FI65248B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara trns-d1-5-alkyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2h-pyrrolo(3,4- g)inoliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara trns-d1-5-alkyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2h-pyrrolo(3,4- g)inoliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI65248B FI65248B FI792047A FI792047A FI65248B FI 65248 B FI65248 B FI 65248B FI 792047 A FI792047 A FI 792047A FI 792047 A FI792047 A FI 792047A FI 65248 B FI65248 B FI 65248B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- mixture
- octahydro
- pyrrolo
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- -1 for example Chemical class 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 11
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRQLNUPVDJMLQN-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1h-quinolin-6-yl) benzoate Chemical compound C1CC(NC(=O)CC2)=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GRQLNUPVDJMLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- VFICJPDIBDJAGL-UHFFFAOYSA-N (4-oxocyclohexyl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1CCC(=O)CC1 VFICJPDIBDJAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INOPOHSUVXSUKY-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;quinoline Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 INOPOHSUVXSUKY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 4
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- VVQPNBYOUVEWAU-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-1-propyl-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinolin-6-yl) benzoate Chemical compound CCCN1C(=O)CCC(C2)=C1CCC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 VVQPNBYOUVEWAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GZWNUORNEQHOAW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-aminoacetate Chemical compound [K+].NCC([O-])=O GZWNUORNEQHOAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- ZVIMQARTXCZPOY-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-2-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinolin-6-yl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C1)CCC2=C1CCC(=O)N2CC1=CC=CC=C1 ZVIMQARTXCZPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVWCVDUCPPXST-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-2-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinolin-6-yl) benzoate Chemical compound CN1C(=O)CCC(C2)=C1CCC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 SCVWCVDUCPPXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPSXKLXPSDNVLK-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-1h-quinolin-6-yl) benzoate Chemical compound C1C=C2NC(=O)CCC2CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 HPSXKLXPSDNVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- CEKSPMMCISUSTR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoline Chemical compound C1CCC2CCCNC2=C1 CEKSPMMCISUSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEWJKCCBASHQIW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2h-quinolin-6-ol Chemical compound C1C(O)CCC2C1CCCN2CC1=CC=CC=C1 IEWJKCCBASHQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMWGCUKJPXKLID-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2h-quinolin-6-ol Chemical compound C1C(O)CCC2=C1CCCN2CC1=CC=CC=C1 KMWGCUKJPXKLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHDBXQGAZAFKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2h-quinolin-6-ol Chemical compound C1CC(O)CC2=C1N(C)CCC2 NEHDBXQGAZAFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTRGZZGTBPTPDO-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5,6,7-hexahydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CCC=C2NC(=O)CCC21 WTRGZZGTBPTPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZMIUFKFIRLVEQ-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,4-g]quinoline Chemical class C1=CC=C2CC3=CN=CC3=CC2=N1 VZMIUFKFIRLVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHULVLOHAUOCHZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C(CCC2CC(CC=C12)C(C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical class C(C1=CC=CC=C1)N1C(CCC2CC(CC=C12)C(C1=CC=CC=C1)=O)=O GHULVLOHAUOCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOZGDMVDAZFBFE-UHFFFAOYSA-N C(CC)N1C(CCC=2CC(CCC12)C(C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound C(CC)N1C(CCC=2CC(CCC12)C(C1=CC=CC=C1)=O)=O DOZGDMVDAZFBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERWQQFSESWGRK-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridin-1-ium chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC=C1.[O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] HERWQQFSESWGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002804 dopamine agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMQHRWSQVDLFLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4a,5,5a,6,7,8,8a,9-octahydro-4H-pyrrolo[3,4-g]quinoline-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=C2CC3C(CC2CC1)CNC3 MMQHRWSQVDLFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGXSRQZZSJEBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-benzoyloxy-1-propyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCCN1CC(C(=O)OCC)CC(C2)=C1CCC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 WCGXSRQZZSJEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PXMPJJIXWLEXEH-UHFFFAOYSA-N oct-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC#CC(O)=O PXMPJJIXWLEXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- MMFXMQNGDAMPHV-UHFFFAOYSA-N phenyl propane-1-sulfonate Chemical compound CCCS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 MMFXMQNGDAMPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CFCSFXPSKDOGGR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enamide pyrrolidine Chemical compound NC(=O)C=C.C1CCNC1 CFCSFXPSKDOGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000028838 turning behavior Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
|V£r»| [B] (11)KUULUTUSjULKAISU
Ma 1 * Kv UTLÄGGNI NGSSKRIFT ΟθΖ4θ C {4S) Trx.::·1:: y-r U/ 10141934
Pat?nt c^Jielat (51) Kv.ni/tet.a3 C O? D 471/04 SUOMI—FINLAND (21) Putenttlhukumu* — PutvntunuBknfng 7.92047 . (22) HtkamlspUvt — Ans&kntngudag 28.06-79 (FI) ' (23) AlkupUvt —Glttighvtsdaf 28.06.79 (41) Tullut (ulkkuksl — Bllvlt affurnKg 23.07.80
Patentti- jt rekisteri hallitus - . . _J. . ' (44) Nlhttvik·!punoo (· kuuLfulkulwn pvm.— recent- ocn regtsterstyreieen ' AmBkan utlagd oeh uti^kriftmi publiurwi 30.12.83 (32)(33)(31) *rt***l utuelkuu» —Begird prior** 22.01.79 19.04.79 USA(US) 5062, 31642 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana 46206, USA(US) (72) Nicholas James Bach, Indianapolis, Indiana, Edmund Carl Kornfeld,
Indianapolis, Indiana, USA(US) /' (74) Qy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trans-dl-5-alkyyli- -4,4a,5,6,7,8,8a,9~oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kinoliinien vai- ^ alistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt ;/ användbara trans-dl-5-&lkyl-4,4a,5,6,7»8,8a,9-oktahydro-2H- / -pyrrolo^J,4-g7kinoliner > *
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trans-dl-5-alkyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo /3,4-g/ kinoliinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava /\
/\ M
r r /V'
h-L-J
2 65248
Edellä olevassa kaavassa renkaiden liitoskohta (4a,8a-sidos) on trans-asemassa, ja yhdisteet saadaan rasemaatteina. Rasexnaatin muodostavat kaksi stereoisomeeria, joita voidaan esittää seuraa-villa kaavoilla Ia ja Ib H'V I ί I ί« h-h= f p7f H A* H h
Ia Ib Tässä esitetyissä synteesimenetelmissä saadaan vallitsevasti yhtä rasemaattia, joka koostuu 4a/3, 8ad-isomeerista ja sen peilikuvasta 4ao(, 8a/3-isomeerista. Rasemaatin jakaminen diastereoisomeerikompo-nenteikseen voidaan helposti suorittaa alalla tunnetuin menetelmin. Riippumatta siitä, minkälainen rakenne tietylle isomeerille tai rasemaatille tässä on esitetty keksinnön mukaisesti valmistetuilla, edellä olevan kaavan mukaisilla yhdisteillä on sekä yhden ainoan diastereoisomeerin käsittävinä muotoina että sekoitettuina yhden tai useamman vähemmän aktiivisen tai inaktiivisen diastereoisomeerin kanssa dopaminenergistä vaikutusta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste jolla on kaava Λ, • (\/ k1—L___ϋ 1 2 1 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on (C^-C^Jalkyyli-CO, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additio-suolaksi.
65248
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä välituotteita valmistetaan saattamalla yleisen kaavan r4
1 I I
(CHa)2NCH=V V
VffV
R2 4 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R on H tai COOZ1, jossa Z' on (Ci-C2) alkyyli tai fenyylisubstituoitu (C^-C2) alkyyli, reagoimaan kaliumglysinaatin kanssa ja sitten happoanhydridin kanssa, jolloin saadaan kaavan Id mukainen yhdiste.
Edellä olevissa kaavoissa C^-C^-alkyyli tarkoittaa metyyliä, etyyliä, n-propyyliä tai isopropyyliä.
Keksinnön mukaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voivat olla johdettuja epäorgaanisista hapoista, joita ovat esim. kloo-rivetyhappo, typpihappo, fosforihappo, rikkihappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, typpihapoke, tai myrkyttömistä orgaanisista hapoista, kuten alifaattisista mono- ja dikarboksyylihapoista, fenyyli-substituoiduista alkaanihapoista, hydroksialkaanihapoista ja alkaa-nidikarboksyylihapoista, aromaattisista hapoista, alifaattisista ja aromaattisista sulfonihapoista. Tällaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat sulfaatti, pyrosulfaatti, bisulfaatti, sulfiitti, bisulfiitti, nitraatti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, divetyfosfaat-ti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, bromidi, jodidi, fluori-di, asetaatti, propionaatti, dekanoaatti, kaprylaatti, akrylaatti, formiaatti, isobutyraatti, kapraatti, heptanoaatti, propiolaatti,Oksalaa tti, malonaatti, sukkinaatti, suberaatti, sebakaatti, fumaraatti, maleaatti, mandelaatti, butyyni-l,4-dikarboksylaatti, heksyyni-l,6-di-karboksylaatti, bentsoaatti, klooribentsoaatti, metyylibentsoaatti, dinitro-bentsoaatti, hydroksibentsoaatti, metoksibentsoaatti, ftalaatti, te-reftalaatti, bentsenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti, klooribent-seenisulfonaatti, ksyleenisulfonaatti, fenyyliasetaatti, fenyylipro-pionaatti, fenyylibutyraatti, sitraatti, laktaatti,p-hydroksibuty-raatti, glykolaatti, malaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, pro-paanisulfonaatti, naftaleeni-l-sulfonaatti, naftaleeni-2-sulfonaatti.
4 65248
Myrkyllisten happojen kanssa muodostettuja suoloja voidaan käyttää reaktioissa puhdistustarkoituksiin.
Esimerkkejä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: trans-dl-5-metyyli-4,43,5,6,7,8,83,9-oktahydro-2H-pyrrolo {2,4-g/kinoliinihydrokloridi, trans-dl-5-isopropyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrro-lo /"3,4-g/kinoliini, trans-dl-5-etyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo f3,4-g/kinoliini,
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus on esitetty reak-tiokaaviolla I, jossa on yksinkertaisuuden vuoksi piirretty vain yksi stereoisomeeri. On kuitenkin muistettava, että jokainen deka-hydrokinoliini ja jokainen oktahydropyrrolo/3,4-g/kinoliini esiintyy rasemaattina.
5 65248
Reaktiokaavio I
0
II
I J pyrrolidiini akryyliamidi • __\____\ • happokataly- I saattori 7 / \ /
O-CO-Z Z-CO-O-J :j J
• ’.·ν ·» 11 \|/X°
III H
R2X NaH \ / /*\ /\ LiAIH CO /\
Hx :r i f-— n it i VV VV%° V R8 i*
HOI IV
NaCNBHa
H \ / H
τι i Y Y t
VfV HsS0* ' Vtv'*
I VII I
VI R2 Ra (CH3)zNCH(0Z'')a \ /
H
(CH3C0)20 K-glysinaatti / \i// \
X £- IX - T I I
(CHsiaNCf/ \ /A\ /
• h N
VIII R2 65248 6 H, /\ H/ A\ IR. 'λ T ,
-) f Γ?Η T prH
/V* ) A/ j, Il emäs I fl n-· Λ-»
CHaCO I
H
ix x
Edellä olevassa reaktiokaaviossa Z-CO on asyylisuojaryhmä, jossa Z on (C^-C^) alkyyli , (C2~C3) alkenyyli, (C2-C3^ alkynyyli , (C^-Cg)sykloalkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jonka subs-tituenttina missä tahansa fenyylirenkaan asemassa voi olla metyyli, metoksi, kloori tms. Esimerkkeinä ryhmästä Z-CO voidaan mainita ase-tyyli, propionyyli, butyryyli, propiolyyli, akrylyyli, bentsoyyli, p-toluyyli, o-klooribentsoyyli tai m-metoksibentsoyyli.
Reaktiokaaviossa I kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistuksessa käytetyllä dimetyyliformamidiasetaalilla on yleinen kaava (CH3) 2~N-CH- (OZ") 2, jossa Z" on (Cj^-Cg) alkyyli, (Cg-Cg)sykloalkyyli, (C^-C^)alkenyyli, (C^-C^)alkynyyli tms. Edullisesti käytetään jotakin dimetyyliformamidin kaupallisesti saatavista asetaaleista, so. dimetyyli-, dietyyli-, di-isopropyyli-, dibutyyli-, disykloheksyyli-, dipropyyli- tai dineopentyyliasetaalia.
Reaktiokaavion I mukaisesti E.R.H. Jones'in ja F Sonderheimer' in J. Chem. Soc., 615, (1949), esittämällä menetelmällä valmistettu 4-asyylioksisykloheksanoni (II) saatetaan reagoimaan pyrrolidiinin kanssa happokatalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan pyrroli-diinienamiini. Tämä saatetaan puolestaan reagoimaan akryyliamidin kanssa, jolloin saadaan dl-6-asyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-(1H)-kinolinonin ja dl-6-asyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2(1H) -kinolinonin seosta, jota on esitetty kaavalla III, jossa katkoviivat osoittavat kaksoissidoksen vaihtoehtoista asemaa.
Sitten hapan typpi (hapan, koska se on c(-asemassa CQ-ryhmän 2 2 suhteen) alkyloidaan alkyylihalogenidilla R X, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, kuten Cl, Br tai J, natrium-hydridin läsnäollessa, jolloin saadaan dl-1-(C.-C.J alkyyli-6-asyyli- ^ g oksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja sen Δ -isomeerin seosta (IV). Pelkistämällä tämä amidi litiumaluminiumhydridillä tai l! 7 65248 muulla sopivalla organometallipelkistimellä saadaan dl-1-(C.-C.,) -Lg 3 alkyyli-6-hydroksi-l,2,3,4,5,6,7,8-oksahydrokinolinonin ja Δ -isomeerin seos. Tässä reaktiossa on sellaiset olosuhteet, että C-6 asemassa oleva asyylioksiryhmä hydrautuu hydroksyyliryhmäksi. dl-1-(C^-C^)alkyyli-6-hydroksioktahydrokinoliiniseos muutetaan tämän jälkeen ammoniumsuolaksi käsittelemällä kloorivetyhapolla, ja ammoniumsuola pelkistetään natriumsyaaniboorihydridillä trans-dl-1-(C1-C3)alkyyli-ö-hydroksidekahydrokinoliiniksi (VI). Tämän jälkeen trans-dl-1-(C^-C^)alkyyli-6-hydroksidekahydrokinoliini (VI) hapetetaan, edullisesti kromitrioksidilla etikkahapossa, jolloin saadaan vastaava 6-okso-yhdiste (VII). Tämä 6-oksoyhdiste saatetaan reagoimaan (sovelletaan Zav'yalof'in et ai .menetelmää, C.A. 8J), 59815z (1974) , Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser,Khim. 2572-7 (1973)) dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalin kanssa, jolloin saadaan 7-dimetyyliaminometylee-ni-6-okso-johdannainen (VIII). Saattamalla tämä johdannainen reagoimaan kaliumglysinaatin kanssa ja käsittelemällä saatua välituotetta etikkahappoanhydridillä saadaan trisyklinen johdannainen, trans-dl-2-asetyyli-5-)alkyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oksahydro-2H-pyrro-lo (3,4-qJ kinoliini (IX). Poistamalla N-2 asemasta asetyyli saadaan dopamiini-vaikuttaja (X).
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä ja kaavojen IX ja X mukaisissa yhdisteissä on kaksi asymmetrikeskusta, renkaiden liittymäkohdissa olevat hiiliatomit 8a ja 4a. Yhdisteet voivat siten olla kahtena rasemaattina, joita tavallisesti nimitetään trans-dl-rasemaatiksi ja
cis-dl-rasemaatiksi. Sellaisen kaavan X mukaisen yhdisteen, jossa R
13 on bentsyyli, maleaattisuolan C-NMR-spektrin perusteella uskotaan kuitenkin, että syaaniboorihydridipelkistyksessä (reaktiokaaviossa 13 I V > VI) saadaan trans-yhdistettä , Vaikka C-NMR-spektrin tulokset ovat vakuuttavia, on kuitenkin suoritettu myös hyvin kiteytyneen.
2 enaminoketonin (VIII, jossa R on metyyli) Röntgen-kidetutkimus. JRöntgen-kidetutkimus osoitti selvästi, että rengasliittymä on trans-asemassa. Siten tämän keksinnön mukaisella synteesimenetelmällä saadaan pelkästään trans-rasemaattia. Rasemaatin jakaminen optisiksi antipodeiksi voidaan suorittaa alalla hyvin tunnetuin menetelmin, erilliset trans-d- ja trans-l-isomeerit lasketaan myös kuuluviksi keksinnön suojapiiriin.
8 65248 dl-trans-l-substituoitu-6-ketodekahydroksinoliinin (VII) reaktio dimetyyliformamidimetyyliasetaalin kanssa voi tapahtua joko C-5:ssä tai C-7:ssä, koska molenunat ovat ortoasemassa ketoni-ryhmän suhteen ja siten aktivoituneita. Enamiinin (VIII) Röntgen-kidetutkiinus osoitti selvästi, että reaktio tapahtui C-7:ssä eikä C-5:ssä. Siten saadut trisykliset yhdisteet IX,X ja I ovat lineaarisia pyrrolo£3,4-gjkinoliineja eivätkä angulaarisia yhdisteitä (joita nimitettäisiin 4,4a,5,6,7,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo|^2,3-i^ kinoliineiksi.) *
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.
Lähtöaineet Esimerkki A
Trans-dl-2-asetyyli-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo j3,4-g] kinoliinin valmistus.
Seosta, jossa oli 52 g 4-bentsoyylioksisykloheksanonia, 30 ml pyrrolidiinia, joitakin kiteitä p-tolueenisulfonihappomonohydraattia ja 1000 ml bentseeniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehäs-sä tunnin ajan Dean-Stark-loukulla varustetussa laitteistossa. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin ja muut haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä.
Reaktiossa saatu 4-bentsoyylioksisykloheksanonin pyrrolidiini-enamiini liuotettiin ilman enempää puhdistusta 1000 mitään dioksaania, ja liuokseen lisättiin 42,6 g akryyliamidia. Saatua reaktioseosta kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdytyslämpötilassa 21 tuntia. Reaktio-seoksen ohutkerroskromatogrammissa saatiin yksi suuri täplä. Reaktio-seos jäähdytettiin ja haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä haihduttamalla. Jäännös, joka sisälsi 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin-2-onia ja isomeeristä 6-bentsoyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksa-hydro-lH-kinolin-2-onia, kromatografoitiin kloroformiliuoksessa 350 g:lla florisilia käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä etanolia (O - 2 %), Ohutkerroskromatografiällä tutkittiin, mitkä fraktiot sisälsivät 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin- 2-onia ja sen isomeeriä, nämä fraktiot yhdistettiin, ja niistä poistettiin liuotin tyhjössä. Saatu jäännös kiteytettiin trituroimalla heksaa-nissa, jolloin saatiin kiteisenä seoksena 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin-2-onia ja vastaavaa 3,4,4a,5,6,7-heksahydrojohdannaista. Seoksen sp. oli 130-150°C kiteytyksen jälkeen eetteri-hek-saaniseoksesta.
Analyysi, laskettu: C 70,83 H 6,32 N 5,16 saatu: C 71,05 H 6,19 N 5,33 I: 65248
Edellä eristetyn tuotteen NMR-spektri osoitti, että seos sisälsi noin 60 % 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin-2-onia ja 40 % 3,4,4a,5,6,7-heksahydroisomeeria.
46,5 g edellä saatua isomeeriseosta liuotettiin 400 ml:aan tetrahydrofuraania (THF), liuokseen lisättiin 80 ml metyylijodidia ja seos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Seokseen lisättiin annoksittain 9,6 g natriumhydridiä (50-%:isena suspensiona mineraaliöljyssä). Kun kaikki natriumhydridi oli lisätty, jäähdytyshaude poistettiin ja reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikehässä noin 4 tuntia. Sitten reaktioseos laimennettiin vedellä ja vesipitoinen seos uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Kloroformi haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 47,3 g oranssinväristä öljyä. Uudelleenkiteyttämällä eetteri-heksaanista saatiin kiteistä l-metyyli-6-bentsoyylioksi-3,4,5- 6,7,8-heksahydro-2(lH)-kinolinonia ja vastaavaa 3,4,4a,5,6,7-heksahydroisomeeria.
Analyysi, laskettu: C 71,56 H 6,71 N 4,91 saatu: C 71,33 H 6,90 N 4,67.
Noudattaen edellä olevaa menetelmää saatettiin 59 g 6-bentso-yylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja 6-bentsoyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2(1H)-kinolinonin seosta reagoimaan n-propyyli-jodidin kanssa natriumhydridin läsnäollessa, jolloin saatiin 1-n-pro-pyyli-6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonia ja vastaavaa 3,4,4a,5,6,7-heksahydroisomeeria. Yhdisteet puhdistettiin kromatografoimalla florisililla ja eluoimalla eetteri-kloroformilla. Samoin noudattaen edellä esitettyä menetelmää valmistettiin käyttämällä metyylijodidin sijasta bentsyylibromidia l-bentsyyli-6-bentso-yyliheksahydro-2(1H)-kinolinonien seosta.
Liuos, joka sisälsi 47,3 g edellä saatua l-metyyli-6-bentso-yylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja vastaavan 3,4,4a, 5,6,7-heksahydroisomeerin seosta 800 ml:ssa THF:ää, jäähdytettiin noin 0°C:seen. Liuokseen lisättiin annoksittain 20 g litiumaluminiurohyd-ridiä, ja saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja ylimääräinen litiumaluminium-hydridi hajotettiin lisäämällä etyyliasetaattia, Sitten lisättiin 10 % NaOHrta ja seos laimennettiin vedellä organometallisten yhdisteiden hajottamiseksi. Vesiseos uutettiin useita kertoja kloroformi-isopropa-noliseoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihdutettamalla liuotin saatiin ίο 6 5 2 4 8 edellä olevassa reaktiossa syntyneiden enamiinien, l-metyyli-6-hydroksi- 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrokinoliinin ja l-metyyli-6-hydroksi-l,2,3,4,4a, 5.6.7- oktahydrokinoliinin seosta. (Litiumaluminiumhydridillä suoritettu pelkistys poisti C-6:sta bentsoyyliryhmän bentsoyylialkoholina, jolloin renkaaseen jäi siihen asemaan vapaa hydroksyyli). Saatu haihdutus-jäännös liuotettiin ilman enempää puhdistusta noin 300 ml:aan eetteriä, ja eetteriliuos kyllästettiin HCl-kaasulla, jolloin saatiin enamiini-seoksen hydrokloridisuola. Eetteri dekantoitiin, ja jäännös liuotettiin THF:n (200 ml) ja metanolin (50 ml) seokseen. Liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa ja siihen lisättiin jäähdyttäen ja sekoittaen 12 g natriumsyaaniboorihydridiä. Syaaniboorihydridilisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin vielä 60 min, sitten seos kaadettiin jäiden ja 1-n HCl-vesiliuoksen seokseen. Hapan vesiliuos uutettiin kloroformilla ja kloroformiuute hyljättiin. Liuos tehtiin sitten emäksiseksi 14-n NH^OH-vesiliuoksella. Edellä olevassa reaktiossa muodostunut, emäksiseen väliaineeseen liukenematon trans-dl-l-metyyli-6-hydrok-sidekahydrokinoliini erottui ja uutettiin useita kertoja kloroformi-isopropanoliseoksella. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin 15 g trans-dl-l-metyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia.
Noudattaen edellä esitettyä reaktiosarjaa l-n-propyyli-6-bentso-yyli-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja vastaavan 3,4,4a,5, 6.7- heksahydroisomeerin seos pelkistettiin ensin litiumaluminium- 4 8 hydridillä, jolloin saatiin 2Ya- ja Δ -l-n-propyyli-6-hydroksiokta-hydrokinoliininen seos, joka nuutettiin käsittelemällä HCl-eetteriliuok-sella enamiinihydrokloridiksi. Pelkistämällä enamiinihydrokloridiväli-tuote natriumsyaaniboorihydridillä saatiin trans-dl-l-n-propyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia (56 g:sta lähtöainetta saatiin 30 g tuotetta) . Samoin noudattaen edellä esitettyä reaktiosarjaa 1-bentsyyli- 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja 1-bent-syyli-6-bentsoyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2(1H)-kinolinonin seos pelkistettiin litiumaluminiumhydridillä vastaavaksi l-bentsyyli-6-hyd-roksi-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrokinoliinin ja 1-bentsyyli-l,2,3,4,4a, 5.6.7- oktahydrokinoliinin seokseksi, jota käsiteltiin HCl-eetteriliuok-sella enamiinisuolan muodostamiseksi. Pelkistämällä enamiinisuola natriumsyaaniboorihydridillä saatiin l-bentsyyli-6-hydroksidekahydroki-noliinia. (65 g:sta lähtöainetta saatiin 49,6 g lopputuotetta).
15 g trans-dl-l-metyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia liuotettiin 250 ml:aan 6-n H2SO^-vesiliuosta. Liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Siihen lisättiin tipoittain sekoittaen 10 minuutin aikana 11 65248 liuos, jossa oli 9 g kromitrioksidia 60 ml:ssa 6-n I^SC^-vesiliuosta. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 60 min. Ylimääräinen hapetusaine hajotettiin lisäämällä reaktioseokseen isopropanolia. Sitten reaktioseos kaadettiin jäille ja hapan vesiliuos tehtiin emäksiseksi 14-n NH^OH-vesiliuoksella. Alkaliseen kerrokseen liukenematon trans-dl-metyyii-6-oksodekahydro-kinoliini erotettiin ja uutettiin useita kertoja kloroformin ja isopropanolin seoksella. Uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin tyhjössä saatiin trans-dl-l-metyyli-6-oksodekahydrokinoliinia, kp. 105-116°C/6 torr. saanto 7,7 g (45 %).
Noudattamalla edellä olevaa menetelmää liuotettiin 29,5 g trans-dl-l-n-propyyli-6-hydroksidekanhydrokinoliinia 300 ml:aan jää-etikkaa, johon oli lisätty 8 ml 18-n ^SC^-vesiliuosta. Liuokseen lisättiin tipoittain 55 ml kromitrioksidin (26,7 g) liuosta 23 ml:ssa 18-n rikkihapossa. Muodostunut trans-dl-l-n-propyyli-6-oksodekahydro-kinoliini eristettiin edellä kuvatulla tavalla. Saanto: 21,4 g.
Samoin noudattaen edellä kuvattua menetelmää 49,6 g trans-dl-bent-syyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia hapetettiin kromitrioksidilla rikkihapossa, jolloin saatiin 21,1 g trans-dl-l-bentsyyli-6-oksodeka-hydrokinoliinia tummana öljynä.
Sekoitettiin 7,7 g trans-dl-l-metyyli-6-oksodekahydrokinoliinia, 36 g dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalia ja 250 ml bentseeniä. Bentseeniä tislattiin pois seoksesta normaalipaineessa typpikehässä, kunnes seoksen tilavuus oli noin puolet alkuperäisestä (1,25 tunnin aikana). Sitten lisättiin bentseeniä, kunnes seoksella oli alkuperäinen tilavuus ja toimenpide toistettiin kaikkiaan 4 kertaa. Lopuksi bent-seeni haihdutettiin täydellisesti tyhjössä, ja saatu jäännös liuotettiin 100 g:aan dimetyyliformamidimetyyliasetaalia. Tätä liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten kuiviin tyhjössä, ja jäännös kromatografoitiin kloro-formiliuoksessa 150 g:11a florisilia käyttäen eluenttina metyleeni-kloridia, joka sisälsi kasvavia määriä (1-5 %) metanolia. Ohutkerros-kromatografiän perusteella yhdistettiin samanlaisia yhdisteitä sisältävät fraktiot. Kolmantena yhdisteenä saatiin keltaista kiinteätä ainetta (3 g), Sitä kuumennettiin 100 ml:ssa etteriä, ja saatu liuos suodatettiin. Väkevöimällä suodos noin 50 mlrksi saatiin 590 mg trans-dl-l-metyyli-6-okso-7-dimetyyliaminometyleenidekahydrokinoliinia, sp. 107-109°C.
Analyysi, laskettu: C 70,23 H 9,97 N 12,60 saatu: C 70,17 H 9,74 N 12,87.
12 65248
Edellä oleva reaktio toistettiin käyttämällä lähtöaineena trans-dl-l-n-propyyli-6-oksodekahydrokinoliinia. Tuote kromatogra-foitiin florisililla käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (1-5 %) metanolia. Saatiin trans-dl-l-n-propyyli-6-okso- 7-dimetyyliaminometyleenidekahvdrokinoliinia.
Noudattamalla edellä olevaa menetelmää saatettiin trans-dl-1-bentsyyli-6-oksodekahydrokinoliini reagoimaan dimetyyliformamididime-tyyliasetaalin kanssa, jolloin saatiin trans-dl-l-bentsyyli-6-okso- 7-dimetyyli-aminometyleenidekahydrokinoliinia, jolla kiteytettynä eet-teri-heksaanista oli sp. 109-111°C.
Analyysi, laskettu: C 76,47 H 8,78 N 9,29 saatu: C 76,25 H 8,66 N 9,36.
Glysiinin kaliumsuola valmistettiin saattamalla 975 mg gly-siiniä reagoimaan kaiiumhydroksidin (730 mg) kanssa 100 ml:ssa etanolia. Liuokseen lisättiin 2,8 g trans-dl-l-metyyli-6-okso-7-dime-tyyliaminometyleenidekahydrokinoliinia ja saatua seosta kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdyttäen noin 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, haihtuvat aineet postettiin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin eetteriä. Saatu seos suodatettiin, jolloin saatiin adduktia 3,5 g. Glysiiniaddukti syklisoitiin, dekarboksyloitiin ja asetyloitiin kuumentamalla sitä palautusjäähdyttäen etikkahappoanhydridin (100 ml)kanssa typpikehässä 45 min. Asetyloitu seos jäähdytettiin ja haihtuvat aineet poistettiin. Jäännöksenä saatu trans-dl-2-asetyyli-5-metyvli-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g^kinoliini suspendoitiin metyleeni-dikloridiin, ja suspensio suodatettiin, jolloin saatiin 1,7 g kiinteätä ainetta. Metyleenidikloridisuodos kromatografoitiin 150 g:11a florisiliä eluoimalla metyleenidikloridilla, joka sisälsi kasvavia määriä (0-5 %) metanolia. Ohutkerroskromatografiällä tutkitut samaa yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin, pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuos haihdutettiin tyhjössä, saatu jäännös kromatografoitiin jälleen 30 g:11a florisiliä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää kloroformia. Ohutkerros-kromatografisesti samaa yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 1,72 g viskoosista oranssia öljyä, joka oli puhdasta trans-dl-2-asetyyli-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo- t 13 65248 /3,4-g/kinoliinia. Oranssivärinen öljy liuotettiin eetteriin, ja liuokseen lisättiin 870 mg maleiinihappoa eetterissä. Saadun maleaat-tisuolan sp. oli 201-203°C (kiteytys metanoli-eetteriseoksesta 12) .
Analyysi, laskettu: C 62,05 H 6,94 N 8,04 saatu: C 61,81 H 6,82 N 7,97
Noudattamalla edellä olevaa menetelmää valmistettiin trans-dl- 2-asetyyli-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2-H-pyrrolo-14-g^kinoliinia trans-dl-2-n-propyyli-6-okso-7-dimetyyliaminomety-leenidekahydrokinoliinista reaktiossa glysiinin kalsiumsuolan kanssa ja sitten etikkahappoanhydridin kanssa. Saatu yhdiste puhdistettiin kromatografisesti.
Noudattamalla edellä olevaa menetelmää saatettiin trans-dl-1-bentsyyli-6-okso-7-dimetyyliaminometyleenidekahydrokinoliini reagoimaan glysiinin kalsiumsuolan ja sitten etikkahappoanhydridin kanssa, jolloin saatiin trans-dl-2-asetyyli-5-bentsyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/5,4-g/kinoliinia. Se puhdistettiin kromatografoi-malla florisililla ja muutettiin sitten maleaattisuolaksi. Metanoli-eetteriseoksesta kiteytettynä trans-dl-2-asetyyli-5-bentsyyli-4,4a, 5, 6,7,8,8a, 9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g/kinoliinimaleaatilla oli sp. 162t-164°C.
Analyysi, laskettu: C 67,91 H 6,65 N 6,60 saatu: C 67,76 H 6,40 N 6,58.
Esimerkki B
trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/5,4g7kinoliinin valmistus 2,5 g trans-dl-2-asetyyli-5-bentsyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-2H-pyrrolo/5,4-g/kinoliinia liuotettiin 200 ml:aan metyleeni-dikloridia. Liuokseen lisättiin 4 g syaanibromidia, ja seosta sekoitettiin typpikehässä huoneen lämpötilassa noin 16 tuntia. Haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä. Jäännös, joka sisälsi edellä olevassa reaktiossa muodostunutta trans-dl-l-asetyyli-5-syaani-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo-/3,4-c^kinoliinia, kromatografoitiin kloroformiliuoksessa 200 g:11a florisilia käyttäen eluenttina kloroformia. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin. Uudel-leenkiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin kiteistä trans-dl-2-ase-tyy li - 5-syaani-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-2H-pyrroloi£3,4-c*7kinoliinia / 14 65248 sp.l35-137°C, kokonaissaanto 630 mg.
Seosta, jossa oli 0,6 g trans-dl-2-asetyyli-5-syaani-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g/kinoliinia, 50 ml jääetikkaa, 10 ml vettä ja 3 g sinkkipölyä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä noin 7 tuntia. Sitten reaktioseos suodatettiin ja kaadet-tiin jäille. Suodos tehtiin emäksiseksi 14-n NH^OH-vesiliuoksella.
Aikaiinen vesikerros uutettiin useita kertoja kloroformin ja isopropanolin seoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin tyhjössä saatiin jäännöksenä ohutkerroskroamtografiässä yhden täplän muodostavaa ainetta. Jäännös liuotettiin 50 mitään dimetyyliformamidia, johon lisättiin 0,8 g kaliumkarbonaattia ja 0,4 ml n-propyylijodidia. Reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikehässä noin 16 tuntia. Sitten seos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin . Haihduttamalla liuotin tyhjössä saatiin jäännöksenä ohutkerroskromatografisesti yhtenäinen aine, trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-4,4,a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kinoliini.
Esimerkki C
Trans-dl-2-asetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo^3,4-cj7~ kinoliinin valmistus 3,5 g trans-dl-2-asetyyli-5-bentsyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta- hydro-2H-pyrrolo/3,4-g/kinoliinia liuotettiin 196 ml:aan etanolia, ja liuokseen lisättiin 0,5 g 5-%:ista Pd/C-katalysaattoria, Seosta hydrattiin Adams-laitteessä huoneen lämpötilassa vedyn alkupaineella 6 2 4,13 x 10 dyne/cm . 2 tunnin kuluttua vetyä oli sitoutunut teoreettinen määrä. Hydrausseos poistettiin laitteesta ja katalysaattori suodatettiin pois. Ohutkerroskromatografia osoitti, että seos sisälsi kahta pääainetta, joista toinen oli lähtöaine. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiteistä ainetta. Edelleen väkevöimällä suodosta saatiin toinen erä kiteistä ainetta. Nämä erät yhdistettiin, liuotettiin 15 65248 veteen, ja liuos tehtiin emäksiseksi 14-n NH^OH-vesiliuoksella, Alka-linen kerros uutettiin useita kertoja kloroformin ja isopropanolin seoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin . Haihduttamalla liuotin saatiin edellä olevassa hydrauksessa muodostunutta trans-dl-2-asetyyli-4,4a,5,6,7,8,-8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kinoliinia. Se pestiin heksaanilla, jolloin sp. oli 89-91°C. Maleaattisuola valmistettiin liuottamalla yhdiste eetteriin ja lisäämällä ylimäärin maleiinihapon eetteriliuosta Maleaattisuola kiteytettiin uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta, sp. 150-151°C.
Esimerkki D
Trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-cj/kinoliinin valmistus 0,3 g trans-dl-2-asetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyr-rolo/3,4-q7kinoliinia liuotettiin 15 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 2 ml 2-n NaOH-vesiliuosta. Hydrolysointiseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikehässä 45 min. Sitten reaktioseos laimennettiin vedellä, ja alkalinen kerros uutettiin kloroformin ja isopropanolin seoksella. Orgaaninen uute erotettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin jään-näksenä ohutkerroskromatografisesti yhtenäinen yhdiste. Jäännös liuotettiin eetteriin, ja liuokseen lisättiin ylimäärin maleiinihapon eetteriliuosta. Saatu kumimainen sakka eristettiin, liuotettiin metanoliin, ja liuokseen lisättiin eetteriä, jolloin siitä saostui kiteinen sakka. Näin saatu trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kino-liinimaleaatti suli 190°C:ssa (hajosi).
Esimerkki E
l-n-propyyli-6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja l-n-propyyli-6-bentsoyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2(1H)-kino-liinonin valmistus
Sekoitettiin yhteen 4,4 g 4-bentsoyylioksisykloheksanonia /valmistettu E.R.H.Jones'in ja F. Sondheimer'in menetelmällä, J.Chem. Soc., 615 (1949)^/ 2,5 ml n-propyyliamiinia ja 100 ml tolueenia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä Dean-Stark-vesiloukulla varustetussa laitteessa noin 2 tuntia. Sitten reaktioseosta kuumennettiin veden poistamiseksi palautusjäähdyttäen vielä 2 tuntia mole-kyyliseulan läsnäollessa. Reaktioseos jäähdytettiin, ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 4 ml metyyliakrylaattia ja 100 ml dioksaania, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli 16 65248 typpikehässä. Reaktioseos jäähdytettiin jälleen, ja haihtuvat aineosat poistettiin tyhjössä. Kromatografoiraalla saatu jäännös eetteriliuok-sena 200 g:11a florisilia ja käyttäen eetteriä eluenttina saatiin l-n-propyyli-6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja l-n-propyyli-6-bentsoyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2(1H)-kinolinonin seosta. Saanto: 2,15 g.
Esimerkki F
Trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydropyrrolo/3,4-g/kinoliinin valmistus
Seos, jossa oli 10 ml n-propyyliamiinia ja 400 ml tolueenia, jäähdytettiin jäävesihauteessa. Siihen lisättiin tipoittain 16,5 g etyyli-d-(bromimetyyli)-akrylaattia 50 ml:ssa tolueenia. Seosta sekoitettiin jäähdyttäen 25 min. Sitten seokseen lisättiin tipoittain 11 g 4-bentsoyylioksisykloheksanonia liuoksena 75 ml:ssa tolueenia. Saatua seosta kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdyttäen 23 tuntia. Pystyjäähdyttäjä oli varustettu Soxhlet-uuttolaitteella, jossa oli 5A-molekyyliseulaa veden poistamiseksi. Reaktioseos jäähdytettiin, ja jäähtynyt seos suodatettiin. Haihduttamalla suodos saatiin jäännös, joka koostui l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-bentsoyylioksi-l,2,3,4, 5,6,7,8-oktahydrokinoliinin ja l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-bentso-yylioksi-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahydrokinoliinin seoksesta. Jäännös liuotettiin eetteri-kloroformiseokseen ja saatu liuos kyllästettiin HC1-kaasulla 0-5°C:ssa. Muodostuneen kiteisen hydrokloridisuolan päältä dekantoitiin liuotin, ja suola liuotettiin 100 ml:aan metanolia. Liuokseen lisättiin 300 ml tetrahydrofuraania,ja liuos jäähdytettiin jäävesihauteessa. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin annoksina sekoittaen 15 g syaaniboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin vielä 1,25 tuntia, sitten siihen lisättiin laimeata natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Alkalinen vesifaasi uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla, etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin dl-l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-bentsoyylioksideka-hydrokinoliinia. Yhdiste liuotettiin metanolin (400 ml) ja 2-n NaOH-vesiliuoksen (100 ml) seokseen.Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikehässä 64 tuntia, sitten haihtuvat aineet haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös suspendoitiin 800 ml:aan etanolia 15 ml:aan 12-n HCl-vesiliuosta. Esteröintiseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, ja siitä poistettiin tislaamalla noin 300 ml liuotinta. Siihen lisättiin i 17 65248 300 ml etanolia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 26 tuntia 3A-seulaa sisältävällä Soxhlet-loukulla varustetussa laitteessa. Reak-tioseos jäähdytettiin, laimennettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ja alkalinen seos uutettiin useita kertoja kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuok-sella ja kuivattiin. Haihduttamalla kloroformi saatiin jäännöksenä 10,3 g yhdistettä, joka puhdistettiin kromatografoimalla 150 g:11a florisilia käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (2-10 %) metanolia. Edellä olevassa reaktiossa syntynyttä trans-dl-l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia saatiin eluaattifraktioista puhtaana tuotteena.
Liuokseen, jossa oli 8,8 g trans-dl-l-n-propyyli-3-etoksikar-bonyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia ja 400 ml metyleenidikloridia, lisättiin 41 g natriumasetaattia. Sitten lisättiin 10,8 g pyridiini-hydrokloridikromitrioksidiseosta, ja saatua seosta sekoitettiin noin 22 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Saatu jäännös liuotettiin kloroformiin, ja liuos kromatografoitiin 150 g:11a florisilia käyttäen eluointiin kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (1-2 %) metanolia. Ohutkerroskromatografisesti trans-dl-l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-oksodekahydrokinoliinia sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 3,48 g 6-oksoyhdistettä. Se liuotettiin 100 ml:aan tolueenia, jossa oli 25 ml dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalia. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 44 tuntia, sitten seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 4 vrk. Haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä, ja jäännös, joka sisälsi reaktiossa muodostunutta trans-dl-l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-okso-7-(dimetyyliaminome-tyleeni)dekahydrokinoliinia, puhdistettiin kromatografoimalla kloro-formiliuoksena florisililla käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (2-5 %) metanolia. Fraktiot, joiden ohutkerroskromatograf isesti osoitettiin sisältävän haluttua 7-dimetyyli-aminometyleeniyhdistettä, yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä.
Valmistettiin glysiinin kalsiumsuola saattamalla 280 g kalium-hydroksidia reagoimaan vedettömän etanolin (50 ml) kanssa. Seokseen lisättiin 1,3 g trans-dl-l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-okso-7-(di-metyyliaminometyleeni)dekahydrokinoliinia, ja seosta kuumennettiin 65248 18 palautusjäähdyttäen typpikehässä noin 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 50 ml etikkahappoanhydridiä, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä noin 45 min, jolloin syklisaatio, dekarboksylaatio ja asety-laatio tapahtuivat yhdessä vaiheessa. Reaktioseos jäähdytettiin, ja haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja saatu alkalinen vesifaasi uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute erotettiin, pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla kloroformi ja kromatografoimalla jäännös 35 g:11a florisilia käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (O- 1%) metanolia saatiin fraktioita, jotka ohutkerroskromatografiän mukaan sisälsivät reaktiossa muodostunutta trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydropyrrolo/3,4-g7kinoliinia. Fraktiot yhdistettiin, liuotin haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin eetteriin. Eetteri-liuokseen lisättiin ylimäärin maleiinihapon eetteriliuosta. Saatu sakka, trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydropyrrolo/3,4-g/kinoliinin maleaattisuola kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteriseoksesta, sp. 179-180°C. Saanto: 280 mg.
Analyysi: laskettu: C 61,59 H 7,19 N 6,25 saatu: C 61,32 H 6.97 N 6,53.
690 mg trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydropyrrolo/3,4-q/kinoliinimaleaattia liuotettiin etanoliin, ja liuos lisättiin liuokseen, joka sisälsi ylimäärin nat-riumetylaattia etanolissa. Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 tuntia, sitten se laimennettiin vedellä ja vesiseos uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute erotettiin , pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla kloroformi saatiin trans-dl-5-n-propyyli- 7-etoksikarbonyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydropyrrolo/3,4-g7kinoliinia. Vapaan emäksen sp. 163-164°C (etanolista).
Analyysi, laskettu: C 70,31 H 9,02 N 9,65 saatu: C 70,22 H 8,91 N 9,94.
Noin 0,5 g trans-dl-5-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-4,4a,5,6, 7,8.8a,9-oktahydropyrrolo/3,4-g)kinoliinia liuotettiin 75 ml:aan tetra-hydrofuraania. Liuokseen lisättiin pieninä annoksina 1 g litiumalumini-umhydridiä. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin vielä 2,25 tuntia, minkä jälkeen ylimääräinen litiumaluminiurahydridi hajotettiin lisäämällä etyyliasetaattia ja mahdollinen organometallisuola hajotettiin lisäämällä 10-%:ista NaOH-vesiliuosta. Saatu seos laimennettiin 19 65248 vedellä ja uutettiin useita kertoja kloroformilla. Kloroformiuutteet erotettiin, ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuok-sella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännöksenä trans-dl-l-5-n-propyyli-7-hydroksimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydropyrrclo-/3 » 4-cf7kinoliinia, sp. 1878-180°C (etyyliasetaatti-eetteriseoksesta) . Analyysi, laskettu: C 72,54 H 9,74 N 11,28 saatu: C 72,30 H 9,72 N 11,05.
Noin 0,4 g trans-dl-5-n-propyyli-7-hydroksimetyyli-4,4a,5,6, 7,8,8a,9—oktahydropyrrolo/3,4-g/kinoliinia liuotettiin 25 ml:aan pyridiiniä. Liuokseen lisättiin 0,5 ml metaanisulfonyylikloridia, ja seosta sekoitettiin 45 min huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja siihen lisättiin riittävästi 14-n NH4OH-vesiliuosta reaktioseoksen saamiseksi alkaliseksi. Seos uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin ensin vedellä ja sitten kyllästetyllä NH^Cl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin 30 g:11a florisilia käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (2-4 %) metanolia. Fraktiot, joiden ohutkerroskromatografisesti osoitettiin sisältävän haluttua metaanisulfonyyliesteriä, yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin trans-dl-5-n-propyyli-7-mesyylioksimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydropyrrolo/3,4-g/kinoliinia, sp. 150°C (hajoaa) .
Lopputuotteet
Esimerkki 1
Trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g/ kinoliinin valmistus vastaavasta 2-asetyyliyhdisteestä 1,2 g trans-dl-2-asetyyli-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-2H-pyrrolo/3,4-g/kinoliinimaleaattia suspendoitiin 100 ml:aan metanolia, ja suspensioon lisättiin 10 ml 2-n NaOH-vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikehässä noin 35 min, sit-te lisättiin laimeata NaOH-vesiliuosta. Saatu alkalinen liuos uutettiin useita kertoja kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla kloroformi saatiin 400 mg kiteistä ainetta, sp. 190-196° (hajosi).
Se liuotettiin klorofonniin ja kromatografoitiin 30 g:11a florisilia käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (2-5 %) metanolia. Eluoitu toinen suuri komponentti oli trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kinoliini. Tätä yhdistet- 20 65248 tä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/4,5-g/kinoliinia, sp. 200-222°C (hajoaa).
Saanto: 80 mg.
Analyysi, laskettu: C 75,74 H 9,53 N 14,72 saatu: C 75,88 H 9,28 N 14,55.
Noudattaen edellä kuvattua menetelmää trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-^/kinoliini (4,8 g) hydrolysoitiin laimealla NaOH-vesiliuoksella. Saatu trans-dl-5-n-propyyli-4,4a, 5,6,7,8, 8a, 9-oktahydro-2H-pyrrolo</3,4-g/kinoliini puhdistettiin kromatografoimalla florisililla käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (2-10 %) metanolia. Fraktiot, joiden ohutkerroskromatografisesti osoitettiin sisältävän haluttua tuotetta, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin meta-noli-eetteriseoksesta, jolloin saatiin 245 mg kiteistä trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kinoliinia, sp. 169-171°C, (hajoaa). NMR-piikit kohdissa 52,384 ja 510 cps (CDCl^) Analyysi, laskettu: C 64,65 H 7,84 N 8,38 saatu: C 64,40 H 7,62 N 8,12.
Esimerkki 2
Trans-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo-fi ,4-g/kinoliinin valmistus
Trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g/kinoliinia (esimerkistä B) liuotettiin 20 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 3 ml 2-n NaOH-vesiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikehässä 65 min. Sitten seokseen lisättiin vettä, ja se uutettiin useita kertoja kloroformilla. Kloro-formiuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla kloroformi saatiin jäännös, joka oli ohutkerroskromatografisesti yhtenäinen. Jäännös, joka koostui reaktiossa saadusta trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/5,4-g[7kinoliinistä, liuotettiin eetteriin ja liuokseen lisättiin ylimäärin maleiinihapon eetteriliuosta, jolloin muodostui emäksen maleaattisuola. Se suodatettiin ja kiteytettiin eetteri-metanoliseok-sesta. Saatiin trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kinoliinimaleaattia, sp. 168-170°C (hajoaa). Saanto: 215g.
21 65248
Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttöä Parkinsonin taudissa tutkittiin 6-hydroksidopamiinivammaisilla rotilla suoritetuissa kääntymiskäyttäytymiskokeissa. Tässä kokeessä käytettiin nigroneo-striataalivammaisia rottia, jotka oli preparoitu Ungerstedt'in ja Arbuthnott'in menetelmällä, Brain Res, 2£, 485 (1970). Yhdiste, jolla on dopamiinivaikutusta/ saa rotan pyörimään vaurion suhteen vastakkaiseen suuntaan. Vaihtelevan latenssiperiodin jälkeen lasketaan eri yhdisteillä saatu käännösten lukumäärä 15 minuutin aikana.
Farmakologiset kokeet
Seuraavassa taulukossa on esitetty edustavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä rotan kääntymiskokeessa saadut tulokset. Yhdisteet liuotettiin veteen ja injektoitiin intraperitoneaalisti annos-tasolla 1 mg/kg. Taulukon sarakkeessa 1 on yhdisteen nimi, sarakkeessa 2 sellaisten koe-eläinten %-määrä, joilla esiintyi kääntymis-käyttäytymistä, ja sarakkeessa 3 on keskimääräinen kääntymisluku ensimmäisinä 15 minuutteina latenssiperiodin jälkeen.
Taulukko 1
Yhdisteen nimi Rottien %-määrä, Käännösten joilla oli kään- keskimääräi- tymiskäyttäyty- nen luku/rotta mistä_ _ trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo (3,4-gJ kinoliinimaleaatti 100 169 trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7, ,8a, 9-oktahydro-2H-pyrrolo [3,4-gj kinoliinimaleaatti 33 20
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös prolaktiini-inhibiitto-reita, ja sellaisina niitä voidaan käyttää ehkäisemään sopimatonta laktaatiota, kuten synnytyksen jälkeistä maidoneritystä ja maidon liikavalumista. Niiden käyttömahdollisuuden osoittamiseksi prolaktiinin tasoa alentavina aineina tiloissa, joissa on toivottua alentaa prolaktiinitasoa, suoritettiin kaavan I mukaisilla yhdisteillä seuraava koe.
Sprague-Dawley-kantaa olevia aikuisia urosrottia (paino noin 200 g) pidettiin ilmastoidussa huoneessa säädetyissä valaistusolosuhteissa (valaistus klo 6 - 20), ja ne saivat laboratoriorehua ja vettä ad libitum. Jokainen rotta sai intraperitoneaalisena injek- 22 65248 tiona 2,0 mg reserpiiniä vesisuspensiona 18 tuntia ennen koeyhdis-teen antamista. Reserpiinin tarkoituksena oli pitää prolaktiini-tasot tasaisen korkeina. Koeyhdisteet liuotettiin 10-%:iseen etanoliin ja injektoitiin intraperitoneaalisti annoksina 0,5 ja 5 mg/~ kg. Kumpaakin yhdistettä annettiin kummallakin annostasolla 10 rotan ryhmällä ja 10 rotan kontrolliryhmä sai vastaavan määrän 10-%: ista etanolia. Tunnin kuluttua käsittelystä rotat tapettiin katkaisemalla niiden kaula, ja 150 pirsta seerumia määritettiin prolaktiini .
Prolaktiinitasojen erotus käsitellyillä rotilla ja kontrolli-rotilla jaettuna kontrollirottien prolaktiinitasolla osoittaa kaavan I mukaisten yhdisteiden aikaansaaman prosentuaalisen prolaktiini-inhibition. Seuraavassa taulukossa 2 on esitetty nämä inhibitio-%:t. Sarakkeessa 1 on yhdisteen nimi, sarakkeissa 2 ja 3 inhibitio-%:t annostasoilla 0,5 ja 5 mg/kg.
Taulukko 2
Yhdisteen nimi Prolaktiini-inhibitio annostasolla____ _ 0,5 mg/kg 5 mg/kg~ trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolof3,4-g| kinoliini- maleaatti ^ ---- 95 trans-dl-5-metyyli-4,4a,5.6,7,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo[3,4-g) kinoliini- maleaatti 23 90 Käytettäessä kaavan I mukaista yhdistettä prolaktiinin inhibi-tioon tai Parkinsonin taudin käsittelyyn tai muuhun farmakologiseen tarkoitukseen kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa annetaan Parkinsonin taudista kärsivälle tai prolaktiini-inhibitiota tarvitsevalle henkilölle riittävä määrä halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi. Edullisin antotapa on suun kautta. Jos käytetään parenteraalia lääkehoitoa, niin lääke annetaan sopivasti ihonalaisena ruiskeena sopivan farmaseuttisen valmisteen muodossa. Muut antotavat, kuten intraperitoneaali, intramus-kulaari ja intravenöösi ovat yhtä tehokkaita. Varsinkin intravenöö-sissä ja intramuskulaarisessa annossa käytetään vesiliukoista farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Suun kautta annettaessa yhdiste on joko vapaana emäksenä tai sen suolana, ja se voi olla myös sekoitettuna sopivien farmaseuttisten täyteaineiden kanssa ja muodostettuna 23 65248 tableteiksi tai täytettynä kapseleihin. Oraali annos on noin 0,Olio mg/kg potilaan painoa ja parenteraali annos on noin 0,0025 - 2,5 mg/kg. Intraperitoneaaleilla annoksilla 10-30 mg/kg trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo[3, 4-c^] kinoliini-hydrokloridia ei esiintynyt kuolintapauksia, mutta annokset 100-300 mg/kg olivat tappavia, mikä osoittaa, että LD^q on alueella 30-100 mg/kg.
Claims (2)
- 24 65248 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trans-dl-5-alkyl-4,4a , 5,6,7,8,8a , 9-oktahydro-2H-pyrrolo ^3,4-^) kinoliinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava O ’ X} H-l-—i 1 2 jossa R on C^-C^-aikyyli ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiösuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava Nr. /\ i i /V*
- 1. II Id R1—Λ-· jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja R1 on (C^-C3) alkyyli-CO, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, ja saatu diste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additio-suolaksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US506279A | 1979-01-22 | 1979-01-22 | |
| US506279 | 1979-01-22 | ||
| US06/031,642 US4235909A (en) | 1979-04-19 | 1979-04-19 | Octahydro-2H-pyrrolo[3,4-g]quinolines |
| US3164279 | 1979-04-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792047A7 FI792047A7 (fi) | 1980-07-23 |
| FI65248B true FI65248B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65248C FI65248C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=26673871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792047A FI65248C (fi) | 1979-01-22 | 1979-06-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara trns-dl-5-alkyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2h-pyrrolo(3,4- g)inoliner |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0013788B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55100385A (fi) |
| AR (1) | AR225012A1 (fi) |
| AT (1) | AT365189B (fi) |
| AU (1) | AU528035B2 (fi) |
| BE (1) | BE877328A (fi) |
| CA (1) | CA1131227A (fi) |
| CH (2) | CH641801A5 (fi) |
| DD (1) | DD144668A5 (fi) |
| DE (1) | DE2965277D1 (fi) |
| DK (1) | DK268979A (fi) |
| ES (1) | ES482084A1 (fi) |
| FI (1) | FI65248C (fi) |
| FR (2) | FR2446833A1 (fi) |
| GB (1) | GB2040917B (fi) |
| IE (1) | IE48295B1 (fi) |
| IL (1) | IL57665A (fi) |
| LU (1) | LU81440A1 (fi) |
| NZ (1) | NZ190834A (fi) |
| PH (2) | PH15118A (fi) |
| PL (1) | PL125785B1 (fi) |
| PT (1) | PT69828A (fi) |
| RO (1) | RO77442A (fi) |
| SU (1) | SU1113006A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA793244B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65269A0 (en) * | 1981-03-24 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted hexahydroindazolo or hexahydroisoindolo isoquinolines |
| EP0127708B1 (en) * | 1983-06-03 | 1987-09-09 | Eli Lilly And Company | Trans-dl-1-alkyl-6-alkoxyoctahydroquinolines |
| IL73001A0 (en) * | 1983-09-26 | 1984-12-31 | Lilly Co Eli | Improvements in and relating to 6-oxodecahydroquinolines |
| US4595754A (en) * | 1985-03-04 | 1986-06-17 | Eli Lilly And Company | Process for preparing cis N-alkylperhydroquinolines |
| AR067027A1 (es) * | 2007-06-19 | 2009-09-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de 2, 3-dihidro-1h-pirrol[3, 4b]quinolin-1-ona, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la modulacion de la actividad del receptor gaba a. |
| TWI537274B (zh) * | 2011-03-14 | 2016-06-11 | 橘生藥品工業股份有限公司 | 新穎之八氫噻吩并喹啉衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途 |
-
1979
- 1979-06-26 IL IL57665A patent/IL57665A/xx unknown
- 1979-06-26 PT PT69828A patent/PT69828A/pt unknown
- 1979-06-26 DK DK268979A patent/DK268979A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 CA CA330,551A patent/CA1131227A/en not_active Expired
- 1979-06-26 NZ NZ190834A patent/NZ190834A/en unknown
- 1979-06-27 LU LU81440A patent/LU81440A1/xx unknown
- 1979-06-27 PH PH22695A patent/PH15118A/en unknown
- 1979-06-27 FR FR7916572A patent/FR2446833A1/fr active Granted
- 1979-06-27 RO RO7997972A patent/RO77442A/ro unknown
- 1979-06-27 AU AU48444/79A patent/AU528035B2/en not_active Ceased
- 1979-06-28 CH CH606179A patent/CH641801A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 EP EP79301251A patent/EP0013788B1/en not_active Expired
- 1979-06-28 JP JP8340679A patent/JPS55100385A/ja active Granted
- 1979-06-28 GB GB7922532A patent/GB2040917B/en not_active Expired
- 1979-06-28 FI FI792047A patent/FI65248C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 AT AT0452579A patent/AT365189B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 BE BE1/9437A patent/BE877328A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 DE DE7979301251T patent/DE2965277D1/de not_active Expired
- 1979-06-29 PL PL1979216721A patent/PL125785B1/pl unknown
- 1979-06-29 AR AR277113A patent/AR225012A1/es active
- 1979-06-29 ES ES482084A patent/ES482084A1/es not_active Expired
- 1979-06-29 ZA ZA793244A patent/ZA793244B/xx unknown
- 1979-06-29 DD DD79213989A patent/DD144668A5/de unknown
- 1979-08-08 IE IE1210/79A patent/IE48295B1/en unknown
- 1979-11-06 FR FR7927312A patent/FR2446835A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-05-29 PH PH24086A patent/PH16181A/en unknown
- 1980-07-31 SU SU802790756A patent/SU1113006A3/ru active
-
1983
- 1983-08-25 CH CH464583A patent/CH643258A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65247C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-1h(och 2h)-oktahydropyrazolo(3,4-g)kinoliner | |
| US4235909A (en) | Octahydro-2H-pyrrolo[3,4-g]quinolines | |
| JPH0699388B2 (ja) | ６−置換−４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンズ〔ｃ，ｄ〕インド−ル類 | |
| FI65248B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara trns-d1-5-alkyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2h-pyrrolo(3,4- g)inoliner | |
| US4238486A (en) | Indolobenzoxazines | |
| JPH0737459B2 (ja) | 置換１，３，４，９−テトラヒドロピラノ〔３，４−ｂ〕インド−ル−１−酢酸 | |
| DD210270A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter hexahydropyrrolo (1,2-a)-chinolin-, hexahydro-1h-pyrido (1,2-a) chinolin-, hexahydrobenzo(e)inden- und octahydrophenanthrenzns-mittel | |
| KR880001430B1 (ko) | 옥타하이드로-옥사졸로[4,5-g]퀴놀린 유도체 | |
| KR830000654B1 (ko) | 테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤의 제조방법 | |
| FI68052C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-1h(och 2h)-pyrazolo(3,4--g)kinoliner | |
| KR830000273B1 (ko) | 옥타하이드로 피라졸로[3,4-g]퀴놀린의 제조방법 | |
| US4235776A (en) | Tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroles | |
| US4311844A (en) | Octahydro-2H-pyrrolo[3,4,-g]quinolines | |
| US4282362A (en) | Octahydro-2H-pyrrolo[3,4-g]quinolines | |
| KR830000586B1 (ko) | 옥타히드로-2H-피롤로[3, 4-g]퀴놀린의 제조방법 | |
| SU1189349A3 (ru) | Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей | |
| CS227009B2 (en) | Method of preparing octahydropyrazolo (3,4-g)quinoline | |
| KR830000326B1 (ko) | 옥타하이드로 피라졸로[3,4-g] 퀴놀린의 제조방법 | |
| EP0014792B1 (en) | Tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroles, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as therapeuticals | |
| CA1145750A (en) | Octahydro-2h-pyrrolo (3,4,-g) quinolines | |
| FI64142B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinonderivat | |
| JPH0240647B2 (ja) | Purorakuchinbunpyokuseizai | |
| HU179973B (hu) | Szabadalmi leírás | |
| FR2795729A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzo[f]naphtyridine, leur preparation et les compositions les contenant | |
| CS227046B2 (cs) | Způsob přípravy oktahydropyrazolo[3,4-g] chinolinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |