FI65991B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5-((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5-((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin Download PDFInfo
- Publication number
- FI65991B FI65991B FI811638A FI811638A FI65991B FI 65991 B FI65991 B FI 65991B FI 811638 A FI811638 A FI 811638A FI 811638 A FI811638 A FI 811638A FI 65991 B FI65991 B FI 65991B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ch3o
- methyl
- pyrimidinediamine
- guanidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
' 65991
Menetelmä terapeuttisesti arvokkaan 5~l(3,4,5-triraetoksi-fenyyli)metyyli]-2,4-pyrimidiinidiamiinin valmistamiseksi - För-farande för framställning av terapeutiskt värdefull 5-1(3,4,5-tr ime toxifenyl)metyl]-2,4-pyr imidind iamin
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä valmistaa 5-[ ( 3,4,5-tri-metoksifenyyli)metyyli]-2,4-pyrimidi inidiamiinia eli trimeto-priimiä, jonka kaava on »«2 c%° —. V» CH3°-\ OVC% —(O/ <1)
CH3O —^--' '— N
Triraetopriimi on hyvin tunnettu antimikrobinen aine ja sulfoni-amidisynergisti.
Trimetopriimin valmistamiseksi tunnetaan monta menetelmää. Brittiläisessä patentissa 957797 kuvataan seuraava menetelmä:
XCN
Ar-CHO + RO-CH2-CH2-CN---> Ar-CH=C
cH2OR
+
GN
/
Ar-cn2-c ^ NHo ch-or / HN=C NH2 --> Ar-CH2 —/ Q VnH2 N-n
Ar = 3,4,5-trimetoksifenyyli ja R = alkyyli 2 65991 Tästä menetelmästä on olemassa useita myöhempiä muunnelmia.
Mainittakoon näistä brittiläisessä patentissa 1 261 455 kuvattu menetelmä, jonka mukaan N-substituoitu 0-amino- (K -bentsyyli-
propionitriili, jonka kaava on CN
Ar-CHo-C^" Rc 1 ^ ^
CU-N
\ «6 jossa Ar on esimerkiksi 3,4,5-trimetoksifenyyli ja NRjR^-ryhmä on alifaattinen, heterosyklinen tai aromaattinen aminoryhmä, saatetaan reagoimaan guanidilnin kanssa.
Brittiläinen patentti 1 133 766 koskee asetaalin, jonka kaava
on: CN
Ar-CHo-CH ^ OR CH
OR
jossa R on alempi alkyyliryhmä, reaktiota guanidiinin kanssa.
Lisäksi tunnetaan saksalaisen hakemusjulkaisun 2 612 891 mukainen trimetopriimin valmistusmenetelmä. Tässä 3 ,4,5-tr imetoksi-bentsaldehydi kondensoidaan piperatsiini-1,4~dipropionitriilin kanssa ja saatu piperatsiini-1,4-bisl(3,4,5-triroetoksibentsyy-li)akryylinitriili] saatetaan reagoimaan guanidiinisuolan kanssa tr imetopr iimiksi.
Esillä oleva keksintö koskee uutta yksinkertaista menetelmää valmistaa trimetopriiraiä korkeilla saannoilla. Keksinnön mukaan kondensoidaan 2 moolia 3,4,5-trimetoksibentsaldehydiä 3,3*— (£enyleenidi-imino)dipropaaninitriilin kanssa, jonka kaava on NCCH9Ch7Hn /’TA ^ NHCH0CH9Cn (11) \Oy ' emäksen läsnäollessa, jolloin muodostuu uusi välituote, fenyleenidi-imino-N,N'-[ (X, -(3,4,5-trimetoksibentsyyli)akrylo-nitriili], jonka kaava on cH3° 77Λ ? /7^°** CH3O A, O / C^-OCMN- . NHCH=C-CH2-( (A /1>ch3 (III) CH3O—^' (O / '-^ °°H3 3 05991 Välituote III reagoi 2 guanidiinimoolin kanssa trimetopriimiksi.
Tuotteiden II ja III iminoryhmät voivat olla o-, m- tai pääsemässä toisiinsa nähden.
Välituotteet II valmistetaan seuraavan reaktion mukaan: Η2Ν^—V^H2 ^
2 NC - CH = CH2 + /qV* -II
Välituote (II) reagoi yllättäen 3,4,5-trimetoksibentsaldehydin kanssa välituotteeksi (111). Välituotteessa (III) esiintyvien steeristen esteiden perusteella voisi olettaa, että mainittua reaktiota ei tapahdu lainkaan. Mainitussa kondensaatioreaktios-sa syntyy lähes yksinomaan kaavan (III) mukaista bentsyyliyhdis-tettä, joka on edullinen saatettaessa välivaihe reagoimaan gua-nidiinin kanssa. Bentsaaliyhdistettä f _ f
ArCH - C CH2NHCH2C = CHAr (IV) jossa Ar = 3,4,5-trimetoksifenyyli, ei esiinny käytännöllisesti katsoen lainkaan.
Näin keksinnönmukaisessa valmistusmenetelmässä päästään edellä mainittuihin julkaistuihin menetelmiin verrattuna korkeisiin kokonaissaantoihin varsinkin käytettäessä o-fenyleenidiamiini-johdannaisia.
Verrattuna saksalaisen hakemusjulkaisun 2 612 891 trimetopriimi-menetelmään voidaan todeta, että keksinnönmukaisessa menetelmässä trimetoksibentsaldehydin kondensaatio 3,3'-(fenyleenidi-imino)dipropaaninitriilin kanssa tapahtuu huoneenlämpötilassa ekvimolaarisilla reaktiokomponenttimäärillä. Vastaava vaihe saksalaisessa hakemusjulkaisussa tapahtuu korotetussa lämpötilassa käyttäen piperatsiinidipropionitriiliä ylimäärin. Viimeinen vaihe onnistuu saksalaisessa hakemusjulkaisussa huonosti käytettäessä vapaata guanidiinia.
4 65991
Siinä käytetään guanidiinisuolaa ja lämpötila on korkea. Esimerkissä guanidiinisuola on nitraatti, lämpötila on 150 - 160°C ja liuotin dimetyyliformamidi. Olosuhteet ovat siis aika rajut verrattuna keksinnönmukaiseen menetelmään, jossa kondensaatiotuote III ja guanidiini keitetään etanoli-metanoliseoksessa.
Brittiläisestä patentista 1 261 455 taas voidaan mainita, että se käytännössä onnistuu oikein hyvin vain jos ensin valmistetaan 2-morfoli ini-l-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-akryylinitriili, joka sitten muutetaan 2-anilino-2-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)akryyli-nitriiliksi. Keksinnönmukaisessa menetelmässä päästään yhdellä kondensaatiotuotteella, joka on uusi kemiallinen yhdiste, ja joka on hyvälaatuista ja yksinkertaisilla menetelmillä puhdistettavissa.
Trimetoksibentsaldehydin kondensaatio 3,31-(fenyleenidi-imino)-dipropaaninitriilin kanssa suoritetaan polaarisessa liuottimes-sa, edullisesti dimetyylisulfoksidissa, tert.butanolissa, dime-tyyliformamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, 2-etoksietanolissa, isopropanolissa tai niiden seoksissa. Sopiva alkaalinen kondensaatioaine on esimerkiksi kalium tert.butoksidi, natrium isopropoksidi tai natrium metoksidi ja lämpötila on 10-30’C, edullisesti 15-20eC. Saatu kondensaatiotuote puhdistetaan esimerkiksi haihduttamalla pois liuotin ja tiputtamalla jäännös veteen, jolloin välituote III saadaan kiteisessä muodossa.
Toisessa vaiheessa välituote III saatetaan reagoimaan guanidii-nin kanssa keittämällä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti alkoholissa.
Keksintö kuvataan seuraavissa esimerkeissä.
65991
Esimerkki 1.
Reaktioastiaan punnittiin p-fenyleenidiamiinia (65,0 g, 0,6 moolia) ja 0,7 g hydrokinonia. Lisättiin edelleen 250 ml vettä ja akryylinitriiliä (75 g, 1.42 moolia) sekä tiputtaen 3 ml väkevää (35 %) suolahappoliuosta. Lämpötila nostettiin 80°C:een, missä se pidettiin 1,5 tuntia. Tuote saostui jäähdytettäessä.
Sakka pestiin vedellä ja kiteytettiin 200 ml:sta etanoli-vettä (1:1). Saanto 3,3'-(p-fenyleenidi-imino)dipropaaninitriiliä oli 123,3 g (96 % teoreettisesta), s.p. 133 - 136°C.
Esimerkki 2.
Käytettiin esimerkin 1 mukaista menetelmää, mutta p-fenyleenidi-amiini korvattiin o-fenyleenidiaraiinilla. Saanto 3,3'-(o-feny-leenidi-imino)dipropaaninitriiliä oli 118,0 g (92 % teoreettisesta), s.p. 115 - 116°C.
/'
Esimerkki 3. / Käytettiin esimerkin 1 mukaista menetelmää, mutta p-fenyleenidi-araiini korvattiin m-fenyleenidiamiinilla. Saanto 3,3'-(m-feny-leenidi-imino)dipropaaninitriiliä oli 119,5 g (93 % teoreettisesta), s.p. 167 - 170°C.
Esimerkki 4.
3,4,5-Trimetoksibentsaldehydiä (4.9 g, 0.025 moolia) ja 3,3'— (o-fenyleenidi-imino)dipropaaninitriiliä (2.7 g, 0.0126 moolia) liuotettiin dimetyylisulfoksidin (15 ml) ja tert.butanolin (20 ml) seokseen. Liuos jäähdytettiin 15°C:een ja siihen lisättiin sekoittaen kalium tert.butoksidia (2.8 g, 0,025 moolia) pieninä erinä 15-20°C:ssa. Sekoitusta jatkettiin yli yön.
Tert.butanoli haihdutettiin ja jäännös tiputettiin kylmään veteen (150 ml). Vaaleankeltainen kondensaatiotuote erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto 6.7 g (94 % teoreettisesta). Sulamispiste 77-80°C.
6 65991
Esimerkki 5.
3.4.5- Trimetoksibentsaldehydiä (4.9 g, 0.025 moolia) kondensoi-tiin 3,3*-(p-fenyleenidi-imino)dipropaaninitriilin (2.7 g, 0.0126 moolia) kanssa esimerkissä 4 kuvatulla tavalla. Tiputettaessa tuoteseos veteen saostui reaktiotuote vaaleanruskeana. Saanto 6.0 g (84 % teoreettisesta). Sulamispiste 162-165eC.
Esimerkki 6.
3.4.5- Trimetoksibentsaldehydistä ja 3,3'-(m-fenyleenidi-imino)-dipropaaninitriilistä saatiin kondensoimalla ne esimerkissä 4 esitetyllä tavalla 73 %:n saanto tummanruskeaa reaktiotuotetta. Sulamispiste 76-79eC.
Esimerkki 7.
Esimerkissä 4 mainittua kondensaatiotuotetta (5.7 g, 0.01 moolia) ja guanidiinin aikoholi liuos ta (valmistettu liuottamalla 5.7 g (0.06 moolia) guanidiinin hydrokloridia 25 mlraan etanolia ja lisäämällä 11 ml 30 %:sta natriummetoksidin metanoli1iuosta ja erottamalla saostunut natriumkloridi suodattamalla) keitettiin palautuksella sekoittaen 4 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä ja kiteytynyt 5-[(3,4,5-trimetoksifenyyli)metyyli]2,4-pyrimidiinidiamiini erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kylmällä asetonilla. Saanto 4.8 g (83 % teoreettisesta). Sulamispiste 199-201°C.
Esimerkki 8.
Esimerkissä 5 mainitun kondensaatiotuotteen annettiin reagoida guanidiinin alkoholiliuoksen kanssa esimerkissä 7 kuvatulla t avalla. 5-[(3,4,5-trimetoksifenyyli)metyyli]2,4-pyrimidi inidi- amiinin saanto 75 % teoreettisesta.
Esimerkki 9,
Esimerkissä 6 mainitusta kondensaatiotuotteesta ja guanidiinista saatiin esimerkissä 7 kuvatulla tavalla 60 %:n saanto 5-[(3,4,5-trimetoksifenyyli)metyyli]2,4-pyrimidi inidiami inia.
Claims (5)
- 7 65991 Patent t ivaat imukset
- 1. Menetelmä terapeuttisesti arvokkaan 5-[(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)metyyli]-2,4-pyrimidiinidiamiinin, jonka kaava on ch3o nh2 CH^O—-cH2 nH2 (D CH30 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 3,4,5-triraetoksibentsaldehydi saatetaan reagoimaan 3,3'- (fenyleenidi-iminoldipropaaninitriilin kanssa, jonka kaava on NCCH2CH2HN^y ‘NHCH2CH2CN (II) polaarisessa liuottimessa lämpötilan ollessa 10-30eC alkaalisen kondensaatioaineen läsnäollessa, jolloin muodostuu kondensaat iotuote, jonka kaava on cH3°~7—\ 9N 9N /—r~ocH3 CH3°—\ O )-CH2-i=HC-HN x-WNH-CT^C-CHj/ (_) V0CH3 (111) ch3o-^—' 00/ '—^-och3 joka b) saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti alemmassa alkoholissa, korotetussa lämpötilassa, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste. 6 5 9 91
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n n e t t u siitä, että vaiheessa a) polaarinen liuotin on dimetyylisul-foksidi, tert.butanoii, dimetyyliformamidi , N-metyyiipyrro-lidoni, 2-etoksietanoli, isopropanoli tai näiden seos ja alkaalinen kondensaatioaine on kalium tert.butoksidi, nat-riumisopropoksidi tai natriumraetoksidi.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen terapeuttisesti arvokkaan 5-[(3,4,5-trimetoksifenyyli)metyyli]-2,4-pyrimidi inidiami inin valmistuksessa välituotteena käytettävä yhdiste, tunnettu siitä, että se on fenyleenidi-imino-N,N'-[<X- (3,4,5-trimetoksibentsyyli)-akrylonitriili], jonka kaava on CH3°--^OycH2-^HC-HN^—yNH-CH^LcH2-<^QyocH3 (III) 65991
- 1. Förfarande For framställning av terapeutiskt värdefull 5-[(3,4, 5-trimetoxifenyl)metyl]-2,4-pyrimidindiamin med formeln ch3o nh2 CH3°-^) CH2 ——nh2 (I) CH30 kännetecknat därav, att a) 3,4,5-trimetoxibensaldehyd omsättes med 3,3'-(fenylendi-imino)dipropannitril med formeln ncch2ch2hn nhch2ch2cn (II) i ett polärt löaningsmedel vid en temperatur av 10-30°C i närvaro av ett alkaliskt kondensationsmedel, varvid bildas en kondensationsprodukt med formeln CH3\ QVcnj-C^G-HN^,--/“OCH3 (lii) ch3o -3--f \ö / '-^~och3 soin b) omsättes med guanidin i ett organiskt lösningsmedel, fordelaktigt en lägre ai koho1, vid förhöjd temperatur, varvid bildas en förening med formeln (I).
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI811638A FI65991C (fi) | 1981-05-28 | 1981-05-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin |
| EP82302762A EP0067593A1 (en) | 1981-05-28 | 1982-05-27 | Process for the preparation of trimethoprim and novel intermediates for use therein |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI811638A FI65991C (fi) | 1981-05-28 | 1981-05-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin |
| FI811638 | 1981-05-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811638A0 FI811638A0 (fi) | 1981-05-28 |
| FI65991B true FI65991B (fi) | 1984-04-30 |
| FI65991C FI65991C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=8514434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811638A FI65991C (fi) | 1981-05-28 | 1981-05-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0067593A1 (fi) |
| FI (1) | FI65991C (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6593487B1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-15 | Air Products And Chemicals, Inc. | N-cyanoethylated ortho and meta toluenediamine compounds |
| US6441238B1 (en) | 2001-12-19 | 2002-08-27 | Air Products And Chemicals, Inc. | N-(aminopropyl)-toluenediamines and their use as epoxy curing agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1261455A (en) * | 1969-03-06 | 1972-01-26 | Burroughs Wellcome Co | Improvements in or relating to substituted acrylonitriles |
| DE2612891A1 (de) * | 1976-03-26 | 1977-10-20 | Smithkline Dauelsberg | Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidinen |
| JPS5465747A (en) * | 1977-11-04 | 1979-05-26 | Motoo Takayanagi | High molecular composite body |
-
1981
- 1981-05-28 FI FI811638A patent/FI65991C/fi not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-27 EP EP82302762A patent/EP0067593A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0067593A1 (en) | 1982-12-22 |
| FI811638A0 (fi) | 1981-05-28 |
| FI65991C (fi) | 1984-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| KR920000761B1 (ko) | 치환된 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체의 제조방법 | |
| Naik et al. | Studies on synthesis of pyrimidine derivatives and their pharmacological evaluation | |
| US4559345A (en) | Pyrimidine and s-triazine derivatives with antilipidemic activity | |
| CA1070691A (en) | Guanidine derivatives | |
| Fishbein et al. | The Preparation and Reactions of 2-Alkyl-1-(or 3)-nitro-2-thiopseudourea. Part I. Reaction with Amines1 | |
| FI109119B (fi) | N-(2-amino-4,6-diklooripyrimidin-5-yyli)formamidi, menetelmä sen valmistamiseksi sekä menetelmän välituote | |
| FI62071B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitumoeraktiva 1-asyloximetyl-5-fluoruracilderivat | |
| Nishigaki et al. | Synthetic antibacterials. I. Nitrofurylvinyl-s-triazine derivatives | |
| FI65991B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5-((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin | |
| Fahad et al. | A Series of barbituric acid derivatives from sulfa drug: synthesis and antimicrobial activity | |
| US4150154A (en) | Amidinoureas | |
| US4226867A (en) | 3,3-Substituted spiro-1,2,4-benzothiadiazines | |
| US4288595A (en) | 7-(Substituted)-7H-pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamines | |
| US3184460A (en) | 1-(alkoxyphenylalkyl)-2-imidazolinones, -2-imidazolidinones and -2-pyrimidinones | |
| CA1037953A (en) | 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines | |
| Haruki et al. | Some reactions of N-haloamidines | |
| IL43280A (en) | Preparation of(substituted phenylamidino)urea derivatives pharmaceutical compositions containing them and some new such derivatives | |
| JPH02115167A (ja) | オキシグアニジンの製造方法 | |
| US3873530A (en) | Novel immonium salts | |
| CRAIG et al. | Synthesis of Phenothiazines. VI. Certain 2-Substituted Phenothiazines and Their 10-Aminoalkyl Derivatives | |
| US4180578A (en) | 2,4-Diamino-5-(4'-methylthio)benzylpyrimidenes, compounds, compositions and method of use | |
| US4002620A (en) | 2-Anilino-4H-3,1-benzothiazines | |
| JP2991832B2 (ja) | ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| Kadry et al. | Studies on 5‐arylidene‐3‐phenyl‐2‐methylmercaptohydantoins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMOS-YHTYMAE OY |