FI67077C - Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma aralkylamider av aminosyror - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma aralkylamider av aminosyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI67077C FI67077C FI762500A FI762500A FI67077C FI 67077 C FI67077 C FI 67077C FI 762500 A FI762500 A FI 762500A FI 762500 A FI762500 A FI 762500A FI 67077 C FI67077 C FI 67077C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- amino
- imipramine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BQUQUTVZXIOMTL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-[1-(4-chlorophenyl)-2-methylpropan-2-yl]propanamide Chemical compound CC(Br)C(=O)NC(C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 BQUQUTVZXIOMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 13
- ZCKAMNXUHHNZLN-UHFFFAOYSA-N Chlorphentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZCKAMNXUHHNZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 12
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 9
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- -1 dry mouth Chemical compound 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- ZNGZJIRQZDJUQR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[1-(4-chlorophenyl)-2-methylpropan-2-yl]propanamide Chemical compound CC(N)C(=O)NC(C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZNGZJIRQZDJUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- ICBQXEWYZVQCFH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromoanilino)-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCNC1=CC=C(Br)C=C1 ICBQXEWYZVQCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- OPWVYQZLALAIFH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-methyl-1-(4-methylphenyl)propan-2-yl]propanamide Chemical compound CC(N)C(=O)NC(C)(C)CC1=CC=C(C)C=C1 OPWVYQZLALAIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007623 Lordosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000797947 Paria Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000010881 fly ash Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003239 susceptibility assay Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QUBMWJKTLKIJNN-UHFFFAOYSA-B tin(4+);tetraphosphate Chemical compound [Sn+4].[Sn+4].[Sn+4].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QUBMWJKTLKIJNN-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
l."gT1 rftl KUULUTUSjULKAISU , _ Λ _ _
Aa ™ (11) utläggningssiciuft 6707 7 •g® C W Patentti uyih-.neity 1C Cl 1935 ^ (51) Kv.N^/lm.a.'* C 07 c 103/50 SUOMI—Fl N LAN D pi) PMMttM^-huMMBiniRi 762500 (22) HkktmtapUvt—Amttninpdag 31.08.76 (23) AltapiM—GlMgMMtaK 31.08.76 (41) Tulkit IwlklMkal — MtoftoffamRg 05.03.77
Patentti· ja rekisterihallitus (44) NiMMkilp«ion (· kmitjutfcmi»·· pvm. — nq
Patent· och reglstarstyrelean Ainekin iidagd od> MUtoiia· puUtnnd zo.uy. oh (32)(33)(31) Pyydetty aMoikan—B*glrd prior** 04.09-75 Ruotsi-Sverige(SE) 7509813—7 (71) Astra Läkemedel Aktiebolag, Kvarnbergagatan 16, S-151 85 Södertälje,
Ruotsi-Sverige(SE) (72) Ulf Henrik Anders Lindberg, Södertälje, Svante Bertil Ross, Södertälje,
Seth Olov Thorberg, Järna, Sven Ove ögren, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (74) Berggren Oy Ab (54) Analogiamenetelmä masennusta vastustavien aminohappojen aralkyyliamidien valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av antidepressivt verksamma aralkylamider av aminosyror Tämä keksintö kohdistuu analogiamenetelmään uusien aminohappojen aralkyyliamidien valmistamiseksi.
Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada yhdisteitä, jotka vaikuttavat keskushermostojärjestelmään, erityisesti masennusta vähentävällä vaikutuksella ja joilla on vähemmän sivuvaikutuksia sekä suurempi tehokkuus verrattuna tällä alalla nykyisin käytössä oleviin lääkkeisiin.
Tällä hetkellä käytetyin masennusta vähentävä yhdiste on imi-pramiini ("Tofranil" ^ ) CH2CH2CH2N(CH3) Tämä yhdiste on sekä mieltä kohentava että tahtoliikettä akti voiva, mutta sillä on useita haittoja. Se on koliinivaikutusta 2 67077 vähentävä aine ja aiheuttaa koliinivaikutusta vähentäviä oireita, kuten suun kuivumista, vapinaa, sydämen tiheälyönti-syyttä ja hikoilua. Suuremmissa annoksissa se voi aiheuttaa vakavia sydämen rytmihäiriöitä ja normaaliannoksina se voi aiheuttaa myrkyllisiä vuorovaikutuksia sydänvikaisissa henkilöissä. Toinen haitta imipramiini-hoidossa on lisäksi masennusta vastustavan vaikutuksen myöhäinen alkaminen, joka vaikutus on havaittavissa vasta noin 3 viikon hoidon jälkeen.
On osoitettu, että imipramiini vaikuttaa siirtoaineiden toimintaan keskushermostojärjestelmässä. Imipramiini inhiboi tarkemmin sanoen noradrenaliinin (NA) ja 5-hydroksitryptamiinin (5-HT) uudelleen imeytymismekanismiä. Masennusta vastustavan vaikutuksen mieltä kohentavan osan uskotaan pääasiallisesti liittyvän 5-HT-imeytymisen estymiseen.
Keksinnön mukaan on nyt havaittu, että määrättyjä uusia yhdisteitä, joita voidaan nimittää aminohappojen aralkyyliamideik-si, voidaan käyttää selektiivisesti inhiboimaan 5-hydroksitryptamiinin imeytymistä keskushermostoon. Nämä uudet yhdisteet ovat lisäksi huomattavasti vähemmän myrkyllisiä sydämelle kuin imipramiini.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan kuvata yleisellä kaavalla
CH. O
jT\ I 3 II
V n)-ch0 - c-nh-c-ch- NH_ (I) 0X=J 2 i i 2 R° CH3 CH3 jossa ryhmä R° on kloori, bromi tai metyyli farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat mukaanluettuna.
Koska nämä uudet yhdisteet sisältävät asymmetrisen hiiliatomin esiintyvät ne optisesti aktiivisissa muodoissa ja ne voidaan hajottaa optisiin antipodeihinsa hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten käyttämällä optisesti aktiivisia happoja kuten viinihappoa, kamferi-10-sulfonihappoa, dibentsoyyliviinihap-poa ja sentapaisia.
3 67077
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suosittu alaryhmä saadaan kun ryhmä R° yllä olevassa kaavassa I on para-asemassa.
Seuraavat yhdisteet voidaan mainita esimerkkeinä keksinnön mukaisista yhdisteistä: 2-amino-N1-/3-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-2-propyyli7propaani-happoamidi, 2-amino-N-/3-(4-bromifenyyli)-2-metyyli-2-propyyli7propaani-happoamidi, 2-amino-N^-/3-(4-metyylifenyyli)-2-metyyli-2-propyyli7propaani-happoamidi, 2-amino-N -/3-(3-metyylifenyyli)-2-metyyli-2-propyyli/propaani-happoamidi.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa a) saattamalla yhdiste, jolla on kaava
CH, O
l 3 II
(/ CH_ - C-NH-C-CH- Hal (II) X=T 2 i i R° ch3 ch3 jossa Hai on kloori tai bromi, reagoimaan ammoniakin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi; tai b) pelkistämällä karbamaattia, jolla on kaava
CH_ O O
/“V I 3 II II / λ C )~CH2 - C-NH-C-CH-NH-C-O - CH2—// \\ (III) R° CH3 CH3 katalyyttisesti hydraamalla kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, joissa kaavoissa R° tarkoittaa samaa kuin yllä.
Vaiheiden a) tai b) mukaiset reaktiot suoritetaan edullisesti inerttisessä orgaanisessa liuottimessa, joka kykenee liuottamaan reagenssit. Voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa painetta ja reaktiolämpötilaa. Reaktiot suoritetaan edullisesti ilmakehän paineessa tai ylipaineessa lämpötilassa, joka on välillä -10 ja +100°c, edullisesti välillä 0-30°c.
67077 4
Kaavojen II ja III mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä ja muodostavat keksinnön erään lisäpiirteen.
Kaavan II mukaisia välituotteita voidaan esim. valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava ch3 - c - nh2 (IV) R° CHj
reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava O
II
Hal - C - CH - Hal (V) CH3 jossa R° ja Hai tarkoittavat samaa kuin yllä.
Kaavan III välituote voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava IV reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava HOOC -CH-NH-C-O - CH2—^ y (VI) ch3 disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti (+)- ja (-)-muotojen raseeemisina seoksina, jotka tavallisesti saadaan synteesissä. Ne voidaan myös hajottaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä vastaaviksi optisesti aktiivisiksi modifikaatioiksi, joita myös voidaan käyttää terapiassa. Haluttaessa voidaan optisesti aktiivinen modifikaatio valmistaa suoralla synteesillä, esim. yllä selostetun kaavan VI optisesti aktiivisen yhdisteen kautta.
67077 5
Farmaseuttisia valmisteita
Kliinisessä käytössä kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan tavallisesti suun kautta, peräsuoleen tai ruiskeena farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät aktiivista ainesosaa joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä myrkyttömänä happoadditiosuolana, esimerkiksi hydrokloridina, hydrobromidina, laktaattina, asetaattina, fosfaattina, sulfaattina, sulfamaattina, sitraattina, tartraat-tina, oksalaattina ja sentapaisena yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Näin ollen on tarkoituksena, että tätä uutta keksinnön mukaista yhdistettä koskevat sekä yleiset että erityiset sanonnat käsittävät sekä vapaan amiiniemäksen että vapaan emäksen happoadditiosuolat, paitsi jos se yhteys, jossa tällaisia sanontoja käytetään, esimerkiksi esimerkeissä, ei ole yhtenäinen laajemman määritelmän kanssa. Kantaja voi olla kiintoaine, puolikiinteä aine tai nestemäinen laimennus-aine tai kapseli. Farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät 0,1-95 paino-% aktiivista ainetta muodostavat tämän keksinnön lisäpiirteen. Aktiivinen aine muodostaa tavallisesti 0,5-20 paino-% valmisteissa, jotka on tarkoitettu ruiskeisiin ja 2-50 paino-% valmisteissa, jotka soveltuvat suun kautta annettaviksi.
Kaavan I mukaista yhdistettä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi annosyksikkömuodossa suun kautta antoa varten voidaan valittu yhdiste sekoittaa kiinteän jauhemaisen kantajan, kuten esim. laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelyksen, kuten perunatärkkelyksen, maissitärk-kelyksen tai amylopektiinin, selluloosajohdannaisten, sideaineen kuten gelatiinin tai polyvinyylipyrrolidonin ja voiteluaineen kuten magnesiumstearaatin, kalsiumstearaatin, poly-etyleeniglykolivahojen ja sentapaisten kanssa, ja sen jälkeen puristaa tablettien muodostamiseksi. Päällystettyjä tabletteja haluttaessa voidaan edellä selostetulla tavalla valmistetut ytimet päällystää väkevöidyllä sokeriliuoksella, joka voi sisältää esim. arabikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia ja sentapaisia. Tabletti voidaan vaihtoehtoisesti päällystää helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuottimien seokseen liuotetulla lakalla. Väriaineita voidaan lisätä näihin päällysteisiin, jotta eri aktiivisia aineita tai 67077 6 aktiivisten yhdisteiden eri määriä sisältävät tabletit olisivat helposti erotettavissa toisistaan.
Pehmeiden gelatiinikapseleiden (helmenmuotoiset suljetut kapselit) , jotka ovat gelatiinia ja esim. glyseroli- tai sentapaisten suljettujen kapselien valmistamiseksi voidaan aktiivinen aine sekoittaa kasviöljyn kanssa. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita yhdessä kiinteiden jauhemaisten kantajien kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten (esim. perunatärkkelys, maissi-tärkkelys tai amylopektiini), selluloosajohdannaisten tai gelatiinin kanssa.
Peräsuoleen annettavia annosyksikköjä voidaan valmistaaa peräpuikkojen muodossa, jotka sisältävät aktiivista ainetta seoksena neutraalin rasvaperustan kanssa tai gelatiinia peräsuoli-kapseleiden muodossa, jotka sisältävät aktiivista ainetta seoksena kasviöljyn tai paraffiiniöljyn kanssa.
Suun kautta otettavat nestemäiset valmisteet voivat olla siirappien tai suspensioiden muodossa, esim. liuoksia, jotka sisältävät noin 0,2-20 paino-% tässä selostettua aktiivista ainetta loppuosan ollessa sokeria ja etanolia, veden, glyserolin ja propyleeniglykolin seosta. Tällaiset nestemäiset valmisteet voivat mahdollisesti sisältää väriaineita, makuaineita, sakka-riinia ja karboksimetyyliselluloosaa sakeutusaineena.
Ruiskeena ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat liuokset voidaan valmistaa aktiivisen aineen vesiliukoisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan vesiliuoksen muodossa väkevyydessä noin 0,5-10 paino-%. Nämä liuokset voivat myös sisältää stabilointiaineita ja/tai puskurointiaineita ja niistä muodostetaan sopivasti erilaisia annosyksikköampulleja.
Terapeuttisessa hoidossa keksinnön mukaisten yhdisteiden sopiva päiväannos on 100-500 mg suun kautta annettuna ja 20-100 mg ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettuna.
Edullisella keksinnön mukaisella yhdisteellä on kaava 67077 7
CH, O
/-¾ I 3 II
C1 \ / CH2 “ C " NH ” C " CH " NH2 (GEA 609) ch3 ch3 Tätä yhdistettä valmistetaan ja käytetään edullisesti sen hydrokloridisuolan muodossa.
Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla.
2- amino-N^-/3-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-2-propyyli7propaani- happoamidin valmistus_
Menetelmä A
3- (4-kloorifenyyli)-2-metyyli-2-aminopropaania (IV) valmistettiin tunnetulla menetelmällä /Farmaco (Pavia) Ed. Sei. Jjj 337 (1960) , Ferrari, G^7·
Yllä mainittu amiini (IV) (30,0 g; 0,163 moolia) liuotettiin tolueeniin (140 ml) ja 10 % natriumhydroksidilluokseen (200 ml). Seos jäähdytettiin -5°C:een ja 2-bromipropaanihappobromidia (62,2 g; 0,288 moolia) lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana samalla voimakkaasti sekoittaen kaksifaasijärjestelmää. Sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Suodatuksen ja sakan pesun jälkeen vedellä ja tolueenilla kuivattiin 2-bromi-N-/3-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-2-propyyli7propaani-happoamidin (II) valkoinen tuote tyhjössä. Saanto: 48,4 g (93 %), sp. 122-123°C.
Bromiamidia (II) (10,0 g; 0,031 moolia) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (250 ml). Liuos jäähdytettiin jäillä ja kyllästettiin ammoniakkikaasulla (5 tuntia). Aminoinnin kokonaisaika oli 6 päivää huoneen lämpötilassa ja kyllästys ammoniakkikaasulla toistettiin kerran päivässä. Liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännösöljy liuotettiin eetteriin (100 ml) ja liuos uutettiin 0,5-n suolahapolla (100 ml). Hapan faasi tehtiin emäksiseksi 1-n natriumhydroksidiliuoksella (pH = 10) ja uutettiin kahdesti eetterillä. Kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen saatiin väritön öljy, josta hydrokloridi valmistettiin. Kloroformista 67077 8 ja etyyliasetaatista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen oli 2-amino-N -/3-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-2-propyyli7~ propaanihappoamidi (I) hydrokloridin saanto 5,2 g (57 %), sp. 180-181°C.
Menetelmä B
N-bentsyylioksikarbonyylialaniinia (4,5 g; 0,020 moolia) liuotettiin metyleenikloridiin (45 ml) ja jäähdytettiin jäillä. Disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC) (4,1 g; 0,020 moolia) lisättiin annoksina samalla sekoittaen ja jatkaen sekoitusta 15 min. Saatiin paksu valkoinen sakka. Tähän seokseen lisättiin 10 minuutin aikana 3-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-2-amino-propaanin (IV) (katso menetelmä A) (3,7 g; 0,020 moolia) liuosta metyleenikloridissa (10 ml). Sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Seos suodatettiin ja suodate pestiin vedellä, 3-n suolahapolla, kyllästetyllä natriumvety-karbonaatilla ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Orgaanisen faasin kuivaus ja haihdutus antoi N-bentsyylioksi-karbonyyli-2-amino-N'-/3-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-2-propyyli7propionihappoamidia viskoottisena värittömänä öljynä (7,2 g; 93 %).
Yllä mainittu bentsyylioksikarbonyyliryhmällä suojattu tuote (III) (7,0 g; 0,018 moolia) liuotettiin 0,2-n suolahapon liuokseen absoluuttisessa etanolissa (150 ml) ja liuos jäähdytettiin jäillä. Typpikaasua johdettiin liuoksen läpi ja palladiumia hiilellä lisättiin (5 %; 2,0 g). Jäähdytystä ja sekoitusta ^-atmosfäärissä jatkettiin 10 min. Sen jälkeen johdettiin vetykaasua seokseen 3 tunnin aikana. Reaktion jälkeen poistettiin vety-ylimäärä typpivirralla (15 min). Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodate haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoinen kiteinen tuote, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista. Sulamispiste oli 180-181°C ja saanto 4,3 g (83 %) haluttua 2-amino-N^-(2-(4-kloorifenyyli)-2-raetyyli-2-propyyli/propionihappo-amidi (I) hydrokloridia.
67077 9
Farmakologisia menetelmiä A. Biokemiallisia testejä 1. Hiili-14 5-HT:n ja tritioidun noradrenaliinin imeytymisen estyminen koelasissa ja elävässä elimistössä_
Ross, Renyi ja ögren ovat selostaneet menetelmää julkaisussa
European Journal of Pharmacology 17 (1972), 107-112. Koela- siin lisätyt tai hiirien elimistöön annetut imipramiinityyp- piset trisykliset masennusta ehkäisevät lääkkeet vähentävät 14 3 C-5-HT:n ja H-NA:n imeytystä koelasissa. Koelasikokeissa testiyhdistettä lisättiin eri väkevyyksissä kasvatusväliai-neeseen. Elävässä elimistössä suoritetuissa kokeissa annettiin testilääkettä eri annoksina vatsaontelon sisäisesti 0,5 tuntia ennen kuin eläimet tapettiin. Haudutus suoritettiin samalla tavoin molemmissa koetyypeissä, so. keskiaivot otettiin ulos ja leikeltiin sekä haudutettiin seoksessa, jossa 14 oli 100 mg kohti aivoviipaleita 0,2-n-moolia C-5-HT:tä, 3 0. 2-n-moolia H-NA:ta ja 11 ^umoolia glukoosia 2 mlsssa Krebs-Henseleit1 in puskuria, pH 7,4. Haudutusaika oli 5 minuuttia. Viipaleisiin yhtyneet radioaktiiviset amiinit liuotettiin "Soluene-350" ® :een (Packard) ja määrät määritettiin kaksoismerkitsemistekniikalla nestetuikkeen perusteella. Pitoisuus tai annos, joka antoi 50 % alemman aktiivisen imeytymisen (ED^q) määritettiin graafisesti annokselle herkistä käyristä. Aktiivinen imeytyminen määritetään siksi osaksi radioaktiivista imeytymistä, jota suuri kokaiinipitoisuus inhiboi. Kaikkia annoksia annettiin vähintään neljälle eläimelle .
B. Farmakologisia testejä 1. 5-HTP herkkyyden vahvistamistesti 5-HT imeytymisen inhibointi vahvistaa annetun 5-hydroksitrypto-fäänin (5-HTP) vaikutuksia todennäköisesti lisäämällä 5-HT:n määrää reseptorin luona. Kolmelle hiirelle annettiin testi-lääkkeitä tunti (tai 4, 24 tuntia) ennen dl-5-HTP:tä 90 mg/kg intravenöörrisesti. 5-HTP yksinään antaa ainoastaan heikon käyttäytymisoireiston, mutta etukäteen käsitellyissä hiirissä havaitaan luonteenomainen käyttäytymisoireisto, joka esiintyy 5 minuutin sisällä: vapinaa, notkoselkäisyyttä, takajalkojen loitontumista, pään nykimistä. Oireiston voimakkuus arvostellaan 0:sta +3 reen. Kukin ryhmä sisältää 3 eläintä ja vä- 67077 10 hintään 4 ryhmää testattiin 25 mg/kg:11a vatsaontelonsisäi-sesti. Imipramiinia ("Tofranil" ® ) saavia vertailuryhmiä käytetään referenssinä, koska imipramiini jatkuvasti vahvisti dl-5-HTP:tä. Viimeinen annos testiyhdistettä, joka antoi korkeimmat pisteet (+3) kaikissa eläimissä arvioitiin logaritmisesta annosherkästä käyrästä ja on merkitty "tehokkaaksi annokseksi" alla olevassa taulukossa.
Yllä selostettujen testien tulokset on koottu alla olevaan taulukkoon. Koodinumero GEA 609 tarkoittaa yhdistettä 2-amino-N -/3-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-2-propyyli7propionihappo-amidi-hydrokloridia, so. keksinnön mukaista yhdistettä.
Taulukko 3)
Yhdiste Imeytymisen inhibointi (50 %) 5-HTP:n tehos- . , . „ tuminen m vitro in vivo . , , -rr -—w-r— tehokas annos 5-HT1' 5-HT ' ΝΛ ' (mg/kg i.p.) (yug/ml) (mg/kg i.p.) GEA 609 0,7 >10 20 > 40 0,5
Imipramiini 0,1 0,06 24 6 15 11 -7
5-HT = 5-hydroksitryptamiini, 1 x 10 M
21 -7
NA = 1-noradrenaliini, 1 x 10 M
3) 5-HTP = 5-hydroksitryptofaani i.p. = vatsaontelon sisäinen anto
Farmakologisissa testeissä saatujen tulosten arviointi Keksinnön mukaiset yhdisteet ehkäisevät 5-hydroksitryptamiinin imeytymistä aivoviipaleissa koelasissa sekä elävässä elimistössä, mutta eivät inhiboi noradrenaliinin imeytymistä. Elävässä elimistössä ne ovat tehokkaampia kuin imipramiini 5-hydroksitryptamiinin inhibiittoreina. Ne vahvistavat 5-hydroksitrypto-faanin vaikutuksia huomattavasti alemmissa annoksissa kuin imipramiini.
Tulokset osoittavat, että uudet yhdisteet ovat paljon selektii-visempiä kuin imipramiini 5-hydroksitryptamiinin imeytymisen inhiboinnissa.
67077
Syftet med den föreliggande uppfinningen är att frambringa föreningar med effekt pä det centrala nervsystemet, speciellt antidepressiv aktivitet, och som ger minskad förekomst av biverkningar och ökad effektivitet jämfört med äldre läke-medel använda inom detta omräde.
Den för närvarande mest använda föreningen vid behandling av (S) depressioner är imipramin ("Tofranil" ^) r^Y γΥΥι
CXnJY
i CH2CH2CH2N(CH3)
Denna förening är bade stämningsförhöjande och psykomotoriskt aktiverande, men den har flere nackdelar. Den har antikolinerg aktivitet och ger antikolinerga symptom, exempelvis torrhet i munnen, tremor, hjärtklappning och svettning. Vid höga doser kan den orsaka allvarliga hjärtarytmier och vid normala doser kan den orsaka toxiska interaktioner hos personer med hjärtfel. En ytterligare nackdel vid behandling med imipramin är det sena inträdandet av den antidepressiva effekten, vilken effekt är observerbar först efter omkring tre veckors behandling.
Det har pävisats att imipramin har effekt pä verkningarna av transmittor-substanserna i det centrala nervsystemet. Mera speciellt inhiberar imipramin äterupptagningsmekanismen för noradrenalin (NA) och 5-hydroxitryptamin (5-HT). Den stämningsförhöjande delen av den antidepressiva effekten antages i huvudsak vara relaterad tili inhiberingen av 5-HT-upptaget.
Enligt den föreliggande uppfinningen har man funnit att vissa nya föreningar, vilka kan beskrivas som aralkylamider av aminosyror, kan användas för att ge en selektiv inhibering av det centrala neuron-upptaget av 5-hydroxitryptamin. Vidare är den toxiska effekten pä hjärtat betydligt svagare än för 67077 12 imipramin.
De nya föreningarna enligt uppfinningen kan beskrivas med den allmänna formeln /-\ CH3 0 U y-CH2 -C-NH-C-CH- NH2 (I) iH3 CH3 i vilken formel R° är klor, brom eller metyl, inklusive farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter.
Eftersom de nya föreningarna innehäller en asymmetrisk kol-atom existerar de i optiskt aktiva former, och de kan upp-delas i optiska antipoder enligt kända metoder säsom att använda optiskt aktiva syror, exempelvis vinsyra, kamfer-10-sulfonsyra, dibensoylvinsyra och liknande.
En föredragen undergrupp av föreningar enligt uppfinningen erhalles när gruppen R° i formeln I ovan är placerad i paraställning.
Följande föreningar kan nämnas som exempel pä föreningar inkluderade i uppfinningen: 2-amino-N1-/3-(4-klorfenyl)-2-metyl-2-propyl7propansyraamid 2-amino-N1-/3-(4-bromfenyl)-2-metyl-2-propyl7propansyraamid 2-amino-N -(Ji- (4-metylfenyl) -2-metyl-2-propyl7ptopansyraamid 2-amino-N1-(3-(3-metylfenyl)-2-metyl-2-propyl7propansyraamid.
Föreningarna enligt uppfinningen framställes genom att a) reagera en förening med formeln f,—Λ cht 0
// \\ I 3 II
v )— CH2 - C-NH-C-CH- Hai (II) vilken formel Hai är klor eller brom, med ammoniak tili 67077 13 bildning av en förening med formeln I; eller b) reducera ett karbamat med formeln // λ I 3 II II // \ y-CH2 - C - NH - C - CH - NH - C - O - CHj-T (III)
-0^^==-/ CH0 CH- \=J
K j v genom katalytisk hydrering tili bildning av en förening med formeln I, i vilka formler R° har ovan angiven betydelse.
Reaktionerna enligt steg a) och b) utföres lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel, som förmär lösa reagensen.
Man kan använda vilket som heist lämpligt tryck eller reak-tionstemperatur. Reaktionen utföres lämpligen vid atmosfär-tryck eller övertryck vid en temperatur mellan -10 och +100°C, fördelaktigen mellan 0-30°C.
Mellanprodukterna med formlerna II och III är nya föreningar och utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen.
Mellanprodukter med formeln II kan framställas exempelvis genom att reagera en förening med formeln /-y CH3 // Vch2 - c - NH2 (IV) ch3
med en förening med formeln O
II
Hal - C - CH - Hal (V) ch3 i vilken R° och Hai har ovan angivna betydelser.
Mellanprodukten med formeln III kan framställas genom att 14 67077 reagera en förening med formeln IV med en förening med formeln
O .-V
HOOC -CH-NH-C-O - CH2—^ y (VI) ch3 i närvaro av dicyklohexylkarbodiimid.
De nya föreningarna enligt uppfinningen kan användas tera-peutiskt i form av den racemiska blandningen av (+)- och (-) -formerna, vilken erhälles vid framställningen. De kan ocksä resolveras genom i och för sig kända metoder tili de motsvarande optiskt aktiva bestlindsdelarna vilka ävenledes kan användas i terapin. Qm sä önskas kan de optiskt aktiva modifikationerna framställas genom direktsyntes, exempelvis via en optiskt aktiv förening med formeln VI säsom beskrivits ovan.
Farmaceutiska beredningar I klinisk praxis administreras föreningarna enligt formeln I normalt oralt, rektalt eller via injektion, i form av farmaceutiska beredningar innefattande den aktiva beständs-delen antingen som en fri bas eller som ett farmaceutiskt acceptabelt, icke-toxiskt syraadditionssalt, t.ex. som hydroklorid, hydrobromid, laktat, acetat, fosfat, sulfat, sulfamat, citrat, tartrat, oxalat och liknande, i förening med en farmaceutiskt fördragbar bärare. Följaktligen avses termer, som hänför sig tili de nya föreningarna enligt uppfinningen antingen generiskt eller specifikt inkludera bäde de fria aminobaserna och syraadditionssalterna av de fria baserna, om inte det sammanhang i vilket sädana termer an-vändes, t.ex. i de specifika utföringsexemplen, ej stämmer Överens med det vida begreppet. Bäraren kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädningsmedel eller en kapsel.
Dessa farmaceutiska beredningar utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen. Vanligtvis utgör den aktiva substansen mellan 0,5 och 20 viktprocent för beredningar avsedda för injektion och mellan 2 och 50 viktprocent för beredningar lämpliga för oral administrering.
67077 15 För att framställa farmaceutiska beredningar innehällande oral förening enligt uppfinningen i form av doseringsenheter för oral användning kan den utvalda föreningen blandas med en fast, pulverformig bärare, t.ex. laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelse säsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat, ett bindningsmedel säsom gelatin eller polyvinylpyrrolidon, och ett smörjmedel säsom magnesiumstearat, kalciumstearat, polyetylenglykolvax eller liknande, och sedan sammanpressas tili bildning av tabletter. Om överdragna tabletter önskas, kan kärnorna framställda som ovan beskrivits, överdras med en koncentrerad sockerlösning, som kan innehälla t.ex. gummi arabikum, gelatin, talk, titan-dioxid och liknande. Alternativt kan tabletten täckas med ett lack som har lösts i ett lättflyktigt organiskt lösnings-medel eller en blandning av organiska lösningsmedel. Färg-ämnen kan sättas tili dessa beläggningar för att lätt skilja mellan tabletter som innehäller olika aktiva substanser, eller olika mängder av de aktiva föreningarna.
För framställning av mjuka gelatinkapslar (pärlformade slutna kapslar) bestäende av gelatin och exempelvis glycerol, eller liknande slutna kapslar, kan den aktiva substansen blandas med en vegetabilisk oija. Härda gelatinkapslar kan innehälla ett granulat av den aktiva substansen i förening med fasta, pulverformiga bärare säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelse (t.ex. potatisstärkelse, majs-stärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat eller gelatin.
Doseringsenheter för rektal administrering kan framställas i form av suppositorier innehällande den aktiva substansen i blandning med en neutral fettbas, eller i form av rektal-kapslar av gelatin innehällande den aktiva substansen i blandning med vegetabilisk oija eller paraffinolja.
Flytande beredningar för oral administrering kan föreligga i form av sirupar eller suspensioner, t.ex. lösningar innehällande frän omkring 0,2 viktprocent tili omkring 20 vikt-procent av den aktiva substans som här beskrivits, varvid 67077 16 resten utgörs av socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol och propylenglykol. Eventuellt kan sädana flytande beredningar innehälla färgämnen, smakämnen, sackarin och karboximetylcellulosa som förtjockningsmedel.
Lösningar för parenteral administrering genom injicering kan framställas i form av en vattenlösning av ett vattenlös-ligt farmaceutiskt acceptabelt sait av den aktiva substansen, företrädesvis i en koncentration frän omkring 0,5 viktprocent tili omkring 10 viktprocent. Dessa lösningar kan ocksä inne-hälla stabiliseringsmedel och/eller buffringsmedel och kan lämpligen tillhandahällas i olika doseringsenhetsampuller.
Lämplig daglig dos av föreningarna enligt uppfinningen vid terapeutisk behandling är 100 tili 500 mg vid peroral administrering och 20 tili 100 mg vid parenteral administrering.
Den föredragna föreningen enligt uppfinningen har formeln r,—\ CH. o
, // V\ i 3 II
Cl —V y—CH2 - C-NH-C-CH- NH2 (GEA 609) CH3 CH3
Denna förening framställes och användes företrädesvis i form av ett hydrokloridsalt.
Uppfinningen äskädliggöres närmare medelst exempel.
1 —
Framställning av 2-amino-N -/3-(4-klorfenyl)-2-metyl-2- propyl7propansyraamid__
Metod A
3-(4-klorfenyl)-2-metyl-2-propan (IV) framställdes enligt en känd metod /Farmaco (Paria) Ed. Sei. 1_5 337 (I960), Ferrari, Gi7·
Ovanstäende amin (IV) (30,0 g; 0,163 mol) upplöstes i toluen (140 ml) och 10 % natriumhydroxidlösning (200 ml). Blandningen kyldes tili -5°C och 2-brompropansyrabromid (62,2 g; 0,288 mol) tillsattes droppvis under 20 minuter och under samtidig livlig 67077 17 omrörning av tväfassystemet. Omrörningen fick fortsätta under tvä timmar vid rumstemperatur. Efter filtrering och tvättning av fällningen med vatten och toluen vacuumtorkades den vita produkten, vilken bestod av 2-brom-N-/3-(4-klorfenyl) -2-metyl-2-propyl7propansyraamid (II). Utbyte: 48,4 g (93 %). Smältpunkt 122-123°C.
Bromamiden (II) (10,0 g; 0,031 mol) upplöstes i absolut etanol (250 ml). Lösningen kyldes pä is och mättades med ammoniak (5 timmar). Den totala amineringstiden var 6 dagar och genomfördes vid rumstemperatur, samt med förnyad mätt-ning med ammoniak en gang om dagen. Lösningsmedlet avlägsna-des under vacuum. Den äterstäende oljan upplöstes i eter (100 ml) och lösningen extraherades med 0,5N klorvätesyra (100 ml). Den surgjorda fasen alkaliserades med 1 N natrium-hydroxidlösning (pH = 10) och extraherades tvä ganger med eter. Efter torkning och indunstning erhölls en färglös oija, frän vilken hydrokloriden framställdes. Efter omkristalli-sering med kloroform och etylacetat erhölls 5,2 g (57 % ut-byte) 2-amino-N^-/3-(4-klorfenyl)-2-metyl-2-propyl/propan-syraamidhydroklorid. Smältpunkt 180-181°C.
Metod B
N-bensyloxikarbonylalanin (4,5 g; 0,020 mol) upplöstes i metylenklorid (45 ml) och kyldes pä is. Dicyklohexylkarbodi-imid (DCC) (4,1 g; 0,020 mol) tillsattes portionsvis under omrörning, vilken fick fortsätta under 15 minuter. En tjock vit fällning erhölls. En lösning av (3,7 g; 0,020 mol) 3-(4-klorfenyl)-2-metyl-2-aminopropan (IV) (se metod A) i metylenklorid (10 ml) tillsattes under 10 minuter till ovan-nämnda blandning. Omrörningen fick fortsätta vid rumstemperatur under 1,5 timme. Blandningen filtrerades och filtratet tvättades med vatten, 3 N klorvätesyra, mättad natriumväte-karbonatlösning och mättad natriumkloridlösning. Efter torkning och indunstning av den organiska fasen erhölls en viskös, färglös oija (7,2 g; 93 %) av N-bensyloxikarbonyl- 2-amino-N1-/3-(4-klorfenyl)-2-metyl-2-propyl7propionsyra-amid.
67077 18
Den bensyloxikarbonyl-skyddade produkten (III) (7,0 g; 0. 018 mol) upplöstes i en 0,2 N lösning av väteklorid i absolut etanol (150 ml) och lösningen kyldes med is. Lös-ningen genomströmmades med kvävgas och palladium/träkol (5 %; 2,0 g) tillsattes. Kylningen och omrörningen under kvävgasatmosfär fick fortsätta under 10 minuter. Därefter tillfördes vätgas till blandningen under 3 timmar. Efter reaktionen avlägsnades väteöverskottet medelst genomström-ning med kvävgas (15 min). Katalysatorn fränfiltrerades och filtratet indunstades vid undertryck, varvid man erhöll en vit kristallin produkt vilken omkristalliserades med etyl-acetat. Smältpunkten var 180-181°C och utbytet av den önskade 2-amino-N^-/3-(4-klorfenyl)-2-metyl-2-propyl7pro-pionsyraamidhydrokloriden (I) blev 4,3 g (83 %).
Farmakologiska metoder A. Biokemiska test 1. Inhibering av upptaget av 14-kol 5-HT och tritierat noradrenalin in vitro och in vivo_
Metoden beskrives av Ross, Renyi och ögren i European Journal of Pharmacology 17 (1972), 107-112. Tricykliska antidepressi- va läkemedel av typ imipramin som tillsattes in vitro eller 14 3
ges in vivo till möss minskar upptaget av C-5-HT och H-NA
in vitro. Vid in vitro försöken tillsattes olika halter av testsubstans till inkubationsmediet. Vid in vivo försöken administrerades olika doser av test-substansen intraperi- tonealt en halv timme innan djuren avlivades. Inkuberings- förfarandet var det samma vid de bäda experimenttyperna, d.v.s. mellanhjärnan togs ut, skivades, och inkuberades i en blandning som, per 100 mg skivad hjärna, innehöll 0,2 14 3 n-mol C-5-HT, 0,2 n-mol H-NA och 11 ^umol glukos i 2 ml Krebs-Henseleit -buffertlösning (pH 7,4). Inkuberingstiden var 5 minuter. De i skivorna upptagna radioaktiva aminerna upplöstes i Soluene-350 ® (Packard) och mängderna bestämdes medelst dubbelmärkningstekniken vid vätskescintillation. Den koncentration eller dos som gav 50 % minskning av det aktiva upptaget (EDj-q) bestämdes grafiskt utifrän dos-responskurvor. Aktivt upptag definieras som den del av det radioaktiva upp- 67077 19 taget som hänunas av en hög koncentration av kokain. Samtliga doser gavs tili minst fyra djur.
B. Farmakologiska försök 1. Test av potentiering av 5-HTP-svaret Hämning av upptaget av 5-HT förstärker effekterna av admini-strerat 5-hydroxitryptofan (5-HTP), troligen genom att öka mängden 5-HT vid receptorn. Testsubstanserna ges tili tre möss en timme (eller 4, 24 timmar) före i.v. administrering av 90 mg/kg dl-5-HTP. Tillförsel av enbart 5-HTP ger bara ett svagt beteendesyndrom, men hos förbehandlade möss iakttages ett karakteristiskt beteendesyndrom, vilket sätter in efter fem minuter: tremor, lordosis, abduktion av bakbenen, huvud-spasmer. Syndromets styrka poängsättes frän 0 till +3. Varje grupp bestär av 3 djur och ätminstone fyra grupper testades med en dos av 25 mg/kg i.p. Kontrollgrupper som erhöll imi-pramin ("Tofranil"®) användes som referens, eftersom imi-pramin konstant potentierade dl-5-HTP. Den minsta dos av test-substansen som gav maximal poäng (+3) hos alia djuren uppskatta-des med hjälp av en logaritmisk dos-responskurva, och beteck-nas "effektiv dos" i nedanstäende tabell.
Resultatet frän det ovan beskrivna testet summeras i nedanstäende tabell. Kodnumret GEA 609 representerar föreningen 2-amino-N<' -/3- (4-klorfenyl) -2-metyl-2-propyl7propionsyraamid-hydroklorid, d.v.s. en förening enligt uppfinningen.
_Tabell_ Förening Inhibering (50 %)av upptaget Potentiering av 5-HTP3) effektiv in vitro in vivo dos (mg/kg i.p.) 5-HT1) NA1 5-HT1) NA1 (^,ug/ml) (mg/kg i.p.) GEA 609 0,7 >10 20 > 40 0,5
Imipramin 0,1 0,06 24 6 15 1) -7
' 5-HT = 5-hydroxitryptamin, 1 x 10 M
^ NA = 1-noradrenalin, 1 x 10 67077 20 5-HTP - 5-hydroxitryptofan i.p. = intraperitoneal administrering
Utvärdering av resultaten frän de farmakologiska testen Föreningarna enligt uppfinningen blockerar upptaget av 5-hydroxitryptamin i skivad hjärna in vitro och in vivo, men hämmar ej upptaget av noradrenalin. De är mera potenta än imipramin som hämmare för 5-hydroxitryptamin in vivo. Dess-utom potentierar de 5-hydroxitryptofansvaret vid betydligt lägre dos än imipramin.
Dessa resultat antyder att de nya föreningarna är mycket mer selektiva än imipramin för hämning av 5-hydroxitrypta-minupptaget.
Claims (2)
- 67077 21 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä masennusta vastustavien aminohappojen aralkyyliamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava _ CH, O /ΓΛ_ ' 1 (' /— CH,-C-NH-C-CH-NH, (I) 02. i
- 2 R CH3 CH3 jossa ryhmä R° on kloori, bromi tai metyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava CH, O /ΓΛ 1 1 // vy- CH,-C-NH-C-CH-Hal (II) „o Λ=/ 1 i R CH3 CH3 jossa Hai on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) pelkistetään karbamaatti, jolla on kaava CH, 0 0 /ΓΛ I3 II I /ΓΛ 2. i 2\=/ R° CH3 CH3 katalyyttisesti hydraamalla kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, joissa kaavoissa R° tarkoittaa samaa kuin yllä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7509813A SE408171B (sv) | 1975-09-04 | 1975-09-04 | Analogiforfarande for framstellning av nya aralkylamider av 2-aminopropropionsyra, vilka amider har framakologiska egenskaper |
| SE7509813 | 1975-09-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762500A FI762500A (fi) | 1977-03-05 |
| FI67077B FI67077B (fi) | 1984-09-28 |
| FI67077C true FI67077C (fi) | 1985-01-10 |
Family
ID=20325443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762500A FI67077C (fi) | 1975-09-04 | 1976-08-31 | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma aralkylamider av aminosyror |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4073941A (fi) |
| JP (1) | JPS5253824A (fi) |
| AU (1) | AU502815B2 (fi) |
| CA (1) | CA1077961A (fi) |
| CH (2) | CH620195A5 (fi) |
| DE (1) | DE2638850C2 (fi) |
| DK (1) | DK399976A (fi) |
| FI (1) | FI67077C (fi) |
| FR (1) | FR2322591A1 (fi) |
| GB (1) | GB1531301A (fi) |
| IE (1) | IE43620B1 (fi) |
| LU (1) | LU75712A1 (fi) |
| NL (1) | NL7609793A (fi) |
| SE (1) | SE408171B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4798687A (en) * | 1987-02-06 | 1989-01-17 | Pennwalt Corporation | 2-Amino-N-[1,2-Diphenyl-1-(thifluoromethyl)ethyl]acetamide derivatives |
| US4792555A (en) * | 1987-03-20 | 1988-12-20 | American Home Products Corporation | Phospholipase A2 inhibitors |
| ATE96144T1 (de) * | 1988-01-20 | 1993-11-15 | Fisons Corp | 2-aminoacetamid derivate. |
| US5382683A (en) * | 1988-01-20 | 1995-01-17 | Fisons Corporation | 2-aminopropanamide derivatives |
| US5093524A (en) * | 1990-10-15 | 1992-03-03 | Fisons Corporation | 2-(alkylamino)acetamide derivatives |
| EP1732531A2 (en) * | 2004-02-25 | 2006-12-20 | La Jolla Pharmaceutical Company | Amines and amides for the treatment of diseases |
| EP3183229A4 (en) * | 2014-08-19 | 2018-04-18 | The Regents of the University of California | Apoe4-targeted theraputics that increase sirt1 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1253825A (en) * | 1968-07-16 | 1971-11-17 | Astra Ab | N-(phenylalkyl)-acylamides and their preparation |
| US3835153A (en) * | 1969-07-01 | 1974-09-10 | Astra Ab | N-(phenylalkyl)-acylamide derivatives |
-
1975
- 1975-09-04 SE SE7509813A patent/SE408171B/xx unknown
-
1976
- 1976-08-28 DE DE2638850A patent/DE2638850C2/de not_active Expired
- 1976-08-30 US US05/718,570 patent/US4073941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-31 FI FI762500A patent/FI67077C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-08-31 AU AU17310/76A patent/AU502815B2/en not_active Expired
- 1976-09-02 NL NL7609793A patent/NL7609793A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-09-03 DK DK399976A patent/DK399976A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-09-03 CH CH1122776A patent/CH620195A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-03 GB GB36646/76A patent/GB1531301A/en not_active Expired
- 1976-09-03 IE IE1966/76A patent/IE43620B1/en unknown
- 1976-09-03 FR FR7626707A patent/FR2322591A1/fr active Granted
- 1976-09-03 CA CA260,538A patent/CA1077961A/en not_active Expired
- 1976-09-03 LU LU75712A patent/LU75712A1/xx unknown
- 1976-09-04 JP JP51105450A patent/JPS5253824A/ja active Pending
-
1980
- 1980-05-27 CH CH410780A patent/CH624659A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1531301A (en) | 1978-11-08 |
| CH624659A5 (fi) | 1981-08-14 |
| FI762500A (fi) | 1977-03-05 |
| NL7609793A (nl) | 1977-03-08 |
| FR2322591A1 (fr) | 1977-04-01 |
| AU502815B2 (en) | 1979-08-09 |
| DK399976A (da) | 1977-03-05 |
| SE7509813L (sv) | 1977-03-05 |
| FI67077B (fi) | 1984-09-28 |
| CH620195A5 (fi) | 1980-11-14 |
| AU1731076A (en) | 1978-03-09 |
| US4073941A (en) | 1978-02-14 |
| DE2638850C2 (de) | 1985-10-03 |
| IE43620B1 (en) | 1981-04-08 |
| FR2322591B1 (fi) | 1979-03-02 |
| DE2638850A1 (de) | 1977-03-17 |
| CA1077961A (en) | 1980-05-20 |
| LU75712A1 (fi) | 1977-06-15 |
| SE408171B (sv) | 1979-05-21 |
| IE43620L (en) | 1977-03-04 |
| JPS5253824A (en) | 1977-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3351540B1 (en) | Cyclohexane derivative or stereoisomer or salt thereof, and preparation and use thereof | |
| JP5897566B2 (ja) | 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用 | |
| CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
| TWI579277B (zh) | 取代桂皮醯胺衍生物、其製備方法、其應用及醫藥組成物 | |
| UA75085C2 (en) | Heteroaryl derivatives and use thereof as pharmaceutical preparations | |
| EP3222614A2 (en) | Biguanide compound and use thereof | |
| BR112019010127A2 (pt) | agentes psicotrópicos e usos dos mesmos | |
| FI67077C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma aralkylamider av aminosyror | |
| IE48436B1 (en) | Phenethanolamines,their formulations,preparation and use | |
| ES2224429T3 (es) | Derivados de indano sustituido. | |
| CS214699B2 (en) | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes | |
| US4778789A (en) | Piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain | |
| HU199440B (en) | Process for producing morpholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds | |
| US20190321345A1 (en) | GLUT4 Selective Inhibitors for Cancer Therapy | |
| CN103965193B (zh) | N-(苯氧烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法 | |
| JP5486008B2 (ja) | １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用 | |
| FI59242B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya aralkylestrar av aminosyror med antidepressiv verkan | |
| JP2009520813A (ja) | カルバメート系抗生物質 | |
| PL129370B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of halophenylpyridylallylamine | |
| HU191991B (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions containing derivatives of mercapto-acetic amide and mercapto-propionic acid amide | |
| HU194847B (en) | Process for producing 1-/acetyl-amino-phenyl/-2-amino-propanone derivatives and salts and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| ES2672326T3 (es) | Analogos de tiazolidinona deuterados como agonistas para el receptor de la hormona folículo estimulante | |
| JPH0222252A (ja) | ５―ヒドロキシトリプタミン―１ａ―受容体結合化合物 | |
| PL100617B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu | |
| IE43424B1 (en) | Trifluoromethyl phenyl-alkyl 2-amino-propionates, methods for their preparation and compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ASTRA LAEKEMEDEL AB |