FI66617B - Foerfarande foer framstaellning av 6-aminopenicillansyra 7-aminocefalosporansyra och dess derivat i 3-staellningen - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6-aminopenicillansyra 7-aminocefalosporansyra och dess derivat i 3-staellningen Download PDFInfo
- Publication number
- FI66617B FI66617B FI752191A FI752191A FI66617B FI 66617 B FI66617 B FI 66617B FI 752191 A FI752191 A FI 752191A FI 752191 A FI752191 A FI 752191A FI 66617 B FI66617 B FI 66617B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- acid
- cephalosporin
- coom
- imino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- -1 imino halide Chemical class 0.000 claims description 21
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 17
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 15
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 11
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 claims description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXJQZBKOMFQK-OOARYINLSA-L zinc;(6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[(5r)-5-amino-5-carboxylatopentanoyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Zn+2].S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C([O-])=O)[C@@H]12 TVMXJQZBKOMFQK-OOARYINLSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
R25^n M flt\ KOULUTUIJULKAISU ///-1 π
JBTa w 01) UTLAGGNINQfSKmPT OO6IV
/ (S1)KVjJ/tai.a.3 c 07 D 1*99/04, 499/42, 501/04, 501/18 SUOMI—FINLAND (21) nmm»»752191 (22) HdMri^M-.ΑΜβΜ^ 31.07.75 ir ' (23) ΑΝοφβΜ—GNt%kM*4«g 31.07.75 (41) TuftK MUmM—MvttoffMtMg 08.02.76
Prtittl- I» rakbtwllwllltu· ..._______ _
Pnitmt ml n'^ ^------- (4^ 31.07.84 (32)(33)(31) !*/*«* «rnammm U0H prtortm 07.08.74 Englanti-England(GB) 34754/74 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., Via Durando 38, 20158 Milano, Itai ia-1talien(IT) (72) Ernesto Oppici, Milano, Anacleto Gianantonio, Milano, Italia-ltalion( IT) (74) Munsterhielm Ky Kb (54) Menetelmä valmistaa 6-aminopenisi1laanihappoa, 7_aminokefalosporaani-happoa ja sen johdannaista 3“asemassa - Förfarande f5r framstallning av 6-ami nopenici1lansyra, 7_aminacefalosporansyra och dess der ivat i 3-ställningen Tämä keksintö koskee uutta ja käyttökelpoista menetelmää R-CO--ryhmän lohkaisemiseksi yhdisteestä, joiden yleinen kaava on R-CO-NH— -
D I
Ϊ-
CH
jossa D voi olla ryhmä V ✓ 3
G
: |-ch3 \ /\
CH2 ' ' COOM
tai ryhmä |
C-CH0-X
2 (.Ό0Μ 2 66617 Näissä ryhmissä substituentin COOM sisältävä hiiliatomi on sitoutunut /3-laktaamirenkaan typpiatomiin.
Kun D tarkoittaa ryhmää CH-.
^ 3
_CH
^COOM
kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 6-asyyliaminopenisillaanihappo-johdannaisia, joiden kaava on ch3 / 3 R-CO-NH -j-< C v. τι >ch3
yj-N -CH
ff' 'N.
υ ^ COOM
ja kun D tarkoittaa ryhmää -CH2
C-—CH--X
nVV
COOM
kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 7-asyyliaminokefalosporaanihappo-johdannaisia, joiden kaava on zs\ R-CO-NH η-< CH2
III
COOM
/ ί / 3 6661 7
Keksintö koskee siis uutta ja käyttökelpoista menetelmää 6--aminopenisillaanihapon ja 7-aminokefalosporaanihapon 3-johdannais-ten valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on seuraava yleinen kaava h2n-\ H i λ- qV --- CH-3 1 . ✓ 3 jossa D voi olla ryhmä N. /
V
ch3
CH
^ ^COOH
tai ryhmä ^CHo j d
\C^C— 0H2-X I
COOH
jossa karboksiryhmään liittynyt hiiliatomi on sitoutunut /3-laktaami-renkaan typpiatomiin.
Edellä mainituissa kaavojen I, II ja III mukaisissa yhdisteissä ja ryhmissä CFU \ \
\ / 3 CH0 CH
\c/ | 2 «l2
I CH3 - \ ^o— CH2-X ja sy -CH2-X
ch 9 I
I Γ00Η
C00M H
6661 7 M tarkoittaa vetyä tai metalli- tai ammoniumkationia, X on kefalo-sporiinikemiassa tavanomaisesti käytetty 3-aseman substituentti, R on penisilliini- ja kefalosporiinikemiassa tavanomaisesti käytetty 6- tai 7-aseman substituentti.
Keksinnönmukainen menetelmä, joka erään pääpiirteen mukaan suoritetaan -10° - -60° C:n lämpötilassa, käsittää ensimmäisenä ja keksinnöllisenä vaiheena kaavan I, II ja III mukaisten yhdisteiden heterosyklisessä osassa olevan karboksyyliryhmän suojaamisen saattamalla valittu yhdiste reagoimaan oksalyylihalogenidin, kuten esimerkiksi oksalyylikloridin tai oksalyylibromidin kanssa, jolloin oksalyylikloridia pidetään edullisempana. Tällöin ryhmä COOM muuttuu vaikeuksitta vastaavaksi ryhmäksi C00-C0C0-hal, josa hai tarkoittaa halogeeniatomia, mieluimmin klooria. Oksalyylikloridin käyttö karboksiryhmän suoja-aineena ei ole tunnettu kemiallisesta kirjallisuudesta; sitä on lähinnä selitetty ja käytetty halogenoimis-aineena, vrt. esimerkiksi C.F. Murphy ja R.E. Koehler, Jour. Ord. Chem. _35, 2429 , 1970, jossa selitetään että oksalyylikloridilla on klooraava vaikutus 0 - 10° C:n lämpötilassa. Yllättävästi on kuitenkin todettu, että työskentelemällä edellä mainitulla lämpötila-alueella oksalyylikloridi voi toimia suoja-aineena ilman mitään klooraavaa vaikutusta reaktiosubstraattiin.
Ryhmän suojaamisen jälkeen R-CO-radikaali poistetaan tunnetulla tavalla, t.s. valittua substraattia käsitellään halogenoimis-aineella, kuten esimerkiksi fosforipentahalogenideilla vastaavan iminohalogenidin muodostamiseksi, joka puolestaan saatetaan reagoimaan sopivan alkoholin kanssa iminoeetterin muodostamiseksi; sen jälkeen iminoeetteri hydrolysoidaan mainittujen ainetyyppien hydrolysoimiseksi tunnettujen menetelmien mukaisesti. Tässä viimeisessä reaktiovaiheessa tapahtuu myös -COO-COCO-hal-ryhmän hyd-rolyysi siten, että muodostuu 6-aminopenisillaanihappoa tai 7-aminokefalosporaanihappoa tai sen johdannaisia, jotka sisältävät eri substituentteja 3-asemassa käytännöllisesti katsoen suoraan reaktioseoksesta melkein kvantitatiivisina saantoina.
Penisilliinejä, kefalosporiineja ja niiden johdannaisia käsittävästä kirjallisuudesta (Cephalosporins and Penicillins, luku 2, s. 27, Academic Press, New York ja London, 1972) on tunnettua, että 5 66617 6- tai 7-asemassa olevan asyyliaminoryhraän hydrolyysi, riippuen käytetäänkö penisilliineistä vastaavasti kefalosporiineista peräisin olevia substraatteja, on erittäin vaikea ongelma myös etevälle ammattimiehelle, sen vaatiessa tarkoin säädettyjä reaktio-olosuhteita koska monta epäedullista sivureaktiota saattaa tapahtua substraattien labi-liteetista johtuen. Käymisliemistä eristetyn kefalosporiinin C tai bentsyylipenisilliinin suora hapan hydrolyysi on käytännössä mahdoton tai saadaan erittäin huonoja kokonaissaantoja (alle 1%). Toisaalta käyttökelpoiset menetelmät asyyliaminoryhmän hydrolysoimiseksi 6- tai 7- asemissa, joita menetelmiä voidaan käyttää myös teollisessa mittakaavassa, ovat edullisia koska 6-aminopenisillaanihappo, 7-amino-kefalosporaanihappo tai sen johdannaiset 3-asemassa ovat erittäin tärkeitä välituotteita useiden "puolisynteettisten" penisilliinien ja kefalosporiinien valmistamiseksi, joilla on hyvin mielenkiintoisia antimikrobisia ominaisuuksia.
Yleinen menetelmä kefalosporiinijohdannaisten amidisidoksen pilkkomiseksi on selitetty belgialaisessa patentissa 628 ^9^; tämä menetelmä, jonka todettiin pätevän myös penisilliineistä peräisin oleville substraateille, käsittää seuraavat vaiheet: a) amidiryhmän muuttamisen iminohalogenidiksi, b) iminohalogenidin muuttamisen sitten iminoeetteriksi, c) iminoeetterin hydrolyyttisen lohkaisemisen.
Tässä menetelmässä voidaan saada 6-aminopenisillaanihappoa, 7-amino-kefalosporaanihappoa tai sen johdannaisia, jotka sisältävät erilaisia substituentteja 3-asemassa, hyvinä saantoina lievien olosuhteiden ansiosta, jotka eivät muuta erittäin labiilia heterosyklistä systeemiä, mutta tämä tapahtuu käytännössä vain jos valitun substraatin hetero-syklisessä osassa oleva karboksiryhmä on suojattu sopivalla suoja-aineella sen estämiseksi ettei se muutu karbonyylihalogenidiksi iminohalogenidin muodostusvaiheessa. Täten on selvää, että tärkeimmän vaiheen, jonka avulla saadaan haluttuja lopputuotteita hyvinä saantoina, muodostaa kyseisen karboksyyliryhmän suojaaminen ja on myös ymmärrettävää että sopivan suoja-aineen valinta on melko kriittinen hyvän reaktiokulun varmistamiseksi. Kirjallisuudessa on selitetty useita menetelmiä karboksiryhmän suojaamiseksi penisilliini- tai kefalosporiini johdannaisten heterosyklisessä osassa mutta kaikilla niillä on käytännöllisiä epäkohtia joten tunnettuihin menetelmiin 6-aminopeni-sillaani- tai 7-aminokefalosporaanihapon tai 7-aminokefalosporaani-hapon 3-johdannaisten valmistamiseksi liittyy useita ongelmia kun ne 6661 7 suoritetaan teollisessa mittakaavassa.
T
Niinpä esimerkiksi suojaaminen muodostamalla estereitä, sekä orgaanisia että epäorgaanisia, kuten on selitetty US-patentissa 3 697 515 ja sen jälkeen hydrolysoimalla 6- tai 7-asyyliaminoryhmä rJE-patentin 62 8 *49*+ mukaan saadaan haluttuja happoja vastaavien orgaanisten tai epäorgaanisten estereiden muodossa, jolloin mainitut esterit yleensä ovat stabiileja reaktio-olosuhteissa välituotteina saatujen iminoeettereiden hydrolysoimiseksi. Vastaavien vapaiden happojen valmistamiseksi on edellä mainittuja estereitä käsiteltävä edelleen happamasti tai alkalisesti hydrolysoimalla, hydrogenolysoimalla tai fotolysoimalla. Nämä reaktiot tapahtuvat yleensä erittäin voimakkaissa olosuhteissa, jotka kuitenkin ovat epäedullisia penisilliineille ja kefalosporiineilie johtuen heterosyklisen systeemin labiliteetista. Näiden prosessien tuloksena on näin ollen ei-toivoitujen sivutuotteiden muodostuminen josta seuraa pienempiä kokonaissaantoja. Karboksi-ryhmän suojaaminen muodostamalla silyyliestereitä kuten on selitetty US-patenteissa 3 499 909 ja 3 575 970\ edustaa huomattavaa parannusta edellä mainitussa US-patentissa selitettyyn menetelmään nähden, mutta sillä on myös huomattavia epäkohtia, jotka pääasiassa johtuvat suoja-aineen luonteesta. Itse asiassa on halogeenialkyylisilaaneja, alkyyli-silatsaaneja tai vastaavia silikonijohdannaisia, joita käytetään kar-boksifunktion suojaryhminä kahden edellä mainitun US-patentin mukaan, käsiteltävä äärimmäisen varovasti koska ne ovat palavia aineita, ja suojaamiseen liittyvä vaihe on suoritettava tarkasti vedettömissä olosuhteissa koska ne ovat hyvin herkkiä kosteudelle ja vesijäännökset hävittävät ne nopeasti. US-patentissa 3 813 389 kuvataan kefalospo-riinien hydrolyysimenetelmää, 7-aminokefalosporiinihapon valmistamiseksi, käyttäen suoja-aineena karboksyylihappohalogenideja, ja DE-julkaisussa 2 211 763 esitetään kaavan X-CO-COY mukaisten yhdisteiden, joissa X on halogeeniatomi ja Y on alempialkoksiryhmä, käyttöä suoja-aineena edellä mainitussa reaktiossa.
\
Sellaisen menetelmän soveltaminen teollisessa mittakaavassa jonka ensimmäinen vaihe käsittää karbQksyylifunktion suojaamisen si-laaneilla tai silatsaaneilla ei ole edullinen koska suoja-aineet ovat niin kalliita aineita että se vaikuttaa huomattavasti lopputuotteiden hintaan. Tämä pätee sitä enemmänkin jos käytetään penisilliineistä tai kefalosporiineista peräisin olevia substraatteja, jotka sisältävät muita funktioita, kuten esimerkiksi amino-, hydroksi-, sulfhydryyli-tai jonkin muun ryhmän joka on suojattava ei-toivottujen sivureaktioi- 6661 7 den välttämiseksi. Tämä menetelmä ei näin ollen ole erityisen joustava koska lähtöpenisilliini- tai kefalosporiinisubstraatteja on valittava tarkasti. Kaikki nämä epäkohdat vältetään kun keksinnön mukaisesti kaavojen I, II ja III mukaisten yhdisteiden heterosyklisessä osassa oleva karboksiryhmä saatetaan reagoimaan oksalyylihalogenidin, mieluimmin oksalyylikloridin tai oksalyylibromidin kanssa, lämpötilassa, jossa oksalyylihalogenidit yllättävästi toimivat suoja-aineina, jolloin karboksiryhmä muuttuu ryhmäksi COO-COCO-hal, jossa hai tarkoittaa halogeeniatomia, mieluimmin bromia tai klooria.
Tässä tapauksessa sekä kun karboksiryhmä on suojattu silyyli-esterinä, vapaa karboksiryhmä muodostuu uudestaan väli-iminoeetterin hydrolyysin yhteydessä, jolloin amidisidoksen pilkkominen suoritetaan molemmissa tapauksissa BE-patentin 628 49** mukaan. On huomattava että oksalyylihalogenidit, vastakohtana halogeenialkyylisilaaneihin, al-kyylisilatsaaneihin ja vastaaviin johdannaisiin, ovat hyvin halpoja kaupallisesti saatavia tuotteita, ovat helppoja käsitellä ja vaara että ne aiheuttaisivat vahinkoja teknikoille ja työmiehille on hyvin pieni.
Oksalyylihalogenidien ansiosta voidaan lisäksi koko prosessin kestoaikaa lyhentää huomattavasti·, itse asiassa tapahtuu karboksiryhmän suojaaminen suunnilleen samassa lämpötilassa kuin seuraavat vaiheet, kun taas silyyliestereiden muodostus tapahtuu huoneen lämpötilassa joten reaktioseosta on jäähdytettävä nopeasti muiden vaiheiden suorittamista varten. Tämän keksinnön mukaiset menetelmät voidaan lisäksi suorittaa edullisesti käyttäen joukkoa erilaisia lähtösubstraatteja.
Nämä ja muut edut, jotka ilmenevät keksinnön yksityiskohtaisemmasta selityksestä, tekevät tässä kuvatun prosessin erityisen sopivaksi käytettäväksi teollisessa mittakaavassa, myös koska 6-aminopenisillaa-nihapon, 7-aminokefalosporaanihapon ja tämän 3-asemassa erilaisia subs-tituentteja sisältävien johdannaisten kokonaissaannot yleensä ovat suuremmat kuin 95 %.
Erään edullisen suoritusmuodon mukaan keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi valittu kaavan I, II tai III mukainen substraatti tai sen happosuola liuotetaan tai suspensoidaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen, mieluimmin dietyylieetteriin, nitrometaaniin, 1-4 hiiliatomia sisältäviin halogenoituihin hiilivetyihin (jolloin mety-leenikloridia ja kloroformia pidetään parhaimpina) happoa sitovan aineen läsnäollessa, joka sopivimmin on tertiäärinen orgaaninen emäs, esim. tri-(C^_4)-alkyyliamiini, N,N-dimetyylianiliini, kinoliini, 6661 7 pyridiini, lutidiini, pikoliini ja vastaavat. Happoa sitovan aineen läsnäolo on välttämätön sekä valitusta substraatista peräisin olevan hapon sitomiseksi, jos tämä käytetään happo-additiosuolan muodossa, ja halogeenivetyhapon sitomiseksi joka muodostuu jälkeenpäin seuraa-vassa vaiheessa jossa karboksiryhmä suojataan oksalyylihalogenideilla. Tämä vaihe suoritetaan jäähdyttämällä nopeasti muodostunut liuos noin -40°C:seen ja lisäämällä sitten kaavojen I, II tai III mukaiseen läh-töyhdisteeseen nähden molaarinen ylimäärä valittua oksalyylihalogeni-dia, mieluimmin oksalyylikloridia. Lisätty oksalyylihalogenidimäärä riippuu pääasiassa valitusta lähtösubstraatista koska tämä saattaa sisältää muita funktioita, jotka on suojattava ei-toivottujen sivureaktioiden välttämiseksi\ tällaisia funktioita ovat esimerkiksi hydroksi, amino, sulfhydryyli tai myös toinen karboksiryhmä.
Käytetyissä reaktio-olosuhteissa on oksalyylihalogenidien todettu olevan erinomaisia suojaryhmiä myös edellä mainituille funktioille, jotka helposti muodostetaan uudestaan prosessin lopussa samanaikaisesti karboksiryhmän kanssa. Lisätty oksalyylihalogenidimäärä on noin 2-10 kertaa kaavan I, II tai III mukaisen valitun lähtösubstraatin molaarinen määrä.
Molemmat reaktiokomponentit saatetaan kosketukseen 25-40 minuutin ajaksi -10°...-60°C:n , mieluimmin - 30°...-45°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos saatetaan‘sellaisilie reaktio-olosuhteille alttiiksi, jossa amidisidos pilkkoutuu.
Tämä menetelmä käsittää ensimmäisenä vaiheena reaktion halo-genoimisaineen kanssa noin -30°...-50°C:ssa, 1-2 tunnin ajan edellä määritellyn happoa sitovan aineen läsnäollessa. Esimerkkejä halogenoi-misaineista, joita voidaan edullisesti käyttää ovat fosforipentaklori-di, fosforipentabromidi, tionyylikloridi, fosforitribromidi, fosfori-oksikloridi, fosgeeni, p-tolueenisulfonyylikloridi. Kaavan I, II tai III mukaisen valitun lähtöyhdisteen amidiryhmä muuttuu tällöin imino-halogenidiryhmäksi, joka puolestaan muutetaan vastaavaksi iminoeette-riksi reaktiolla -35°..,-50°C:ssa sopivan primäärisen tai sekundäärisen alkoholin tai (C^_^)-alkyyli-ortoformaatin kanssa, esimerkkejä alkoholeista, joita voidaan sopivasti käyttää, ovat (C^_l( )-alkanoli.t, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butano-li, tai isobutanoli, fenyyli-CC^^-alkanolit, esim. bentsyy lialkoholi, 9 66617 (Cc „)-sykloalkanolit, kuten esim. sykloheksanoli tai (C„ )-alkaani-diolit, esim. etyleeniglykoli, 1,6-heksaani-dioli ja vastaavat. Käytettäessä orto-formaattia tämä on yleensä etyyli-ortoformaattia.
Myös tämä vaihe on suoritettava edellä määritellyn happoa sitovan aineen läsnäollessa. Muodostuneet iminoeetterit kaadetaan sen jälkeen veden ja (C-^^J-alkanolin seokseen ja muodostuneen liuoksen annetaan seistä noin 9-1*+ tuntia -5...10°C:n lämpötilassa. Muodostuu erittäin puhdas kiteinen sakka, joka kerätään suodattamalla. Näin saatu yhdiste on riippuen lähtösubstraatista 6-aminopenisillaanihappo, 7--aminokefalosporaanihappo tai 7-aminokefalosporaanihapon johdannainen 3-asemassa. Näitä yhdisteitä eristetään melkein kvantitatiivisina kokonaissaantoina, saantojen ei koskaan ollessa alle 95 %.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 1 g (0,00177 moolia) N-(p-nitrobentsoyyli)-kefalosporiinia C suspensoidaanl5 ml:aan metyleenikloridia joka sisältää 0,25 ml tri-etyyliamiinia, sen jälkeen lisätään 0,45 ml N,N-dimetyyli-aniliinia. Muodostunut liuos jäähdytetään -40°C:seen, sen jälkeen lisätään tipoit-tain 1,5 ml (0,0171 moolia) oksalyylikloridia ja saadun seoksen annetaan seistä noin -40°C:ssa 30 minuuttia. Lisätään 890 mg fosforipenta-kloridia ja 1,1 ml N,N-dimetyylianiliinia, minkä jälkeen liuos jäähdytetään noin -60°C:seen ja lisätään 9,5 ml (0,0985 moolia) vastatis-lattua butanolia, joka sisältää 0,2 ml N,N-dimetyylianiliinia ja pidetään 90 minuuttia -40°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan sitten seokseen, jossa on 9 ml vettä ja 4,5 ml etanolia, sen jälkeen muodostuneen liuoksen pH säädetään alkuperäisestä arvosta 0,5 arvoon 3...5 lisäämällä vesipitoista 20 %:sta ammoniumhydroksidia. Annetaan seistä yli yön 0...5°C:ssa, jolloin kiteinen tuote erottuu, joka suodatetaan, pestään metanolilla ja asetonilla ja kuivataan. Saanto: 0,471 g (98,2 %) 7--aminokefalosporaanihappoa.
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukainen menetelmä voidaan suorittaa myös käyttäen kefalosporiinia C, joka on eristetty suoraan viljelyliemestä N-(p-nit-robentsoaattina), jonka puhtausaste on 80%. Lähtemällä 1 g:sta W-(p--nitrobentsoyyli)-kefalosporiinia C, jolla on edellä mainittu puhtaus-aste, saadaan 0,367 g (95 %) 7-aminokefalosporaanihappoa.
Esimerkki 3
Työskentelemällä kuten esimerkissä 1 ja lähtemällä 1,6 g:sta (0,00282 moolia) N-(p-nitrobentsoyyli)-kefalosporiinia C ja käyttä- mällä 0,00855 moolia oksalyylikloridia, saadaan 0,743 g (97 %) 7-ami- nokefalosporaanihappoa.
10 6661 7 *
Esimerkki 4 1 g N-(p-nitrobentsoyyli)-kefalosporiinia C, jonka puhtausaste on 80 %, käsitellään 0,171 moolilla oksalyylikloridia ja fosforipenta-kloridilla kuten esimerkissä 1 on selitetty. Sen jälkeen reaktioseos-ta käsitellään noin -40°C:ssa 4 ml:11a etyyli-ortoformaattia, joka sisältää katalyyttisen määrän vesipitoista 20 %:sta kloorivetyä butano-lin asemesta ja pidetään samassa lämpötilassa 80...100 minuutin ajan. Lopputuotteen eristys suoritetaan kuten esimerkissä 1. Saanto 0,375 g. (97,5 %) 7-aminokefalosporaanihappoa.
Esimerkki 5
Esimerkin 1 mukainen menetelmä toistetaan lähtemällä 0,915 g:sta (0,00191 moolia) kefalosporiini C-sinkkisuolaa. 7-aminokefalosporaani-happo saadaan melkein kvantitatiivisena saantona.
Esimerkki 6
Esimerkin 1 mukainen menetelmä toistetaan lähtemällä 0,930 g:sta (0,00179 moolia) N-bentsoyylikefalosporiinia C. Saanto 0,466 g (96 %) 7-aminokefalosporaanihappoa.
Esimerkki 7
Esimerkin 1 menetelmä toistetaan käyttämällä substraattina 1,09 g (0,00178 moolia) N-(p-nitrobentsoyyli)-kefalosporiini C-di-natrium-suolaa. Saanto 0,490 g (melkein kvantitatiivinen saanto) 7--aminokefalosporaanihappoa.
Esimerkki 8
Esimerkin 1 mukainen menetelmä toistetaan lähtemällä 1,65 g:sta (0,00221 moolia) M-(p-nitrobentsoyyli)-kefalosporiini C-di-syklohek-syyliamiini-suolaa. Saanto 0,578 g (96,5 %) 7-aminokefalosporaani-happoa.
Esimerkki 9
Esimerkin 1 menetelmä toistetaan lähtemällä 2 g:sta (0 ,00562 moolia) bentsyylipenisilliini-natriumsuolaa. Saanto 1,178 g (97 %) 6-aminopenisillaanihappoa.
Claims (2)
- 6661 7 11 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä valmistaa 6-aminopenisillaanihappoa, 7-aminokefalo-sporaanihappoa ja 7-aminokefalosporaanihapon johdannaisia 3-asemassa, joiden yhdisteiden yleinen kaava on Η2ΝΊ-["'"N / //-N --- 0 x jossa D1 voi olla ryhmä r 3 Nh3 CH ^ ^COOH CH2 tai ryhmä | \C^C-CV* COOH jossa karboksiryhmään liittynyt hiiliatomi on sitoutunut /3-laktaami-renkaan typpiatomiin, ja jossa X on kefalosporiinikemiassa tavanomaisesti käytetty 3-aseman substituentti, siten, että lähdetään substraatista, jonka kaava on R-CO-NH-^ D 4- 0 tai sen happosuolasta, jossa kaavassa R on penisilliini- ja kefalosporiinikemiassa tavanomaisesti käytetty 6- tai 7-aseman substituentti, 12 „ 6661 7 D on ryhmä _ CH~ j ^“3 CH ^ ^ COOM tai ryhmä 's\ CH 2 i C-CH -X \c^ 2 doOM jossa COOM-ryhmään liittynyt hiiliatomi on sitoutunut /3-laktaami-renkaan typpiatomiin ja M tarkoittaa vetyä tai metalli- tai ammonium-kationia ja X tarkoittaa samaa kuin edellä, ja suoritetaan a) amidiryhmän muuttaminen iminohalogenidiksi, b) iminohalogenidin muuttaminen sitten iminoeetteriksi, c) iminoeetterin hydrolyyttinen lohkaiseminen, tunnettu siitä, että ennen mainittuja vaiheita, substraatin -COOM-ryhmä suojataan saattamalla substraatti reagoimaan molaarisen ylimäärän kanssa oksalyylikloridia tai -bromidia, dietyylieetterissä, nitrometaanissa tai halogenoidussa, 1-4 hiiliatomia sisältävässä hiilivedyssä, tertiäärisen, orgaanisen emäksen läsnäollessa, lämpötilassa, joka on noin -10°C ... noin -60°C, 25...40 minuutin ajan, jolloin ryhmä -C00H muuttuu ryhmäksi -C00-C0C0-hal, jossa hai tarkoittaa klooria tai bromia. 13 6661 7 Förfarande för framställning av 6-aminopenicillansyra, 7-amino-cefalosporansyra och derivat i 3-ställningen av 7-aminocefalosporan-syra, med den allmänna formeIn h2n-r^\ D „J-
- 1 CH i vilken D kan vara gruppen . x 3 \ C / ^ch3 CH ^ ^COOH eller gruppen CH2 \c^ c~civx ' COOH i vilken karboxigruppen uppbärande kolatonen är bunden tili kväve-atomen i /3 -laktamringen, och i vilken X är en i cefalosporinkemi vanligt använd substituent i 3-ställningen, sä att man utgar fran ett subs tr at med forme In S R-CO-NH-^ D )'-" eller ett syrasalt därav, i vilken formel R är en i penicillin-och cefalosporinkemi vanligt använd substituent i 6- eller 7-ställ-ningen,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3475474 | 1974-08-07 | ||
| GB3475474A GB1467355A (en) | 1974-08-07 | 1974-08-07 | Preparation of 6-aminopenicillanic acid 7-aminocephalospo ranic acid and derivatives thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752191A FI752191A (fi) | 1976-02-08 |
| FI66617B true FI66617B (fi) | 1984-07-31 |
| FI66617C FI66617C (fi) | 1984-11-12 |
Family
ID=10369564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752191A FI66617C (fi) | 1974-08-07 | 1975-07-31 | Foerfarande foer framstaellning av 6-aminopenicillansyra 7-aminocefalosporansyra och dess derivat i 3-staeaeningen |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4021426A (fi) |
| JP (1) | JPS5141384A (fi) |
| BE (1) | BE832218A (fi) |
| BR (1) | BR7505032A (fi) |
| CA (1) | CA1045115A (fi) |
| CS (1) | CS183813B2 (fi) |
| DD (1) | DD120445A5 (fi) |
| DE (1) | DE2534337C2 (fi) |
| DK (1) | DK357575A (fi) |
| FI (1) | FI66617C (fi) |
| FR (1) | FR2281367A1 (fi) |
| GB (1) | GB1467355A (fi) |
| HU (1) | HU170295B (fi) |
| IL (1) | IL47868A (fi) |
| NL (1) | NL180218C (fi) |
| NO (1) | NO151747C (fi) |
| SE (1) | SE433217B (fi) |
| SU (1) | SU597339A3 (fi) |
| YU (1) | YU192275A (fi) |
| ZA (1) | ZA754609B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52124438A (en) * | 1976-04-14 | 1977-10-19 | Nitsutou Aen Metsuki Kk | Device for hot dipping long rod material |
| NL7908867A (nl) * | 1979-12-10 | 1981-07-01 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten. |
| ATE31535T1 (de) * | 1981-07-17 | 1988-01-15 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinverbindungen. |
| JPH0586220U (ja) * | 1991-04-05 | 1993-11-22 | 道夫 山中 | 傘の止め紐 |
| JPH07210079A (ja) * | 1994-01-22 | 1995-08-11 | Mitsuo Yoshizawa | 幾つかの置換及びそれらの合成を表す教具兼知育玩具 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2062925A1 (en) * | 1969-12-26 | 1971-07-01 | President Of Osaka University, Osaka (Japan) | 6-aminopenicillanic acid prepn |
| JPS5035079B1 (fi) * | 1970-10-17 | 1975-11-13 | ||
| BE787618A (fr) * | 1971-08-17 | 1973-02-16 | Gist Brocades Nv | Procede pour preparer des composes heterocycliques |
-
1974
- 1974-08-07 GB GB3475474A patent/GB1467355A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-07-17 ZA ZA00754609A patent/ZA754609B/xx unknown
- 1975-07-17 US US05/596,699 patent/US4021426A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-28 YU YU01922/75A patent/YU192275A/xx unknown
- 1975-07-31 FI FI752191A patent/FI66617C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-01 DE DE2534337A patent/DE2534337C2/de not_active Expired
- 1975-08-04 IL IL47868A patent/IL47868A/xx unknown
- 1975-08-04 CS CS7500005430A patent/CS183813B2/cs unknown
- 1975-08-05 NO NO752748A patent/NO151747C/no unknown
- 1975-08-06 BR BR7505032A patent/BR7505032A/pt unknown
- 1975-08-06 DK DK357575A patent/DK357575A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-08-06 JP JP50095710A patent/JPS5141384A/ja active Granted
- 1975-08-06 DD DD187715A patent/DD120445A5/xx unknown
- 1975-08-06 HU HULE777A patent/HU170295B/hu unknown
- 1975-08-06 SE SE7508880A patent/SE433217B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 CA CA232,939A patent/CA1045115A/en not_active Expired
- 1975-08-06 NL NLAANVRAGE7509348,A patent/NL180218C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-07 BE BE159019A patent/BE832218A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-07 FR FR7524699A patent/FR2281367A1/fr active Granted
- 1975-08-07 SU SU752163058A patent/SU597339A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2281367B1 (fi) | 1977-12-16 |
| YU192275A (en) | 1982-05-31 |
| FI66617C (fi) | 1984-11-12 |
| BE832218A (fr) | 1975-12-01 |
| SU597339A3 (ru) | 1978-03-05 |
| DE2534337C2 (de) | 1986-05-07 |
| ZA754609B (en) | 1976-07-28 |
| NL180218B (nl) | 1986-08-18 |
| NL180218C (nl) | 1987-01-16 |
| GB1467355A (en) | 1977-03-16 |
| NO151747B (no) | 1985-02-18 |
| BR7505032A (pt) | 1976-08-31 |
| IL47868A (en) | 1978-03-10 |
| SE433217B (sv) | 1984-05-14 |
| CA1045115A (en) | 1978-12-26 |
| FR2281367A1 (fr) | 1976-03-05 |
| NO752748L (fi) | 1976-02-10 |
| SE7508880L (sv) | 1976-02-09 |
| JPS5141384A (en) | 1976-04-07 |
| NL7509348A (nl) | 1976-02-10 |
| US4021426A (en) | 1977-05-03 |
| HU170295B (fi) | 1977-05-28 |
| CS183813B2 (en) | 1978-07-31 |
| IL47868A0 (en) | 1975-11-25 |
| DK357575A (da) | 1976-02-08 |
| DE2534337A1 (de) | 1976-02-19 |
| DD120445A5 (fi) | 1976-06-12 |
| JPS6131113B2 (fi) | 1986-07-17 |
| FI752191A (fi) | 1976-02-08 |
| NO151747C (no) | 1985-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66617B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-aminopenicillansyra 7-aminocefalosporansyra och dess derivat i 3-staellningen | |
| US4008229A (en) | Halo substituted β-lactam antibiotics | |
| US5206361A (en) | Thiazolinoazetidinone derivative | |
| CA1339312C (en) | Process for the manufacture of carboxylic acid amides | |
| EP0397212B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| FI66186B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| US4273932A (en) | 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carboxylic acids and derivatives | |
| US3882108A (en) | Preparation of 7-amino cephalosporin compound | |
| JP2595605B2 (ja) | ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 | |
| EP0300657B1 (en) | 4-substituted 3-oxobutanoate ester derivatives | |
| US4376200A (en) | Heterocyclic thiomethylation of the 3-position of 7-aminocephalosporanic acids | |
| US3879408A (en) | Process for preparing anhydropenicillins | |
| US3928331A (en) | Process for the manufacture of 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4232162A (en) | P-Substituted N,N'-bis-(3-oxazolidinyl-2-one)phosphoramides and process for the preparation thereof | |
| KR100643148B1 (ko) | 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법 | |
| US5552542A (en) | Preparation and use of 7-[(2-carboalkoxy-1-methylethenyl)amino]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US5162522A (en) | Method for producing cephem compounds | |
| JP2814285B2 (ja) | アレニルβ―ラクタム化合物及びその製造法 | |
| US4301072A (en) | Process for preparing aminopenicillins | |
| US3946002A (en) | Process for preparing cephalosporins | |
| US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
| FI62833C (fi) | Som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella penicillin- och cefalosporinderivat anvaendbara 2,3-dioxopiperazinderivat och foerfarande foer framstaellning av dem | |
| KR790001872B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| JP4659959B2 (ja) | ３−セフェム化合物及びその製造法 | |
| KR0161351B1 (ko) | 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUPPO LEPETIT S.P.A. |