FI68628B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma sockerderivat - Google Patents

Description

1 68628

Menetelmä uusien terapeuttisesti tehokkaiden sokeri-johdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 801 472 5

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti tehokkaiden, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi R1 Λ, HO -/

ÖH

1 7 2 jossa kaavassa R on -C^OH tai -COR ; R on seuraavan 15 kaavan mukainen ryhmä i 0-CH2~ 20 7 R on hydroksi, alempi alkoksi tai OM, ja M on kationi-Sanonta "alempi" takoittaa lähinnä ryhmiä, joissa 25 on enintään 7 C-atomia. Esimerkkejä alemmista alkoksiryh-mistä ovat metoksi, etoksi, propoksi ja butoksi. Tähteessä 7 R oleva kationi on lähinnä alkalimetallikationi, erityisesti Na+.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan saada keksin-30 nön mukaisesti siten, että kaavan III mukainen yhdiste f

/ OAc Vv/OR2 III

AcO j OAc 2 68628 1 2 jossa Ac merkitsee asetyyliä ja R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, deasetyloidaan, ja näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on alempi alkoksikarbonyyli, muutetaan haluttaessa yhdisteeksi, jossa R^ on karboksyyli, tai täl-5 laisen yhdisteen suolaksi.

Deasetylointi voidaan toteuttaa käsittelemällä emästen, kuten alkalimetallialkoholaattien, esim. natrium-metylaatin kanssa metanolissa. Tämä reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa.

10 Alkoksikarbonyyliryhmän R^ muuttaminen kaavan I

mukaisessa yhdisteessä karboksyyliryhmäksi tai karboksy-laattiryhmäksi voidaan toteuttaa saippuoimalla, esim. alkalilla kuten alkalihydroksidien alkoholiliuoksella. Näin saadut suolat voidaan muuttaa neutraloimalla, esim. H+-muo-15 dossa olevilla kationinvaihtajilla, vapaiksi hapoiksi.

Lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkeissä selostetulla tai vastaavalla tavalla.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita lääkevalmisteissa käytettävinä vaikutusaineina, esim. kasvai-20 mien käsittelemiseksi, erityisesti paikallisestiaplikoi- tuina. Niitä voidaan lisäksi käyttää näppyjen ja hilse-tystaudin käsittelyyn ja tulehduksellisten ja allerigisten ihotautien käsittelyyn. Erityisesti yhdisteiden siedettävyys on erityisen hyvä, esim. paikallisesti aplikoituina 25 ne eivät ärsytä ihoa.

Yhdisteiden kasvaimia ehkäisevää vaikutusta kokeiltiin hiirillä, joiden nahkaan oli synnytetty ihosyyliä käsittelemällä dimetybentsantraseenilla ja krotonöljyllä. Antamalla kaavan I mukaisia yhdisteitä seurattiin iho-30 syylien surkastumista. Koetulokset ovat saatavissa taulukosta I.

Taulukko 1

Yhdiste Annos Ihosyylän läpimitan _pienentyminen (%) A 0,1 -22 C 1,5 -38 35 3 68628 A: p-/~(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5 ,8,8-tetrametyyli-2-naftyylihpropenyyli7-bentsyyli-/9 -D-glukopyranosidi C: Natrium-p-Z~(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyyli-2-naftyyli)-propenyyli7-bentsyyli-β -D-gluko-5 pyranosidiuronaatti

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla käyttöä lääkeaineina, esim. farmaseuttisina preparaatteina. Systeemiseen käyttöön tarkoitettuja valmisteita voidaan valmistaa esim. siten, että kaavan I mukaista yhdistettä lisä-10 tään vaikuttavana aineosana myrkyttömien, neutraalien, sellaisissa valmisteissa tavallisesti käytettävin kiinteiden tai nestemäisten kantajien joukkoon. Aineita voidaan antaa sisäisesti tai parenteraalisesti. Sisäisesti aplikoitavaksi soveltuvat esimerkiksi tablettien, kapse-15 lien, lääkerakeiden, siirappien, suspensioiden, liuosten ja lääkepuikkojen muodossa olevat aineet. Parenteraali-seen antoon soveltuvat ruiske- tai pisto-liuoksina olevat aineet.

Annoksia, joina menetelmän mukaisia tuotteita anne-20 taan, voidaan vaihdella riippuen käyttötavasta ja anto-tiestä samoin kuin potilaiden tarpeista.

Menetelmän mukaisia tuotteita voidaan antaa noin 0,01 - noin 5 mg päivittäin yhtenä tai useampana annostee-na. Ensisijaisena antomuotona ovat kapselit, jotka sisäl-25 tävät noin 0,1 mg - noin 1,0 mg vaikutusainetta.

Valmisteet voivat sisältää neutraaleja tai myöskin farmakodynaamisia aktiivisia lisäaineita. Tabletit tai rakeet esim. voivat sisältää monenlaisia sideaineita, täyteaineita, kantaja-aineita tai laimennusaineita. Nestemäi-30 set valmisteet voivat olla esimerkiksi steriilin, veden kanssa sekoittuvan liuoksen muodossa. Kapselit voivat sisältää vaikutusaineen ohella lisäksi täyteainetta tai paksunnosainetta. Lisäksi läsnä voi olla makua parantavia lisäaineita, samoin kuin tavallisia säilöntä-, sta-35 bilointi-, kosteudensäilytys- ja emulgointiaineina käytettäviä aineita, edelleen myös suoloja osmoottisen 68628 4 paineen muuttamiseksi, puskureita ja muita lisäaineita.

Edellä mainitut kantaja-aineet ja laimennusaineet voivat olla orgaanisia tai epäorgaanisia aineita, esimerkkeinä vesi, gelatiini, maitosokeri, tärkkelys, magnesium-5 stearaatti, talkki, arabikumi, polyalkyleeniglykolit ja näiden kaltaiset aineet. Edellytyksenä on, että kaikki preparaattien valmistuksessa käytettävät apuaineet ovat myrkyttömiä.

Paikalliseen aplikointiin menetelmän mukaisia tuot-10 teitä on tarkoituksenmukaista käyttää salvoina, tinktuu-roina, voiteina, liuoksina, pesunesteinä, suihkeina, suspensioina ja näiden kaltaisina valmisteina. Ensisijaisia ovat salvat ja voiteet samoin kuin liuokset. Näitä paikallisesti käytettäviksi tarkoitettuja valmisteita voidaan 15 valmistaa siten, että menetelmän mukaisia tuotteita sekoitetaan vaikuttavana aineosana myrkyttömien, neutraalien, paikalliseen hoitoon soveltuvien, sellaisissa valmisteissa tavallisesti käytettävien kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden joukkoon.

20 Paikallisesti käytettäviksi soveltuvat tarkoituk- senmukaisimmin noin 0,01 - noin 0,3 prosenttiset, lähinnä 0,02 - 0,1 %:set liuokset, sekä noin 0,05 - noin 5 %:iset, lähinnä noin 0,05 - noin 1 %:iset salvat tai voiteet.

Valmisteisiin on mahdollisesti voitu lisätä antiok-25 sidanttia, esim. tokoferolia, N-metyyli-\ -tokoferamiinia samoin kuin butyloitua hydroksianisolia tai butyloitua hydroksitolueenia.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksintöä edelleen.

30 Esimerkki 1

Liuosta, jossa oli 3,9 g p-7(E)-2-(5,6 ,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyyli7-bent-syyli-2,3,4,6-tetra-0-asetyyli-/3 -D-glukopyranosidia 150 ml:ssa 0,1-norm. natriummetylaatin metanoliliuosta, 35 pidettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, neutraloitiin Amberlite IR-120 kationinvaihtajalla (H-muoto) ja 5 68628 haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen 2-propano-lista saatiin p-Zl(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-naftyyli) -propenyyli7-bentsyyli-(<3 -D-glukopyra-nosidia, sulamispiste 156-157°, = ”23,8° (c = 1 py- 5 ridiinissä).

Lähtöaineen valmistus 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-naftalii-nin annetaan reagoida asetyylikloridin ja AlCl^rn kanssa nitrobentseenissä (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8, 8-tetrametyyli-10 2-naftyyli)-metyyliketoniksi. Pelkistettäessä ketoni li- tiumaluminiumhydridillä eetterissä saadaan 5,6,7,8-tetra-hydro-o<v-5,5,8,8-pentametyyli-2-naftaliinimetanolia, joka muutetaan fosforitribromidilla eetteri-heksaaniseoksessa pienen pyridiinimäärän läsnäollessa 2-bromietyyli-5,6,7,8-15 tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-naftaliiniksi. Bromi- etyyli-yhdisteestä saadaan trifenyylifosfiinin kanssa ksyleenissä lämmittäen 12 tunnin kuluessa £1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-etyyli7~tri-fenyylifosfoniumbromidia, josta Wittig'n reaktion avulla 20 4-etoksikarbonyyli-bentsaldehydin kanssa saadaan p-£(E)- 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraraetyyli-2-naftyyli)-propenyylij-bentsoehappo-etyyliesteriä, sulamispiste 90-91°. Esteri pelkistetään LiAlH^illä eetteri/tetrahydro-furaani-seoksessa p-/.(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-25 tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyyli7_bentsyylialkoholik- si, sulamispiste 123-124° (metanolista).

Seosta, jossa on 5 g tätä alkoholia, 6,3 g 2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-cv-D-glukopyranosyylibromidia ja 1,5 g elohopea-II-syanidia, lämmitetään kiehuttaen 250 ml:ssa 30 tolueenia 5 tuntia. Suolat suodatetaan pois ja liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan p-/jE) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyyli7-bentsyyli-2,3,4,6-tetra-0-asetyyli- ^-D-glukopyranosidia, 35 sulamispiste 134-135° (metanolista).

6 68628

Esimerkki 2

Metyyli-/p-/_~(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra- metyyli-2-naftyyli)-propenyyli7~bentsyyli-2,3,4-tri-0- asetyyli-β -D-glukopyranosidi7-uronaatista saadaan esimer- 5 kin 1 mukaisesti metyyli-/p-/TE) -2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8, 8-tetrametyyli-2-naftyyli) -propenyy li/-bentsyyli-y-' - D-glukopyranosidi7-uronaattia, sulamispiste 103-104° (iso- - 25 o propyylieetteristä, hajoten), /ö</ = -65,6 (c = 1 kloro formissa) - 10 Esimerkki 3 1,9 g metyyli-/p-/lE)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) -propenyyli7-bentsyyli-(b -D-gluko-pyranosidi7~uronaattia lämmitetään tunnin ajan kiehuttaen 190 ml:ssa metanolia 10,8 ml:n kanssa 1-norm. NaOH:n meta-15 noliliuosta. Kun tähän oli lisätty 2-propanolia samentumiseen asti ja jäähdytetty, natrium-p-/_(E)-2-(5 ,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyyli7-bentsyy- li-P-D-glukopyranosidi-uronaatti kiteytyi erilleen, sulamispiste 240-242° (hajoten), //77^ - -44,1° (c = 1 H20:ssa). 20 Esimerkki 4

Liuosta, jossa oli 4,3 g metyyli-/p-/.TE)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) -propenyyli'/-bentsyyli-/?-D-glukopyranosidi7-uronaattia 430 ml:ssa metanolia, lämmitettiin tunnin ajan kiehuttaen 24,5 ml:n kanssa 25 1-norm. NaOH:n metanoliliuosta ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan vettä, liuos neutraloitiin Amberlite IR-120 (H+)-hartsilla ja pakkaskuivattiin. Saatiin p-/I(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8 ,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyyl£7“bentsyyli-/^-D-glukopyranosidi- 30 uronihappoa, sulamispiste 174-175° (metanoli-bentseeni- 2 5 seoksesta, hajaantuen), /jx/p = -28° (c = 1 pyridiinissä) .

Claims (2)

1. 7 68628 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti tehokkaiden yhdisteiden valmistamiseksi 5 R1 O'"’ HO j
2. 10 OH 1 7 2 jossa kaavassa R on -C^OH tai -COR ; R on seuraavan kaavan mukainen ryhmä I —·- CH2~ 20. on hydroksi, alempi alkoksi tai OM, ja M on kationi, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste I1 AcO \ OAc 1 ' 2 jossa Ac merkitsee asetyyliä ja R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, deasetyloidaan, ja näin saatu kaavan I mukai-30 nen yhdiste, jossa R^ on alempi alkoksikarbonyyli, muutetaan haluttaessa yhdisteeksi, jossa R^ on karboksyyli, tai tällaisen yhdisteen suolaksi.