FI66355C - Foerfarande foer framstaellning av 2-isopropylaminopyrimidin - Google Patents

Description

|y ,-fr-yi r»i KUULUTUSjULKAlSU s s-? r r W 01) UTLÄGGN INGSSKKIFT 6 635 5 --' (51) K».Hu/taped.3 C 07 0 239/A2 SUOMI—FINLAND (2i) pmhumwIwiwi»—NtwmwaiBiim 801796 (22) HtkMntyUvt — AfMmtopdtf 0A.06.80 ' ' (23) ΑΗηρβΜ—GlklglMttdas 0A.06.80 (41) TuMmcIuMmM —MMcoifotNg 10.02.81

latent- och rtgisterstyralsan ^ AmMunuthfdoehutJ^rttaT^MMrwl 29.06.8A

(32)(33)(31) hrr»«ey «ομΗμβ» Bftrd priority 09.08.79

Englanti-England(GB) 7927811 (71) Society d'Etudes de Produits Chimiques, A, rue Thäodule Ribot, 75017 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Andre Esanu, Paris, Ranska-Frankrike(FR) (7A) Leitz inger Oy (5A) Menetelmä 2-isopropyyliaminopyrimidiinin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 2-isopropylaminopyrimidin

Keksinnön kohteena on 2-isopropyyliaminopyrimidiinin valmistusmenetelmä. Tätä yhdistettä käytetään farmaseuttisten aineiden valmistuksessa.

Teoksessa D.J. Brown, The Pyrimidines, Suppl. I., 1970, s. 20, 21, on kuvattu 2-aminopyrimidiinin valmistus saattamalla 1,1,3,3-tetra-etoksipropaani reagoimaan quanidiinin kanssa. Tunnetaan kuitenkin useita menetelmiä 2-isopropyyliaminopyrimidiinin valmistamiseksi joista kuitenkaan mikään ei saannon ja/tai tuotannon kustannusten suhteen ole täysin tyydyttävä. Julkaisussa j. Chem. Soc., 1965, 5548 kuvatun menetelmän mukaan valmistetaan 2-isopropyyliaminopyrimi-diiniä 2-klooripyrimidiinistä saannolla, joka on ainoastaan noin 55 %.

Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada menetelmä 2-isopropyyliaminopyrimidiinin valmistamiseksi, joka on helppo suorittaa ja jolla on edullinen saanto.

Keksintö tuo esiin 2-isopropyyliaminopyrimidiinin valmistusmenetelmän, jossa menetelmässä bis(isopropyyliquanidiini)sulfaatti saatetaan reagoimaan stökiömetrisessä suhteessa 1,1,3,3-tetraetoksi-propaanin kanssa 40 - 60°c-ssa suolahappoisessa vesiliuoksessa.

2 66355 /CH(OC2H5)2 Γ ™ 2 CH2 + C — NH —CH Γ

) / \ H SO

CH — (OC2H5)2 NH2 CH3 L. _ 2 —> 2 (Pi Z"3 N \ x ch3 1,1,3,3-tetraetoksi-propaani voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan stökiömetrinen ylimäärä trietyyli-ortoformiaattia vinvyliasetaatin kanssa 70 - 90°C:ssa ferrikloridin ja etikkahaopoanhydridin läsnäollessa; bis((isopropyyliguanidiini) sulfaatti voidaan saada saattamalla stökiömetrinen ylimäärä isopropyyliamiinia reagoimaan bis (S-metyyli-isotiourea) sulfaatin kanssa refluksointilämpötilassa.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavalla esimerkillä:

Esimerkki (1) 1,1,3/3-tetraetoksi-propaanin valmistaminen ococh3 <FeCl3 CH(OC9Hc.):> CH" +2 HC(OC2H5) -—=—^ \ CH b ch2 ch(oc2h5)2

Yhden litran reaktoriin/ joka oli varustettu lämmitys-, jäähdvtys-ja sekoituslaitteilla, kaadettiin typpikierron alla 25,8 g (0,3 moolia) vinyyliasetaattia ja 125,8 g (0,85 moolia) trietvyliortoformiaat-tia. Seos kuumennettiin 70°C:een samalla sekoittaen. Sen jälkeen lisättiin hitaasti (yli 3 tuntia) 1,4 g ferrikloridia ja 2,2 g etikka-happoanhydridiä. Lisäyksen jälkeen sekoittamista jatkettiin puoli tuntia, minkä jälkeen seos jäähdvtettiin; saatiin musta seos, joka 3 66355 uutettiin 500 ml: 11a dietyylieetteriä. UOfce pestiin ja kuivattiin, minkä jälkeen dietyylieetteri poistettiin tyhjiössä. Näin saatiin öljymäistä tuotetta, jonka kiehumispiste oli 100 - 101°C 15 mm Hg paineessa. Saanto 56,8 g (86 %).

(2) Bis (isopropyyliguanidiini) sulfaatin valmistus NH r CH, JH /CH3 \' / 3 H / C- S — CH., H.SO. + 2 H-N— CH -* C — NH - CH „ er.

/ 3 2 4 Vh 1 \ 2 Ί H,N “ ~ 3 H2N CH3 2 L -1

Yhden litran reaktöriin, joka oli varustettu lämmitys-, jäähdvtys-ja sekoituslaitteilla, kaadettiin 108,5 g (0,39 moolia) bis (S-metyyli-isotiourea) sulfaattia, 150 ml vettä ja 94 ml (tai 68 g eli 1,15 moolia) isopropyvliamiinia. Seosta refluksoitiin 2 tuntia, minkä jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin etanoliin. Suodattamisen, pesun ja kuivaamisen jälkeen saatiin 96 g (saanto 82 %) tuotetta.

(3) 2-isopropyyliaminopyrimidiinin valmistus

Edellisessä vaiheessa! käytettyyn reaktoriin kaadettiin 30 g (0,1 moolia) bis (isopropyyliguanidiini) sulfaattia, 120 ml vettä, 75 ml puhdasta suolahappoliuoöta (ominaispaino 1,18) ja hitaasti (1 1/2 tuntia) huoneen lämpötilassa 44 g (0,2 moolia) 1,1,3, J-tetra^-etoksipropaania. Seosta kuumennettiin sen jälkeen 2 tuntia 50 - 55°C:ssa samalla sekoittaen, minkä jälkeen jäähdytettiin ja neutraloitiin ylimäärällä puhdasta natriumhydroksidiliuosta. Seos uutettiin 300 ml :11a dietyylieetteriä. Uutteet pestiin natriumkloridin kvllästetylla liuoksella, kuivattiin ja dietyylieetteri poistettiin tyhjiössä. Saatiin 25 g (saanto 91 %) kellertävää öljyä, kp. 91 - 91,5°C 11 mm Hg paineessa, öljyn analyysi vastasi hyvin kaavaa