FI65430C - Foerfarande foer framstaellning av nya 8alfa-ergolin i-derivatvilka har dopaminergiska och prolaktinsekretionshaemmande eenskaper - Google Patents

Description

1 65430

Menetelmä uusien dopaminergisten ja prolaktiinin eritystä estävien, 8 ct-ergoliini I-johdannaisten valmistamiseksi.

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 763 587 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I mu kaisten 8 o^-ergoliini I-johdannaisten tai niiden happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, joilla on dopaminergisiä ja prolaktiinin eritystä estäviä ominaisuuksia, 10 H ^ . NR.S0o-N^ 7 R8 f H | ^\ÄT/JcH3 1 xr X \ CH3 h jossa kaavassa on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä al- kyyli ja R_ ja RQ ovat toisistaan riippumatta vetyjä tai 20 7 8 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyylejä. Alkyyliryhmä sisältää edullisesti 2 ja erityisesti 1 hiiliatomia, on edullisesti vety.

Jos ja/tai Rg ovat alkyylejä, nämä sisältävät edullisesti 1-3 ja erityisesti 2 tai 1 hiiliatomia.

25 R7 3a Rg ovat edullisesti samoja.

FR-patenttijulkaisusta 1 360 618 tunnetaan esillä olevan hakemuksen mukaisia yhdisteitä läheisesti muistuttavia ergoliineja, joilla on serotiiniantagonistinen vaikutus.

Esillä olevan hakemuksen mukaisilla yhdisteillä sen sijaan 30 on dopaminergisiä ja prolaktiinin eritystä estäviä ominaisuuksia. US-patenttijulkaisussa 3 922 347 on kuvattu 8-asyyli-aminoergoliineja, joilla on prolaktiinin eritystä estävä vaikutus. FI-patenttihakemuksessa 752 011 kuvattu N,N-dialkyyli- N'-(6-metyyliergolin-8 ot-yyii)-suifamideja, jotka eroavat 35 esillä olevan keksinnön mukaisista analogisista yhdisteistä siinä, että asemassa 1 on metyylin sijasta vety. Verrattaessa 2 65430 N,Ν'-dimetyyli-N'-(6-metyyli-ergolin-8 o^-yyli)sulfamidia (FI-hakemus 752 011, esimerkki 4) ja N,N-dimetyyli-N'-(1,6-dime-tyyli-ergolin-8 <^--yyli)-sulfamidia (esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste, esimerkki 1), voidaan todeta, että molem-5 millä yhdisteillä on erinomaiset dipaminergiset ja prolaktiinin eritystä estävät ominaisuudet ja jälkimmäinen on havaittu erikoisen edulliseksi farmasian alalla hyvän fysiologisen siedettävyytensä ansiosta.

FI-patenttijulkaisusta 53 127 tunnetaan N-(D-6-metyyli-10 8-isoergin-I-yyli)-N',N'-dietyyliurea, jolla on samanlainen vaikutustapa kuin esillä olevan hakemuksen mukaisilla yhdisteillä. On kuitenkin terapeuttisten vertailukokeiden avulla havaittu, että esillä olevan hakemuksen esimekin 1 mukaisella 1,6-dimetyyli-8-(Ν,Ν-dimetyylisulfamoyyliamino)ergoliini I:llä 15 on voimakkaampi dopaminerginen vaikutus kuin edellä mainitulla FI-patenttijulkaisusta 53 127 tunnetulla yhdistellä. Unger-stedt-kokeessa rotilla on saatu kontralateraalisten kiertojen lukumääräksi toispuoleisesti degeneroiduilla nigrostriää-risillä radoilla 741 mainitulle FI-patenttijulkaisusta tun-20 netulle yhdisteelle ja 1336 esillä olevan hakemuksen esimerkin 1 mukaiselle yhdisteelle.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä siten, että kaavan II mukaisen yhdisteen, 25 j^-NHR4

I H

/'/4-NCH3 II

UJ

30 Jn__T

CH3 \ jossa kaavassa R. merkitsee samaa kuin edellä, annetaan rea-

4 R

goida hapon ../ 7 , jossa R., ja R. merkitsevät samaa

Xr8 kuin edellä, reaktiokykyisen, funktionaalisen johdannaisen 35 3 65430 kanssa, ja näin valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet otetaan talteen emästen tai happoadditiosuolojen muodossa.

Menetelmä voidaan toteuttaa analogisesti tunnettujen menetelmien tapaan. p /K7 5 Mentelmä on N-asylointimentelmä. Ryhmän -S02-N<" ^R8 liittämiseksi kaavan II mukaisiin yhdisteisiin voidaan käyttää esimerkiksi happoa vastaavaa kloridia tai bromidia.

Sopivimmin mentelmä toteutetaan liuoksessa.

10 Sopivia liuottimia ovat esim. metyleenikloridi tai dioksaani.

Yleensä käytetään edullisesti reaktiolämpötilaa -10°C: n ja n. huoneenlämpötilan välillä.

Menetelmä toteutetaan tarkoituksenmukaisesti tertiää-risen emäksen, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa tai 15 edullisesti pyridiinin tai 2,6-lutidiinin läsnäollessa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaassa emäs-muodossa tai happoadditiosuoloinaan. Vapaista emäksistä voidaan tunnettuun tapaan valmistaa happoadditiosuoloja ja päinvastoin. Edullinen suola on hydrokloridi.

20 Lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuin mentelmin esim. esimerkeissä kuvatulla tavalla.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä vapaassa muodossa tai fysiologisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina (keksinnön mukaisia yhdisteitä) on mielenkiintoisia farmakologisia 25 ominaisuuksia ja siten niitä voidaan käyttää lääkkeinä.

Niinpä keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan dopamii-nimaisten ominaisuuksiensa vuoksi käyttää Parkinsonin taudin ja masennustilojen hoidossa.

Lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on prolaktii-30 nieritystä estävävaikutus. Prolaktiinieritystä estäviä yhdisteitä voidaan käyttää esim. fysiologisen imettämisen ja maidonvuodon ennaltaehkäisyssä ja hoidossa.

Kaavan I keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joissa R^ on H ja Ry ja Rg ovat metyylejä, on erittäin selvä prolak-35 tiinieritystä estävä vaikutus.

4 65430

Keksintö koskee myös lääkeaineita, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä vapaassa muodossa tai fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa. Nämä lääkkeet, esim. liuoksena tai tabletteina, voidaan val-5 mistaa tunnetuin menetelmin käyttäen tavanomaisia apuaineita ja kantajia.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä. Lämpötilat ovat celsiusasteina ja korjaamattomia.

Esimerkki 1 10 1,6-dimetyyli-8-<*-(Ν,Ν-dimetyylisulfamoyyliamino)-

ergoliini I

Liuotettiin 2,55 g (10 mmoolia) 1,6-dimetyyli-8- ot-aminoergoliinia I 20 ml:aan 2,6-lutidiinia, ja liuos lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana sekoittaen seok-15 seen, jossa oli 3,58 g (25 mmoolia) N,N-dimetyylisulfa-miinihappokloridia, 40 ml metyleenikloridia ja 10 ml 2,6-lutidiinia. Sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa ja lisättiin 1,5 ml Ν,Ν-dimetyylisulfamiinihappokloridia sekä sekoitettiin vielä kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Li-20 sättiin 0°C:ssa 2 -n ammoniakkia, kunnes saatiin emäksinen reaktio ja uutettiin seoksella, jossa oli 10 % metanolia metyleenikloridissa. Seos kuivattiin natriumsulfaatilla, orgaanisen faasin väri poistettiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin pyöröhaihduttimessa. Näin saatua vihertävää vaah-25 toa kromatografioitiin 150 g:11a silikageeliä ja otsikon mukainen yhdiste eluoitiin kellertävänä hartsina 2 %:lla metanolia metyleenikloridissa. Otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridi kiteytettiin etanolista, sp. 226°-228°C, ^C^D°= ”23° (c=0,3 pyridiinissä).

30 Lähtöaine 1,6-dimetyyli-8e^-aminoergoliini I saatiin 7 8 hydraamalla platinaoksidilisäyksen jälkeen 1-metyyli-A ' -lysergiinihappometyyliesteri, antamalla näin saadun 1-me-tyyli-9,1 0-dihydroisolysergiir.ihappo I-metyyliesterin (sp. 150-151°C) reagoida hydratsiinihydraatin ja hydratsiini-35 dihydrokloridin seoksen kanssa ja muuttamalla näin saatu 1-metyyli-9,1O-dihydroisolysergiinihappo I-hydratsidi halutuksi yhdisteeksi (sp. 208°-211°C) Curtiuksen mukaan.

5 65430

Esimerkki 2

1 ,6-dimetyyli-8c|- (N ,Ν-dietyylisulfamoyyliamino) -ergoliini I

Annettiin esimerkin 1 mukaan 1,6-dimetyyli-8o<-5 aminoergoliinin I reagoida N,N-dietyylisulfamiinihappo-kloridin kanssa. Metaanisulfonaatin sp. 199-201°C, = -25° (c = 0,3 dimetyylisulfoksidissa) .

Claims (2)

1. 65430 Patenttivaatimus Menetelmä uusien kaavan I mukaisten 8 cl·— ergoliini I-johdannaisten tai niiden happoadditiosuolojen valmistami-5 seksi, joilla on dopaminergisiä ja prolaktiinin eritystä estäviä ominaisuuksia, H ^NR4S02-N<*7

   10 H' „ ΓηΙ VV Ci¢1 H 15 3 jossa kaavassa R4 on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja Ry ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety-atomeja tai 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyylejä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen 20 H NHR. V HS TT ^>-X>H3 II
2. 2. I H jossa kaavassa R4 merkitsee samaa kuin edellä, annetaan 30 reagoida hapon H0_S0 _N·^7 , jossa Ry ja Rg merkitsevät 2_ XR8 samaa kuin edellä, reaktiokykyisen, funktionaalisen johdannaisen kanssa, ja näin valmistetut kaavan I mukaiset yh-disteet otetaan talteen emästen tai happoadditiosuolojen muodossa.