FI66370B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara piperidinopropylderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara piperidinopropylderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66370B FI66370B FI800407A FI800407A FI66370B FI 66370 B FI66370 B FI 66370B FI 800407 A FI800407 A FI 800407A FI 800407 A FI800407 A FI 800407A FI 66370 B FI66370 B FI 66370B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- propoxy
- piperidino
- general formula
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- -1 piperidinopropyl Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyindole Chemical compound C1=CC=C2N(O)C=CC2=C1 PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 6
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HTEKATLHXONEFO-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole;1h-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 HTEKATLHXONEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 abstract 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- ZKMDEINEUKCEKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-nitro-6-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC(=O)OCC)=C1OCC1OC1 ZKMDEINEUKCEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GYZJAGRJFIGSIS-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-4-ylmethoxy)pyridine Chemical compound C1CNCCC1COC1=CC=CC=N1 GYZJAGRJFIGSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BREBKAKBNYXIOP-UHFFFAOYSA-N 4-(phenoxymethyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1COC1=CC=CC=C1 BREBKAKBNYXIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 4
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- JRRNJNUWAWZLBQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-(oxiran-2-ylmethoxy)indazole Chemical compound C1OC1COC(C1=C2)=CC=CC1=NN2CC1=CC=CC=C1 JRRNJNUWAWZLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 3
- CTWQPSSVUYPWOM-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1h-indole Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OCC1CO1 CTWQPSSVUYPWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDTQKKVCEKELPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-2,3-dihydroindole-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCC2=C1C=CC=C2OCC1CO1 IDTQKKVCEKELPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-9h-carbazole Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OCC1CO1 SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEJMFNXZNJIROS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-nitrophenyl]acetate Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CC(=O)OCC)=C1OCC(O)CN1CCC(COC=2C=CC=CC=2)CC1 NEJMFNXZNJIROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- NXVATSSLSGUUOT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-3-[4-(pyridin-2-yloxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC(OCC(O)CN2CCC(COC=3N=CC=CC=3)CC2)=C1N NXVATSSLSGUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVIHMBVIKGDWLD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitro-6-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 HVIHMBVIKGDWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNNIQDXCXQWOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-2,3-dinitrophenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(COC=2C=CC=CC=2)CC1 KVNNIQDXCXQWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQRIIZNTOKFIBU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2,3-dinitrophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1OCC1OC1 XQRIIZNTOKFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMEGCUDFIUSMDP-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)piperidine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1OCC1CCNCC1 YMEGCUDFIUSMDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIRMPXFUMBAPBM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-7-methyl-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2NC(=O)NC=2C(C)=CC=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 YIRMPXFUMBAPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUCQOJKQHIJQIT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-[(2-methoxyphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1OCC1CCN(CC(O)COC=2C=3NC(=O)NC=3C=CC=2)CC1 VUCQOJKQHIJQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APSDTEHUYIJMPZ-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 APSDTEHUYIJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- GFVHOAJKYADVBV-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])OCC(CN1CCC(CC1)COC1=CC(=CC=C1)C)O)=O Chemical compound C(C)OC(CC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])OCC(CN1CCC(CC1)COC1=CC(=CC=C1)C)O)=O GFVHOAJKYADVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQTYQCAVOMQEFJ-UHFFFAOYSA-N benzene;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC=CC=C1 MQTYQCAVOMQEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWNDLCRUZVMGFG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(=O)NC2=C1 LWNDLCRUZVMGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGJWIJJINDBUAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroimidazol-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CN=CN1 HGJWIJJINDBUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMABITIFVYJMQP-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indazol-4-yloxy)-3-[4-(pyridin-2-yloxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=2NN=CC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 KMABITIFVYJMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDOYFZPTOUPDDT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diamino-4,5-dimethylphenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=C(C)C(C)=CC(OCC(O)CN2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1N ZDOYFZPTOUPDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURBLUOGORTNGR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diamino-4-methylphenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=C(N)C(C)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(COC=2C=CC=CC=2)CC1 WURBLUOGORTNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPCQJOJZTHZUHT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diamino-4-methylphenoxy)-3-[4-(pyridin-2-yloxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=C(N)C(C)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(COC=2N=CC=CC=2)CC1 JPCQJOJZTHZUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPZGBDTTOZVTR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC(OCC(O)CN2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1N BEPZGBDTTOZVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSTLGBZZSLFRNC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-3-[4-[(3-methylphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC(OCC2CCN(CC(O)COC=3C(=C(N)C=CC=3)N)CC2)=C1 PSTLGBZZSLFRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOZBMRFKXWUNK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-(phenoxymethyl)piperidine Chemical compound C1CN(CCCCl)CCC1COC1=CC=CC=C1 GUOZBMRFKXWUNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAUMTDMCYVSZAC-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 RAUMTDMCYVSZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKBLGZFAJNRCOC-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methyl-1H-benzimidazol-4-yl)oxy]-3-[4-(pyridin-2-yloxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 JKBLGZFAJNRCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPJABXPCCYNGJR-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-methyl-3h-benzimidazol-4-yl)oxy]-3-[4-(pyridin-2-yloxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2NC=NC=2C(C)=CC=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 VPJABXPCCYNGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYRHLZUGPCCYRW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-5-(piperidin-4-ylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)C=1C=C(OCC2CCNCC2)C=CC=1O IYRHLZUGPCCYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNZKSYUWKFIUFJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-amino-4-methyl-2-(propylamino)phenoxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound CCCNC1=C(N)C(C)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(COC=2C=CC=CC=2)CC1 BNZKSYUWKFIUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITSPZCHQOLPPE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-nitro-2-(propylamino)phenoxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C(NCCC)=C1OCC(O)CN1CCC(COC=2C=CC=CC=2)CC1 QITSPZCHQOLPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGCIPHNRGLERLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroindole-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C=O)CCC2=C1 DGCIPHNRGLERLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYDXGLOJPYBPHB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitro-6-phenylmethoxyphenyl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC(C(=CC=C1)[N+]([O-])=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 YYDXGLOJPYBPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIBXUXDCTYYPQG-UHFFFAOYSA-N 2-benzylindazol-4-ol Chemical compound C1=C2C(O)=CC=CC2=NN1CC1=CC=CC=C1 KIBXUXDCTYYPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBSZHNXXFIYDBU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-nitro-3-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 PBSZHNXXFIYDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAKLFAZBKQGUBO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitrophenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O GAKLFAZBKQGUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUARMQNULSLANA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(piperidin-4-ylmethoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(OCC2CCNCC2)=N1 HUARMQNULSLANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMVEFDYSJTYLS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-2-nitro-6-(oxiran-2-ylmethoxy)aniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C)C(C)=CC(OCC2OC2)=C1N BMMVEFDYSJTYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLVJZCLNPELMU-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-4-ylmethoxy)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1OCC1CCNCC1 GPLVJZCLNPELMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBRHBCKFCCBXTK-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-4-ylmethoxy)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCC1CCNCC1 WBRHBCKFCCBXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYROETVBSCXMHN-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-butoxyphenoxy)methyl]piperidine Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1OCC1CCNCC1 XYROETVBSCXMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDQERJRGLCJKY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-chlorophenoxy)methyl]piperidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OCC1CCNCC1 YEDQERJRGLCJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZZNPBXUZCPEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methoxyphenoxy)methyl]piperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC1CCNCC1 CCZZNPBXUZCPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXCLKXDHNOUIB-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methylphenoxy)methyl]piperidine Chemical compound CC1=CC=CC(OCC2CCNCC2)=C1 IGXCLKXDHNOUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFJATIUIQZILJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2NC(=O)NC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 MSFJATIUIQZILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTYPYCTUKZYWLA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-7-methyl-3-propyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(=O)N(CCC)C2=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 RTYPYCTUKZYWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJAGOJURQVAMRP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-[(2-methoxyphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1OCC1CCN(CC(O)COC=2C=3NC(=S)NC=3C=CC=2)CC1 DJAGOJURQVAMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMVKMLPCJFKPOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-[(3-methylphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(OCC2CCN(CC(O)COC=3C=4NC(=O)NC=4C=CC=3)CC2)=C1 CMVKMLPCJFKPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZANNGZZNCHSBB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C=12NC(=O)NC2=CC=CC=1OCCCN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 LZANNGZZNCHSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFQYAGFRTYABO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-9h-carbazole Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OCCCN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 HDFQYAGFRTYABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIEXSSZJHMYCIF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[(2-butoxyphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-2,3-dihydroindole-1-carbaldehyde;4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1.CCCCOC1=CC=CC=C1OCC1CCN(CC(O)COC=2C=3CCN(C=3C=CC=2)C=O)CC1 VIEXSSZJHMYCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHIWZADTVYYAR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC(O)=N2 HCHIWZADTVYYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCYZSMODJVVFJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-nitro-6-(oxiran-2-ylmethoxy)aniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C)=CC(OCC2OC2)=C1N MTCYZSMODJVVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical class CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBKGGZERRCNEO-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-4,5-dimethyl-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12NC(=O)NC2=C(C)C(C)=CC=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 MJBKGGZERRCNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEOHATPGKDSULR-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazol-4-ol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2O UEOHATPGKDSULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- YAXNZFPWCFVMCS-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.OC(COOC1=C2C=CNC2=CC=C1)CN1CCC(CC1)COC1=CC(=CC=C1)C Chemical compound C(C)(=O)O.OC(COOC1=C2C=CNC2=CC=C1)CN1CCC(CC1)COC1=CC(=CC=C1)C YAXNZFPWCFVMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMXCANHYNADKCR-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.OCC=1NC2=CC=CC=C2C1 Chemical compound C(C)(=O)O.OCC=1NC2=CC=CC=C2C1 DMXCANHYNADKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCKTZQVLMHJRK-UHFFFAOYSA-N C(C)O.Cl.C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12 Chemical compound C(C)O.Cl.C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12 RJCKTZQVLMHJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSFAHFJVRJXTK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])OCC(CN1CCC(CC1)COC1=C(C=CC=C1)Cl)O)=O Chemical compound C(C)OC(CC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])OCC(CN1CCC(CC1)COC1=C(C=CC=C1)Cl)O)=O MGSFAHFJVRJXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIDYPCZYYSPUIR-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])OCC(CN1CCC(CC1)COC1=C(C=CC=C1)OC)O)=O Chemical compound C(C)OC(CC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])OCC(CN1CCC(CC1)COC1=C(C=CC=C1)OC)O)=O WIDYPCZYYSPUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPGNPPSNRHEQHI-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])OCC(CN1CCC(CC1)COC1=CC(=CC=C1)CO)O)=O.CO.N1C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C)OC(CC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])OCC(CN1CCC(CC1)COC1=CC(=CC=C1)CO)O)=O.CO.N1C=CC2=CC=CC=C12 OPGNPPSNRHEQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXGPIQPSFPKEI-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])OCC(CN1CCC(CC1)COC1=CC=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)O)=O.C(C)O Chemical compound C(C)OC(CC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])OCC(CN1CCC(CC1)COC1=CC=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)O)=O.C(C)O XNXGPIQPSFPKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILZYAAPZUIVKEU-UHFFFAOYSA-N C(C1CO1)OC1=C2C=C(NC2=CC=C1)CO.C(C)(C)O Chemical compound C(C1CO1)OC1=C2C=C(NC2=CC=C1)CO.C(C)(C)O ILZYAAPZUIVKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOFNVAMDKAUXPP-UHFFFAOYSA-N C(C1CO1)OC1=C2C=CNC2=CC=C1.C(C)(C)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.OC(COC1=C2C=CNC2=CC=C1)CN1CCC(CC1)COC1=NC=CC=C1 Chemical compound C(C1CO1)OC1=C2C=CNC2=CC=C1.C(C)(C)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.OC(COC1=C2C=CNC2=CC=C1)CN1CCC(CC1)COC1=NC=CC=C1 AOFNVAMDKAUXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKKQQIBXQMHNQ-UHFFFAOYSA-N C(C1CO1)OC1=C2CCN(C2=CC=C1)C=O.C(C)(C)O Chemical compound C(C1CO1)OC1=C2CCN(C2=CC=C1)C=O.C(C)(C)O YEKKQQIBXQMHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNIJPHVNCZEOAT-UHFFFAOYSA-N C(C1CO1)OC1=C2CCN(C2=CC=C1)C=O.C(CCC)O Chemical compound C(C1CO1)OC1=C2CCN(C2=CC=C1)C=O.C(CCC)O JNIJPHVNCZEOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- SWZOJLZPKAFVNU-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=CC=2NC(=O)NC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 Chemical compound Cl.C=1C=CC=2NC(=O)NC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=N1 SWZOJLZPKAFVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRJYOIJABGSZGQ-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1=CC=NC(OCC2CCN(CC(O)COC=3C=4NC(=O)NC=4C=CC=3)CC2)=N1 Chemical compound Cl.CC1=CC=NC(OCC2CCN(CC(O)COC=3C=4NC(=O)NC=4C=CC=3)CC2)=N1 DRJYOIJABGSZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGBGLDNCJUALPM-UHFFFAOYSA-N Cl.OC(COC1=CC(=CC=2NC(NC21)=O)C)CN2CCC(CC2)COC2=CC=CC=C2 Chemical compound Cl.OC(COC1=CC(=CC=2NC(NC21)=O)C)CN2CCC(CC2)COC2=CC=CC=C2 XGBGLDNCJUALPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXRGIQCVRGXAJ-UHFFFAOYSA-N Cl.OC(COC1=CC=CC=2NC3=CC=CC=C3C12)CN1CCC(CC1)COC1=C(C=CC=C1)C Chemical compound Cl.OC(COC1=CC=CC=2NC3=CC=CC=C3C12)CN1CCC(CC1)COC1=C(C=CC=C1)C QBXRGIQCVRGXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVUZPXNIJZASAO-UHFFFAOYSA-N Cl.OC(COC1=CC=CC=2NC3=CC=CC=C3C12)CN1CCC(CC1)COC1=CC(=CC=C1)C Chemical compound Cl.OC(COC1=CC=CC=2NC3=CC=CC=C3C12)CN1CCC(CC1)COC1=CC(=CC=C1)C XVUZPXNIJZASAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWKJXDCKUANUND-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C(=O)O)C=C1.C(=O)N1CCC2=CC=CC=C12 Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)O)C=C1.C(=O)N1CCC2=CC=CC=C12 TWKJXDCKUANUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N Ethyl phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- QZLOYCTXNZZPKI-UHFFFAOYSA-N OC(COC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])CC(=O)O)CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(COC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])CC(=O)O)CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1 QZLOYCTXNZZPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJAMWCKPOJQNO-UHFFFAOYSA-N OC(COOC1=C2C=CNC2=CC=C1)CN1CCC(CC1)COC1=CC=C(C=C1)O Chemical compound OC(COOC1=C2C=CNC2=CC=C1)CN1CCC(CC1)COC1=CC=C(C=C1)O ZCJAMWCKPOJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- FHNJZIRUVFQEPH-UHFFFAOYSA-N [3-(piperidin-4-ylmethoxy)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(OCC2CCNCC2)=C1 FHNJZIRUVFQEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCFUBLQDRWWKHF-UHFFFAOYSA-N [4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1h-indol-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2NC(CO)=CC2=C1OCC1CO1 OCFUBLQDRWWKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFQYXPQMNXGCAS-UHFFFAOYSA-N [SiH3]C1N(C2=CC=CC=C2C1)C=O Chemical compound [SiH3]C1N(C2=CC=CC=C2C1)C=O MFQYXPQMNXGCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- ASNNHQODBWFYOR-UHFFFAOYSA-N benzoic acid 2-methyl-1H-indole Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 ASNNHQODBWFYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- JPIMXJCMKNDMPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1OCC1CO1 JPIMXJCMKNDMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPBMURLDWRBND-UHFFFAOYSA-N methanol;4-(oxiran-2-ylmethoxy)-2,3-dihydroindole-1-carbaldehyde Chemical compound OC.O=CN1CCC2=C1C=CC=C2OCC1CO1 JTPBMURLDWRBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SEORLBWJWVMVEX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(piperidin-4-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OCC1CCNCC1 SEORLBWJWVMVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHIGZTXVQYIBV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(piperidin-4-ylmethoxy)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1OCC1CCNCC1 IYHIGZTXVQYIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDDIQYAMKYBMD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[1-[3-[(1-formyl-2,3-dihydroindol-4-yl)oxy]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]methoxy]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OCC1CCN(CC(O)COC=2C=3CCN(C=3C=CC=2)C=O)CC1 WFDDIQYAMKYBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
I. -1Z—Ί r - KUULUTUSJULKAISU , , jSKfc W UTLAGGNI NGSSKRIFT 66370 (51) Ky.lk?/tabCL3 C 07 D 401/00 // C 07 D 211/00, ' ’ 209/00, 231/56, 235/04, 249/18 SUOMI—FINLAND pi) he«e^ 800407 (22) Hakemtaptirl—AnaOfcninftdac 11.02.80 (23) AUmpam—Glhlght^u 11.02.80 (41) TatecMUmM-MmcoffMMNg 17.08.80
Patentti-ja raktotarlhaHit— ... ΝβκίνϋαΐΜΚΜ i· MJaMaiM mm.—
Patent- och IfUter «tyrni—w ' ' AmMmi wh«d od> «tUtaift— —wic«r»rf 29.06.84 0303)(31) Pw*«r «weito--efW ***** 16.02.79
Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2905876.2 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Walter-Gunar Friebe, Darmstadt, Helmut Michel, Mannheim,
Carl Heinz Ross, Viernheim, Fritz Wiedemann, Weinheim-Lutzelsachsen, Gisbert Sponer, Hemsbach, Wolfgang Schaumann, Heidelberg, Saksan L i i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä uusien farmakologisesti käyttökelpoisten piperidinopropyy1i-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya farmakologisi användbara piperidinopropylder ivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmakologisesti käyttökelpoisten piperidinopropyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
0-CHo-CH-CH_-N VCHo-0-B I 2 2 2 R2 R4 jossa kaavassa ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomi tai -Cg-alkyyliryhmä, tai muodostavat yhdessä C^-C^-alkyleenijäännöksen, R3 on vety tai ryhmä -0-R5, jossa R5 on vety tai asetyyli-, pivaloyyli- tai bentsoyylijäännös, R4 on vety tai formyylijäännös, A on ryhmä X^=Y^, jolloin ja voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ovat kukin typpiatomi tai ryhmä -C= 2 66370 jossa Rg on vety, -C^-alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu ryhmällä -O-R,., karboksyvli- tai -Cg-alkoksi-karbonyyliryhmä, ryhmä X2-Y2' jossa X2 on CH2-ryhmä tai ryhmä J^N-R^, jossa R? on vety tai -Cg-alkyyliryhmä, ja Y2 on^CH2~ryhmä tai ryhmä ^C=Z, jolloin Z on happi- tai rikkiä torni, tai ryhmä -CRg=CRg-, jossa Rg ja R^ ovat yhdessä -CH=CH-CH=CH-silta, sillä rajoituksella, että kulloinkin Y1 vast. Y2 ovat sitoutuneet jäännökseen ^N-R^ yleisessä kaavassa I, ja B on pyri-dyyli-, pyrimidyyli-, bentsimidatsolinonyyli-, bentsimidatsoli-nyyli-, bentstriatsolyyli-, indatsolyyli-, bentsodioksolanyyli-tai karbatsolyyli jäännös, tai mikäli A on X2~Y2 ta·*· -CR8=CR9_' myös fenyylijäännös, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-, hydroksi- tai -Cg-alkyyliryh-mällä, jossa mahdollisesti on hydroksi- tai karboksiamido-substituentti, tai -Cg-alkoksi-, amino-, karboksiamido-, C^-Cg-alkyylikarbonyyliamino-, asetyyli- tai -Cg-alkyylisulfonyy-liaminoryhmällä, ja näiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Koska kaavan I mukaisissa yhdisteissä siinä tapauksessa, että Rg ei ole vety, on epäsymmetrinen hiiliatomi, voivat ne esiintyä optisesti aktiivisessa muodossa tai raseemisena seoksena. Keksinnön kohteena ovat myös sekä raseemiset muodot että optiset isomeerit.
-Cg-alkyyli- ja alkoksiryhmät, jotka esiintyvät substitu-enttien R^, R2, Rg, R^ ja B määritelmissä, voivat olla suora-ketjuisia tai haarautuneita ja ne sisältävät edullisesti 1-4 hiiliatomia. Edullisia ovat metyyli-, propyyli-, tert.butyyli-, metoksi-, etoksi-, propoksi- ja n-butoksiryhmät.
Halogeenilla tarkoitetaan tässä selityksessä fluoria, klooria, bromia ja jodia, erikoisesti fluoria, klooria ja bromia.
Substituentti B on edullisesti pyridyyli-, pyrimidyyli-, bents-imidiatsolinonyyli- tai bentsodioksolanyylijäännös.
Heterosyklisiä jäännöksiä, joita bentseenirengas muodostaa ryhmittymän -A-N- kanssa, ovat pääasiallisesti bentsimidat- 3 66370 solinoni-(2)-, bentsimidatsoliinitioni-(2)-, oksi-indoli-, indatsoli-, karbatsoli-, bentstriatsoli-, bentsimidatsoli-, indoliini- ja indoli-jäännös.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat estävät adrenergisiä 3-reseptorei-ta ja alentavat samanaikaisesti huomattavassa määrässä verenpainetta. Ne soveltuvat tämän johdosta sydän- ja verenkierto-sairauksien käsittelyyn ja estoon.
DE-hakemusjulkaisussa 27 37 630 (vastaa FI-patenttijulkaisua 62077) on kuvattu yhdisteitä, joilla on samankaltainen rakenne ja vaikutus. Muuttamalla heterosyklistä fenoliosaa sekä liittämällä heterosyklinen ryhmä sivuketjuun on aikaansaatu yllättävä tehokkuuden paraneminen.
Nämä yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa siten, että
a) yhdiste, jolla on yleinen kaava II
0-CH_-U-CHo-V
| £* A
R2 4 66370
saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III
h~n~"\- CH,-0-B (III) w 2 joissa kaavoissa Rj_, R2> R4, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, V on reaktiokykyinen jäännös, ja U on ryhmä ^.C=0, ^;CH-R3 tai ^.CH-O-E, jolloin R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja E muodostaa V:n kanssa yksinkertaisen sidoksen, ja siinä tapauksessa, että U on ryhmä C=0, pelkistetään tämän jälkeen, tai
b) yhdiste, jolla on yleinen kaava IV
OH
Rl_^—<IV!
saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V
V-CH2-U-CH2-N^y_ ch2-o-b (V) joissa kaavoissa R^, r2, R4, A, B, U ja V tarkoittavat samaa kuin edellä, ja siinä tapauksessa, että U on ryhmä Z>C=0, pelkistetään tämän jälkeen, tai
c) yhdiste, jolla on yleinen kaava VI
Q-CH2-CH-CH2-/ yCHj-O-B
l/XH (VI) r/ ' R2 R4 jossa kaavassa R^, R2, R^, R4 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on HX-j^ tai X2, 5 66370 siinä tapauksessa, että A on -X^ = Y^-ryhmä, yhdiste, jolla on yleinen kaava VI, jossa X on ryhmä HX1, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava Vila
Li L2__(Vila)
L
3 jossa kaavassa Y-^ tarkoittaa samaa kuin edellä, on vety-atomi, hydroksiryhmä tai reaktiokykyinen jäännös T, L2 on vetyatomi tai reaktiokykyinen jäännös T ja on vetyatomi tai muodostaa yhdessä ryhmän L2 kanssa happiatomin, tai siinä tapauksessa, että A on -X2 - Y2~ryhmä, yhdiste, jolla on yleinen kaava VI, jossa kaavassa X tarkoittaa ryhmää X2, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava Vllb L1 -- Y2 (Vllb)
Li^ jossa kaavassa ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja I<2 on vetyatomi tai reaktiokykyinen jäännös T, ja syklisoi-daan, tai
d) yhdiste, jolla on yleinen kaava VIII
^3 /—\
0-CH2-CH-CH2-i/_J— CH2~0-B
A^a"q »o2 B2 jossa kaavassa R^, R2, R^, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on poislohkaistavissa oleva ryhmä, pelkistetään ja syk-lisoidaan, ja tämän jälkeen yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on hydroksiryhmä, asyloidaan sopivassa tapauksessa, jäännös R^ tai jäännöksessä B oleva substituentti, muutetaan haluttaessa joksikin muuksi substituentiksi, ja sopivassa tapauksessa yleisen kaavan I mukaiset saadut tuotteet muutetaan farmakologisesti sopiviksi suoloiksi.
66370 Q, V ja T yleisen kaavan II, V, Vila, Vllb ja VIII mukaisissa yhdisteissä tarkoittavat kaikkia sellaisia jäännöksiä, jotka voidaan substituoida nukleofiilisesti. Tällaisia jäännöksiä ovat esimerkiksi halogeeniatornit, edullisesti bromi tai kloori, sulfonihappoesteri, amino, imidatsolyyli, alempi alkoksi tai myös merkaptoryhmät.
Keksinnön mukaiset menetelmät toteutetaan tarkoituksenmukaisesti reaktio-olosuhteissa inertisessä liuottimessa, esimerkiksi vedessä, etanolissa, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa, sopivassa tapauksessa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Reaktiot voidaan myös suorittaa reaktiokomponenttien sekoittamisen jälkeen ilman liuottimia. Reaktiot toteutetaan antamalla seoksen seistä huoneen lämpötilassa tai kuumentamalla sopivassa tapauksessa suojakaasukehässä.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden reaktiot kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa menetelmän b) mukaisesti tapahtuvat sopivasti hapen vaikutukselta suojaten happoa sitovan aineen läsnäollessa. Kuitenkin voidaan käyttää myös kaavan IV mukaisten hydroksiyhdisteiden alkalisuoloja.
Mahdollisesti toteutettava ryhmän ^C=0 pelkistys tapahtuu katalyyttisen hydrauksen avulla jalometalli- tai nikkelikata-lyyttejä käyttäen tai käyttäen kompleksi-metallihydridiä, esimerkiksi natriumboorihydridiä.
Kaavan III mukaiset yhdisteet on kuvattu saksalaisessa hakemus julkaisussa 25 49 999 tai niitä voidaan valmistaa siinä esitettyjä menetelmiä käyttäen.
Yleisen kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä menetelmien c) ja d) mukaisesti.
Yleisen kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja saksalaisesta hakemuksesta P 27 37 630.3 tai niitä voidaan valmistaa siinä esitettyjä menetelmiä käyttäen.
7 66370
Yleisen kaavan Vila mukaisina yhdisteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi karbonihapot, kuten muurahaishappo tai etikkahappo, karbonihappoesterit, karbonihappohalogenidit. Yleisen kaavan Vllb mukaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi fosgeeni, virtsa-aine, Ν,Ν'-karbonyylibisimidatsoli, tiokarbonyylihalogenidi, tiovirtsa-aine tai myös ksantogenaatti. Yleisen kaavan Vila mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa reaktioseoksessa in situ muista yhdisteistä, esimerkiksi epäorgaanisesta nitrii-listä vesipitoisessa mineraalihapossa tai alempi alkyyli-typpihappoesteristä orgaanisissa liuottimissa. Yhdisteet Vllb voidaan myös valmistaa reaktioseoksessa esimerkiksi käyttäen alkaalisessa liuoksessa olevaa rikkihiiltä.
Menetelmässä d) tarvittavat pelkistykset suoritetaan edullisesti käyttäen katalyyttisesti aktivoitua vetyä.
Mahdollisesti toteutettava yleisen kaavan I mukaisien yhdisteiden, joissa on hydroksiryhmä, jälkeenpäin tapahtuva asyloi-minen voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla reaktion avulla reaktyökykyisen happojohdannaisen, esimerkiksi happohalogenidin, happoatsidin tai happoanhydridin kanssa, sopivassa tapauksessa happoa sitovan aineen, esimerkiksi pyridiinin, läsnäollessa liuottimessa, kuten asetonissa, bentsolissa, dimetyyliformami-dissa tai myös ylimäärin käytetyssä hapossa.
Substituentin Rg jälkeenpäin tapahtuvassa muuttamisessa toiseksi substituentiksi Rg tulee kysymykseen esimerkiksi alkoksikarbo-nyyliryhmän pelkistäminen hydroksimetyylijäännökseksi. Tämä pelkistys voidaan toteuttaa yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Edullisesti pelkistetään karbonihappoesteri käyttäen kompleksisia metallihydridejä, esimerkiksi litiumaluminiumhydridiä, neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydro-furaanissa.
Jäännöksessä B olevan substituentin jälkeenpäin tapahtuvana muuttamisena mainittakoon esimerkiksi aminoryhmän muuttaminen alkyylikarbonyyliamido- tai alkyylisulfonyyliamidoryhmäk-si. Tämä reaktio tapahtuu myös tunnetuilla menetelmillä käyttäen tavanomaisia asyloimisaineita, esimerkiksi karbonihappo- 8 66370 anhydridejä, karbonihappoklorideja tai alkyylisulfonihappoklo-rideja.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, voivat esiintyä raseemisen seoksen muodossa. Rasemaattien erottaminen optisesti aktiivisiksi muodoiksi tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä käyttäen aktiivisten happojen, kuten viinihapon, omenahapon tai kamferisulfonihapon, diastereomeerisiä suoloja.
Yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet saadaan kuvattujen menetelmien reaktio-olosuhteissa pääasiallisesti happoadditio-suoloina, esimerkiksi hydroklorideina, ja ne voidaan muuttaa helposti tunnetuilla menetelmillä vapaiksi emäksiksi.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi farmakologisesti sopiviksi suoloikseen saatetaan ne reagoimaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa ekvivalenttisen määrän kanssa jotain epäorgaanista tai orgaanista happoa, esimerkiksi suolahappoa, bromivetyhappoa, fosforihappoa, rikkihappoa, etikkahappoa, sitruunahappoa tai maleiinihappoa.
Lääkeaineiden valmistamiseksi sekoitetaan yhdisteet I sinänsä tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden sekä aromi-, maku- ja väriaineiden kanssa, muodostetaan esimerkiksi tableteiksi tai rakeiksi, ja suspendoidaan tai liuotetaan lisäämällä samalla vastaavia apuaineita veteen tai öljyyn, kuten esimerkiksi oliiviöljyyn.
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet I ja niiden suolat voidaan annostella juoksevassa tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai parenteraalisesti. Injektioväliaineena voidaan käyttää esimerkiksi vettä, joka sisältää injektioliuosten tavanomaiset lisäaineet, kuten stabiloimisainetta, liukenemista edistävää ainetta tai puskuria. Tällaisia lisäaineita ovat esimerkiksi tartraatti- ja sitraattipuskuri, etanoli, kompleksin muodostaja (kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat) ja suurimolekyyliset polymeerit (kuten juokseva poly-etyleenioksidi) viskositeetin säätämiseksi. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, manniitti, metvyliselluloosa, talkki, voimakkaasti dispergoituvat piihapot.
66370 suurimolekulääriset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin-ja kasvisrasvat ja kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglykoli). Oraaliseen annosteluun tarkoitetut valmisteet voivat sisältää haluttaessa maku- ja makeutusaineita.
Lääkkeen annostelu riippuu potilaan iästä, terveydestä ja painosta, sairauden vaikeusasteesta, samanaikaisesti mahdollisesti suoritettujen muiden käsittelyjen luonteesta, käsittelyn taajuudesta ja halutun vaikutuksen laadusta. Aktiivisen yhdisteen päivittäinen annos on yleensä 0,1-50 mg/kg ruumiinpainoa. Yleensä ovat annokset 0,5-40 ja edullisesti 1,0-20 mg/kg/vrk yhdessä tai useammassa erässä vuorokaudessa tehokkaat halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi.
Eräs keksinnön mukainen edullinen yhdiste on jäljempänä olevissa esimerkeissä mainittujen yhdisteiden lisäksi 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyylipiperidino)-propoksi7~6,7-syklopenteno-2-bentsimidatsolinoni.
Farmakologisia kokeita
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä tutkittiin verisuonia laajentavan ja β-salpaavan vaikutuksen suhteen ja niitä verrattiin DE-hakemusjulkaisusta 25 50 001 ja FI-patenttijulkaisusta 62 077 tunnettuihin, rakenteellisesti läheisiin yhdisteisiin.
Koska näitä molempia ominaisuuksia ei voida tutkia yhdellä ainoalla koemallilla, oli käytetävä erilaisia koelaitteita.
a) Verisuonia laajentavan vaikutuksen tutkiminen
Verisuonen laajennus voidaan havaita verenpaineen laskuna. Kaniineja nukutettiin uretaanilla. Valtimoveripaineen jatkuvaksi mittaamiseksi asetettiin katetri reisivaltimoon. Verenpaine mitattiin sähkömagneettisen paineenmuuntimen avulla (Statham P 23 Db). Impulssi rekisteröitiin piirturille ja arvioitiin sen jälkeen kun se oli kalibroitu elohopeamanometrin avulla.
1 o 66370
Alkuarvojen selvittämisen jälkeen molemmat kaulavaltimot (A. carotis) tukittiin 2 minuutiksi ja tällöin verenpaine kohosi väliaikaisesti (CSE-refleksi). Tämän jälkeen koeai-neen alhaisin koeannos (0,125 mg/kg) injisoitiin suonensisäisesti ja 8 minuuttia myöhemmin injisoitiin edelleen koeainetta logaritmisesti nousevina annoksina (tekijä 2) ja CSE kytkettiin jälleen pois (annokset: 0,125, 0,125, 0,25, 1,0 ... mg/kg).
Aineilla, jotka näissä olosuhteissa pienentävät verenpaineen nousua CSE:n aikana, voidaan katsoa olevan veren suonia laajentava vaikutus. Koeaineista lasketaan se annos, joka pienentää CSE-refleksiä 30 mm Hg (ED_^q ^ Hg).
Koska annosta kussakin kokeessa nostettiin siksi, kunnes eläin kuoli myrkkyvaikutuksen seurauksena, voitiin kullekin eläimelle määrätä tappava annos (letaaliannos, LD). Yksilöllisistä osa-määristä LD: ED _n tt voidaan teraoeuttinen kerroin laskea.
Joissakin tapauksissa ei tappavaa annosta voitu saavuttaa, koska liukoisuusraja oli alempi kuin sekoittuvuusraja (tämä on taulukossa ilmaistu merkillä >).
b) β-salpaavan vaikutuksen tutkiminen
Kaniinit asetettiin puuhäkkeihin. Hereillä olevien eläinten sydämen lyöntinopeus mitattiin pistoelektrodien avulla ja luettiin lyöntinopeuden laskulaitteesta (mittausaika 15 s). Seuraa-vaksi injisoitiin korvavaltimoon 1 ^,ug/kg isoprenaliinia, jolloin sydämen lyöntinopeus nousi arvosta n. 200 lyöntiä/min arvoon 330 lyöntiä/min. Tämän jälkeen koeaineita annettiin suonensisäisesti nousevina annoksina (ks. menetelmä a) ja sydämen lyöntinopeus isoprenaliiniannon jälkeen luettiin jälleen. Iso-prenaliinin aiheuttaman tiheälyöntisyyden estäminen ilmenee β-salpauksena. Määrättiin koeaineiden se annos, joka estää isoprenaliinin aiheuttaman tiheälyöntisyyden nousua puolella (HD50 %>·
Molempien kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Samantehoisten annosten (ED_3Q ^ ^ HD50 %' LD^ sekä osamäärien arviointi suoritettiin 4-6 yksittäisten kokeiden pohjalta.
11 66370
Testattiin seuraavia yhdisteitä:
Esimerkki 1a) = 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-metoksifenoksimetyyli)- piperidino7-propoksi)-2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi
Esimerkki 1b) = 4(-2-hydroksi-3-/4-(3-metyylifenoksimetyyli)- piperidino/-propoksil-2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi
Esimerkki 1f) = 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)- piperidino7-propoksi}-2-bentsimidatsolinoni- hydrokloridi
Esimerkki 1 g) = 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-(2)-bentsimidatsolinonyyli- oksimetyyli)-piperidino7-propoksi}-2-bentsimidat-solinoni-hydrokloridi
Esimerkki 1h) = 4-(2-hydroksi-3-/4-(4-metyyli-(2)-pyrimidyyli- oksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-2-bentsimi-datsoiinoni-hydrokloridi
Esimerkki 3a) = 4-t2-hydroksi-3-/4-(4-karboksiamido-fenoksi- metyyli)-piperidino7~propoksi}-6,7-dimetyyli-2-bentsimidatsoiinoni-hydrokloridi
Esimerkki 4a) = 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)- pröpoksi7-7-metyyli-2-bentsimidatsolinoni- hydrokloridi
Esimerkki 4d) = 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-karboksiamido-fenoksi- metyyli)-piperidino7~propoksi}-7-metyyli-2-bentsimidatsoiinoni-hydrokloridi
Esimerkki 8b) = 4-{2-hydroksi-3-/4-(3-metyylifenoksimetyyli)- piperidino7-propoksi}-oksi-indoli-asetaatti
Esimerkki 8c) = 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-hydroksifenoksimetyyli)- piperidino7-propoksi} - oksi-indoli
Esimerkki 10b)= 4-{2-hydroksi-3-74-(2-metoksi-fenoksimetyyli)- piperidino7~propoksi}-karbatsoli-hydrokloridi
Esimerkki 10c)= 4-(2-hydroksi-3-/4-(2-metyyli-fenoksimetyyli)- piperidino7~propoksi}-karbatsoli-hydrokloridi
Esimerkki 10d)= 4-(2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli)- piperidino/-propoksi}-karbatsoli-hydrokloridi A = 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7~indoli (Vertailuyhdiste FI-patenttijulkaisusta 62 077, esimerkki 1) B = 3-{2-/4-(2-kloori-fenoksimetyyli)-piperidino7-etyyli}-indoli C = 3-(2-/4-(2-metoksi-fenoksimetyyli)-piperidino7~etyyli}-indoli D = 3-(2-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino7-etyyli}-indoli (Vertailuyhdisteitä DE-hakemusjulkaisusta 25 50 001, esimerkit 1b, 1g ja 11) 12 66370 £ £ CL) 4-) (Τ' £ 4-) W -H 0) r-ι λ; cn σ> vo in vo E <h tn - - - - - E ;0 ta n r~ in o οοστ— (ΝΓ'σνονοΓηίΟΓ'τ— «ί* I—I i—I '— V— *— r— CN| t— O r— ’— τ}* ΓΜ t—
ο -Η τη co · AAA A A A
I λ; tn α α >ι o
p|W — rH
in o £ £ (0 > • oooo oooooooooonr-o £ -H nooo or-ooor-oooinvocMo α) Γ-ηηο οιηοηοηονοοτ— οο
£ tr VO r— *— CO VDVOCNt-CN»— VOOMCNOOVOCN
to -η Λί v— τ— τ- ι-ιηητ-ητ-(Ν<Νη<Ντ-»-τ-
£tn\ AAA AA A
4-) λ; tr £ O £
Q 4J X
•rl P — -r (0 > t0 > (Ö
-P
£ <1) — •n · (Ö (0 > f0 > •—I ta -— -rl ra tn nooo νονοιητ-οοοοοοσΓ-τ-οο (0 (X £ tr r-~ o o o invooor'-fN^rv— tNvotNi—nio -H UP rH 4·) E VO O O O r-0OCOT-<— oovonootNon
£ fd£\ V— VO VO VO r- V— v— v— T- ΤΟ O KIM tr A A A
£ in | -H £ tn q cam \ -H LE — > -r u a) > ta •n ta > tr ta > ta k -ri ta ta £ —— -h ex g o ta tn rH E E 4-> £ tn oooo oooooinooooooooo ta tn £ 4-> Λί cN^rovo aootNtNr-n-Tror^r-ooom en o -H id £ n. v— cn o r οοηιησητ-η^τηττνοΓ'σ I n >-l -Γ-ιΛί tr r- v— T- TT r- V— 04 τη I Φ ta -H £ o > ta ta \ £ H -rl >- ω
TJ
Ή
(U
tn mxiM-itrxiiataxJxioEtoO
-ri t-t-t— t— t— n-rr-rj-ooooooo Ό *-*-»-
j£ -H
>i >; <u λ;
£ 4-) U
<u tn <1>
-H -H E
tn O -h £ e; tn d >t < ra υ a ω 13 6 6 3 7 0
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla. Esimerkki 1 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyylipiperidino)-propoksi7~2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi 23,0 g 2,3-diamino-1-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyylipiperidino)-propoksi7-bentsoli-trihydrokloridia liuotettiin 600 ml:aan vettä. Tähän liuokseen johdetaan 40 minuutin ajan fosgeenia. Kiteinen sakka erotetaan imusuodattamalla, liuotetaan 500 ml:aan kuumaa etanolia, käsitellään aktiivihiilellä ja saostetaan 2,5 litralla eetteriä. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanoli/vedestä 1:1 saadaan 9,1 g (43 % teor.) otsikossa mainitun yhdisteen hydro-kloridia, sp. 144-146°C.
14 66370
Analogisella tavalla saadaan:
Yhdisteen nimi Saanto % Sulamispiste °C
teor. (liuotin) a) 4- (2-hydroksi-3-/4- (2-metoksi-fenoksimetyyli)-piperidino7-propok-si }-2-bentsimidatsolinoni-hydro- kloridi 42 162-164 2.3- diamino-l-(2-hydroksi-3-/4-(2- (metanoli) metoksi-fenoksimetyyli)-piperidino/- propoksi}-bentsoli-trihydrokloridistä ja fosgeenista b) 4{-2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propok-si}-2-bentsimidatsolinoni-hydro- kloridi 40 227-229 2.3- diamino-1-{2-hydroksi-3-/4-(3- (metanoli) metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/- propoksi}-bentsoli-trihydrokloridistä ja fosgeenista c) 4-/3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksjL/-2-bentsimidatsolinoni-hydro- kloridi 48 257-258 _ (metanoli) 2.3- diamino-l-/3-(4-fenoksimetyylipiperi- dino)-propoksi/-bentsoli-trihydroklori-dista ja fosgeenista d) 4-/2~hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi^/-6-metyyli-2- bentsimidatsolinoni-hydrokloridi 31 245-247 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksi- (etanoli) me tyyli-piper idino) -propoksi^Z-S-metyyli-bentsoli-trihydrokloridista ja fosgeenista e) 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli)-piperidino/-6-tert.-butyyli-2-bents- imidatsolinoni-hydrokloridi 18 261-262 66370 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksime- (asetoni) tyyli-piperidino)-propoksi/-5-tert.-bu-tyyli-bentsoli-trihydrokloridista ja fosgeenista f) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksi- metyyli)-piperidino/-propoksi}-2-bents- 195-197 imidatsolinoni-hydrokloridi (etanoli/ __ metanoli) 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyri- dyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-bentsoli-trihydrokloridista ja fosgeenista g) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-(2)-bents-imidatsolinonyylioksimetyyli)-piperidino/- propoksi}-2-bentsimidatsolinoni-hydro- 223-226 kloridi (metanoli/ __ vesi) 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/4~(4-2- bent simidat so linonyyli ok s ime tyyli ) -piperidino/-propoksi}-bentsoli-tri-hydrokloridista ja fosgeenista h) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-metyyli-(2)- pyrimidyylioksimetyyli)-piperidino/- 152-155 propoksi}-2-bentsimidatsolinoni- 25 (etanoli/ hydrokloridi metanoli) 2.3- diamino-1-{2-hydroksi-3-/4-(4-metyyli-(2)-pyrimidyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-bentsolitri-hydrokloridista ja fosgeenista
Esimerkki 2 4-/2-pivaloyylioksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi^/-2-bentsimidatsolinonl-hydrokloridi 5,00 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-2-bentsimidatsolinonia (valmistus katso esimerkkiä 1) lisätään 31,5 g:aan sulatettua pivaliinihappoa ja tähän lisätään 6,28 g pivaliinihappoanhydridiä. Sitten sekoitetaan 5 vrk huoneen 16 66370 lämpötilassa, kaadetaan 100 ml:aan jäävettä, neutraloidaan laimealla ammoniakilla (1:10), uutetaan dikloorimetaanilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös pestään eetterillä, liuotetaan alkoholiin ja siihen lisätään 2 N suolahappoa.
Haihduttamisen jälkeen kiteytetään uudelleen 20 ml:sta etanolia. Saadaan 3,65 g (56 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 168-170°C.
Esimerkki 3 4-/2-hydroksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoks_i/-6,7-dimetyyli-2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi 2,3-diamino-4,5-dimetyyli-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-bentsoli-trihydrokloridi saatetaan reagoimaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla fosgeenin kanssa. Otsikossa mainittua yhdistettä saadaan 24 %:n saannolla, sp. 273-275°C.
Lähtöaineena käytetty 2,3-diamino-4,5-dimetyyli-l-/2-hydroksi- 3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-bentsoli-tri-hydrokloridi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 15,9 g 2-amino-l-(2,3-epoksi-propoksi)-4,5-dimetyyli-3-nitro-bentsolia ja 12,8 g 4-fenoksimetyylipiperidiiniä kuumennetaan 300 ml:ssa etanolia 1,5 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetty liuos lisätään 1,0 g:aan platinaoksidia 100 ml:ssa etanolia ja hydrataan huoneen lämpötilassa. Suodattamisen jälkeen tehdään happamaksi suolahapolla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etanoli/veteen, sitä käsitellään aktiivihiilellä, jolloin haihduttamisen jälkeen saadaan tuotetta 28,4 g (84 % teor.), sp. 144-148°C.
Analogisella tavalla saadaan a) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-karboksiamido-fenoksimetyyli)-pipe-ridino/-propoksi}-6,7-dimetyyli-2-bentsimidatsolinoni-hydro-kloridia, sp. 311-313°C (etanoli/vesi), 29 %:n saannolla 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(4-karboksiamido-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-4,5-dimetyylibentsoli-trihydrokloridista ja fosgeenista.
17 66370
Esimerkki 4
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 saadaan:
Yhdisteen nimi Saanto % Sulamispiste °C
teor. (liuotin) a) 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-7-metyyli-2-bents- imidatsolinoni-hydrokloridi 41 272-274 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksime- (metanoli) tyyli-piperidino) -propoksi./-4-metyyli-bentsoli-trihydrokloridista ja fos- geenista b) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-metoksifenoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi}-7-metyyli- 13 139-141 2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi _ (etanoli/ 2.3- diamino-l-{ 2-hydroksi-3-/4- (2-metok- etikka- _ gsteri) si-fenoksimetyyli)-piperidino/-propok- si}-4-metyyli-bentsoli-trihydroklori- dista ja fosgeenista c) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-metoksi-4-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-7- metyyli-2-bentsimidatsolinoni-hydro- 248-250 kloridi 17 m (lsopropa- 2.3- diamino-l-{ 2-hydroksi-3-/4- (2-metok- nolif6^ si-4-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-4-metyyli-bentsoli-trihydroklo- ridista ja fosgeenista d) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-karboksiamido- fenoksimetyyli)-piperidino7~propoksi}- 294-296 7-metyyli-2-bentsimidatsolinoni-hydro- ^7 (metanoli/ kloridi vesi) 2, 3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(4-karb-oksiamidofenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-4-metyyli-bentsoli-trihydro-kloridista (amorfista) ja fosgeenista.
18 66370
Esimerkin 4a) mukaisen yhdisteen valmistuksessa lähtöaineena tarvittava 2,3-diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoks_i/-4-metyyli-bentsoli-trihydrOkloridi valmistetaan seuraavasti: 84,0 g 1-(2,3-epoksi-propoksi)-4-metyyli-2,3-dinitro-bentso-lia ja 63,2 g 4-fenoksimetyylipiperidiiniä keitetään 500 ml:ssa etanolia 2,5 tuntia palautusjäähdyttäen. Kuiviin haihdutettu jäännös liuotetaan 400 ml:aan kiehuvaa etikkaesteriä, se kirkastetaan aktiivihiilellä ja suodattamisen jälkeen siihen lisätään 700 ml kiehuvaa ligroiinia. Tällöin saadaan 103 g (68 % teor.) l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperi-dino)-propoksi/-4-metyyli-2,3-dinitrobentsolia, sp. 127-130°C.
73,2 g tätä dinitroyhdistettä, suspendoituna 500 ml:aan etanolia, lisätään 1,0 g:aan platinaoksidia 150 ml:ssa etanolia ja hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Suspensio liuotetaan korotetussa lämpötilassa, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan kuumaa etanolia, tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla, kirkastetaan aktiivi-hiilellä, jolloin haihduttamisen jälkeen saadaan 70 g (89 % teor.) amorfista trihydrokloridia.
Samalla tavoin saadaan saattamalla vastaavasti substituoitu piperidiini reagoimaan 1-(2,3-epoksi-propoksi)-4-metyyli-2,3-dinitrobentsolin kanssa ja hydraamalla tämän jälkeen esimerkkien 4b) ja 4c) lähtöaineet: 19 66370
Di ni troyhdi s te Sulamis- O-fenyleenidiamiini- Sulamispiste °C johdannainen piste °C
4b) 1- ( 2-hydroksi-3- 2,3-diamino-l-{2-hydrok- /4-(2-metoksif enoksi- 138-140 si-3-/4-(2-metoksi-fenok- amorfinen metyyli) -piperidirc/- s ime tyyli) -piperidino/- propoksi }-4-metyyli-2,3- propoksi }-bentsoli-tri- dinitro-bentsoli hydrokloridi 4c) 1-{2-hydroksi-3- 2,3-diamino-l-{2-hydroksi- /4- (2-metoksi-4-metyyli- ei 3-/4- (2-metoksi-4-metyyli- amorfinen fenoksimetyyli)-piperi- fenoksimetyyli)-piperidi- dino/-propoks i}-4-metyy- ro/-propoksi}-4-metyyli- li-2,3-dinitrcfcentsoli bentsoli-trihydrokloridi 4d) 1-{2-hydroksi-3- 2,3-diamino-l-{2-hydroksi- /4-(4-karboksiamido- 3-/4-(4-karbcksiamido-fe- amorfinen fenoksimetyyli)-piperi- noksime tyyli) -piperidine/- dino/-propoksi }-4-me~ propoksi }-4-metyyli-bentso- tyyli-2,3-dini trobentsoli li-trihydrokloridi
Esimerkki 5 4-{ 2-hydroksi-3-/4- (2-metoksi-fenoksimetyyli) -piperidino/-propoksi}-2-bentsimidatsoliinitioni-hydrokloridi 6,1 g:aan 2,3-diamino-l-i2-hydroksi-3-/4-(2-metoksi-fenoksimetyy-li)-piperidino/-propoksi)-bentsoli-trihydrokloridia lisätään 12,0 ml 1 M natriummetylaattiliuosta ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan etanolia ja keitetään 2,1 g:n kanssa kaliumksantogenaattia 6 tuntia typpikehässä. Sitten suodatetaan kuumana, suodos kirkastetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan täydellisesti. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista saadaan 1,26 g (22 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 212-215°C.
Esimerkki 6 4-(2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksil^-bentsimidatsoliinitioni-hydrokloridi (Sp. 236-237°C metanolista) saadaan esimerkin 5 mukaisesti 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-bentsolista ja kaliumksantogenaatista.
20 66370
Esimerkki 7 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi7~7-me-tyyli-3-propyyli-2-bentsimidatsolinoni
Otsikossa mainittu yhdiste saadaan samalla tavoin kuin esimerkin 1 mukaisessa menetelmässä 3-amino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksi-metyyli-piperidino) -propoks_i/-4-metyyli-2-propyyliamino-bentso-li-trihydrokloridista ja fosgeenista 54 %:n saannolla, sp. 234-235°C.
Tarvittava lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 15,0 g l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/- 4-metyyli-2,3-dinitro-bentsolia (katso lähtöaineen valmistusta esimerkissä 4 a)) kuumennetaan 12 ml:ssa n-propyyliamiinia 3,5 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan 8,8 g (59 % teor.) kiteistä l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-4-metyyli-2-propyyliamino-3-nitro-bentso-lia, sp. 91-93°C.
Tämä yhdiste hydrataan platinaoksidin avulla halutuksi 3-amino- l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7~4-metyy-li-2-propyyliamino-bentsoliksi.
Esimerkki 8 4-/2^-hydroksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-oksi-indoli-asetaatti
Liuosta, jossa on 7,8 g 2-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa metanolia ja 100 ml:ssa etikkahappoa, hydrataan huoneen lämpötilassa 1 baarin vetypaineessa käyttäen 10 %:sta palladium-hiiltä. Katalyytin erottamisen jälkeen imusuodattamalla tislataan tyhjössä ja jäljelle jäänyt jäännös liuotetaan veteen ja suodatetaan. Lisäämällä natriumkarbonaattiliuosta saostetaan emäs ja erotetaan imusuodattamalla. Emäksen liuottamisen jälkeen noin 150 ml:aan etikkaesteriä ja 5 ml:aan etikkahappoa kie-humislämpötilassa saadaan jäähdyttämisen ja imusuodattamisen jälkeen 2,1 g 4~72-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-oksi-indoliasetaattia (27 % teor.), sp. 125-130°C.
66370
Samalla tavoin kuin esimerkissä 8 on kuvattu saadaan:
Yhdisteen nimi Saanto % Sulamispiste °C
teor. (liuotin) a) 4-i2-hydroksi-3-/4-(2-metoksi-fenoksimetyyli)-piperidino/-pro- poksi}-oksi-indoli-asetaatti ^ 114-118 _ (etikkaesteri) 2-{2-hydroksi-3-/4-(2-metoksi- fenoksimetyyli)-piperidino/-propok- si}-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyli- esteristä b) 4-{2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli- — to -i f 1 „i f o
fenoksimetyyli)-piperidino/-propok- XDX XDZ
si)-oksi-indoli-asetaatti (etikkaesteri) 2-{2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli) -piperidino/-propoksi)-6-nit-ro-fenyylietikkahappoetyyliesteristä c) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-hydroksi- fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- _Q , — Jo 192 oksi-indoli , Ά .
(etanoli) 2-{2-hydroksi-3-/4-(4-bentsyylioksi-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- 6-nitro-fenyylietikkahappoetyylies teristä d) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-kloori-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi)- oksi-indoli 33 164-165 _ (metanoli) 2-{2-hydroksi-3-/4-(2-kloori-fenoksi- metyyli)-piperidino/-propoksi}-6-nitro- fenyylie tikkahappoe tyy1ie s teri stä e) 4-{2-hydroksi-3-/4-(3-hydroksimetyy- li-fenoksimetyyli)-piperidino/-propok- 152-154 27 si}-oksi-indoli (metanoli) 2-{2-hydroksi-3-/4-(3-hydroksimetyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- 6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteristä 22 66370 f) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-metyyli-6-pyridoksimetyyli)-piperidino/-propok- 17 165-167 si}—oksi—mdoli _ (metanoli) 2-{2-hydroksi-3-/4-(2-metyyli-6-py- ridoksi-metyyli)-piperidino/-propok- si}-6-nitro-fenyylietikkahappoetyy- liesteristä g) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-aminokarbo-nyylimetyyli-fenoksimetyyli)-piperi- dino/-propoksi}-oksi-indoli-ase- 46 173-175 taatti (metanoli) 2-{2-hydroksi-3-/4-(4-aminokarbonyyli-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino7~ propoksi}-6-nitro-fenyylietikkahappo-etyyliesteristä
Esimerkin 8 mukaisen yhdisteen valmistuksessa lähtöaineena käytetty 2-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7~ 6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteri saadaan seuraavasti: 2-Al·l·yylioksi-6-nitro-tol·uol·i 76,6 g:aan 2-metyyli-3-nitro-fenolia 200 ml:ssa metanolia lisätään 84,6 ml allyylibromidia ja tähän lisätään tipottain 375 ml 2 N natriummetylaattiliuosta. 18 tunnin pituisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa suoritetaan haihduttaminen ja jäännös liuotetaan veteen ja eetteriin. Eetteritaasin haihduttamisen jälkeen saadaan 95,7 g 2-allyylioksi-6-nitro-toluolia (99 % teor.).
2-Allyylioksi-6-nitro-fenyylipalorypälehappo-etyyliesteri 0,625 moolia kalium-tert.-butylaattia, 542 ml oksaalihappodi-etyyliesteriä ja 95,7 g 2-allyylioksi-6-nitro-toluolia sekoitetaan 3 tuntia lämpötilassa 60°C, sitten lisätään 1 N etikka-happoa ja uutetaan eetterillä. Eetterijäännökseen jäänyt oksaa-liesteri poistetaan korotetussa lämpötilassa vesisuihkutyhjös-sä. Saadaan 171 g 2-allyylioksi-6-nitro-fenyylipalorypäle-happoetyyliesteriä.
66370 2-Allyylioksi-6-nitro-fenyylietikkahappo 171 g 2-allyylioksi-6-nitro-fenyylipalorypälehappoetyylieste-riä hapetetaan 1100 ml:ssa lNnatronlipeää 6 %:sella vetyperoksidilla ja saatu happo puhdistetaan liuottamalla natriumvety-karbonaattiin, suodattamalla ja saostamalla suolahapolla. Kuivaamisen jälkeen saadaan 88,5 g 2-allyylioksi-6-nitro-fenyyli-etikkahappoa, sp. 115-117°C (74 % teor. laskettuna 2-allyyli-oksi-6-nitro-toluolista) .
2-Allyylioksi-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteri 23,7 g 2-allyylioksi-6-nitro-fenyylietikkahappoa muutetaan käyttäen 17,4 ml etanolia toluolissa ja 1,9 g p-toluolisulfonihappoa halutuksi esteriksi. Edelleen käsittelyn jälkeen saadaan 25,9 g 2-allyylioksi-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteriä (97 % teor.).
2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteri 10,6 g 2-allyylioksi-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteriä 250 ml:ssa kloroformia kuumennetaan siksi, kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti kiehumispisteessä 14,6 g:n kanssa m-klooriperoksibentsoehappoa. Tavanomaisen edelleenkäsittelyn jälkeen saadaan 11 g 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyylietikka-happoetyyliesteriä (99 % teor.).
2-/2-hydroksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi_/-6-nitrofenyylietikkahappoetyyliesteri 6,5 g 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyli-esteriä ja 4,4 g 4-fenoksimetyyli-piperidiiniä sekoitetaan 65 ml:ssa n-butanolia 18 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan tyhjössä ja liuotetaan eetteriin ja 1 N maitohappoon.
Tämä vesipitoinen faasi säädetään alkaaliseksi kaliumkarbonaatti-liuoksella ja uutetaan eetterillä. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäi jäljelle 7,9 g 2-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-6-nitrofenyylietikkahappoa ruskeana öljynä (72 % teor.).
Analogisella tavalla saadaan esimerkkien 8a) - 8g) mukaisten yhdisteiden lähtöaineet: 24 66370
Yhdisteen nimi Saanto Sulamispiste °C
% (liuotin) 8a) 2- (2-hydroksi-3-/4-(2-metoksifenok-simetyyli)-piperidino/-propoksi}-6-nitro-f enyylietikkahappoetyyliesteri 72 öljy 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitrofenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4 —(2— metoksi-fenoksimetyyli)-piperidiinistä 8b) 2-(2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli) -piperidino/-propoksi }-6-nitro- fenyylietikkahappoetyyliesteri 79 öljy 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4-(3-metyyli-f enoksimetyyli) -piperidiinistä 8c) 2-{2-hydroksi-3-/4-(4-bentsyylioksi-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi)- 6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteri ^ öljy 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4-(4-bent syy 1 ioks i- f enoksimetyyli) -piper idiinistä 8d) 2-{ 2-hydroksi-3-/4-(2-kloori-fenoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi)-6-nitro- fenyylietikkahappoetyyliesteri öljy 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4-(2-kloori-fenoksimetyyli)-piperidiinistä 8e) 2-(2-hydroksi-3-/4-(3-hydroksimetyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi)-6- nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteri ^ öljy 2—(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4-(3-hydrok-simetyyli-f enoksimetyyli )-piper idi inistä 663 7 0 8f) 2-{2-hydroksi-3-/4- (2-metyyli-6-pyridoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi}-6-nitro- 99 öliv
fenyylietikkahappoetyyliesteri JJ
2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4-(2-me-tyyli-6-pyridoksimetyyli)-piperidiinistä 8g) 2-{2-hydroksi-3-/4-(4-aminokarbonyyli-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propok- si)-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteri ^ öljy 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4-(4-ami-nokarbonyy1imetyyli-fenoks imetyyli)-piperidiinistä
Esimerkki 9 4-(2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino/-propok-si}-indatsoli
Seosta, jossa on 5,6 g 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-indat-solia, 3,9 g 4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidiiniä ja 5 ml 1,2-dimetoksietaania, kuumennetaan 20 tuntia lämpötilassa 70°C. Tämän jälkeen haihdutetaan jäännös, liuotetaan 120 ml metano-lia, lisätään 10 ml väkevää suolahappoa ja hydrataan palla-diumhiilen (10 %) läsnäollessa normaalipaineessa. Katalysaattorin poissuodattamisen jälkeen haihdutetaan, liuotetaan veteen, säädetään alkaaliseksi natronlipeällä ja liuotetaan dikloori-metaaniin. Natriumsulfaatilla kuivaamisen ja saadun öljyn haihduttamisen jälkeen hangataan eetterin kanssa, jolloin uudel-leenkiteyttämisen jälkeen etikkaesteristä aktiivihiiltä käyttäen saadaan 3,9 g (51 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 81-83°C.
Lähtöaineena käytetty 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsoli voidaan saada seuraavalla tavalla: 9,2 g natriumhydridiä (55-60 %:nen suspensio parafiinissa) lisätään samalla jäähdyttäen ja typpikehässä liuokseen, jossa on 47,1 g 2-bentsyyli-4-hydroksi-indatsolia 250 mltssa dime-tyyliformamidia, kun vedyn kehittyminen on päättynyt lisätään 26 66370 tipottain 19 ml epibromihydriiniä ja sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen seos kaadetaan 1,5 litraan vettä, uutetaan dikloorimetaanilla ja saatu öljy puhdistetaan piigeelipatsaassa (elutoimisaine dikloorimetaani/meta-noli 99:1). Lähtöfraktioiden jäännöksestä saadaan hankaamisen avulla ligroiinieetterin (1:1) kanssa 30,0 g (51 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 66-68°C.
Analogisella tavalla saadaan saatettaessa 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsoli reagoimaan 4-(4-bentsimidatsoli-nonyyli-oksimetyyli)-piperidiinin kanssa ja hydraamalla tämän jälkeen 44 %:n saannolla 4-(2-hydroksi-3-/4-(4-2-bentsimidatso-linonyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-indatsolia, sp. 253-255°C.
Esimerkki 10 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksiT-karbatsolihydrokloridi 4,3 g 4-fenoksimetyylipiperidiiniä ja 5,35 g 4-(2,3-epoksi-propoksi)-karbatsolia kuumennetaan 4 tuntia lämpötilassa 120°C. Kylmä reaktioseos liuotetaan asetoniin ja siihen lisätään eetteripitoista suolahappoa. Saostunut hydrokloridi erotetaan imusuodattamalla ja kiteytetään uudelleen isopropanoli/ etanolista, jolloin saadaan 8,0 g (69 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 224-225°C.
Analogisella tavalla saadaan 4-(2,3-epoksi-propoksi)-karbatso-lista ja vastaavasti substituoidusta 4-metyylipiperidiini-johdannaisesta seuraavat yhdisteet: 27 66370
Yhdisteen nimi Saanto Sulamispiste °C
% teor. (liuotin) a) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-kloori-fenoksi- 213-215 metyyli)-piperidinoZ-propoksi}- 61 ^etanoli) karbatsoli-hydrokloridi b) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-metoksi-fen 65 180 (hajoaa) oksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- ^metanoli) karbatsoli-hydrokloridi O 4-12-hydroksi-3-/T-(2-metyyli- 83 15Q (hajoaa) fenoksimetyyli)-piperidino7-propok- (asetoni) si)-karbatsoli-hydrokloridi d) 4-{2-hydroksi-3~74-(3-metyyli- 2^2-215 fenoksimetyyli)-piperidino7-propok- 74 (asetoni) si}-karbatsoli-hydrokloridi e) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyyli- 180-182 oksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- 50 (etanoli) karbatsoli-hydrokloridi
Esimerkki 11 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-2-bentsimidatsolinonyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-karbatsoli-hydrokloridi 3.6 g 4-(2,3-epoksi-propoksi)-karbatsolia ja 3,7 g 4-(4-2-bentsimidatsolinonyylioksimetyyli) -piperidiiniä kuumennetaan 75 mlrssa etanolia ja 10 ml:ssa vettä 20 tuntia palautusjäähdyttäen. Haihdutettua jäännöstä käsitellään kromatograafises-ti piigeelipatsaassa (elutoimisaine dikloorimetaani/metanoli 80:20). Jäännös liuotetaan tetrahydrofuraaniin ja saostetaan tetrahydrofuraani/suolahapolla. Saanto 3,1 g (43 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä hydrokloridina, sp. 185°C (hajoaa).
Esimerkki 12 4-(2-hydroksi-3-/4-(4-2-bentsimidatsolinonyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-6-metyyli-bentsotriatsoli-hydrokloridi 7.7 g 2,3-diamino-l-(2-hydroksi-3-/4-(4-2-bentsimidatsolino-nyyli-oksimetyyli)-piperidino7~propoksi}-5-metyyli-bentsoli-trihydrokloridia liuotetaan 45 ml:aan vettä ja 17 ml:aan jää-etikkaa. Lämpötilaan 0°C jäähdytettyyn liuokseen lisätään 1,0 28 66370 g natriumnitriittiä 1,6 ml:ssa vettä ja sekoitetaan tämän jälkeen 1 tunti huoneen lämpötilassa. Kiinteä sakka erotetaan ja kiteytetään uudelleen etanoli/etikkaesteristä. Saadaan 3,4 g (50 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 227-230°C.
Lähtöaineena käytetty diaminoyhdiste saadaan seuraavalla tavalla: 6,72 g 2-(2,3-epoksi-propoksi)-4-metyyli-6-nitro-aniliinia ja 7,10 g 4-2-bentsimidatsolinonyylioksimetyyli-piperidiiniä keitetään 200 ml:ssa etanolia 8 tuntia palautus-jäähdyttäen. Liuos lisätään 0,3 g:aan platinadioksidia 100 ml:ssa etanolia ja hydrataan huoneen lämpötilassa normaali-paineessa. Sitten suodatetaan, hapotetaan eetteripitoisella suolahapolla ja imusuodatetaan, jolloin saadaan 7,7 g 2,3-diamino-l-( 2-hydroksi-3-J/4- (4-2-bentsimidatsolinonyyli-oksime-tyyli)-piperidino7-propoksi)-5-metyyli-bentsoli-trihydro-kloridia.
Esimerkki 13 4-(2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi)-7-metyyli-bentsimidatsoli-hydrokloridi 18,0 g 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi)-4-metyyli-bentsoli-trihydrokloridia keitetään 60 mlsssa muurahaishappoa 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Muurahaishappo tislataan täydellisesti pois, keitetään 2 tuntia 60 ml:ssa 2 N suolahappoa, kirkastetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 160 ml:sta etano-lia/40 ml;sta metanolia. Saadaan 8,5 g (54 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp, 188-190°C.
Esimerkki 14 4-{ 2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino/-propok-si)-2-metyyli-bentsimidatsoli-hydrokloridi 9,6 g 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi)-bentsoli-trihydrokloridia keitetään 50 ml:ssa jääetikkaa 3 tuntia. Kuivaksi haihduttamisen jälkeen saippuoidaan osittain syntynyt 2-0-asetyyliyhdiste 50 ml:ssa 2 N suolahappoa 2 tuntia samalla palautusjäähdyttäen. Kirkas- 29 66370 tamisen jälkeen aktiivihiilellä haihdutetaan ja kiteytetään etanoli/etikkaesteristä. Tällöin saadaan 2,3 g (27 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 166-169°C.
Esimerkki 15 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-n-butoksi-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-l-formyyli-indoliini-p-klooribentsoaatti Liuosta, jossa on 2,2 g 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indoliiniä ja 2,6 g 4-(2-butoksi-fenoksimetyyli)-piperidiiniä 50 mlrssa n-butanolia, sekoitetaan 18 tuntia, haihdutetaan, liuotetaan etikkaesteriin ja lisätään ekvivalenttinen määrä p-klooribentsoehappoa. Imusuodattamisen ja uudelleenkiteyttämi-sen jälkeen etikkaesteristä saadaan 3,3 g (51 % teor.) 4-(2-hydroksi-3-/4-(2-n-butoksi-fenoksimetyyli)-piperidino/-propok-si }-l-formyyli-indoliini-p-klooribentsoaattia, sp. 110-113°C.
Analogisella tavalla saadaan
Yhdisteen nimi Saanto % Sulamispiste °C
teor. (liuotin) a) 4-(2-hydroksi-3-/4-(3,4-metyleeni- dioksi-fenoksimetyyli)-piperidino/- 130-132 propoksi }-l-formyyli-indoliini 59 (isopropanoli) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indoliinista ja 4-(3,4-metyleenidioksi-fenoksimetyyli)-piperidiinistä b) 4- (2-hydroksi-3-/4-(4-amino-fenok simetyyli) -piperidino7-propoksi }-l-formyyli-indoliini ^ 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indoliinista ja 4-(4-amino-fenoksi-metyyli)-piperidiinistä c) 4- (2-hydroksi-3-/4-(4-asetamido- fenoksimetyyli)-piperidino7~propoksi)- 178-180 1-formyyli-indoliini 67 (butanoli) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indoliinista ja 4-(4-asetamido-fenoksi-metyyli)-piperidiinistä 30 66370 d) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-metaanisulfonyyli- amido-fenoksimetyyli)-piperidino7_propok- 127-128 sil-l-formyyli-indoliini 25 (metanoli) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indo-liinista ja 4-(4-metaanisulfonyyliami-do-fenoksimetyyli)-piperidiinistä
Edellä esitettyjen yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineena tarvittu 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indoliini valmistetaan seuraavasti: 48,6 g:aan 2-bentsyylioksi-6-nitrotoluolia ja 29,9 g:aan paraformaldehydiä, jotka on liuotettu 670 ml:aan dimetyyli-formamidia, lisätään tipottain 200 ml IN kalium-tert.-buty-laattiliuosta. 1 tunnin pituisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään seos 3 litraan jäävettä samalla sekoittaen ja uutetaan eetterillä. Eetterifaasi kuivataan Na^SO^llä ja haihdutetaan tyhjössä. Tällöin jää jäljelle 62 g 2-bentsyy-lioksi-6-nitrofenyylietanolia, joka lisätään raakatuotteeksi seuraavassa vaiheessa.
62,0 g 2-bentsyylioksi-6-nitro-fenyylietanolia liuotetaan 500 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja siihen lisätään samalla jäähdyttäen lämpötilassa noin 10°C 47,7 g p-toluolisulfonyylikloridia.
Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan siksi, kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti eli noin 10 tuntia. Reaktioliuos lisätään samalla sekoittaen jää-veteen. Imusuodattamisen, vedellä pesemisen ja kuivaamisen jälkeen jää jäljelle 74 g (86 % teor.) p-toluolisulfonihappo- 2-(2-bentsyylioksi-6-nitro-fenyyli)-etyyliesteriä, sp. 96-98°C.
74 g p-toluolisulfonihappo-2-(2-bentsyylioksl-6-nitrofenyyli)-etyyliesteriä liuotetaan 2 litraan etyleeniglykolimonometyyli-eetteriä, siihen lisätään 5 g 10 %:sta aktiivihiilellä olevaa palladiumia ja hydrataan huoneen lämpötilassa ja 1 baarin vety-paineessa. Katalyytin poistamisen jälkeen haihdutetaan ja jäännös formyloidaan seoksella, jossa on 227 ml etikkahappoanhydri-diä ja 91 ml muurahaishappoa /siten kuin C.W. Huffmann on esittänyt, J.Org.Chem. 23, 727 (1958]_/. Reaktion jälkeen lisätään 31 66370 jäävettä ja uutetaan etikkaesterillä. Orgaaninen faasi neutraloidaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jääneeseen jäännökseen sekoitetaan 320 ml epikloorihydriiniä ja sitten lisätään 173 ml 2 N natrium-metylaattiliuosta. Kun on sekoitettu yli yön, haihdutetaan reaktioseos ja jäännös liuotetaan veteen ja etikkaesteriin. Etikkaesterijäännöksestä saadaan hankaamalla isopropanolin kanssa imusuodattamisen jälkeen 15,8 g (42 % teor.) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indoliinia, sp. 88-89°C.
Esimerkki 16 4-{ 2-hydroksi-3-/4-(4-asetamido-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi)-1-formyyli-indolilnl 3,3 g 4-i2-hydroksi-3-/4-(4-amino-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-1-formyyli-indoliiniä (valmistus katso esimerkkiä 15b)) sekoitetaan sellaisen seoksen kanssa, jossa on 25 ml etikkahappoanhydridiä ja 25 ml pyridliniä, 10 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan tyhjössä ja liuotetaan veteen ja dikloorimetaaniin. Neutraloimisen jälkeen natriumvetykarbo-naatilla tislataan orgaaninen faasi pois ja jäljelle jäänyt jäännös muutetaan metanolissa natriummetylaattiliuoksen avulla halutuksi yhdisteeksi. Ravistettaessa dikloorimetaanin ja veden välillä ja haihdutettaessa pois orgaaninen faasi saadaan 1,0 g (27 % teor.) 4-i2-hydroksi-3-/4-(4-asetamidofenok-si-metyyli)-piperidino/-propoksi}-l-formyyli-indoliiniä, sp. 177-179°C.
Analogisella tavalla saadaan:
Yhdisteen nimi Saanto Sulamispiste °C
% teor. (liuotin) a) 4- {2-hydroksi-3-/4-(4-metaanisul-fonyyliamido-fenoksimetyyli) -piperi-dino7“PiOpoksi }-l-formyyli-indoliini 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-amino-fenoksi-metyyli)-piperidino7-propoksi)-l-formyyli-indoliinistä ja metaani-sulfonihappokloridistä 32 66370
Esimerkki 17 4-/3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-karbatsoli Liuokseen, jossa on 0,55 g natriumia 100 ml:ssa isopropanolia, lisätään 4,6 g 4-hydroksi-karbatsolia, kuumennetaan 10 minuuttia palautusjäähdyttäen, lisätään huoneen lämpötilassa 6,9 g
3- (4-fenoksimetyyli-piperidino)-propyylikloridia (DE-OS
25 50 000), kuumennetaan 5 tuntia palautusjäähdyttäen, haihdutetaan jäännös, liuotetaan laimeaan natronlipeään, uutetaan eetterillä ja uutos haihdutetaan. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanoli/ligroiinista jää jäljelle 4,7 g otsikossa mainittua yhdistettä (46 % teor.), sp. 126-128°C.
Esimerkki 18
Samalla tavoin kuin esimerkissä 15 on kuvattu saadaan:
Yhdisteen nimi Saanto Sulamispiste °C
% teor. (liuotin) a) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksi-metyyli)-piperidino7-propoksi}-indoli- bentsoaattl (isopropanoll) 4- (2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidiinistä b) 4-{2-hydroksi-3-/4-(3,4-metyleenidi- oksi-fenoksimetyyli)-piperidino7~propok- 148-150 si}- indoli-bentsoaatti ^ (etikkaesteri) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4-(3,4-metyleenidioksi-fenoksimetyyli)-piperidiinistä c) 4-i2-hydroksi-3-/4-(4-2-bentsimidatso- linonyylioksimetyyli)-piperidino/-propok- 208-210 . i η . . . . . 52 (butanoli) sil-mdoli-asetaatti 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4-(4-2-bentsimidatsolinonyylioksimetyyli)- piperidiinistä 66370 d) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-2-bentsimidatsoli- nonyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- 174-178 2-hydroksimetyyli-indoli-asetaatti 58 (etanoli) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-2-hydroksimetyyli-indolista ja 4-(4-2-bentsimidatsolinonyylioksimetyyli)-piperidiinistä e) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksi- metyyli)-piperidino/-propoksi}-2-hydroksi- 76-78 metyyli-indoli-bentsoaatti 55 (isopropanoli) 4- (2,3-epoksi-propoksi) -2-hydroksimetyyli-indo- lista ja 4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidiinistä f) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyy- li)-piperidino7_propoksi}-2-etoksikarbonyyli- 154-156 indoli 51 (isoPr°Pan°li) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-2-etoksikarbonyyli-indolista ja 4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidiinistä g) 4-{2-hydroksi-3-/4-(3-asetyyli-4-hydroksi- 148-149 fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-indoli 21 (eetteri) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4-(3-asetyyli-4-hydroksi-fenoksimetyyli)-piperidiinistä
Esimerkki 19 4-{ 2-hydroksi-3-i/4- (2-pyridyylioksimetyyli) -piperidino/-propoksi)-2-hydroksimetyyli-indoli-bentsoaatti Suspensioon, jossa on 1 g litiumaluminiumhydridiä 125 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania, lisätään tipottain liuos, jossa on 4,6 g 4-i2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-2-etoksikarbonyyli-indolia (valmistus katso esimerkkiä 18f)) 125 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania, sekoitetaan tämän jälkeen 30 minuuttia, hajoitetaan sitten samalla jäähdyttäen natriumkloridiliuoksella ja 10 N natronlipeällä, suo- 34 66370 datetaan, pestään tetrahydrofuraanilla ja haihdutetaan. Lisäämällä ekvivalenttinen määrä bentsoehappoa saadaan isopropano-lista 4,0 g (74 % teor.) otsikossa mainittu yhdiste, sp. 76-78°C.
Esimerkki 20 4-(2-bentsoyylioksi-3-^4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino?- propoksil^-metyyli-bentsimidatsoli-hYdrokloridi 4,87 g 4-(2-hydroksi-3-^4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino7~ propoksi }-7-metyyli-bentsimidatsolia (valmistus katso esimerkkiä 13), 19,5 g bentsoehappoa ja 2,12 g bentsoehappoanhydridiä kuumennetaan 100 ml:ssa bentsolia ja 25 ml:ssa dimetyyliformamidia 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuottimen haihduttamisen jälkeen liuotetaan jäännös 100 ml:aan vettä, säädetään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla ja saostetaan kloroformilla. Kloroformi-faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etanoliin ja siihen lisätään eette-ripitoista suolahappoa. Kun on lisätty isopropanolia ja eetteriä kiteytyy 2,1 g (41 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 178-181°C.
Claims (3)
1. Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten piperidinopro-pyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I ?3 _ / V
0-CHo-CH-CH -N y CH -O-B 2 2 ν_^Γ 2 (A,- a R2 r4 jossa kaavassa R-j ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomi tai C1-C^-alkyyliryhmä, tai muodostavat yhdessä C2~C^-alkyleenijäännöksen, R3 on vety tai ryhmä -O-R^, jossa R5 on vety tai asetyyli-, pivaloyyli- tai bentsoyylijäännös, R^ on vety tai formyylijäännös, A on ryhmä X^=Y^, jolloin ja voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ovat kukin typpiatomi tai ryhmä -C= jossa Rg on vety, C^-C^-alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu ryhmällä -O-Rc, karboksyyli- tai C.-C--alkoksi- j Ιό karbonyy1iryhmä, ryhmä X2~Y2, jossa X2 on ^:CH2-ryhmä tai ryhmä ^.N-R^, jossa R^ on vety tai -Cg-alkyyliryhmä, ja Y2 on ^CH2~ryhmä tai ryhmä 1^C=Z, jolloin Z on happi- tai rikkiatomi, tai ryhmä -CRg = CR<j-, jossa Rg ja Rg ovat yhdessä -CH=CH-CH=CH-silta, sillä rajoituksella, että kulloinkin vast. Y2 ovat sitoutuneet jäännökseen I^N-R^ yleisessä kaavassa I, ja B on pyri-dyyli-, pyrimidyyli-, bentsimidatsolinonyyli-, bentsimidatsoli-nyyli-, bentstriatsolyyli-, indatsolyyli-, bentsodioksolanyyli-tai karbatsolyylijäännös, tai mikäli A on X2~Y2 tai ~CR8=CR9“' myös fenyylijäännös, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-, hydroksi- tai -Cg-alkyyliryh-mällä, jossa mahdollisesti on hydroksi- tai karboksiamido-substituentti, tai -Cg-alkoksi-, amino-, karboksiamido-,-Cg-alkyylikarbonyyliamino-, asetyyli- tai C^-Cg-alkyylisulfonyy-liaminoryhmällä, ja näiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava II 36 66370
0-CH2-U-CH2“V R2 4 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III H-r/ ^>- CH2-0-B (III) joissa kaavoissa R2, R4, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, V on reaktiokykyinen jäännös, ja U on ryhmä ^ C=0, ^3- CH-R^ tai CH-O-E, jolloin R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja E muodostaa V:n kanssa yksinkertaisen sidoksen, ja siinä tapauksessa, että U on ryhmä^r-C=0, pelkistetään tämän jälkeen, tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava IV OH (IV) R2 R4 saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V v-ch2-u-ch2-i/ ch2-o-b (V) joissa kaavoissa R^, R^, R4, A, B, U ja V tarkoittavat samaa kuin edellä, ja siinä tapauksessa, että U on ryhmä ^ C=0, pelkistetään tämän jälkeen, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava VI h3
0-CH2-CH-CH2-N^y CH2-0-B R, «
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa bentseenirengas muodostaa ryhmittymän -A-N- kanssa bents-imidiatsolinoni-(2)-, bentsimidatsoliinitioni-(2)-, oksi-indoli-, indatsoli-, karbatsoli-, bentstriatsoli-, bentsimidatsoli-, indoliini- tai indolirenkaan.
2 R4 66370 jossa kaavassa R^, R2, R-j, R4 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on HX^ tai X2, siinä tapauksessa, että A on -X^ = Y^-ryhmä, yhdiste , jolla on yleinen kaava VI, jossa X on ryhmä HX^, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava Vila L1 L2 - Υχ (Vila) L3 ^ jossa kaavassa Y^ tarkoittaa samaa kuin edellä, on vety-atomi, hydroksiryhmä tai reaktiokykyinen jäännös T, L2 on vetyatomi tai reaktiokykyinen jäännös T, ja on vetyatomi tai muodostaa yhdessä ryhmän kanssa happiatomin, tai siinä tapauksessa, että A on -X2 - Y2”ryhmä, yhdiste, jolla on yleinen kaava VI, jossa kaavassa X tarkoittaa ryhmää X2, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava Vllb L1 ·___ Y2 (Vllb) V ^ jossa kaavassa ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja 1,2' on vetyatomi tai reaktiokykyinen jäännös T, ja syklisoi-daan, tai d) yhdiste, jolla on yleinen kaava VIII 0-CH2-CH-CH2-N^ \-CH2-0-B A-Q Rx-Γ |[ (VIII) NO jossa kaavassa R^, R2, R-j, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on poislohkaistavissa oleva ryhmä, pelkistetään ja syklisoidaan, ja tämän jälkeen yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on hydroksiryhmä, asyloidaan sopivassa tapauksessa, jäännös R-. tai jäännöksessä B oleva substituentti» O muutetaan haluttaessa joksikin muuksi substituentiksi, ja sopivassa tapauksessa yleisen kaavan I mukaiset saadut tuoteet muutetaan farmakologisesti sopiviksi suoloiksi. 38 66370
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety tai metyyli, R£ on vety tai metyyli, R^ on hydroksyyli ja R^ vety tai formyyli. 66370 39
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2905876 | 1979-02-16 | ||
| DE19792905876 DE2905876A1 (de) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800407A7 FI800407A7 (fi) | 1980-08-17 |
| FI66370B true FI66370B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66370C FI66370C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=6063043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800407A FI66370C (fi) | 1979-02-16 | 1980-02-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara piperidinopropylderivat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4288442A (fi) |
| EP (1) | EP0014928B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55113777A (fi) |
| AT (1) | ATE968T1 (fi) |
| AU (1) | AU529849B2 (fi) |
| CA (1) | CA1115703A (fi) |
| CS (2) | CS226021B2 (fi) |
| DD (1) | DD149069A5 (fi) |
| DE (2) | DE2905876A1 (fi) |
| DK (1) | DK65780A (fi) |
| ES (1) | ES488401A0 (fi) |
| FI (1) | FI66370C (fi) |
| HU (1) | HU184238B (fi) |
| IL (1) | IL59351A (fi) |
| SU (2) | SU1021342A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA80787B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2901336A1 (de) * | 1979-01-15 | 1980-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| PT71175A (fr) | 1979-05-04 | 1980-05-01 | Continental Pharma | Procede pour preparer derives de benzimidazoles |
| DE3200304A1 (de) * | 1981-01-16 | 1982-08-26 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3209271A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Bicyclische phenolether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ZA848275B (en) * | 1983-12-28 | 1985-08-28 | Degussa | New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring |
| US5231184A (en) * | 1987-11-23 | 1993-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pridazinamine derivatives |
| DE3839743A1 (de) * | 1988-11-25 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von benzimidazolonen |
| US5082847A (en) * | 1990-07-18 | 1992-01-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility |
| US5741789A (en) | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5627196A (en) * | 1995-01-17 | 1997-05-06 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5614523A (en) * | 1995-01-17 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5789402A (en) * | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Eli Lilly Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE255000C (fi) * | ||||
| DE2550001A1 (de) | 1975-11-07 | 1977-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue indol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2701794A1 (de) * | 1976-01-21 | 1977-07-28 | Ciba Geigy Ag | Oxigenierte n-aryl-diazacyclen |
| US4110333A (en) * | 1976-05-17 | 1978-08-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds |
| DE2737630A1 (de) * | 1977-08-20 | 1979-03-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4146630A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers |
| US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
-
1979
- 1979-02-16 DE DE19792905876 patent/DE2905876A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-01-29 CA CA344,561A patent/CA1115703A/en not_active Expired
- 1980-01-31 US US06/117,172 patent/US4288442A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-08 ES ES488401A patent/ES488401A0/es active Granted
- 1980-02-10 IL IL59351A patent/IL59351A/xx unknown
- 1980-02-11 SU SU802879302A patent/SU1021342A3/ru active
- 1980-02-11 EP EP80100670A patent/EP0014928B1/de not_active Expired
- 1980-02-11 AU AU55409/80A patent/AU529849B2/en not_active Ceased
- 1980-02-11 FI FI800407A patent/FI66370C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-11 AT AT80100670T patent/ATE968T1/de active
- 1980-02-11 DE DE8080100670T patent/DE3060353D1/de not_active Expired
- 1980-02-12 ZA ZA00800787A patent/ZA80787B/xx unknown
- 1980-02-13 DD DD80219038A patent/DD149069A5/de unknown
- 1980-02-15 HU HU80351A patent/HU184238B/hu unknown
- 1980-02-15 CS CS807704A patent/CS226021B2/cs unknown
- 1980-02-15 CS CS801056A patent/CS226008B2/cs unknown
- 1980-02-15 DK DK65780A patent/DK65780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-15 JP JP1671080A patent/JPS55113777A/ja active Pending
-
1981
- 1981-02-05 SU SU813241895A patent/SU1241987A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU184238B (en) | 1984-07-30 |
| EP0014928A1 (de) | 1980-09-03 |
| ES8102719A1 (es) | 1981-02-16 |
| US4288442A (en) | 1981-09-08 |
| CA1115703A (en) | 1982-01-05 |
| JPS55113777A (en) | 1980-09-02 |
| DE3060353D1 (en) | 1982-06-24 |
| ATE968T1 (de) | 1982-05-15 |
| EP0014928B1 (de) | 1982-05-05 |
| AU5540980A (en) | 1980-08-21 |
| DD149069A5 (de) | 1981-06-24 |
| SU1241987A3 (ru) | 1986-06-30 |
| DK65780A (da) | 1980-08-17 |
| DE2905876A1 (de) | 1980-08-28 |
| SU1021342A3 (ru) | 1983-05-30 |
| IL59351A (en) | 1984-01-31 |
| CS226008B2 (en) | 1984-03-19 |
| ES488401A0 (es) | 1981-02-16 |
| FI800407A7 (fi) | 1980-08-17 |
| FI66370C (fi) | 1984-10-10 |
| ZA80787B (en) | 1981-03-25 |
| AU529849B2 (en) | 1983-06-23 |
| CS226021B2 (en) | 1984-03-19 |
| IL59351A0 (en) | 1980-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66370B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara piperidinopropylderivat | |
| US6130235A (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| US4346093A (en) | Heterocyclic oxypropanolamine compounds and pharmaceutical compositions | |
| US20030073699A1 (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| AU2004203356A1 (en) | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase | |
| WO1999061426A1 (en) | Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| WO2002042292A2 (en) | Indol derivative and their use as inhibitors of p38 kinase | |
| FI62077C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat | |
| JPH0567624B2 (fi) | ||
| US6340685B1 (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| US5330986A (en) | Indole-7-carboxamide derivatives | |
| US4363808A (en) | N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| US4337250A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| US4432978A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole | |
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| US4438116A (en) | Quinoxalinyloxy-amino-propanol compounds with blood pressure lowering and β-blocking properties, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4434174A (en) | Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| US7786129B2 (en) | Piperazine derivatives of dialkyl oxindoles | |
| JPS6345667B2 (fi) | ||
| US4431649A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| JPS6024100B2 (ja) | アミノプロパノ−ル−誘導体の製法 | |
| RU2278115C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛЬНОГО РЯДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ p38 КИНАЗЫ | |
| US9663464B2 (en) | Carbazole derivatives acting on 5-HT7 receptor | |
| US4431646A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| Pou | 19, United States i, Patent Application Publication to, Pub. No: US 2006/0094879 A1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |