FI66368B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b,e)oxepin-2-aettiksyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b,e)oxepin-2-aettiksyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66368B FI66368B FI2583/74A FI258374A FI66368B FI 66368 B FI66368 B FI 66368B FI 2583/74 A FI2583/74 A FI 2583/74A FI 258374 A FI258374 A FI 258374A FI 66368 B FI66368 B FI 66368B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- oxepine
- oxodibenz
- ethyl
- acetic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
I- „„ KUULUTUSjULKAISU , . . _ ^ UTLÄGGNINGSSKIIIFT 663 6 8 ^ ^ (51) KvJlu/lM.a.3 C 07 D 313/12 SUOMI—FINLAND (**) ι>*·*-ι·βι»*>ι 2583/7^ (22) HriwmliHMI—AWlailmrft 04.09.74 (Fl) (23) AHniflM—Glk^h«t*daf 04.09.74 (41) TmNhcMMmM — BIMtoffamNg 07-03-75
Pstantti- ja reklttarihallltM (44) nmm^, „ Mj*** p^.- 29.06.84
Patent- och i aglrterityrelien Amttkan wthfd ech «LaMta* patbHcarad (32)(33)(31) pyydetty «tuonnin—B*f«rd prlor*«t 06.09.73 10.04.74 USA(US) 394801, 459774 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, Postfach 80 03 20, 6230 Frankfurt/Main 80, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Grover Cleveland Helsley, Pottersvi1 le, New Jersey,
Arthur Raymond McFadden, East Brunswick, New Jersey,
David Hoffmann, Easton, Pennsylvania, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 6,11-dihydro-11-öksodibents-(b,e)oksepiin 1-2-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 6,11-dihydro--11-oxod i bens(b,e)oxep i n-2-ätt i ksyrader i vat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien 6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikkahappo-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on O R1 -CH-COOR2 2 66368 jossa Y on vety tai 7-, 8- tai 9-asemassa oleva halogeeni, R on ve- 2 ty tai metyyli, R on vety tai alempi alkyyli, edullisesti 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että syk-lisoidaan yhdiste, jonka kaava on R1 COOH |
[ ^ I -CH-COOH
Y -j- | II
ch2-o jossa Y ja R merkitsevät samaa kuin edellä, käsittelemällä sitä de-hydratoivalla aineella, jotta saadaan vastaavalla tavalla substitu-oitu 6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikkahappo, jonka jälkeen yhdiste haluttaessa muutetaan alkyyliesteriksi, jonka alkyy-liryhmässä on edullisesti 1-3 hiiliatomia, tai fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan II mukainen dikarboksyylihappo syklisoidaan käsittelemällä vettä poistavalla aineella, esimerkiksi polyfosforihapolla, etanolifosforipentoksidilla tai rikkihapolla liuottimessa, esimerkiksi tetrametyleenisulfonissa tai etikkahapossa, tai ilman liuotinta lämpötilassa 50 - 125°C 15 minuutista 12 tuntiin, jolloin saadaan kaavan I mukainen 6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)oksepiim-etikka-2 happo (R on vety).
Haluttaessa annetaan saadun 6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)-oksepiini-etikkahapon reagoida alkoholin, esim. metanolin tai etanolin kanssa hapon, esim. rikkihapon, kloorivetyhapon tai p-tolueeni-sulfonihapon läsnäollessa lämpötilassa 50°C 15 minuutista 15 tuntiin, jolloin saadaan kaavan I mukainen 6,11-dihydro-11-oksobents(b,e)- 2 oksepiini-2-etikkahappoesteri (R on alempi alkyyli, edullisesti 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli).
Kaavan II mukainen lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla :
Annetaan substituoidun Ct-bromitolueenihapon alemman alkyy-liesterin, jonka kaava on 3 66368 -cc CH2Br . 2 jossa Y ja R merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida mahdollisesti substituoidun hydroksifenyylietikkapapon, jonka kaava on _/~Λ_ I1 2
HO-C >-CH-COOR
1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, alemman alkyyli-esterin kanssa liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, butanolissa, etanolissa tai dimetyyliformamidissa, emäksen, esimerkiksi kalium-karbonaatin tai natriumhydridin läsnäollessa, lämpötilassa O - 120°C 5 minuuttia - 12 tuntia, jolloin saadaan substituoidun karboksi-bentsyylioksOfenyylietikkahapon diesteri, jonka kaava on 2 f’ Y--C00R - CH-COOR2 Y—c JL X ^ 1 2 jossa Y, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai joka saippuoidaan emäksellä, esim. natrium- tai kaliumhydroksidilla, liuottimessa, esimerkiksi etanolissa tai vedessä, 15 minuutista 24 tuntiin lämpötilassa 25 - 125°C, jolloin saadaan kaavan II mukainen substituoitu karboksyyliokso-f enyy1ietikkahappo.
4 66368
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia tulehduksen estoaineita. Yhdisteiden teho osoitettiin tu-lehduksenestokokeella /Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., III, 544 (1962); J. Pharmacol. Exp. Therm., 141, 369 (1963)7. Koe-eläiminä käytettiin rottia ja vesipöhö aikaansaatiin istuttamalla karragee-nia vasempaan takajalkaan. Vertailuyhdisteenä käytettiin japanilaisesta patenttijulkaisusta 72 00 425 tunnettua, rakenteellisesti keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä muistuttavaa yhdistettä, jonka kaava on
O
—CH2 -COOH
eli yhdisteen 5-asemassa on hapen sijasta rikki. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:
Taulukko
Tutkittu yhdiste ED50 6.11- dihydro-11-oksodibents(b,e)- oksepiini-2-etikkahappo 6,5 6.11- dihydro-11-oksodibents(b,e)- oksepiini-2- Oi-metyy1i-etikkahappo 10,0
Metyyli-6,11-dihydro-11-oksodibents- (b , e) r'-sepiin i - 2-asetaatti 17,0 8- kloori-6,11-dihydro-11-oksodibents- (b,e)oksepiini-2-etikkahappo 25,0 6.11- dihydro-11-oksodibents(b,e)- oksepiini-2-etikkahappoetyyliesteri 6 , 6 6.11- dihydro-11-oksodibents(b,e)- oksepiini-2-etikkahappo-n-propyyliesteri 3,5 9- okso-ksanteeni-2-yyli-etikkahappo (vertailuyhdiste) 100,0
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia kivunestoaineita. Yhdisteiden teho osoitettiin 2-fenyyli- 1,4-bentsokinonin avulla värinäkokeella, joka on kipulievityksen 66368 5 vakiomääritys ^Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)^/. Koe-eläiminä käytettiin hiiriä. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa :
Taulukko
Tutkittu yhdiste ED50 (m9/kg) 6.11- dihydro-11-oksodibents(b,e)- oksepiini-2-etikkahappo 7,6 6.11- dihydro-11-oksodibents(b,e)- oksepiini-2-<X-metyyli-etikkahappo 15,0
Erityisen arvokkaita uusia yhdisteitä ovat 6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikkahappo ja 6,11-dihydro-11-oksodibents (b,e)oksepiini-2- Qf-metyyli-etikkahappo.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmaseuttisia ja eläinlääkinnällisiä tuotteita, joita voidaan antaa potilaalle tavalliseen tapaan esim. suun kautta, lihakseen, suoneen, ihonalaisesti tai vatsaonteloon. Suositeltava antotapa on suun kautta esim. reagoimattoman laimentimen tai syötävän kantajan kera tai kapseleina tai tabletteina.
Lääkittäessä suun kautta uudet yhdisteet voidaan lisätä apuaineisiin ja käyttää tabletteina, pillereinä, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappeina, pyörylöinä ja purukumina. Näiden valmisteiden on sisällettävä vähintään 0,5 % tehoainetta, mutta määrä voi vaihdella eri tapauksissa ja edullisimmin se on 7 - noin 70 % yksikön painosta. Tällaisten koostumusten tehoainemäärä on edullisesti 10 - 200 mg, suun kautta annettaessa.
Tableteissa, pillereissä, kapseleissa jne. voi myös olla seu-raavia aineita: sideaineita, esimerkiksi kumitraganttia tai gelatiinia, apuainetta, esimerkiksi tärkkelystä tai laktoosia, hajotusai-netta, esimerkiksi algiinihappoa tai perunatärkkelystä, voiteluainetta, esimerkiksi magnesiumstearaattia, makeuttamisainetta, esimerkiksi sakkaroosia tai sakkariinia tai makuainetta, esimerkiksi piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiinimaku- 6 66368 ainetta. Yksikköannoksen ollessa kapselin muodossa se voi yllä mainittujen ainesten lisäksi sisältää nestemäistä kantajaa, esimerkiksi rasvaöljyä. Muut yksikköannokset voivat sisältää erilaisia muita aineksia, jotka muuttavat yksikköannoksen fysikaalista muotoa, esim. ne voivat olla päällystettyjä. Niinpä tabletit ja pillerit voivat olla päällystettyjä sokerilla, sellakalla tai molemmilla. Tehoaineiden lisäksi voi siirappi sisältää makeutta-misaineena sakkaroosia ja määrättyjä säilöntäaineita, väriaineita ja makuaineita.
Esimerkki 1 6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikkahappo a) Seosta, jossa on 100 g etyyli-o-toluaattia, 100 g N-bromisukkinimidiä ja 0,3 g bentsoyyliperoksidia 1 litrassa hiili-tetrakloridia kuumennetaan pystyjäähdyttäen kolme tuntia sekoittaen, jonka jälkeen suodatetaan. Suodosta pestään 3-% natriumhydroksidi-vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan etyyli- Qt-bromi-o-toluaatti öljynä.
b) Seosta, jossa on 20 g etyyli- Oi -bromi-o-toluaattia, 14,4 g etyyli-4-hydroksifenyyliasetaattia, 44 g kaliumkarbonaattia, 1,3 g kaliumjodidia ja 200 ml 2-butanonia kuumennetaan pystyjääh-dyttäen 16 tuntia. Suolat erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja haihdutetaan vakuumissa öljyksi. Öljy liuotetaan eetteriin, pestään natriumkarbonaatilla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan, jolloin saadaan etyyli-4-(2-etoksi-karbonyylibentsyylioksi)-fenyyliasetaatti öljynä.
c) Seosta,jossa on 100 g etyyli-4-(2-etoksikarbonyylibents-yylioksi)-fenyyliasetaattia, 100 g kaliumhydroksidia ja 1 litra etanolia kuumennetaan pysty jäähdyttäen ja sekoitetaan 3 tuntia.,
Seos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan veteen. Liuosta uutetaan eetterillä ja vesikerros tehdään happameksi kloorivetyha-polla. Sakka eristetään suodattamalla ja pestään kuumalla eetterillä, jolloin saadaan 4-(2-karboksibentsyylioksi)-fenyylietikka-happo värittöminä kiteinä, sp. 176 - 178°C.
d) Lisätään voimakkaasti sekoittaen 81 g fosforipentoksidia 49 ml:aan vedetöntä etanolia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan seosta tunnin ajan 95 - 100°C:ssa, lisätään 400 ml tetrametyleenisulfonia 7 66368 ja lämpötila säädetään 86 - 90°C:een. Sitten lisätään 38,5 g 4-(2-karboksibentsyylioksi)-fenyylietikkahappoa, seosta sekoitetaan 4 tuntia ja kaadetaan jääveteen. Vesiseos tehdään emäksiseksi natriumhydroksidillä ja uutetaan tolueenilla. Jäähdyttämällä vesikerrosta ja lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa saadaan muodostumaan vaaleanruskeita kiteitä. Kiteyttämällä uudelleen etikkaha-pon ja veden seoksesta tai dimetoksietaanista saadaan 6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikkahappo värittöminä kiteinä, sp. 126 - 128°C.
Analyysi ic16H12°4)
Laskettu : 71,64 %C 4,51% H
Todettu: 71,44 % C 4,58 % H
Käsittelemällä tätä happoa kaliumhydroksidietanoliliuoksella saadaan kaliumsuola, sp. 214 - 216°C.
Analyysi (C^H^KC^)
Laskettu: 62,73 % C 3,62 % H Todettu: 62,04 % C 3,45 % H.
e) Yllä olevan vaiheen d) vaihtoehtona lisätään 43,7 g poly-fosforihappoa 10,0 g:aan 4-(2-karboksibentsyylioksi)-fenyylietikkahappoa 35 ml:ssa jääetikkaa. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 76°C:ssa 1 2/3 tuntia ja hydrolysoidaan 250 ml:11a vettä pitäen lämpötila 40°C:ssa. Sakka eristetään ja kiteytetään 2-propanolivedestä, jolloin saadaan 6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-et1' ka-happo vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 137 - 138°C.
Analyysi (C16H12°4)
Laskettu; 71,64 % C 4,51 % H
Todettu: 71,58 % C 4,58 % H
Esimerkki 2 6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-Q^-metyylietikka- happo a) Antamalla etyyli- OC-metyyli-p-hydroksifenyyliasetaatin reagoida etyyli- O* -bromi-o-toluaatin kanssa esimerkin 1 b) menetelmän mukaan saadaan etyyli-4-(2-etoksikarbonyylibentsyylioksi)-a -metyylifenyyliasetaatti kirkkaana öljynä.
66368 b) Antamalla etyyli-4-(2-etoksikarbonyylibentsyylioksi)- Oi -metyylifenyyliasetaatin reagoida kaliumhydroksidin kanssa esimerkin 1 c) menetelmän mukaan saadaan 4-(2-karboksibentsyylioksi)-Gf-metyylifenyylietikkahappoa värittöminä kiteinä, sp. 145 - 146°C.
c) Antamalla 4-(2-karboksibentsyylioksi)- Q?-metyylifenyyli-etikkahapon reagoida fosforipentoksidi-etanolikompleksin kanssa, kuten yllä esimerkissä 1 d) on kuvattu, lämpötilassa 96 - 98°C, saadaan 6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)oksepiini-1- Oi -metyyli-etikkahappo öljynä, NMR: & 1,50 (d, 3 protonia, J = 7,5 Hz) (q, 1 protoni, J = 7,5 Hz) 5,12 (s, 2 protonia), CDCl3:ssa.
Esimerkki 3
Metyyli-6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-asetaatti Seosta, jossa on 42 g 6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)okse-piini-2-etikkahappoa, 750 ml metanolia ja 17 ml väkevää rikkihappoa kuumennetaan pystyjäähdyttäen vuorokauden ajan. Reaktioseosta laimennetaan vedellä ja uutetaan bentseenillä. Kuivataan magnesium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan melkein kuiviin. Lisätään heksaania, jolloin muodostuu sakka; kiteytetään uudelleen bentsee- ni-metanolista, jolloin saadaan metyyli-6,11-dihydro-11-oksodibents- o (b,e)oksepiini-2-asetaatti värittöminä kiteinä, sp. 74 - 76 C. Analyysi (C^H^O )
Laskettu: 72,33 % C 5,00 % H Todettu: 72,47 % C 5,11 % H
Esimerkki 4 6,11-dihydro-8-kloori-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikka- happo a) Antamalla etyyli-4-kloori-o-toluaatin reagoida N-bromi-suksinimidin kanssa esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan etyyli- Φ -bromi-4-kloori-o-toluaatti öljynä.
b) Antamalla etyyli-Q?-bromi-4-kloori-o-toluaatin reagoida etyyli-p-hydroksifenyyliasetaatin kanssa esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan etyyli-4-(2-etoksikarbonyyli-5-klooribentsyyIloksi) -fenyyliasetaatti keltaisena öljynä.
c) Antamalla etyyli-4-(2-etoksikarbonyyli-5-klooribentsyyli-oksi)-fenyyliasetaatin reagoida kaliumhydroksidin kanssa esimerkissä 1 c) kuvatulla tavalla saadaan 4-(2-karboksi-5-klooribentsyylioksi)τ fenyylietikkahappo värittömänä kiinteänä aineena, sp. 197 - 201°C.
6 6 3 6 8 d) Antamalla 4-(2-karboksi-5-klooribentsyylioksi)-fenyyli- etikkahapon reagoida fosforipentoksidi-etanolikompleksin kanssa esimerkissä 1 d) kuvatulla tavalla lämpötilassa 85 - 90°C saadaan 6,11-dihydro-3-kloori-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikkahappo värittöminä kiteinä, sp. 188 - 190°C.
Analyysi (C H..CIO.) 16 11 4
Laskettu: 63,48 % C 3,66 % H Todettu: 63,28 % C 3,67 % H
Esimerkki 5 6,11-dihydro-9-kloori-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikkahappo a) Antamalla etyyli-5-kloori-o-toluaatin reagoida N-bromi-suksinimidin kanssa esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan etyyli- OC-bromi-5-kloori-o-toluaatti.
b) Antamalla etyyli-Cfc-bromi-5-kloori-o-toluaatin reagoida etyyli-p-hydroksifenyyliasetaatin kanssa esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan etyyli-4-(2-etoksikarbonyyli-4-klooribentsyylioksi)-fenyyliasetaatti.
c) Antamalla etyyli-4-(2-etoksikarbonyyli-4-klooribents-yylioksi)-fenyyliasetaatin reagoida kaliumhydroksidin kanssa esimerkissä 1 c) kuvatulla tavalla saadaan 4-(2-karboksi-4-klooribentsyyli-oksi)-fenyylietikkahappoa, sp. 205 - 208°C.
d) Antamalla 4-(2-karboksi-4-klooribentsyylioksi)-fenyyli-etikkahapon reagoida fosforipentoksidi-etanolikompleksin kanssa esimerkissä 1 d) kuvatulla tavalla saadaan 6,11-dihydro-9-kloori-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikkahappo, sp. 169 - 171°C. Saanto 20 %.
Analyysi (C^H^ ^CIC^)
Laskettu: 63,48 % C 3,66 % H 11,71 % Cl Todettu: 63,20 % C 3,79 % H 11,51 % Cl 10 66368
Esimerkki 6 6/11-dihydro-9-fluori-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikkahappo a) Antamalla etyyli-5-fluori-o-toluaatin reagoida N-bromisukkinimidin kanssa esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan etyyli- O -bromi-5-fluori-o-toluaatti öljynä.
b) Antamalla etyyli- O-bromi-5-fluori-o-toluaatin reagoida etyyli-p-hydroksifenyyliasetaatin kanssa esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan etyyli-4-(2-etoksikarbonyyli-4-fluoribents-yylioksi)-fenyyliasetaatti öljynä.
c) Antamalla etyyli-4-(2-etoksikarbonyyli-4-fluoribents-yylioksi)-fenyyliasetaatin reagoida kaliumhydroksidin kanssa esimerkissä 1 c) kuvatulla tavalla saadaan 4-(2-karboksi-4-fluori-bentsyylioksi)-fenyylietikkahappo värittöminä kiteinä, sp. 195 - 197°C.
d) Antamalla 4-(2-karboksi-4-fluoribentsyylioksi)-fenyyli-etikkahapon reagoida fosforipentoksidi-etanolikompleksin kanssa esimerkissä 1 d) kuvatulla tavalla saadaan 6,11-dihydro-9-fluori- 11-oksodibentso(b,e)oksepiini-2-etikkahappo hiekanvärisinä kiteinä, sp. 173 - 175°C.
Analyysi (C^H^FC^)
Laskettu: 67,13 % C 3,87 % H 6,64 % F
Todettu: 67,05 % C 4,04 % H 6,46 % F
Esimerkki 7 6,11-dihydro-7-kloori-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikkahappo a) Antamalla etyyli-3-kloori-o-toluaatin reagoida N-bromi-sukkinimidin kanssa esimerkissä 1 a) kuvatulla tavalla saadaan etyyli- Oi -bromi-3-kloori-o-toluaatti öljynä.
b) Antamalla etyyli- Oi-bromi-3-kloori-o-toluaatin reagoida etyyli-p-hydroksifenyyliasetaatin kanssa esimerkissä 1 b) kuvatulla tavalla saadaan etyyli-4-(2-kloori-6-etoksikarbonyyli-bentsyylioksi)-fenyyliasetaatti öljynä.
c) Antamalla etyyli-4-(2-kloori-6-etoksikarbonyylibentsyyli-oksi)-fenyyliasetaatin reagoida kaliumhydroksidin kanssa esimerkissä 1 c) kuvatulla tavalla saadaan 4-(2-karboksi-6-klooribentsyyli- 11 66368 oksi)-fenyylietikkahappo värittömänä kiinteänä aineena, sp. 171 -17 3°C.
d) Antamalla 4-(2-karboksi-6-klooribentsyylioksi)-fenyyli-etikkahapon reagoida fosforipentoksidi-etanolikompleksin kanssa esimerkissä 1 d) kuvatulla tavalla lämpötilassa 86°C saadaan 6,11-dihydro-7-kloori-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikkahappo hiekanvärisinä kiteinä, sp. 173 - 176°C.
Analyysi (C^H^CIC^)
Laskettu: 63,48 % C 3,66 % H Todettu: 62,93 % C 3,64 % H.
Esimerkki 8
Isopropyyli-6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-asetaatti
Antamalla 6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikkahapon reagoida 2-propanolin kanssa esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saadaan isopropyyli-6,11-dihydro-11-oksidibents(b,e)okse-piini-2-asetaatti värittöminä kiteinä, sp. 67 - 68,5°C.
Analyysi (C19H1804)
Laskettu: 73,53 % C 5,85 % H Saatu: 73,59 % C 5,92 % H.
Claims (1)
12 66368 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 6,11-dihydro-11-okso-dibents(b,e)oksepiini-2-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on -CH-COOR2 P I c c I 3 jossa Y on vety tai 7-, 8- tai 9-asemassa oleva halogeeni, on vety tai metyy-2 li, R on vety tai alempi alkyyli, edullisesti 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyylif sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on COOH R1 -CH-COOH ch2-0 jossa Y ja R merkitsevät samaan kuin edellä, käsittelemällä sitä dehydratoivalla aineella, jotta saadaan vastaavalla tavalla substi-tuoitu 6,11-dihydro-11-oksodibents(b,e)oksepiini-2-etikkahappo, jonka jälkeen haluttaessa yhdiste muutetaan alkyyliesteriksi, jonka al~ kyyliryhmässä on edullisesti 1-3 hiiliatomia, tai fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39480173A | 1973-09-06 | 1973-09-06 | |
| US39480173 | 1973-09-06 | ||
| US45977474 | 1974-04-10 | ||
| US05/459,774 US4585788A (en) | 1973-09-06 | 1974-04-10 | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI258374A FI258374A (fi) | 1975-03-07 |
| FI66368B true FI66368B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66368C FI66368C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=27014870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2583/74A FI66368C (fi) | 1973-09-06 | 1974-09-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4585788A (fi) |
| JP (1) | JPS5058084A (fi) |
| AT (1) | AT342053B (fi) |
| AU (1) | AU499709B2 (fi) |
| CA (1) | CA1153384A (fi) |
| CH (2) | CH615172A5 (fi) |
| DE (1) | DE2442060A1 (fi) |
| DK (1) | DK470574A (fi) |
| FI (1) | FI66368C (fi) |
| FR (1) | FR2242976B1 (fi) |
| GB (1) | GB1481866A (fi) |
| IE (1) | IE39835B1 (fi) |
| IL (1) | IL45585A (fi) |
| NL (1) | NL7411565A (fi) |
| NO (1) | NO142397C (fi) |
| SE (1) | SE7411156L (fi) |
| YU (2) | YU239574A (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56156273A (en) | 1980-03-31 | 1981-12-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Acetic derivative |
| DE3125374A1 (de) * | 1981-06-27 | 1983-01-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von heteroaryl- und dibenzoxepinalkansaeuren |
| US4515946A (en) * | 1981-12-23 | 1985-05-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives |
| US4576960A (en) * | 1981-12-23 | 1986-03-18 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin derivatives |
| US4526891A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted alkyl amine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepins |
| EP0188802A3 (en) * | 1984-12-26 | 1986-08-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dibenz (b,e) oxepin derivative and antiallergic agent |
| FR2580280B1 (fr) * | 1985-04-11 | 1987-05-22 | Synthelabo | Derives d'acide dibenzo(be)oxepinne-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JPS6310784A (ja) * | 1986-03-03 | 1988-01-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗アレルギー剤 |
| FR2608606B1 (fr) * | 1986-12-22 | 1989-03-10 | Synthelabo | Derives d'acide dibenzo(be)oxepinne-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4882351A (en) * | 1987-10-14 | 1989-11-21 | Roussel Uclaf | Tricyclic compounds |
| US4994463A (en) * | 1987-12-14 | 1991-02-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic thromboxane A2 antagonists |
| CA1338625C (en) * | 1988-06-09 | 1996-10-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
| US5242931A (en) * | 1988-06-09 | 1993-09-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds as TXA2 antagonists |
| US5175286A (en) * | 1988-09-20 | 1992-12-29 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Dibenz[b,e]oxepin derivatives |
| TW209861B (fi) * | 1989-08-25 | 1993-07-21 | Hoechst Roussel Pharma | |
| US5840749A (en) * | 1989-08-25 | 1998-11-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkylamines, N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkanoic acid amides and related heterocyclic analogues |
| US5574173A (en) * | 1993-12-06 | 1996-11-12 | Schering Corporation | Tricyclic derivatives, compositions and methods of use |
| US6989462B2 (en) * | 2003-03-25 | 2006-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Synthesis of 2-chloromethyl-6-methylbenzoic ester |
| US7687646B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-03-30 | Azad Pharmaceutical Ingredients, Ag | Polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and methods for producing olopatadine and salts thereof |
| WO2008023810A1 (fr) * | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Ester méthylique de l'acide 2-(4-méthoxycarbonylméthylphénoxyméthyl) benzoïque et son procédé de fabrication |
| EP2072507A4 (en) * | 2006-10-02 | 2009-11-04 | Sumitomo Chemical Co | TERTIARY ALKYLESTER FROM OXODIBENZOXEPINE ACETIC ACID |
| JP5139016B2 (ja) * | 2006-10-02 | 2013-02-06 | 住友化学株式会社 | オキソジベンゾオキセピン酢酸第３級アルキルエステルの製造方法 |
| ES2433715T3 (es) | 2008-07-16 | 2013-12-12 | Crystal Pharma, S.A.U. | Procedimiento de obtención de olopatadina e intermedios |
| CN106518833A (zh) * | 2015-09-15 | 2017-03-22 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 一种新的6，11-二氢-11-氧代二苯并［b，e］噁庚因-2-乙酸制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS47425Y1 (fi) * | 1968-03-14 | 1972-01-10 | ||
| JPS48389Y1 (fi) * | 1968-10-15 | 1973-01-08 | ||
| US3702852A (en) * | 1970-02-24 | 1972-11-14 | Squibb & Sons Inc | Carboxylated dibenzoxazepines and dibenzothiazepines |
| US3758528A (en) * | 1970-03-13 | 1973-09-11 | Science Union & Cie | Tricyclic compounds |
| US3714201A (en) * | 1970-11-24 | 1973-01-30 | Squibb & Sons Inc | 5,11-dihydrodibenzoxa(or thia) zepine derivatives |
-
1974
- 1974-04-10 US US05/459,774 patent/US4585788A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-08-30 NL NL7411565A patent/NL7411565A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-09-03 CH CH1195574A patent/CH615172A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-03 DE DE2442060A patent/DE2442060A1/de not_active Withdrawn
- 1974-09-03 IL IL7445585A patent/IL45585A/en unknown
- 1974-09-03 CH CH675378A patent/CH609960A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-04 AU AU72962/74A patent/AU499709B2/en not_active Expired
- 1974-09-04 SE SE7411156A patent/SE7411156L/xx unknown
- 1974-09-04 FI FI2583/74A patent/FI66368C/fi active
- 1974-09-05 NO NO74743203A patent/NO142397C/no unknown
- 1974-09-05 CA CA000208542A patent/CA1153384A/en not_active Expired
- 1974-09-05 DK DK470574A patent/DK470574A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-09-05 AT AT716474A patent/AT342053B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-05 IE IE1847/74A patent/IE39835B1/xx unknown
- 1974-09-06 JP JP49102876A patent/JPS5058084A/ja active Pending
- 1974-09-06 FR FR7430329A patent/FR2242976B1/fr not_active Expired
- 1974-09-06 GB GB39112/74A patent/GB1481866A/en not_active Expired
- 1974-09-15 YU YU02395/74A patent/YU239574A/xx unknown
-
1980
- 1980-09-12 YU YU02338/80A patent/YU233880A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH609960A5 (fi) | 1979-03-30 |
| IE39835L (en) | 1975-03-06 |
| FI258374A (fi) | 1975-03-07 |
| FR2242976B1 (fi) | 1978-07-21 |
| NL7411565A (nl) | 1975-03-10 |
| GB1481866A (en) | 1977-08-03 |
| FI66368C (fi) | 1984-10-10 |
| NO142397C (no) | 1980-08-13 |
| YU239574A (en) | 1982-06-18 |
| NO142397B (no) | 1980-05-05 |
| ATA716474A (de) | 1977-07-15 |
| JPS5058084A (fi) | 1975-05-20 |
| CH615172A5 (fi) | 1980-01-15 |
| AT342053B (de) | 1978-03-10 |
| IL45585A0 (en) | 1974-11-29 |
| DE2442060A1 (de) | 1975-05-07 |
| DK470574A (fi) | 1975-05-05 |
| US4585788A (en) | 1986-04-29 |
| SE7411156L (fi) | 1975-03-07 |
| NO743203L (fi) | 1975-04-01 |
| FR2242976A1 (fi) | 1975-04-04 |
| CA1153384A (en) | 1983-09-06 |
| IL45585A (en) | 1977-06-30 |
| IE39835B1 (en) | 1979-01-17 |
| AU7296274A (en) | 1976-04-15 |
| YU233880A (en) | 1983-04-27 |
| AU499709B2 (en) | 1979-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66368B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b,e)oxepin-2-aettiksyraderivat | |
| JP2919030B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| JPS582935B2 (ja) | ５↓−アロイルピロ−ル誘導体の製造法 | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| JPH0456030B2 (fi) | ||
| JPH0276870A (ja) | 新規２―置換クマラン誘導体 | |
| KR0173455B1 (ko) | 치환된 피롤화합물 | |
| KR0151378B1 (ko) | 치환된 β-디케톤류 | |
| EP0591046B1 (fr) | Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l'ostéoporose et des affections inflammatoires | |
| JPS6139304B2 (fi) | ||
| JPS58116434A (ja) | 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類 | |
| FR2551063A1 (fr) | Nouveaux dimethyl-2,5 pyrroles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2600647A1 (fr) | Derives de la glycine | |
| JP2980749B2 (ja) | フラン誘導体 | |
| JP3310687B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| US3963758A (en) | 2-(Benzofuroyl)phenyl acetic acids | |
| KR20050091086A (ko) | 인데논카르복실산 유도체 및 당뇨병 및 이상지혈증의 치료및 예방을 위한 이의 용도 | |
| JPS6360750B2 (fi) | ||
| EP0057337B1 (fr) | Dérivés du 4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)furanne, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments | |
| EP0982308B1 (fr) | Dérivés de 8H-(2,3-b)-pyrrolizine-8-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4816591A (en) | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives | |
| FR2551753A2 (fr) | Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant | |
| CA1088078A (en) | 6,11-dihydro-11-oxodibenz [b,e] oxepinalkanoic acids and esters thereof | |
| US4795758A (en) | 5-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-p-cymene derivatives, the process for the preparation of the said derivatives and drugs in which the said derivatives are present |