FI67080C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 5:-benso-ny-pyronderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 5:-benso-ny-pyronderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67080C FI67080C FI3742/74A FI374274A FI67080C FI 67080 C FI67080 C FI 67080C FI 3742/74 A FI3742/74 A FI 3742/74A FI 374274 A FI374274 A FI 374274A FI 67080 C FI67080 C FI 67080C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboxy
- flavone
- formula
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
---KUULUTUSJULKAISU s π n o n •j8Tm W «"»UTLAGGNIMGSSWUFT 67080 q Pvlentti cyur.n;i,y 10 01 1983 (51) Kv.lt/totCI.3 C 07 D 311/22, 405/04 SUOMI—FINLAND (it) 37^2/7^ (22) H«k«mlipto* — AiUtaUmri·» 27.12.74 (Fi) (23) AHn^W-GIW^U, 27.12.74 (41) TuHut («IklMksi — BlMt offaMlf 28.06.75
Ja rekisteri hallitut Niht^p^o.J. p**.- PMant» och reghtantyralMn v AnaBkan od*d och utLafcrlftan paMkarad 28.09.84 (32)(33)(31) fyydtty «cxXfc-t Bftod prtorttt 27.12.73 04.0/.74, 17.07.74 Itai ia-1 taiien(IT) 32089 A/73, 24777 A/74, 25244 A/74 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imbonati 24, 20159 Milano, I ta 1 ia-I ta 1 ien(IT) (72) Gianfederico Doria, Milano, Pier Nicola Giraldi, Milano, Francesco Lauria, Milano, Maria LuisaCorno, Milano, Piero Sberze, Varese,
Marcello Tibolla, Milano, I taiia-l taiien(IT) (74) Munsterhielm Ky Kb (54) Menetelmä uusien, farmaseuttisesti aktiivisten 5:6-bentso-)f-pyroni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, fa rmaceut i skt aktiva 5:6-benso-if-pyronder i vat Tämä keksintö koskee menetelmää 5:6-bentso-Y-pyronijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava (I) on 0 H00C - I (I) jossa R on fenyyli, joka on substituoitu fluorilla tai C^-C^-alkok- silla, joka puolestaan on substituoimaton tai substituoitu C2“alkoksilla, tai R on pyridyyli tai pyratsinyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu metyylillä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä kun R on fenyyli käytetään seuraavaa numerointia: 2 2' 3* 67080 ^Q·: 6* 5' kun R on pyridyyli (tai pyratsinyyli 2 heteroatomia) numerointi on seuraava: 1' 9« 1» 3' 2' <*· *0·· *· 3 » μ » *4’ 5' 5b jossa Z on heteroatomi, josta numerointi tavallisesti alkaa.
Keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä voivat ulkoksiryhmät olla haarautuneita tai suoraketjuisia.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat natriumsuolat ja suolat 2-amino-etanolin ja 2-amino-2-hydroksimetyyli--1,3-propaanidiolin kanssa.
Esimerkkejä edullisista, keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä, ovat seuraavat: 6-karboksi-2’-isopropoksi-flavoni 6-karboksi-2’-butoksi-flavoni 6-karboksi-2'-(2-etoksi-etoksi)-flavoni 6-karboksi-H'-(2-etoksi-etoksi)-flavoni 6-karboksi-2-(2’-pyridyyli)-kromoni 6-karboksi-2-(3·-pyridyyli)-kromoni 6-karboksi-2-(2'-pyratsinyyli)-kromoni sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, erityisesti natriumsuolat ja dietyyliaminoetanolin ja morfolinoetanolin kanssa saatujen estereiden sekä glykoli- ja pivaloksimetyyliestereiden hydroklo-ridit.
5: 6-bentso-)f-pyronijohdannaiset voidaan valmistaa menetelmällä , j onka mukaan a) yhdiste, jonka kaava (II) on jj £ HOOC—^C1I2 Π i| i (m C(?
X R
3 67080 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tai b) yhdiste, jonka kaava (III) on 0 H00\ (III)
I ]^0?l UiiJ
saatetaan reagoimaan (^-C^-alkyylihalogenidin kanssa, joka on substi-tuoimaton tai substituoitu C2“alkoksilla, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on fenyyli, joka on substituoitu -alkoksilla, joka puolestaan on substituoimaton tai substituoitu C2--alkoksilla; ja/tai kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan pivaloksimetyyli-, glykoli-, dietyyliaminoetyyli- tai morfolinoetyyliesteriksi, ja/tai tällaisen esterin hydrokloridiksi tai maleaatiksi; ja/tai yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan mieluimmin happamien katalysaattoreiden, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, jodivetyhapon, rikkihapon, muurahaishapon läsnäollessa, mieluimmin 20--120°C:n lämpötilassa ja inertissä liuottimessa, jollaisena on esimerkiksi metanoli, etanoli, dioksaani, tetrahydrofuraani, bentseeni, to-lueeni, etikkahappo ja niiden seokset.
Kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan saada syklisoimalla menetelmän a) mukaisesti kaavan (Ha) mukainen yhdiste 0 l| HOOC^^c— CH2 kJ) CO (Ha)
O^0H
joka puolestaan voidaan saada kaavan (II) mukaiselle yhdisteelle esitetyn menetelmän mukaisesti.
Vapaat hydroksiryhmät voidaan eetteröidä käsittelemällä esim. alkyylihalogenideilla tai eetteröidyt hydroksiryhmät voidaan muuttaa vapaiksi hydroksiryhmiksi esim. käsittelemällä pyridiinisuolalla, mieluimmin hydrokloridilla, tai vahvalla hapolla tai Lewis-hapolla.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden mahdollinen suolanmuodostus voi myös tapahtua tunnetuilla menetelmillä.
67080
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava (IV) on 0
II
H00C —" i 3 I (IV) reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (V) on R-jOOC-R (V) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on aryyli, mieluimmin fe-nyyli, tai alkyyli.
Reaktio kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja kaavan (V) mukaisen yhdisteen välillä suoritetaan mieluimmin orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. metanolissa, etanolissa, dioksaanissa ja pyridiinissä, vahvan emäksen, kuten esimerkiksi natriummetoksidin, natriumetoksidin, natriumhydridin läsnäollessa ja huoneen lämpötilan ja palautus lämpötilan välillä.
Eräs vaihtoehtoinen menetelmä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää sen, että tunnetulla tavalla saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (VI) on M'OC-R (VI) jossa M' on halogeeni tai hydroksi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava (VII) on 0
II
Hooc-r^^'^ (VII)
0-C-R
II
o jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (VII) mukaisille yhdisteille suoritetaan toisiintumisreaktio inertissä liuottimessa, esim. pyridiinissä, tolueenissa, metyyli-etyyliketonissa, vahvan emäksen, esim. natriumin, natriumamidin, kaliumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, läsnäollessa, huoneen lämpötilan ja palautusläm-pötilan välillä.
67080 5
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi lähtemällä sopivista substituoiduista fenoleista Friedel-Crafts--kondensaatiolla tai Fries'in uudelleenryhmittämisellä.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa lähtemällä yhdisteistä, joiden kaava (VIII) on
0 H
HOOC—^ C=CH-R
| (VIII) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saattamalla ne reagoimaan emäksisten kondensaatioaineiden, kuten esim. natrium- tai kaliumhydroksi-din, natriumamidin, natriumhydridin, natrium- tai kaliumkarbonaatin, kaliumasetaatin, tai happojen, esim. halogeenivetyhappojen, rikki-, fosfori-, p-tolueenisulfonihapon kanssa liuottimessa, esim. mieluimmin metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä, tolueenissa, dimetyylisulfoksidissa, huoneen lämpötilan ja palautuslämpötilan välillä.
Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan puolestaan valmistaa kondensoimalla kaavan (V) mukainen yhdiste substituoidun aldehydin kanssa, jonka kaava on OCH-R (IX) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kondensaatio voi tapahtua liuottimessa, jollaisena on esimerkiksi metanoli, etanoli, dioksaani, vesi ja niiden seokset, ja emäksisen katalysaattorin, kuten esim. piperidiinin, natriumhydroksidin, natriumhydridin, natriumalkoksidin läsnäollessa ja huoneen lämpötilan ja palautuslämpötilan välillä.
6 67080
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on antiallergi-nen aktiviteetti, mikä ilmenee siitä, että ne ovat aktiivisia passiivisessa kutaanisessa anafylaksia-kokeessa (PCA) rotissa, Goose Y ja Blair A.M.Y.N.'n mukaan (Immunology, 1969, )J5:749). Niitä voidaan täten käyttää bronkiaalisen astman, allergisen nuhan, heinänuhan, nokkos-kuumeen (urticaria) ja dermatosis'en estämiseksi ja käsittelemiseksi.
Uusien yhdisteiden eräs tärkeä ominaisuus on, että niillä on antiallerginen aktiviteetti myös oraalisesti annettuina.
FARMAKOLOGINEN K0ESEL0STUS
Seuraavassa taulukossa on esitetty aktiviteettiarvot, jotka on saatu PCA-kokeessa rotilla, annostettaessa oraalisesti tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä.
Aktiviteettiarvot on esitetty K^:n arvoina, jotka määritellään aktiivisen yhdisteen annoksena (mg/kg), joka pystyy vähentämään her-kistykseen käytetyn seerumin aktiviteetin puoleen:
B
K = - B DR-1 jossa B = antagonistisen yhdisteen annos, ilmoitettuna mg/kg DR = annossuhde: antagonistisen aineen sisältävän seerumin ja ilman antagonistista ainetta olevan seerumin käyrien välisen etäisyyden antilogaritmi (J.H. Gaddum et ai. Exp. Physiol., 1955, 40, 49); K„ ollessa yhtä kuin antilogaritmi - , se on riippumaton B pA2 sekä lääkeannoksesta että herkitykseen käytetyn reagenssin kon-sentraatiosta, pA2 on antagonistisen yhdisteen (A) molaarisen konsentraation, jonka pienentää stimuloivan lääkeaineen vaikutuksen puoleen, negatiivinen logaritmi.
Mitä alhaisempi on Kg-arvo, sitä korkeampi on antiallerginen aktiviteetti.
Seuraavassa taulukossa keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antiallergista aktiviteettia on verrattu dinatrium-kromo-glykaattiin (DSCG), joka on tunnettu antiallerginen lääke; taulukossa yhdisteitä on merkitty seuraavilla koodeilla: 67080 K 10149 6-karboksi-2’-isopropoksi-flavoni; K 11056 6-karboksi-2'-butoksi-flavoni; K 11006 6-karboksi-2'-(2-etoksi-etoksi)-flavoni; K 10175 6-karboksi-4'-(2-etoksi-etoksi)-flavoni; K 11662 6-karboksi-4'-fluori-flavoni; K 11785 6-karboksi-3'-fluori-flavoni; K 11074 6-karboksi-2-(2'-pyridyyli)-kromoni; K 11054 6-karboksi-2-(3'-pyridyyli)-kromoni; K 11089 6-karboksi-2-(2'-pyratsinyyli)-kromoni; K 11166 6-karboksi-2-(5'-metyyli-2’-pyratsinyyli)-kromoni; K 11202 6-karboksi-2-(6,-metyyli-2,-pyratsinyyli)-kromoni.
TAULUKKO I
----------------------------------------------------------------------
Yhdiste Esikäsittelyaika Antiallerginen aktiviteetti p.o. - Κβ (mg/kg) DSCG 15' > 200 K 10149 15’ 9,59 K 11056 15’ 11,51 K 11006 15’ 11,62 K 10175 15* 14,53 K 11662 15’ 5,51 K 11785 15' 16,34 K 11074 15’ 8,48 K 11054 15' 15,02 K 11089 15’ 5,71 K 11166 15’ 10,36 K 11202 15' 9,98 ! _ _________________________________________________________
Antiallerginen aktiviteetti määritettiin IgE-välitetyn PCA:n inhibiitiona, menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet Goose J. ja Blair A.M.J.N. (Immunology, 1969, 16:749) käyttäen homosytotrooppisia vasta-aineita, jotka kohosivat rotilla, menetelmän mukaan, jonka on esittänyt Mota I., Immunology, 7, 681 (1964).
Testattavat yhdisteet annostettiin per os 15 minuuttia ennen antigeenin annostamista ja jokaiseen määritykseen käytettiin ainakin 6 rottaa.
8 67080
Seuraavassa taulukossa esitetään keksinnön mukaisesti valmistetulla, o-raalisesti annetulla yhdisteellä PCA-kokeessa rotissa saatu suoja verrattuna kahteen tunnettuun antiallergisesti vaikuttavaan lääkkeeseen, nimittäin dinatrium-kromoglykaattiin (DSCG) ja AH 7725’een, t.s. 2--karboksi-7-hydroksietoksiksantoniin (Fullarton, J., Martin,L.E. ja Vardey, C. Int. Arch. All. 1973 , 45:8*4).
TAULUKKO II
Yhdiste Annos %:nen esto verrattuna kontrolleihin (mg/kg/p o ) mitattuna eri käsittelyajan jälkeen 15 min. 30 min. 60 min. 120 min.
I DSCG 50 6,0 5,5 3,2 2,5 i AH 7725 50 42,6 1*4,4 13,3 3,8 6-karboksi-2 '--isopropoksi- -flavoni 50 82,9 39,5 27,6 24,4 !_________________________________________________________________
Antiallergisen aktiviteetin ohella ovat nämä keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet tehokkaita ilmakanavan aiheuttaman resistanssin vähentämiseksi ja pulmonaarisen elastisiteetin lisäämiseksi, ja niitä voidaan näin ollen käyttää respiratoorisen insuffisienssin, kuten esimerkiksi akuuttisen pulmonaarisen insuffisienssin käsittelemiseksi, kuten käy ilmi rotissa saaduista tuloksista käyttäen tekniikkaa, jota ovat kuvanneet Palecek F., Palecekova M., ja Aviado D.M. (Arch. Environ. Health, 1967, 15: 332-342). Näissä kokeissa alentavat keksinnön mukaiset yhdisteet, erityisesti 6-karboksi-2 -isopropoksi-flavoni, ilmakanavan resistenssiä ja lisäävät pulmonaa-rista elastisiteettia niinkin pieninä annoksina kuin 3 mg/kg/i.v.; samansuuruisina annoksina ne ovat tehokkaita vastustamaan (50 %) 5-HT:n (5-hydroksi-triptamiinin, t.s. serotoniinin) ja yhdisteen 48/80 (histamiinia vapauttavan lääkkeen) bronkokonstriktiivista vaikutusta.
67080 9
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on lisäksi vatsahaavoja vastustava aktiviteetti, mikä ilmenee siitä, että ne osoittautuivat aktiivisiksi stressi-indusoitujen vatsahaavojen estämiseksi rotissa, joita rasitettiin 25°:n vesihauteessa 40 minuutin aikana menetelmämuunnoksen mukaan, jota ovat kuvanneet Tagaki, K. ja Okabe, S. (Jap. J. of Pharmac., 1968, 18:9).
Tässä kokeessa estivät keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, erityisesti 6-karboksi-2’-isopropoksi-flavonin natriumsuola, 45-prosenttisesti stressi-indusoituja vatsahaavoja rotissa kun yhdisteitä annostettiin 50 mg/kg/i.v.:n annoksina.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan annostaa tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi oraalisesti ja parenteraalises-ti päivittäisen annoksen ollessa mieluimmin 0,5 - 15 mg/kg, tai in-haloimalla päivittäisen annoksen ollessa mieluimmin 0,5 - 100 mg, mieluimmin 0,5 - 25 mg, tai topikaalisesti.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita ja/tai laimennusaineita sisältävien farmaseuttisten koostumusten luonne riippuu tietenkin halutusta annostustavasta.
Koostumukset voidaan valmistaa tavalliseen tapaan käyttäen tavanomaisia aineosia. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan antaa esimerkiksi vetipitoisten tai öljymäisten liuosten tai suspensioiden, aerosolien sekä puutereiden, tablettien, pillereiden, liivatekapseleiden, siirappien tai voiteiden tai lotionien muodossa topikaalista käyttöä varten.
Oraalista annostamista varten voidaan keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä muodostaa sopivia farmaseuttisia koostumuksia, jotka ovat mieluimmin tabletteja, pillereitä tai liivatekap-seleita, jotka sisältävät aktiiviyhdistettä yhdessä laimennusainei-den, kuten esimerkiksi laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannito-lin, sorbitolin, selluloosan kanssa; voiteluaineita, esimerkiksi silikaa, talkkia, steariinihappoa, magnesium- tai kalsiumstearaattia, ja/tai polyetyleeniglykoleja; tai ne voivat sisältää myös sideaineita, kuten esimerkiksi tärkkelyksiä, liivatetta, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, arabikumia, traganttia, polyvinyyli-pyrrolidonia, hajottamisaineita, kuten esimerkiksi tärkkelyksiä, algiinihappoa, alginaatteja, natriumtärkkelysglykolaattia; kuohu-seoksia; väriaineita; makeuttamisaineita; kostutusaineita; kuten 67080 10 esimerkiksi lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaatteja; ja yleensä myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia, farmaseuttisissa valmisteissa käytettyjä aineita. Mainitut farmaseuttiset valmisteet muodostetaan tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi sekoittamalla, granuloimalla, tabletoimalla, päällystämällä sokerilla, tai käyttämällä kalvonpäällystämismenetelmiä,
Allergisen astman hoitoon annostetaan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä myös inhaloimalla. Tällaista käyttöä varten voivat sopivat koostumukset käsittää aktiivisen aineosan, mieluimmin suolan, kuten natriumsuolan muodossa, suspension tai liuoksen vedessä, jolloin sen annostamiseen käytetään tavanomaista sumu-tinta. Vaihtoehtoisesti voivat koostumukset olla aktiiviaineosan suspensiona tai liuoksena tavanomaisessa nesteytetyssä ponneaineessa, kuten diklooridifluorimetaanissa tai diklooritetrafluorietaa-nissa, jolloin niitä annostetaan painesäiliöstä, t.s. aerosolisäi-liöstä. Lääkkeen ollessa liukenematon ponneaineeseen voi olla välttämätöntä lisätä koostumukseen jotakin lisäliuotinta, kuten esimerkiksi etanolia, dipropyleeniglykolia, isopropyylimyristaattia ja/tai pinta-aktiivista ainetta lääkkeen suspensoimiseksi ponneaineeseen, ja tällainen pinta-aktiivinen aine voi olla mikä tahansa aine, jota tavallisesti käytetään tähän tarkoitukseen, kuten ei--ioninen pinta-aktiivinen aine, esim. lesitiini.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää myös puutereiden muodossa käyttäen sopivaa puhalluslaitetta, ja tässä tapauksessa voidaan aktiiviaineosan hienojakoiset puuterit sekoittaa laimennusaineen, kuten laktoosin kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan myös antaa intradermaalisena ruiskeena tai ruiskeena suoneen tavanomaiseen tapaan.
Sisäisen annostamisen ohella voidaan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käyttää topikaalisissa koostumuksissa, esim. voiteissa, lotioneissa tai tahnoissa dermatologisiin käsit-telyihin. Näitä koostumuksia varten voidaan aktiiviaine sekoittaa tavanomaisten öljymäisten tai emulgoimisaineiden kanssa.
67080
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
ESIMERKKI 1
Liuos, jossa oli metyyli-3-asetyyli-4-hydroksi-bentsoaattia (60 g) ja metyyli-2-isopropoksi-bentsoaattia (120 g) dioksaanissa (400 ml), lisättiin samalla hämmentäen huoneen lämpötilassa natrium-hydridin 50-pros. (45 g) suspensioon dioksaanissa (200 ml). Seos pidettiin 4 tuntia 80°C:ssa, jäähdytettiin ja laimennettiin sitten pet-rolieetterillä (600 ml), minkä jälkeen suodatettiin. Saatu sakka liuotettiin veteen, hapotettiin etikkahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin 5-%:lla kaliumkarbonaatilla ja vedellä, ja haihdutettiin sitten kuiviin ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin (2-hydroksi-5-karbometoksi-bentsoyyli)-(2-isopropoksi--bentsoyyli)-metaania (70 g; sul.p. 105-107°C), joka sitten keitettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia 99-%:n muurahaishapon (280 ml) kanssa. Jäähdyttämisen ja vedellä (1 litra) laimentamisen ja suodattamisen jälkeen kerätty sakka kiteytettiin uudestaan asetonista, jolloin saatiin 6-karbometoksi-2 1 -isopropoksi-flavonia (60 g·, sul.p. 154-155°C), joka hydrolysoitiin l-%:lla kaliumhydroksidiliuoksella (1. 1,020) 95-%:ssa etanolissa palautuslämpötilassa 30 minuuttia.
Seos jäähdytettiin, hapotettiin etikkahapolla, väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin sakka, joka suodatettiin, pestiin etanolilla (95%) ja vedellä, jolloin kiteyttämisen jälkeen etanolista saatiin 6-kar-boksi-2'-isopropoksi-flavonia (45 g; sul.p. 209-211°C).
Menettelemällä vastaavalla tavalla saatiin seuraavia yhdisteitä: - 6-karboksi-2'-propoksi-flavoni, sul.p. 201-203°Cj - 6-karboksi-2'-butoksi-flavoni, sul.p. 204-206°C; - 6-karboksi-2'-etoksi-flavoni, sul.p. 225-227°C; - 6-karboksi-4'-isopropoksi-flavoni, sul.p. 263-265°C; - 6-karboksi-3'-isopropoksi-flavoni, sul.p. 235-237°Cv - 6-karboksi-2'-isopropoksi-4 '-(2-etoksi-etoksi)-flavoni, sul.p. 179-181°C; - 6-karboksi-2'-(2-etoksi-etoksi)-flavoni, sul.p. 198-200°C.
ESIMERKKI 2 a) Liuos, jossa oli metyyli-3-asetyyli-4-hydroksi-bentsoaattia (54 g) ja metyyli-2-bentsyylioksi-bentsoaattia (135 g) dioksaanissa (400 ml), lisättiin hitaasti, samalla hämmentäen, huoneen lämpötilassa 67080 natriumhydridin 50-pros. (40 g) suspensioon dioksaanissa (150 ml).
Seos pidettiin 5 tuntia 70°C:ssa, jäähdytettiin ja laimennettiin petrolieetterillä, minkä jälkeen suodatettiin. Kerätty sakka liuotettiin veteen, hapotettiin etikkahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin 5-%:lla kaliumkarbonaatilla ja vedellä, ja haihdutettiin sitten kuiviin. Kiteyttämisen jälkeen metanolista saatiin (2-hydroksi-5-karbometoksi-bentsoyyli)-(2-bentsyylioksi-bent-soyyli)-metaania (74 g; sul.p. 95-97°C), joka sen jälkeen keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia 99-%:n muurahaishapon kanssa (500 ml). Jäähdyttämisen ja etanolilla (500 ml) laimentamisen jälkeen saatu sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 6-karbometoksi--2'-hydroksi-flavonia (31 gi sul.p. 290-291°C).
b) Edellä kohdassa a) selitetyn menetelmän mukaan saatua 6--karbometoksi-2’-hydroksi-flavonia (5 g) saatettiin reagoimaan dime-tyyliformamidissa (30 ml) /3 -etoksi-etyyli-bromidin (3,5 g) ja kaliumkarbonaatin (3,2 g) kanssa 80°C:ssa 16 tuntia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä, suodatettiin ja pestiin vedellä. Kiteyttämisen jälkeen metanolista saatiin 6-karbometoksi-2’-(2-etoksi-etoksi)-fla-vonia (4,5 g), joka hydrolysoitiin kaliumhydroksidin l-%:lla liuoksella (90 ml) 95-%:ssa etanolissa palautuslämpötilassa 45 minuuttia. Jäähdytettiin, hapotettiin etikkahapolla, väkevöitiin, laimennettiin vedellä, suodatettiin ja kiteytettiin etanolista, minkä jälkeen saatiin 6-karboksi-2’-(2-etoksi-etoksi)-flavonia (3,1 g; sul.p. 198-200° C).
Käyttämällä sopivaa alkyylihalogenidia valmistettiin: 6-karboksi-2'-isopropoksi-flavoni, sul.p. 208-210°Cj ja vastaavasti lähtemällä 6-karbometoksi-4’-hydroksi-flavo-nista saatiin: 6-karboksi-4'-(2-etoksi-etoksi)-flavoni, sul.p. 221-223°C.
ESIMERKKI 3
Liuos, jossa oli metyyli-3-asetyyli-4-hydroksi-bentsoaattia (16 g) ja metyylinikotinaattia (23 g) dioksaanissa (100 ml), lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa samalla hämmentäen natriumhydridin (12 g) 50-%:een suspensioon dioksaanissa (60 ml). Liuos pidettiin 6 tuntia 80°C:ssa, jäähdytettiin ja laimennettiin petrolieetterillä (200 ml) ja suodatettiin. Saatu tuote liuotettiin veteen ja käsiteltiin etikkahapollaj saatu sakka pestiin vedellä ja kiteytettiin metyleenikloridi/metanolista, jolloin saatiin (2-hydroksi-5-karbo- I3 67080 metoksi-bentsoyyli)-nikotinoyyli-metaania (17,2 g; sul.p. 200-202°C), jota sitten käsiteltiin 1 % väkevää kloorivetyä sisältävällä etanolilla (300 ml) palautuslämpötilassa 2 tuntia. Väkevöitiin tyhjössä-laimennettiin vedellä, neutraloitiin natriumasetaatilla, minkä jälkeen sakka suodatettiin. Raaka 6-karbometoksi-2-(3’-pyridyyli)-kromoni (15,1 g) hydrolysoitiin stökiömetrisellä määrällä l-%:sta kaliumhyd-roksidia 95-%:ssa etanolissa palautuslämpötilassa yhden tunnin ajan. Jäähdyttämisen, vedellä (600 ml) laimentamisen, etikkahapolla neutra-loimisen jälkeen sakka kerättiin ja kiteyttämisen jälkeen dimetyyli-formamidista saatiin 6-karboksi-2-(3'-pyridyyli)-kromonia (9,8 gi sul.p. 350°C); IR (KBr): ^ (karboksi) 1680 cm”*, 'f (kromoni) 1630 cm *, 1610 cm *, ^ ^^^(meta-substituoitu pyridiini) 770 cm *, 696 cm *.
Menettelemällä vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: - 6-karboksi-2-(2'-pyridyyli)-kromoni, sul.p. > 300°C; IR (KBr):
Yc_0( karboksi) cm ^ C~o(kromoni) 1650 cm *, ^c-H^orto“ -substituoitu pyridiini) 768 cm”*; - 6-karboksi-2-(4'-pyridyyli)-kromoni, sul.p. > 350°C; IR (KBr): V q_q(karboksi) 1690 cm”1, Ϋ^.Q(kromoni) 1630 cm”1, ^T^_^(para--substituoitu pyridiini) 825 cm *; - 6-karboksi-2-(2'-pyratsinyyli)-kromoni, sul.p. > 350°C; IR (KBr): V c_Q(karboksi) 1695 cm”*, £_0(kromoni) 1645 cm *; - 6-karboksi-2-(6'-metyyli-2'-pyratsinyyli)-kromoni, sul.p. 320°C (haj.] IR (KBr). q_q(karboksi) 1700 cm *, \^^_q(kromoni) 1655 cm *; - 6-karboksi-2-(5'-metyyli-2'-pyratsinyyli)-kromoni, sul.p. 316-319°C.
ESIMERKKI 4 6-karboksi-2'-isopropoksi-flavonia (3,2 g) käsiteltiin natriumbikarbonaattia (800 mg) sisältävällä kuumalla vesiliuoksella.
Pieni liukenematon määrä happoa suodatettiin pois ja kirkas liuos väkevöitiin tyhjössä melkein kuiviin. Käsittelemällä asetonilla (200 ml) ja kiteyttämällä saatiin 6-karboksi-2'-isopropoksi-flavonin 67080 14 natriumsuolaa (3*1 g; sul.p. 300°C).
Menettelemällä vastaavalla tavalla saatiin: 6-karboksi-2-(2'-pyratsinyyli)-kromonin natriumsuolaa, sul.p* > 300°C.
ESIMERKKI 5 6-karboksi-2'-isopropoksi-flavonin esimerkin 4 mukaisesti valmistettua natriumsuolaa (5 g),suspensoituna dimetyyliformamidiin (50 ml), käsiteltiin kloorimetyyli-pivalaatilla (5 ml) ja trietyyli-amiinilla (1,5 ml) 70°C:ssa 16 tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (500 ml), uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin 5-%:lla natriumbikarbonaatilla, sen jälkeen vedellä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin isopropyyli-eetterillä, jolloin saatiin 6-karboksi-2'-isopropoksi-flavonin piva-loksimetyyliesteriä (3,9 g; sul.p. 102-104°C).
Käyttämällä samaa menetelmää saatiin: 6-karboksi-2-(2'-pyratsinyyli)-kromonin pivaloksimetyyliesteri, sul.p. 137-142°C.
ESIMERKKI 6
Esimerkin 4 mukaisesti valmistettua 6-karboksi-2'-isopropoksi--flavonin natriumsuolaa (4 g), suspensoituna dimetyyliformamidiin (40 ml), käsiteltiin klooriasetamidilla (1,25 g) ja muutamalla tipalla trietyyliamiinia 75°C:ssa 24 tuntia. Jäähdytettiin, laimennettiin vedellä, hapotettiin etikkahapolla ja suodatettiin, jolloin saatiin 6-karboksi-2'-isopropoksi-flavonin 6-glukoliamidiesteriä (4,2 g; sul.p. 230-232°C), joka hydrolysoitiin etikkahapossa (30 ml) ja 23-%:ssa kloorivetyhapossa (20 ml) 75°C:ssa yhden tunnin ajan. Laimennettiin vedellä, suodatettiin ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 6-karboksi-2’-isopropoksi-flavonin glykoliesteriä (3,1 g; sul.p. 210-212°C).
ESIMERKKI 7 2'-isopropoksi-flavoni-6-karbonyylikloridia (5,6 g) \valmis-tus: 6-karboksi-2'-isopropoksi-flavonia suspendoidaan bentseeniin ja käsitellään tionyylikloridilla palautuslämpötilassa, liuos haihdutetaan kuiviin], joka oli liuotettu vedettömään bentseeniin (50 ml) käsiteltiin dietyyliaminoetanolilla (4,2 ml) ja trietyyliamiinilla (1 ml) huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Bentseeniliuos pestiin 5-%:lla natriumbikarbonaatilla ja vedellä, ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös liuotettiin asetoniin (100 ml); lisäämällä stökiömetrinen 15 67080 määrä väkevää kloorivetyhappoa saatiin 6-karboksi-2'-isopropoksi--flavonin dietyyliaminoetyyliesterin hydrokloridia. Yhdiste (5,4 g; sul.p. 215-217°C) kerättiin suodattamalla ja pestiin huolellisesti asetonilla.
Käyttämällä samaa menetelmää valmistettiin esimerkin 5 lopussa mainitun 6-karboksi-2-(2*-pyratsinyyli)-kromonin dietyyliamino-etyyliesterin hydrokloridi, sul.p. 113-115°C.
ESIMERKKI 8 2'-isopropoksi-flavoni-6-karbonyylikloridia (4,3 g), joka oli liuotettu vedettömään bentseeniin (40 ml), käsiteltiin N-hydroksietyy-li-morfoliinilla (3,2 g) ja pyridiinillä ¢1 ml) huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Bentseeniliuos pestiin 40-%:11a vesipitoisella sitruuna-hapolla, natriumbikarbonaatilla ja vedellä ja haihdutettiin sitten kuiviin. Asetonista uudelleenkiteytetystä jäännöksestä saatiin 6--karboksi-2'-isopropoksi-flavonin morfolinoetyyliesteriä (3,6 g; sul.p. 133-135°C).
ESIMERKKI 9 (2-hydroksi-5-karboksi-bentsoyyli)-pyratsinoyyli-metaania (27 g) käsiteltiin väkevöidyllä suolahapolla (20 ml) etikkahapossa (200 ml) palautuslämpötilassa 1 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja sen jälkeen kuumassa etanolissa, jolloin saatiin 6-karboksi-2-(2'-pyratsinyyli)--kromonia 17,8 g, sul.p. > 350°C.
Vastaavalla tavalla menetellen valmistettiin seuraavat yhdisteet :
6-karboksi-2-(2'-pyridyyli)-kromoni, sul.p. > 300°C 6-karboksi-2-(3,-pyridyyli)-kromoni, sul.p. > 350°C 6-karboksi-2-(4'-pyridyyli)-kromoni, sul.p. > 350°C
6-karboksi-2-(6'-metyyli-2'-pyratsinyyli)-kromoni, sul.p. 320°C(haj.) 6-karboksi-2-(5'-metyyli-2'-pyratsinyyli)-kromoni, sul.p. 316-319°C.
ESIMERKKI 10 (2-hydroksi-5-karboksi-bentsoyyli)-(2-isopropoksi-bentsoyyli)--metaania (13 g) käsiteltiin väkevöidyllä suolahapolla (10 ml) etanolissa (150 ml) palautuslämpötilassa 1 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuumassa etanolissa, jolloin saatiin 6-karboksi-2'-isopropoksi-flavonia 7,5 g, sul.p. 209--211°C.
67080 16
Vastaavasti saatiin seuraavat yhdisteet: 6-karboksi-2'-propoksi-flavoni, sul.p. 201-203°C; 6-karboksi-2 '-butoksi-f lavoni, sul.p. 204-206°C*, 6-karboksi-2'-etoksi-flavoni, sul.p. 225-227°C.
ESIMERKKI 11 (2-hydroksi-5-karboksi-bentsoyyli)-(4-fluori-bentsoyyli)-metaania (12 g) käsiteltiin 57-%:11a suolahapolla (15 ml) etikkahapossa (95 ml) palautuslämpötilassa 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuumassa etanolissa, jolloin saatiin 6-karboksi-U’-fluori-flavonia 6,9 g, sul.p. 297-299°C.
Menettelemällä vastaavalla tavalla valmistettiin: 6-karboksi-3'-fluori-flavoni, sul.p. 314-316°C.
ESIMERKKI 12 (koskee suolan valmistusta)
Esimerkin 7 mukaisesti valmistettua 6-karboksi-2'-isopropoksi--flavoni-dietyyliaminoetyyliesterin hydrokloridia (5,95 g) käsiteltiin ylimäärällä 5-%:sta natriumkarbonaattia huoneen lämpötilassa ja tuloksena saatu vapaa esteri uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin*, jäännös kiteytettiin isopropyylieette-ristä, jolloin saatiin 3,4 g 6-karboksi-2'-isopropoksi-flavoni-di-etyyliaminoetyy liesteriä (sul.p. 76-78°C), joka liuotettiin aseto-nitriiliin (50 ml) ja käsiteltiin maleiinihapolla (0,93 g) huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Kun sakka oli suodatettu saatiin 3,35 g 6-karboksi-2'-isopropoksi-flavoni-dietyyliaminoetyyliesterin maleaat-tia (sul.p. 158-164°C).
Claims (1)
17 67080 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä uusien, farmaseuttisesti aktiivisten 5:6-bentso-^-py- ronijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava (I) On 0 HOOC ^AcJ-r jossa R on fenyyli, joka on substituoitu fluorilla tai C2-C4-alkoksil-la, joka puolestaan on substituoimaton tai substituoitu C2~ -alkoksilla; tai R on pyridyyli tai pyratsinyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu metyylillä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai pivaloksimetyyli-, glykoli-, dietyyliaminoetyyli- tai morfolinoetyyliesterien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava (II) on 0 HOOC—XCH I I i (id \ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksij tai b) kaavan (III) mukainen yhdiste 0 HOOC ,τττϊ jj/=rv^0H (m) saatetaan reagoimaan C^-C^-alkyylihalogenidin kanssa, joka on substituoimaton tai substituoitu C2-alkoksilla, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on fenyyli, joka on substituoitu C2~C1+-alkok-silla, joka puolestaan on substituoimaton tai substituoitu C2-alkoksilla; ja/tai haluttaessa saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan pivaloksimetyyli-, glykoli-, dietyyliaminoetyyli- tai morfolinoetyyli-esteriksi ja/tai tällaisen esterin hydrokloridiksi tai maleaatiksi, ja/tai yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT3208973 | 1973-12-27 | ||
| IT3208973 | 1973-12-27 | ||
| IT2477774 | 1974-07-04 | ||
| IT2477774A IT1045480B (it) | 1974-07-04 | 1974-07-04 | Acidi 2 vinil cromon carbossilici sostituiti |
| IT2524474 | 1974-07-17 | ||
| IT2524474 | 1974-07-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI374274A FI374274A (fi) | 1975-06-28 |
| FI67080B FI67080B (fi) | 1984-09-28 |
| FI67080C true FI67080C (fi) | 1985-01-10 |
Family
ID=27273401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3742/74A FI67080C (fi) | 1973-12-27 | 1974-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 5:-benso-ny-pyronderivat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5634595B2 (fi) |
| AT (1) | AT345830B (fi) |
| CA (1) | CA1061353A (fi) |
| CH (2) | CH616934A5 (fi) |
| CS (1) | CS202543B2 (fi) |
| DE (1) | DE2461670A1 (fi) |
| DK (1) | DK680474A (fi) |
| FI (1) | FI67080C (fi) |
| FR (1) | FR2255894B1 (fi) |
| GB (1) | GB1479518A (fi) |
| HU (1) | HU171874B (fi) |
| IL (1) | IL46423A (fi) |
| NL (1) | NL7416873A (fi) |
| NO (1) | NO144110C (fi) |
| SE (1) | SE417427B (fi) |
| SU (1) | SU611590A3 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4160028A (en) * | 1977-08-02 | 1979-07-03 | Carlo Erba S.P.A. | Substituted 2-cyclopropyl-chromones and pharmaceutical compositions and use thereof |
| IT1134205B (it) * | 1980-11-11 | 1986-08-13 | Bonomelli Spa | Processo per la produzione di derivati flavonici ad attivita' medicinale |
| FR2516922A1 (fr) * | 1981-11-25 | 1983-05-27 | Lipha | Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant |
| US4525356A (en) * | 1982-11-02 | 1985-06-25 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | N-substituted flavone-8-carboxamides |
| IL108841A0 (en) * | 1993-03-10 | 1994-06-24 | Pfizer Res & Dev | Benzopyrans |
| JP3957795B2 (ja) * | 1996-10-04 | 2007-08-15 | 興和株式会社 | フラボン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| CN104395304A (zh) * | 2012-04-27 | 2015-03-04 | 巴斯夫欧洲公司 | 取代的n-(四唑-5-基)-和n-(三唑-5-基)芳基羧酰胺化合物及其作为除草剂的用途 |
| WO2014184073A1 (en) * | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Basf Se | Substituted n-(tetrazol-5-yl)- and n-(triazol-5-yl)arylcarboxamide compounds and their use as herbicides |
-
1974
- 1974-12-17 GB GB54453/74A patent/GB1479518A/en not_active Expired
- 1974-12-23 DK DK680474A patent/DK680474A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-12-23 HU HU74EA00000142A patent/HU171874B/hu unknown
- 1974-12-23 SE SE7416231A patent/SE417427B/xx unknown
- 1974-12-24 CH CH1731074A patent/CH616934A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-24 NL NL7416873A patent/NL7416873A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-27 SU SU742098258A patent/SU611590A3/ru active
- 1974-12-27 JP JP753008A patent/JPS5634595B2/ja not_active Expired
- 1974-12-27 NO NO744714A patent/NO144110C/no unknown
- 1974-12-27 FI FI3742/74A patent/FI67080C/fi active
- 1974-12-27 CA CA216,961A patent/CA1061353A/en not_active Expired
- 1974-12-27 CS CS749033A patent/CS202543B2/cs unknown
- 1974-12-27 DE DE19742461670 patent/DE2461670A1/de not_active Withdrawn
- 1974-12-27 FR FR7443125A patent/FR2255894B1/fr not_active Expired
- 1974-12-27 AT AT1034174A patent/AT345830B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-10 IL IL46423A patent/IL46423A/xx unknown
-
1978
- 1978-03-13 CH CH388578A patent/CH616935A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL46423A0 (en) | 1975-05-22 |
| FR2255894A1 (fi) | 1975-07-25 |
| HU171874B (hu) | 1978-04-28 |
| SE417427B (sv) | 1981-03-16 |
| DK680474A (fi) | 1975-08-25 |
| NO144110B (no) | 1981-03-16 |
| CH616934A5 (en) | 1980-04-30 |
| ATA1034174A (de) | 1978-02-15 |
| CA1061353A (en) | 1979-08-28 |
| FI67080B (fi) | 1984-09-28 |
| SU611590A3 (ru) | 1978-06-15 |
| FI374274A (fi) | 1975-06-28 |
| AU7687874A (en) | 1976-06-24 |
| SE7416231L (fi) | 1975-06-30 |
| DE2461670A1 (de) | 1975-07-10 |
| NL7416873A (nl) | 1975-07-01 |
| AT345830B (de) | 1978-10-10 |
| JPS50129568A (fi) | 1975-10-13 |
| FR2255894B1 (fi) | 1978-07-21 |
| IL46423A (en) | 1979-03-12 |
| CS202543B2 (en) | 1981-01-30 |
| GB1479518A (en) | 1977-07-13 |
| NO144110C (no) | 1981-06-24 |
| CH616935A5 (en) | 1980-04-30 |
| JPS5634595B2 (fi) | 1981-08-11 |
| NO744714L (fi) | 1975-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Buckle et al. | Studies on 1, 2, 3-triazoles. 13.(Piperazinylalkoxy)-[1] benzopyrano [2, 3-d]-1, 2, 3-triazol-9 (1H)-ones with combined H1-antihistamine and mast cell stabilizing properties | |
| US5292736A (en) | Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents | |
| US4374990A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| NZ248583A (en) | (iso) quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions therof | |
| FI67080C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 5:-benso-ny-pyronderivat | |
| NO860319L (no) | Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger. | |
| PT92180B (pt) | Processo para a preparacao de novas mevalonolactonas do tipo tienopiridina e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| FI92825B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4115567A (en) | 6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)-chromones and esters thereof | |
| US4582834A (en) | Substituted phenyl-2-(1H)-pyrimidinones useful for treating cardiac insufficiency in a warm-blooded organism | |
| EP0350990B1 (en) | Pyridazinone derivatives | |
| US4115569A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| US4065467A (en) | 5:6-Benzo δ-pyrone derivatives and process for their preparation | |
| Hall et al. | Quinoline derivatives as antiallergy agents. 2. Fused-ring quinaldic acids | |
| FI66857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| US4148900A (en) | 5:6-Benzo-γ-pyrone derivatives and process for their preparation | |
| CA1140928A (en) | Aldose reductase inhibiting quinolylhydantions | |
| US3156697A (en) | Pyridylcoumarins | |
| KR900007846B1 (ko) | 퀴나졸리논 유도체의 제조방법 | |
| CA1115273A (en) | Substituted 2-cyclopropyl-chromones and process for their preparation | |
| US4185110A (en) | Certain benzofuryl or benzothienyl-2-glyoxylic acid compounds | |
| US4136186A (en) | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
| US3974161A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| US4044134A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents |