FI68618C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazolidinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazolidinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68618C FI68618C FI783170A FI783170A FI68618C FI 68618 C FI68618 C FI 68618C FI 783170 A FI783170 A FI 783170A FI 783170 A FI783170 A FI 783170A FI 68618 C FI68618 C FI 68618C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- imino
- trifluoromethyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
[TSiF®! r. KUULUTUSJULKAISU ^0^10 ^ 11 UTLÄGGNINGSSKR,FT OODI 8 C (45) Patentti myönnetty 10 10 1935 Patent EOddelat (51) Kv.ik.4/int.ci.* C 07 D 233/66, 233/72 SUOMI»· FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentans&kning 783170 (22) Hakemispäivä — Ansdkningsdag 18.1 O . 78 (23) Alkupäivä —Giltighetsdag 18.10.78 (41) Tullut fulkiseks) — Blivit offentllg 29.0*1.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.—
Patent- oeh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 28.06 85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prloritet 28.10.77
Luxemburg(LU) 78407, 19.05.78, 06.09.78 Svei ts i-Schweiz(CH) 5465/78, 9367/78 (71) F. Hoffmann-La Roche 5 Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Karl Bernauer, Oberwi1, Helmut Link, Basel, Harro Stohler, Binningen,
Svei ts i-Schweiz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsolidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara imidazol id inderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien imidatsolidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
O
\\ / ' NH 1
R N
yf- ” x ch3 jossa X on happi tai imino ja R on ryhmä, jonka kaava on f^3-ci-o o~tai -αν F3C" F3Ö cl 2 68618
On havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla imidatsolidi-nonijohdannaisilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia; joiden ansiosta niitä voidaan käyttää lääkeaineina. Niillä on esimerkiksi antiandrogeeninen vaikutus ja niitä voidaan näin ollen käyttää antiandrogeenisesti vaikuttavina aineina, erityisesti sellaisten sairauksien hoitoon, joissa esiintyy kohonnutta androgeenistä aktiviteettiä, kuten aknen, talinvuodon, liikakarvaisuuden ja eturauhasen rauhas-kasvaimen hoitoon. Kaavan I mukaisilla imidatsoli-diinijohdannaisilla on halkiomatoja tappava vaikutus, ja niitä voidaan sen johdosta käyttää halkiomatotaudin hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Tähän tarkoitukseen ovat edullisia kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on happi. Aivan erityisen edullisina pidetään 3-(3-trifluorimetyyli-4-fluori-fenyyli)-5,5-dimetyyli-hydantoiiniä ja 1-(3-trifluorimetyyli-4-fluori-fenyyli)-5-imino-4,4-dimetyyli- 2-imidatsolidinonia niiden erinomaisen halkiomatoja tappavan vaikutuksen johdosta.
DE-hakemusjulkaisussa 2 649 925 on kuvattu imidatsolidiini-ja hydantoiinijohdannaisia, joissa on nitroryhmä fenyylirenkaassa. Päivastoin kuin näillä tunnetuilla yhdisteillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antiandrogeenisen vaikutuksen lisäksi myös halkiomatoja tappava vaikutus, mitä on pidettävä yllättävänä.
Kaavan I mukaisia imidatsolidiinijohdannaisia voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on
R-NCO III
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vedettömissä olosuhteissa °^-amino-isobutyronitriilin kanssa ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on imino, muutetaan hydrolysoimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on happi, tai 9 6861 8 3 b) yhdiste, jonka kaava on Γ3
R-NH-CO-NH-C-COY II
CH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on ryhmä -OR·*' tai 2 3.1 23 -NR R , jossa R on vety tai alempi alkyyli ja R ja R tarkoittavat kumpikin alempaa alkyyliä, syklisoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on happi.
Lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia amideja (Y = 2 3 NR R ) voidaan valmistaa saattamalla substituoitu bentshydroksaa-mihappo, jonka kaava on
R-CONHOH IV
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan atsiriinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on N R1
H C -· -.......---------N/" V
""r3 h3c' 3 jossa R ja R merkitsevät smaa kuin edellä. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä tai dicksaanissa, huoneenlämpötilassa tai hieman lämmittäen, esimerkiksi 50°C:n lämpötilaan.
Kaavan II mukaisia estereitä (Y = OR^, jossa R^ on alempi alkyyli) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on
R-Zx VI
reagoimaan vedettömissä olosuhteissa yhdisteen kanssa, jonka kaava on 4 68618 Γ3
Zo-C-C00R10 VII
2 I ch3 1 0 jolloin R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja toinen symboleista ja Z2 on amino ja toinen isosyanaattiryhmä -NCO. Tämä addi-tioreaktio voidaan suorittaa ilman liuottimen lisäystä, so. sulatteen avulla, tai myös lämmittäen inertissä, vedettömässä liuot-timessa, esim. tetrahydrofuraanissa eetterissä, dioksaanissa, bent-seenissä tai tolueenissä. Reaktiolämpötila on edullisesti noin 0 -120°C. Työskenneltäessä sulatteen avulla on otettava huomoon, että korkeammat lämpötilat tai pitemmät reaktioajat johtavat syklisoin-tiin vastaavan kaavan I mukaisen hydantoiinin muodostuessa. Kaavan II mukaisen esterin eristämiseksi tulee reaktio keskeyttää sen vuoksi ajoissa, mikä saadaan aikaan ohutkerroskromatografisella kontrollilla. Pidetään kuitenkin edullisena sitä, että kaavan II mukaista esteriä ei eristetä, vaan reaktion annetaan jatkua vastaavan, kaavan I mukaisen hydantoiinin muodostumiseen saakka (kuten jäljempänä esitetään).
Kaavan II mukaisen karboksyylihapon (Y = OH) valmistamiseksi voidaan kaavan II mukainen amidi liuottaa inerttiin orgaaniseen liuot-timeen, kuten metanoliin tai etanoliin, ja sitä voidaan käsitellä vesipitoisella emäksellä, esim. natron- tai kalilipeällä, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. Vastaava kaavan II mukainen karboksyylihappo saadaan tavanomaisella tavalla neutraloimalla muodostunut karboksyylihapposuola, esimerkiksi mineraalihapolla.
Kaavan II mukaisten lähtöaineiden syklisointi johtaa kaavan I mukaisiin hydantoiineihin, so. kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa X on happi. Tämä syklisointi tapahtuu esim. happamen hydro-lyysin olosuhteissa, edullisesti käsittelemällä vesipitoisella mineraalihapolla, kuten vesipitoisella suolahapolla. Kaavan II mukaisten amidien hydrolyysi tapahtuu edullisesti inertissä, orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, tai dioksaanissa, ja suunnilleen huoneenlämpötilassa, jolloin myös voidaan työskennellä korkeammissa lämpötiloissa, esim. jopa reaktioseoksen kiehumislämpöti- 5 68618 lassa. Kaavan II mukaisten esterien tai karboksyylihappojän renkaaksi sulkeminen tapahtuu edullisesti veteen sekoittuvan liuottimen, kuten asetonin, metyylietyyliketonin, tetrahydrofuraanin, di-metoksietaanin tai dioksaanin avulla. Edullisena pidetty syklisoin-tiaine on 6-n vesipitoinen suolahappo ja asetoni painosuhteessa noin 1:1. Reaktiolämpötila on edullisesti reaktioseoksen kiehumislämpö-tila, jolloin voidaan myös käyttää alempia reaktiolämpötiloja, esim. huoneenlämpötilaa sekä vastaavasti pitempiä reaktioaikoja. Kaavan II mukaiset esterit voidaan myös syklisoida lämmittämällä ilman liuotinta, so. sulatteen avulla. Tämän sulamisreaktion lämpötila on edullisesti alueella noin 100-200°C, erityisesti noin 120-160°C. Edullisena pidetyn suoritusmuodon mukaisesti suoritetaan tämä syk-lisointi käyttämällä kaavan II mukaisten esterien valmistuksessa käytettäviä, edellä esitettyjen kaavojen VI ja VII mukaisia yhdisteitä, jolloin reaktio tapahtuu valitsemalla riittävä reaktioaika tai reaktiolämpötila ilman välituotteena muodostuneen, kaavan II mukaisen esterin eristämistä ja reaktio jatkuu, kunnes saadaan haluttu syklisointituote, so. kaavan I mukainen hydantoiini. Reaktiota voidaan seurata esimerkiksi ohutkerroskromatografisesti.
Kaavan III mukaisen isosyanaatin vedettömissä olosuhteissa tapahtuva reaktio i*-aminoisobutyronitriilin kanssa johtaa kaavan I mukaisiin imidatsolidiinijohdannaisiin, joissa X on imino. Reaktio voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa, kuin edellä kuvattu syklisaatio käyttäen kaavojen VI ja VII mukaisia yhdisteitä, so. sulatteen avulla. On myös mahdollista saada iminojohdannainen kuumentamalla lähtöyhdisteitä eetteripitoisen liuottimen, esim. dioksaanin tai dimetoksietaanin kanssa.
Hydrolysoimalla kaavan Ia mukaisia yhdisteitä, joissa X on imino, saadaan vastaavia kaavan I mukaisia hydantoiineja (X=happi). Hydrolyysi voidaan suorittaa mahdollisesti lisäten inerttiä liuotinta, käsittelemällä esim. mineraalihapolla, kuten suolahapolla, lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat osaksi kiteisiä, kiinteitä aineita, jotka liukenevat suhteellisen hyvin alempiin alkoholeihin, kuten metanoliin tai etanoliin, dimetyylisulfoksidiin, dimetyyli-formamidiin ja heksametyylifosforihappotriamidiin ja eräät myös kloorattuihin hiilivetyihin, kuten kloroformiin, metyleenikloridiin 6 68618 ja hiilitetrakloridiin; Eetteriin, bentseeniin ja veteen ne liukenevat suhteellisen huonosti.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antiandrogeeninen vaiku tus. Tämä vaikutus voidaan osoittaa esimerkiksi seuraavalla kokeella :
Ryhmälle, joka käsittää 5 steriloitua uros-rottaa annetaan päivittäin 7 päivän ajan subkutaanisesti kulloinkin 10 mg tutkittavaa valmistetta/kg yhdessä 0,5 mg:n kanssa testosteronipropionaat-tia/kg. Kaksi kontrolliryhmää, jotka käsittävät kulloinkin 5 rottaa, jäävät kulloinkin ilman käsittelyä tai ne saavat ainoastaan testo-steronipropionaattia. Vatsanpuoleisen eturauhasen ja rakkularauha-sen painon alenemisesta todetaan antiandrogeenisen vaikutuksen määrä .
Koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa I.
7 6861 8
Taulukko I
ί IVatsanpuolei- Rakkula-
Yhdiste nen eturauha“ rauhanen nen mg mg
Kontrolli 7,6+0,4 6,3+0,5
Testosteronipropionaatti 69,0+3,9 47,0+3,1 3-(3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)-5,5-dimetyyli- hydantoiini testosteronipropio- 25 o+l 0 23 0+1 6 naatti ' ~ ' ' ~
Kontrolli 8,0+0,4 6,3+0,4
Testosteronipropionaatti 59,0+2,0 42,0+1,6 1-(3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)-5-imino-4,4-dimetyyli-2-imidatsolidinoni + testosteronipropionaatti 29,0+2,2 24,0+0,6 3-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)- 5,5-dimetyyli-hydantoiini + testosteronipropionaatti 35,0+1,9 29,0+1,4 3-(3-trifluorimetyyli-4-fluori-fenyyli)-5,5-dimetyyli-hydantoiini + testosteronipropionaatti 21,0+1,0 18,0+0,9
Kontrolli 14 +1 24 +2 testosteronipropionaatti 121 +13 100 +9 1- (3-trifluorimetyyli-4-fluori-fenyyli)-5-imino-4,4-dimetyyli- 2- imidatsolidinoni + testosteronipropionaatti 31 +4 30 +2 — | ' ....................... Il ... .1 .»Il ...... ' ' ' —" » I... .1.1 1.
6861 8
Kaavan I mukaisten yhdisteiden halkiomatoja tappava vaikutus voidaan osoittaa seuraavallla kokeella:
Hiiriin ruiskutetaan ihonalaisesti 60 Schistosoma mansoni'n toukka-astetta. Noin 42 päivän kuluttua infektiosta annetaan eläimille suun kautta kerran tai (toisessa kokeessa) viitenä seuraavana päivänä tutkittavia yhdisteitä. Yhdistettä ja annostusta kohden (mg/kg) käytetään 5-10 eläintä. Kontrollina käytetään 10 käsittelemätöntä eläintä. Ruumiinavaus tapahtuu 6 päivän kuluttua tai 2-3 viikon kuluttua käsittelyn päättymisestä. Suolilievelaskimoissa, porttilaskimossa ja maksassa olevat matoparit otetaan ulos ja lasketaan. Matoparien prosentuaalinen jakautuminen suolilievelaskimoi-hin, porttilaskimoon ja maksaan lasketaan ja matojen tila rekisteröidään (elävä, kuollut). Valmisteen vaikutus ilmenee siitä, että matojen osuus maksan verisuonissa on kohonnut sekä kuolleiden matojen esiintyminen.
Arviointia varten verrataan elävien ja kuolleiden matoparien prosentuaalista osuutta maksan verisuonissa sekä infektoitujen, käsiteltyjen eläinten kohdalla että myös infektoitujen mutta käsittelemättömien kontrollieläinten kohdalla. VD^m (matoja tappava annos 50 %: se annos, joka tapaa 50 % matopareista) määritys tapahtuu Probit - menetelmän mukaan.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa II
Taulukko II
Yhdiste VD50 _mg/kg suun kautta annettuna 1 kerran 5 kertaa annettuna annettuna 3-(3-trifluorimetyyli-4-fluori- fenyyli)-5,5-dimetyyli-hydantoini 47 15 3-(3-trifluorimetyyli-4-kloori- fenyyli)-5,5-dimetyyli-hydantoini 59 29 3-(3-trifluorimetyyli-fenyyli-5,5- dimetyyli-hydantoini 60 32 3-(3-kloori-4-fluori-fenyyli)-5,5- dimetyyli-hydantoini 68 1- (3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)-5-imino-4,4-dimetyyli-2- imidatsolidinoni 58 33 1-(3-trifluorimetyyli-4-fluorifenyyli)- 5-imino-4,4-dimetyyli-2-imidatsolidinoni 37 21 6861 8 DE-hakemusjulkaisusta 2 649 925 tunnetulla 3-(3-trifluorime-tyyli-4-nitrofenyyli)-5,5-dimetyyli-hydantoiinilla, saadaan seu-raavat arvot: VD17 = 200 mg/kg p.o.; VD5Q>250mg/ kg p.o.. Annoksen ollessa 150 mg/kg p.o. yhdisteellä ei ollut vaikutusta.
Toksinen vaikutus hiirellä (havainto 24 tunnin kuluttua) määritettiin samoin ja se käy ilmi seuraavasta taulukosta III.
Taulukko III
Yhdiste LD
50 _mg/kg suun kautta annettuna 3-(3-trifluorimetyyli - 4-fluori-fenyyli)- 5.5- dimetyyli-hydantoi ini 1 250-2500 3-(3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)- 5.5- dimetyyli-hydantoiini 5000 3-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-5,5- dimetyyli-hydantoiini 625-1250 3-(3-kloori-4-fluori-fenyyli)-5,5- dimetyyli-hydantoiini 2500-5000 1-(3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)- 5-imino-4,4-dimetyyli-2-imidatsolidinoni 312-625 1-(3-trifluorimetyyli-4-fluorifenyyli)- 5-imino-4 ,4-dimetyyli-2-imidatsolidinoni_312-625_
Mainitun DE-hakemusjulkaisusta 2 649 925 tunnetun yhdisteen vastaava LD^-arvo on 625-1250 mg/kg p.o..
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä seoksena ente-raaliseen tai pareteraaliseen antoon soveltuvien farmaseuttisten orgaanisten tai epäorgaanisten kantaja-aineiden, kuten gelatiinin, maitosokerin, tärkkelyksen, arabikumin, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeniglykolien, vaseliinin ja vastaavien kanssa. Valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointlaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuriaineita. Myös muita terapeuttisesti vaikuttavia aineita voidaan sekoittaa joukkoon.
Tarkoituksenmukaisesti farmaseuttiset annostusmuodot sisältävät noin 10 - 500 mg kaavan I mukaista yhdistettä.
10 6861 8
Annostus valitaan siten, että se vastaa yksilöllisiä tarpeita. Yhdisteitä voidaan esimerkiksi antaa suun kautta annostuksien ollessa noin 0,1 mg/kg - noin 50 mg/kg päivässä.
Antiandrogeenisinä aineina käytettävät annostusmuodot sisältävät tarkoituksenmukaisesti noin 10 - 500 mg, edullisesti noin 100 mg vaikuttavaa ainetta. Annostus on esimerkiksi suun kautta noin 0,1 mg/kg - noin 10 mg/kg päivässä, edullisesti noin 1 mg/kg päivässä suun kautta. Tarkoituksenmukaisesti annetaan tämä annos potilaan tilasta riippuen noin 3-8 kuukauden ajan päivittäin.
Halkiomatoja tappavina aineina käytettävät annostusmuodot sisältävät tarkoituksenmukaisesti noin 100 - 500 mg, edullisesti noin 250 mg vaikuttavaa ainetta. Annostus on esimerkiksi suun kautta noin 5 mg/kg - noin 50 mg/kg päivässä, edullisesti 25 mg/kg päivässä suun kautta. Tämä määrä voidaan antaa yhtenä ainoana annoksena tai useampina pienemmiksi jaettuina annoksina, aina potilaan tarpeen ja lääkärin määräyksen mukaan. Tarkoituksenmukaisesti annetaan tämä annos potilaan tilasta riippuen yhtenä tai useampina seuraavina päivinä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 14,5 g (100 mmoolia) 3-kloori-4-fluorianiliinia ja 17,2 g (120 mmoolia) 2-isosyanato-2-metyylipropionihappometyyliesteriä sulatetaan 140°C:ssa ja pidetään 6 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Välillä muodostunutta N-£(3-kloori-4-fluori-fenyyli)-karbamoyylij- 2-metyylialaniinimetyyliesteriä ei eristetä. Saatu 3-(3-kloori-4-fluori-fenyyli)-5,5-dimetyylihydantoiini kiteytetään isopropanoli/ metanoli/ metyleenikloridista. Sen jälkeen kun on kuivattu 15 tunnin ajan voimakkasti alennetussa paineessa 55°C:ssa sulaa tuote 165-166°C:ssa
Analyysi: laskettu Ci;lH10C1FN2O2 (256,66): C 51,48, H 3,93, N 10,91, Cl 13,81 % havaittu:C 51,51, H 3,78, N 11,11, Cl 13,92 %.
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan 3-(3-trifluorimetyy-li-4-fluori-fenyyli)-5,5-dimetyyli-hydantoiini, s.p. 111-112°C.
6861 8
Esimerkki 3
Liuosta, jossa on 8,00 g (23,6 mmoolia) N-/j3-trifluori-metyyli-4-kloorifenyyli)-karbamoyyliT-2-metyylialaniinimetyylies-teriä 20 ml:ssa 6-n vesipitoista suolahappoa ja 20 ml:ssa asetonia lämmitetään 2 tunnin ajan höyryhauteella ja lopuksi tiivistetään. Muodostunut tuote kiteytetään ensiksi metyleenikloridista ja lopuksi metyleenikloridi/petrolieetteristä. Sen jälkeen kun on kuivattu 20 tunnin ajan voimakkaasti alennetussa paineessa 50°C:ssa saadaan 3-(3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli)-5,5-dimetyylihydantoiini, jonka sp. on 152-153°C.
Analyysi: laskettu C.J ClF N O (306,67) C 47,00, H 3,29, N 9,13 havaittu:C 46,89, H 3,23, N 8,93 %.
Vastaavalla tavalla saadaan: 3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-5,5-dimetyylihydantoiiniä, sp. 105-106°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä N-/^(3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)-karbamoyyli7~2-metyylialaniinimetyyliesteriä voidaan valmistaa seuraavasti: 9,75 g (40 mmoolia) 5-amino-2-klooribentsotrifluoridia ja 7,15 g (50 mmoolia) 2-isosyanato-2-metyylipropionihappo-metyylies-teriä sulatetaan 80°c:ssa ja pidetään 30 min. ajan tässä lämpötilassa. Tällöin kiteytynyt tuote kiteytetään uudelleen isopropanoli/ metyleenikloridista ja kuivataan 20 tunnin ajan voimakkaasti alennetussa paineessa 50°C:ssa. Saadaan N-/T(3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)-karbamoyyli7“2-metyylialaniinimetyyliesteri, joka sulaa 141-142°C:ssa.
Analyysi: laskettu C1 ^4C1F3N2C>3 (338,71): C 46,10, H 4,17 N 8,27 % havaittu: C 46,17, H 4,14, N 8,26 %.
Lähtöyhdisteenä käytettyä N-/(3-trifluorimetyylifenyyli)-karbamoyyli7-2-metyylialaniiniesteriä voidaan valmistaa vastaavalla tavalla. (Sulatus 120 minuutin ajan 130°C:ssa).
Esimerkki 4 14,5 g (65 mmoolia) 3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli-iso-syanaattia ja 5,5 g (65 mmoolia) o^-amino-isobutyronitriiliä pide- i2 6861 8 tään 20 min. ajan 100°C:ssa. Saatu paksu nestemäinen öljy kromatog-rafioidaan puhdistamista varten 500 g:lla silikageeliä (raekoko noin 0,06-0,2 mm) käyttäen metyleenikloridi/metanolia. Saatu tuote kiteytetään metyleenikloridi/petrolieetteristä. Sen jälkeen kun on kuivattu 15 tunnin ajan voimakkaasti alennetussa paineessa 50°C:ssa saadaan 1-(3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli)-5-imino-4,4-dimetyy-li-2-imidatsolidinoni, joka sulaa 148-149°C:ssa.
Analyysi: laskettu: C1^1ClF3N30 (305,69): C 47,15, H 3,63, N 13,75, Cl 11,60 % havaittu: C 47,11, H 3,66, N 13,84, Cl 11,86 %.
Vastaavalla tavalla valmistetaan: 1-(3-trifluorimetyyli-4-fluori-fenyyli)-5-imino-4,4-dime-tyyli-2-imidatsolidinonia; sp. 92-93°C (eetteri/n-pentaanista).
Analyysi: laskettu: C12H11^4N30 (289,23): C 49,83, H 3,83, N 14,53 % havaittu: C 49,69, H 3,48, N 14,18 %.
Esimerkki 5 61 mg (0,2 mmoolia) 1-(3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli)- 5-imino-4,4-dimetyyli-2-imidatsolidinonia liuotetaan 4 ml:aan 0,1-n vesipitoista suolahappoa ja lisätään 2 ml vettä. Vähitellen muodostuvat valkoiset neulaset suodatetaan 20 tunnin kuluttua, pestään vedellä ja kuivataan 2 tunnin ajan voimakkaasti alennetussa paineessa 65°C:ssa. Saadaan 3-(3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli)- 5,5-dimetyylihydantoiini, joka sulaa 156-157,5°C:ssa.
Claims (5)
13 6861 8
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsolidii-nijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 0 V 1 / NH R--N I \ ------CH, f 1 * ch3 jossa X on happi tai imino ja R on ryhmä, jonka kaava on F-C F -jC F,C /
3. J C1 tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on R-NCO III jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vedettömissä olosuhteissa ^-amino-isobutyronitriilin kanssa ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on imino, muutetaan hydrolysoimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on happi, tai b) yhdiste, jonka kaava on CH- i R-NH-CO-NH-C-COY II CH3 1 2 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on ryhmä -OR tai -NR R , 14 6861 8 1 2 3 liossa R on vety tai alempi alkyyli ja R ja R tarkoittavat kumpikin alempaa alkyyliä, syklisoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on happi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan II tai III mukaista yhdistettä, jossa R on 3-trifluorimetyyli-4-fluorifenyyli. 6861 8
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara imidazolidinderivat med formeln 0 / " NH R . - N y.....e,> X CH3 väri X betecknar syre eller imino och R är en grupp med formeln F—^ ^ sUer P3c f3c a kännetecknat därav, att a) en förening med formeln R-NCO III väri R betecknar samma som ovan, omsätts under vattenfria betingelser med Ά-amino-isobutyronitril och, om sa önskas, omvandlas en erhällen förening med formeln I, där X är imino, genom hydrolys tili en förening med formeln I, där X är syre, eller b) en förening med formeln CH_ ί 3 R-NH-CO-NH-C-COY II CH3 väri R betecknar samma som ovan och Y är en grupp -OR1 eller
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU78407 | 1977-10-28 | ||
| LU78407 | 1977-10-28 | ||
| CH546578A CH642944A5 (en) | 1978-05-19 | 1978-05-19 | Urea derivatives |
| CH546578 | 1978-05-19 | ||
| CH936778 | 1978-09-06 | ||
| CH936778 | 1978-09-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783170A FI783170A (fi) | 1979-04-29 |
| FI68618B FI68618B (fi) | 1985-06-28 |
| FI68618C true FI68618C (fi) | 1985-10-10 |
Family
ID=27175218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783170A FI68618C (fi) | 1977-10-28 | 1978-10-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazolidinderivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4407814A (fi) |
| EP (1) | EP0001813B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5470271A (fi) |
| AR (2) | AR219560A1 (fi) |
| AT (2) | AT366374B (fi) |
| AU (1) | AU522536B2 (fi) |
| BR (1) | BR7807097A (fi) |
| CA (1) | CA1107744A (fi) |
| CU (1) | CU34980A (fi) |
| DE (2) | DE2846946A1 (fi) |
| DK (1) | DK481678A (fi) |
| ES (3) | ES474592A1 (fi) |
| FI (1) | FI68618C (fi) |
| FR (1) | FR2422643A1 (fi) |
| GB (1) | GB2008102B (fi) |
| GR (1) | GR70681B (fi) |
| IE (1) | IE47962B1 (fi) |
| IL (1) | IL55773A (fi) |
| IT (1) | IT1099450B (fi) |
| MC (1) | MC1220A1 (fi) |
| NL (1) | NL7810563A (fi) |
| NO (1) | NO151461C (fi) |
| NZ (1) | NZ188721A (fi) |
| PH (1) | PH13569A (fi) |
| PT (1) | PT68705A (fi) |
| SE (1) | SE7811194L (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI801184A (fi) * | 1979-04-24 | 1980-10-25 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av imidazolidinderivat |
| DE2933917A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-26 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | 5-imino-imidazolidin-2-one und diese enthaltende herbizide. |
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| DE3382406D1 (de) * | 1982-04-08 | 1991-10-17 | Shell Int Research | Neue hydantoine, ihre herstellung und verwendung. |
| US5112983A (en) * | 1987-09-28 | 1992-05-12 | Olin Corporation | Process for producing 1,2,4-triazol-5-one using organic sulfonic acids and polymers thereof as a catalyst |
| FR2671348B1 (fr) * | 1991-01-09 | 1993-03-26 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5411981A (en) * | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| FR2693461B1 (fr) * | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| USRE35956E (en) * | 1991-01-09 | 1998-11-10 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| FR2694290B1 (fr) * | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2724169B1 (fr) * | 1994-09-06 | 1997-01-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines eventuellement substituees, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2715402B1 (fr) * | 1994-01-05 | 1996-10-04 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| TW521073B (en) * | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
| FR2741346B1 (fr) * | 1995-11-16 | 1997-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine |
| FR2741342B1 (fr) * | 1995-11-22 | 1998-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques |
| WO2002000617A2 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use |
| US6953679B2 (en) | 2000-09-19 | 2005-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof |
| EP1854798A3 (en) | 2000-09-19 | 2007-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| US20040087548A1 (en) | 2001-02-27 | 2004-05-06 | Salvati Mark E. | Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| EP2299266A1 (en) * | 2003-12-19 | 2011-03-23 | The Regents of the University of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies |
| AU2005232526B2 (en) * | 2004-02-24 | 2011-06-23 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds |
| US7709517B2 (en) * | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| ES2588606T3 (es) | 2006-03-27 | 2016-11-03 | The Regents Of The University Of California | Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos |
| KR20160027254A (ko) | 2006-03-29 | 2016-03-09 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 디아릴티오히단토인 화합물 |
| US8680291B2 (en) | 2007-10-26 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| EA023981B1 (ru) | 2010-02-16 | 2016-08-31 | Арагон Фармасьютикалс, Инк. | Модуляторы рецептора андрогенов и их применение |
| EA037806B1 (ru) | 2012-09-26 | 2021-05-24 | Арагон Фармасьютикалз, Инк. | Способ лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты |
| JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
| TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
| WO2019078920A1 (en) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | ANTI-ANDROGENS FOR THE TREATMENT OF NON-METASTATIC RESISTANT PROSTATE CANCER |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE629779A (fi) * | ||||
| US3134663A (en) * | 1957-07-23 | 1964-05-26 | Geigy Chem Corp | Herbicidal composition and method employing hydantoins |
| FR1405725A (fr) * | 1963-08-23 | 1965-07-09 | Shell Int Research | Procédé de préparation de la 5, 5-diméthyl-4-iminohydantoine |
| DK122816B (da) * | 1968-03-28 | 1972-04-17 | Ciba Geigy Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-aryl-5-methylhydantoiner. |
| US3690863A (en) * | 1968-04-19 | 1972-09-12 | Du Pont | Esters of 3-(carboxyamino)-and 3-(thiocarboxyamino)-2-substituted crotonamides andtheir use as herbicides |
| DK123717B (da) * | 1968-11-25 | 1972-07-24 | Sumitomo Chemical Co | 3-(3',5'-Dihalogenphenyl)-imidazolidin-2,4-dionderivater med mirobicid virkning. |
| JPS4916937B1 (fi) * | 1970-01-21 | 1974-04-25 | ||
| US3676456A (en) * | 1970-02-27 | 1972-07-11 | Ciba Geigy Corp | Derivatives of 3-aryl-5-alkylhydantoins |
| JPS5136332B1 (fi) * | 1970-12-09 | 1976-10-07 | ||
| US4044021A (en) * | 1971-10-21 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism |
| IL45459A (en) * | 1973-09-03 | 1978-01-31 | Ciba Geigy Ag | 1-(dichlorofluoromethylthio)-3-phenyl-imidazolidine-2,4-dione derivatives their preparation and their use as bactericides and fungicides |
| FR2329276A1 (fr) * | 1975-10-29 | 1977-05-27 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant |
| JPS5315373A (en) * | 1976-07-29 | 1978-02-13 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Hydantoin derivatives and fungicides containing same for agriculture and horiticulture |
| IL55774A (en) * | 1977-10-28 | 1982-04-30 | Sparamedica Ag | Pharmaceutical compositions containing urea derivatives,certain such novel derivatives and their manufacture |
| US4358606A (en) * | 1981-06-19 | 1982-11-09 | Zoecon Corporation | Esters of phenalkyloxycarbonylamino acids |
-
1978
- 1978-10-13 MC MC781334A patent/MC1220A1/xx unknown
- 1978-10-18 FI FI783170A patent/FI68618C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-10-20 CA CA313,826A patent/CA1107744A/en not_active Expired
- 1978-10-20 IL IL55773A patent/IL55773A/xx unknown
- 1978-10-23 NL NL7810563A patent/NL7810563A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-10-23 AU AU40961/78A patent/AU522536B2/en not_active Expired
- 1978-10-24 IT IT29040/78A patent/IT1099450B/it active
- 1978-10-24 NZ NZ188721A patent/NZ188721A/xx unknown
- 1978-10-25 GR GR57503A patent/GR70681B/el unknown
- 1978-10-25 FR FR7830329A patent/FR2422643A1/fr active Granted
- 1978-10-26 PT PT68705A patent/PT68705A/pt unknown
- 1978-10-26 AR AR274243A patent/AR219560A1/es active
- 1978-10-27 NO NO783642A patent/NO151461C/no unknown
- 1978-10-27 DE DE19782846946 patent/DE2846946A1/de not_active Withdrawn
- 1978-10-27 CU CU7834980A patent/CU34980A/es unknown
- 1978-10-27 BR BR7807097A patent/BR7807097A/pt unknown
- 1978-10-27 ES ES474592A patent/ES474592A1/es not_active Expired
- 1978-10-27 IE IE2130/78A patent/IE47962B1/en unknown
- 1978-10-27 AT AT0768978A patent/AT366374B/de active
- 1978-10-27 EP EP78101244A patent/EP0001813B1/de not_active Expired
- 1978-10-27 DE DE7878101244T patent/DE2861289D1/de not_active Expired
- 1978-10-27 SE SE7811194A patent/SE7811194L/xx unknown
- 1978-10-27 DK DK481678A patent/DK481678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-10-27 GB GB7842247A patent/GB2008102B/en not_active Expired
- 1978-10-27 JP JP13177278A patent/JPS5470271A/ja active Granted
- 1978-10-30 PH PH21743A patent/PH13569A/en unknown
-
1979
- 1979-04-30 ES ES480109A patent/ES480109A1/es not_active Expired
- 1979-04-30 ES ES480114A patent/ES480114A1/es not_active Expired
- 1979-10-02 AR AR278316A patent/AR220004A1/es active
-
1981
- 1981-01-19 AT AT0018281A patent/AT366671B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-14 US US06/330,364 patent/US4407814A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-05-12 US US06/493,855 patent/US4482739A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazolidinderivat | |
| US4234736A (en) | Antiandrogenic and schistosomicidal imidazolidine derivatives | |
| FI87766B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat | |
| UA43841C2 (uk) | Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі | |
| FI71556B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner | |
| EP3838901B1 (en) | Compound for treatment of rabies and method for treatment of rabies | |
| CZ458390A3 (en) | Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| EP0728758A1 (de) | Dioxopyrrolo-pyrrolderivate | |
| US4318915A (en) | Substituted guandines and methods of preparation thereof | |
| FI91255C (fi) | Menetelmä isotiatsolonien valmistamiseksi | |
| DE2424671A1 (de) | Triazoloisochinolinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE4120107A1 (de) | Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole | |
| US4137321A (en) | Isoxazole carboxamides of m-aminotetramisole as anthelmintics | |
| DE69624236T2 (de) | Ausgewählte lösliche ester von indolcarbazolen die hydroxyl enthalten | |
| Ram et al. | Synthesis of potential antifilarial agents. 1. 1-(5-Benzoylbenzimidazol-2-yl)-3-alkyl and aryl ureas | |
| DE60013607T2 (de) | Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten | |
| EP1686990B1 (en) | 2-guanidinylimidazolidinedione compounds and methods of making and using thereof | |
| FI62096B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-(m-(isotiazol-5-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel | |
| Kini et al. | Microwave assisted liquid phase synthesis of benzimidazolo benzothiophenes for antimicrobial activity | |
| KR820002386B1 (ko) | 이미다졸리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4046890A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| DE2605824A1 (de) | N-acylaniline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP1142868A1 (en) | Amide derivatives | |
| CS207685B2 (cs) | Způsob výroby derivátů hydantoinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELL- |