^pyri-midiini-3-etikkahappo (0,8 g) saatettiin reagoimaan etyylijodidin (0,65 g) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (0,65 g) kanssa dimetyy-1iformamidissa (7 ml) sekoittamalla huoneenlämpötilassa 6 tuntia.
Kun reaktioseos laimennettiin jäävedellä, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin metanolista, saatiin 0,55 g 7-trans-[j2-( 3-pyr idyy 1 i )-etenyy 1 ij -5-okso-5H-1iat-solo ^3,2-aJ pyrimidiini-3-etikkahapon etyyliesteriä, sp. 185-187°C, NMR (CDC1)0 ppm: 1,29 (t) (3H, -CH_CH_), 4,14 (s) (2H, -CH_C00-), O d--o d 4,33 (q) (2H, -CH2CH3), 6,16 (s) (1H, C-6 protoni), 6,66 (s) (1H, C-2 protoni), 6,90 (d) (1H, β-e tenyy 1 i pro ton i ) , 7,30 (dd) (1H, C-5 pyridyyliprotoni), 7,75 (d) (1H, C-4 pyridyy1iprotoni) , 7,89 (ddd) (1H, C-6 pyridyyliprotoni), 8,54 (ddd) (1H, C-2 pyri dyyliprotoni), 8,87 (dd) (1H, -etenyy 1 iprotoni ) ; J„ „ = 16 Hz.
H H Λ
vL B
Seuraava yhdiste valmistettiin analogisella tavalla: 39 71 940 6-kloori-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5-okso-5H-tiatsolo-[3,2-a^pyri midiini-3-etikkahapon etyy1iesteri , sp. 242-243°C.
ESIMERKKI_21 6- metoksi-7-trans-£2-( 3-pyridyyli )-etenyyli"] - 5H-tiatsolo Qb, 2-a"] -pyrimidiini-5-onihydrokloridi
Kun 6-metoksi-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyylf]-5H-tiatsolo[3,2-aU pyrimidin-5-oni (2,3 g) liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin stokiometrisellä määrällä kaasumaisen suolahapon eetteri-liuosta, sakka suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla, saatiin 2,1 g 6-metoksi-7-trans-£2-(3-pyridyy1i)-etenyyl Γ]-5H-1iat-solo p3,2-a]pyrimidin-5-onihyrdokloridia, sp. 205-210°C haj.
ESIMERKKI_22 7- trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo[3,2-sf]pyrimidii-ni-3-etikkahapon natriumsuola 7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo£3,2-a]pyrimidii-ni-3-etikkahappoa käsiteltiin stokiometrisellä määrällä natrium-vetykarbonaattia pienessä määrässä vettä 10 minuuttia 60°C:ssa, liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja sen jälkeen laimennettiin asetonilla. Kun sakka suodatettiin ja pestiin asetonilla, saatiin 7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5-okso-5H-tiatsolo£3,2-a~|py-rimidiini-3-etikkahapon natriumsuola, sp.^300°C.
Claims (3)
- 40 7 1 9 4 0 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä kaavan (I) mukaisten farmaseuttisesti vaikuttavien substituoitujen tiatsolo|3,2-a | pyrimidiinien valmistamiseksi BlX_"3
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI853400A FI853400A0 (fi) | 1981-07-15 | 1985-09-04 | Foerfarande foer framstaellning av substituerade tiazolo/3,2-a/pyrimidiner. |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8121979 | 1981-07-15 | ||
| GB8121979 | 1981-07-15 | ||
| GB8201621 | 1982-01-20 | ||
| GB8201621 | 1982-01-20 | ||
| GB8212430 | 1982-04-29 | ||
| GB8212430 | 1982-04-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822468A0 FI822468A0 (fi) | 1982-07-12 |
| FI822468L FI822468L (fi) | 1983-01-16 |
| FI71940B true FI71940B (fi) | 1986-11-28 |
| FI71940C FI71940C (fi) | 1987-03-09 |
Family
ID=27261230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822468A FI71940C (fi) | 1981-07-15 | 1982-07-12 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verkande substituerade tiazolo /3,2-a/pyrimidiner. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4444773A (fi) |
| KR (1) | KR880002301B1 (fi) |
| AT (1) | AT384614B (fi) |
| AU (1) | AU551718B2 (fi) |
| CA (1) | CA1208635A (fi) |
| CH (1) | CH653036A5 (fi) |
| DE (1) | DE3226516A1 (fi) |
| DK (1) | DK156222C (fi) |
| ES (2) | ES8307827A1 (fi) |
| FI (1) | FI71940C (fi) |
| FR (1) | FR2509734B1 (fi) |
| GB (1) | GB2103608B (fi) |
| GR (1) | GR76208B (fi) |
| HU (1) | HU186951B (fi) |
| IE (1) | IE53426B1 (fi) |
| IL (1) | IL66316A (fi) |
| IT (1) | IT1190914B (fi) |
| LU (1) | LU84262A1 (fi) |
| NL (1) | NL8202706A (fi) |
| NO (1) | NO822441L (fi) |
| NZ (1) | NZ201194A (fi) |
| PT (1) | PT75240B (fi) |
| SE (2) | SE453295B (fi) |
| SU (1) | SU1358786A3 (fi) |
| YU (1) | YU151582A (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU551718B2 (en) * | 1981-07-15 | 1986-05-08 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted thiazolo(3,2-alpha)pyrimidines |
| AU553266B2 (en) * | 1982-02-04 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 1,3,4-thiadiazolo(3,2-a) pyrimidines |
| US4546101A (en) * | 1982-09-10 | 1985-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| DE10112197A1 (de) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine |
| WO2009109987A2 (en) * | 2008-01-11 | 2009-09-11 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Fused pyrimidine derivatives as trpv3 modulators |
| US8119647B2 (en) * | 2008-04-23 | 2012-02-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators |
| CA2729649A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Avexa Limited | Thiazopyrimidinones and uses thereof |
| CN106916168B (zh) * | 2017-03-13 | 2019-08-27 | 牡丹江医学院 | 一种治疗重症胰腺炎的化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3594378A (en) * | 1969-10-24 | 1971-07-20 | Ayerst Mckenna & Harrison | Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof |
| US3888983A (en) * | 1970-08-14 | 1975-06-10 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia |
| GB2084568A (en) * | 1980-08-16 | 1982-04-15 | Beecham Group Ltd | Imidazothiazole derivatives |
| AU551718B2 (en) * | 1981-07-15 | 1986-05-08 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted thiazolo(3,2-alpha)pyrimidines |
-
1982
- 1982-07-06 AU AU85648/82A patent/AU551718B2/en not_active Ceased
- 1982-07-06 NL NL8202706A patent/NL8202706A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-07 NZ NZ201194A patent/NZ201194A/en unknown
- 1982-07-07 LU LU84262A patent/LU84262A1/xx unknown
- 1982-07-08 AT AT0266182A patent/AT384614B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 ES ES513808A patent/ES8307827A1/es not_active Expired
- 1982-07-12 SE SE8204292A patent/SE453295B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 IT IT22353/82A patent/IT1190914B/it active
- 1982-07-12 FI FI822468A patent/FI71940C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 SE SE8204292D patent/SE8204292L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-07-12 YU YU01515/82A patent/YU151582A/xx unknown
- 1982-07-13 SU SU823466583A patent/SU1358786A3/ru active
- 1982-07-13 CH CH4272/82A patent/CH653036A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-13 PT PT75240A patent/PT75240B/pt unknown
- 1982-07-14 NO NO822441A patent/NO822441L/no unknown
- 1982-07-14 US US06/398,302 patent/US4444773A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-14 CA CA000407223A patent/CA1208635A/en not_active Expired
- 1982-07-14 DK DK314682A patent/DK156222C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 HU HU822289A patent/HU186951B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 IL IL66316A patent/IL66316A/xx unknown
- 1982-07-14 GB GB08220385A patent/GB2103608B/en not_active Expired
- 1982-07-14 GR GR68755A patent/GR76208B/el unknown
- 1982-07-14 IE IE1692/82A patent/IE53426B1/en unknown
- 1982-07-15 FR FR8212391A patent/FR2509734B1/fr not_active Expired
- 1982-07-15 KR KR8203145A patent/KR880002301B1/ko active
- 1982-07-15 DE DE19823226516 patent/DE3226516A1/de not_active Ceased
-
1983
- 1983-03-16 ES ES520642A patent/ES520642A0/es active Granted
-
1984
- 1984-05-30 US US06/615,346 patent/US4551457A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71940B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verkande substituerade tiazolo /3,2-a/pyrimidiner | |
| FI68827B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar | |
| KR100523422B1 (ko) | 테트라히드로피리도 화합물 | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| US4567177A (en) | Imidazoline derivatives as α2 -antagonists | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| FI78084B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| FI74472C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade 1,3,4-tiadiazolo/3,2-a/pyrimidiner. | |
| FI77869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| FI73997C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner och benzylidenpyrido/2,1-b/kinazoliner. | |
| FI74470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. | |
| DK150517B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,5-dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamid-1,1-dioxider eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| FI92827B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-heteroaryyli-3-asyyli-2-oksindolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS5818391A (ja) | 置換チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジンおよびそれらの製法 | |
| FI74467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat. | |
| JPS59141580A (ja) | インド−ル誘導体 | |
| WO1998009969A1 (en) | Novel aryl-pyridazines | |
| KR810001502B1 (ko) | 4-하이드록시-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| FI80460C (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. | |
| FI79324C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamid- eller -7-acetamidderivat. | |
| FI79325C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat. | |
| JPS63126884A (ja) | オキサゾロチエノピリミジン誘導体 | |
| JPS6019912B2 (ja) | ２−アザエリスリナン誘導体 | |
| JPH0324079A (ja) | 四環性化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |