FI65246B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-4h-pyrimido(2,1-a)isokinolin-3-karboxylsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-4h-pyrimido(2,1-a)isokinolin-3-karboxylsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65246B FI65246B FI782849A FI782849A FI65246B FI 65246 B FI65246 B FI 65246B FI 782849 A FI782849 A FI 782849A FI 782849 A FI782849 A FI 782849A FI 65246 B FI65246 B FI 65246B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- isoquinoline
- formula
- compound
- pyrimido
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/16—Isothiocyanates
- C07C331/18—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C331/22—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C331/24—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
M m,KUULUTUSJULKAISU srrs.s
Ma W (11) UTLÄGGNINGSSKMFT 6524 6 • C (45) ratinat! :-- 3nn~1 zy 10 34 1934
Patent meidelat V T V (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 471/04- SUOM I — FI N LAN D (21) Pwunttlhsksmus —P»t*fitensefcn!n| 78281*9 (22) HsksmlspUv* —Anseknlnfsds* l8.O9.78 (23) AlkuptWt—Glltifhetidaf l8.09. 78 (41) Tulkit julkiseksi — Bllvlt offuntllj 22.03.79
Patentti- ja rekisterihallitus .. - ........., . .....
_ ^ . . (44) Nlhttvilolpanoo ja kuuLjutkaiaun pvm. — on ίο «ι
patent-och registerstyrelsen ' ' AnsSkan utlsjd och utUkriftun public·™! J J
(32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Bufird prlorltet 21. 09. 77 USA(US) 835266 (71) Bristol-Buyers Company, 31*5 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Peter Frederick Juby, Jamesville, New York, Thomas William Hudyma, Manlius, New York, Richard Anthony Partyka, Liverpool, New York, USA(US) (7l*) Oy Kolster Ab (5l*) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten l»-okso-l»H-pyrimido-£2,l-%7isokinoliini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara U-oxo-Uh--pyrimido/2,l-ä7isokinolin-3~karboxylByraderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-okso-4H-pyrimido/2,1-a7isokinoliini-3-karboksyylihap-pojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on r3 11 R4/ 2 2 65246 jossa R on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, hydroksi, alem- 3 pi alkoksi, formyylimetyyli tai dimetoksietyyli, R on vety, tai 9- 4 asemassa oleva hydroksi tai alempi alkoksi, ja R on vety, tai 10-asemassa oleva hydroksi, alempi alkoksi tai isobutyryylioksi, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien kationisten suolojen ja alkyyliesterien valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erikoisen arvokkaita allergisen keuhkoastman ennakkohoidossa.
Alempi alkyyli tarkoittaa suoraketjuisia tai haaraketjuisia tyydytettyjä alifaattisia hiilivetyryhmiä, joissa on 1 - 6 hiili-atomia, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyy-liä, isobutyyliä, sek-butyyliä, tert-butyyliä, n-pentyyliä, iso-pentyyliä tai n-heksyyliä.
Alempi alkenyyli tarkoittaa suora- tai haaraketjuisia tyydyttämättömiä alifaattisia hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät yhden kaksoissidoksen ja joissa on 2 - 6 hiiliatomia, esim. vinyyliä, allyyliä, isopropenyyliä, 2- tai 3-metallyyliä tai 3-butenyyliä.
Alempi alkoksi tarkoittaa C^-Cg-alkoksiryhmiä, jolloin sellaisten ryhmien alkyyliosa on määritelty edellä; esimerkkejä ovat metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, n-pentyylioksi, isopentyylioksi ja n-heksyylioksi.
Kaava I käsittää sekä pyrimido^2,1-a7isokinoliinin (kaksois-sidos hiiliatomien 6 ja 7 välillä) että vastaavan 6,7-dihydropyr-imido£2,1-a7isokinoliinin (yksinkertainen sidos hiiliatomien 6 ja 7 välillä). Kaavan I mukaiset 6,7-dihydrojohdannaiset, joissa joko 1 2 R tai R on muu substituentti kuin vety, sisältävät asymmetrisiä hiiliatomeja (C-6 ja C-7) ja sellaisissa tapauksissa yhdisteet voivat esiintyä optisina isomeereinä samoin kuin rasemaatteinä. Kaavan I mukaisten 6,7-dihydrojohdannaisten yhteydessä, joissa sekä 1 2 R ja R ovat ei-vety-substituentteja, yhdisteet voivat esiintyä geometristen isomeerien muodossa.
Sanonta "farmaseuttisesti hyväksyttävät kationiset suolat" tarkoittaa ei-myrkyllisiä suoloja, kuten alkalimetallisuoloja, esim. natrium- ja kaliumsuoloja, maa-alkalimetallisuoloja, kuten kalsium-, magnesium- tai baariumsuoloja, aluminiumsuoloja, ammoniumsuoloja ja suoloja orgaanisten emästen, esim. amiinien, kuten trietyyliamii-nin, n-propyyliamiinin, tri-n-butyyliamiinin, piperidiinin, etanoli- 3 65246 amiinin, dietanoliamiinin, trietanoliamiinin, dietyyliaminometyyli-amiinin, etyleenidiamiinin, Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiinin, bentsyyliamiinin, tris(hydroksimetyyli)aminometaanin ja pyrrolidii-nin kanssa. Suola saadaan muodostetuksi antamalla kaavan I mukaisen karboksyylihapon reagoida olennaisesti ekvimolaarisen määrän kanssa emästä vesiliuoksessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Suolat otetaan talteen sinänsä tunnetulla tavalla, kuten suodattamalla, mikäli ne ovat liukenemattomia väliaineeseen, tai jos ne liukenevat väliaineeseen, haihduttamalla tai seostamalla lisäten suolan ei-liuotinta.
Kaavan I mukaisia, helposti hydrolysoitavia estereitä voidaan käyttää lääkkeinä tapauksissa, joissa halutaan antiallergisen aineen pitkitetty annostelu.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kuumennetaan yhdessä tai kahdessa vaiheessa yhdistettä, jonka kaava on R1 2
3 i^vS
R-- | II
R3 nh2 3 4 2 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, di(alempi alkyy-li)etoksimetyleenimalonaattiesterin kanssa, jolloin mahdollisesti on läsnä orgaaninen liuotin, tai 3 b) mainittua kaavan II mukaista tyydyttämätöntä yhdistettä kuumennetaan ensin lämpötilassa yli 80°C di(alempi alkyyli)etoksi-metyleenimalonaattiesterin kanssa, jolloin mahdollisesti on läsnä inertti liuotin, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 4 65246 R2
R3--IV
>v (alempi alkyyli) ^CH=C^ CO2-(alempi alkyyli) 2 3 . 4 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatua kaavan IV mukaista yhdistettä kuumennetaan edelleen lämpötilassa noin 200 - 260°C korkealla kiehuvassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, jonka jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seu-raavista lisäreaktioista: 1) saatu kaavan I mukaisen hapon alkyyliesteri muutetaan vapaaksi hapoksi happoa tai emäshydrolyysin avulla, 2) saatu kaavan I mukainen happo muutetaan alkyyliesteriksi esteröimällä sinänsä tunnetulla tavalla, 3) saatu tyydyttämätön yhdiste, jossa on kaksoissidos 6- ja 7-asemien välissä, muutetaan vastaavaksi tyydytetyksi yhdisteeksi katalyyttisellä hydrauksella, 4) saatu tyydytetty yhdiste, jossa on yksinkertainen sidos 6- ja 7-asemien välissä, muutetaan vastaavaksi tyydyttämättömäksi yhdisteeksi dehydraamalla, 2 5) sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on formyy- limetyyli tai dimetoksietyyli, allyyli-substituoitu yhdiste otsono- lysoidaan, jonka jälkeen käsitellään alemmalla alkanolilla, ja 4 6) sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on isobu-tyryylioksi, vastaava hydroksi-substituoitu yhdiste saatetaan reagoimaan isobutyryylihalogenidin kanssa.
Käytettäessä 1-amino-3,4-dihydroisokinoliini-lähtöainetta kondensoimisreaktiossa muodostuu suoraan haluttu kaavan I mukainen 6,7-dihydro-4H-pyrimidoZ2,1-§7isokinoliini-esteri. Reaktiolämpöti-la ei ole kriittinen tässä tapauksessa ja kondensoiminen voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa. Edullisesti kuumennetaan reaktiokomponentteja noin 100°C:seen, jotta varmistauduttaisiin täydellisestä reaktiosta. Inerttiä orgaanista 5 65246 liuotinta (esim. tolueenia, bentseeniä tai asetonitriiliä) tai sellaisten liuottimien seosta voidaan käyttää tai vaihtoehtoisesti reak-tiokomponentit voidaan sekoittaa keskenään sellaisenaan. Käytettäessä 1-aminoisokinoliinilähtöainetta reaktio suoritetaan kuumentamalla edullisesti korkeammalla kuin noin 80°C. Voidaan käyttää inerttiä orgaanista liuotinta, jonka kiehumispiste on reaktiolämpötilan yläpuolella (esim. alkoholia tai hiilivetyä), tai reaktiokomponentteja voidaan kuumentaa keskenään. 1-aminoisokinoliinin kondensoiminen antaa tulokseksi välituotteen, jolla on kaava R2
R3--I IV
>v (alempi alkyyli) ch=c: CO2-(alempi alkyyli)
Sen jälkeen välituote IV syklisoidaan korotetussa lämpötilassa (edullisesti lämpötilassa alueella noin 200 - 260°C) korkealla kiehuvassa Inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten difenyyli-eetterissä, mineraaliöljyssä, "Dowtherm A":ssa (tavaramerkki seoksesta, jossa on 26,5 % difenyyliä ja 73,5 % difenyylieetteriä), per-hydronaftaleenissa, dietyylibentseenissä, etikkahappoanhydridissä, joka sisältää rikkihappoa, tai muissa korkealla kiehuvissa hiilivedyissä halutun kaavan I mukaisen esterin saamiseksi. Kondensoimis-ja syklisoimisvaiheet voidaan suorittaa yhtenä käsittelynä erottamatta välituotetta IV käyttäen riittävän korkeata reaktiolämpöti-laa, esim. 200 - 260°C. Kuitenkin vaihtoehtoisesti ja edullisesti reaktio suoritetaan kahdessa vaiheessa erottamalla välituote IV ja puhdistamalla se ennen syklisoimista.
Käytettäessä edellä kuvattuja kondensoimisreaktioita haluttu kaavan I mukainen alempi alkyyliesteri voidaan suoraan valmistaa valikoimalla tarkoituksenmukainen dialkyyli-etoksimetyleenimalonaat-ti-lähtöaine. Edullisesti kuitenkin dietyyli-etoksimetyleenimalo-naattia käytetään etyyliesterituotteen saamiseksi, joka sen jälkeen muutetaan sinänsä tunnetulia tavalla muuksi halutuksi alempi-alkyy-liesteriksi.
Kaavan I mukaista vapaata happoa voidaan valmistaa vastaavista alempi-alkyyliestereistä joko happamella 6 65246 (esim. HC1) tai emäksisellä (esim. NaOH, KOH) hydrolyysillä. Hapan hydrolyysi, edullisimmin käyttäen etikkahapon ja väkevän kloorive-tyhapon seosta, on edullinen silloin kun 6,7-kaksoissidos on läsnä, koska silloin saadaan parempia saantoja vapaata happoa. Kaavan I mukainen tuote vapaana happona voidaan sen jälkeen haluttaessa muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationiseksi suolaksi antamalla reagoida sopivan emäksen kanssa sopivassa liuottimessa sinänsä tunnetulla tavalla tai se voidaan esteröidä sinänsä tunnetulla menetelmällä halutun helposti hydrolysoitavan esterin saamiseksi.
6,7-dihydropyrimido^2,1-a/isokinoliini-tuotteet, joilla on kaava
co2rS
! li K4/ 5 jossa R on alempi alkyyli, voidaan valmistaa pelkistämällä katalyyttisellä hydrauksella vastaava tyydyttämätön alempi-alkyyliesteri-tuote, jolla on kaava
O
R2\^NAy^R5 L IJ 11 r3—f 7 65246 2 4 kaavan I" mukaisen tuotteen saamiseksi, jossa R - R -substituen- tit ovat samoja kuin lähtöaineessa I', on luonnollisesti tarpeel- 2 4 lista suojata sellaiset R - R -substituenttiryhmät, jotka ovat helposti pelkistyviä, esim. alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, formyylimetyyli ja mahdollisesti halogeeni. Katalyyttinen hydraus voidaan sopivasti suorittaa käyttämällä palladiumhiilikatalysaat-toria ja etikkahappoa liuottimena. Kaavan I" mukaiset esterit voidaan sen jälkeen muuttaa edellä kuvatulla tavalla vastaaviksi vapaiksi hapoiksi tai farmaseuttisesti hyväksyttäviksi kationisiksi suoloiksi tai vapaiden happojen helposti lohkeaviksi estereiksi.
Kaavan I (kaava 1' edellä) mukaiset tyydyttämättömät pyr-imido^2,1-a7isokinoliini-alempi-alkyyliesterit voidaan myös valmistaa dehydraamalla kaavan I" mukainen vastaava tyydytetty 6,7-dihyd-ropyrimido/2,1-a7isokinoliiniesteri. Dehydraaminen voidaan suorittaa kuumentamalla esteriä I" dehydrausaineen,kuten rikin, seleenin, seleenidioksidin, kloorianiliinin (tetraklooribentsokinoni), o-kloorianiliinin, 2,3-dikloori-5,6-disyano-1,4-bentsokinonin (DDQ), pyridiniumhydrobromidin, seriumammoniumnitraatin (CAN) tai edullisesti palladiumhiilikatalysaattorin ja p-kymeenin läsnäollessa.
Tyydyttämättömät pyrimido/2,1-a7isokinoliini-karboksyyli-hapot, joilla on kaava R1 0
R \ \ /\/ CO H
^ N Tl
1 I
R3—f r4/ voidaan myös valmistaa saattamalla välituote, jolla on kaava 8 65246
R1 NH
R2 \ /C02C2H5
XXJ
R3 —f r4/ happameen hydrolyysiin. Hydrolyysissä käytetyn hapon luonne ei ole kriittinen. Hyviä tuloksia on saatu käyttämällä etikkahapon ja väkevän kloorivetyhapon seosta. Hydrolyysin jälkeen yhdiste I ' voi- d daan haluttaessa muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationi- seksi suolaksi tai helposti hydrolysoitavaksi esteriksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, jotka on valmistettu millä tahansa edellä kuvatulla menetelmällä, voidaan haluttaessa antaa edelleen reagoida sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan yhden tai 12 3 4 useamman substituentin R , R , R tai R muuttamiseksi muiksi subs-tituenttiryhmiksi kaavan I mukaisen suojapiirin puitteissa. Siten esim. alempi alkoksisubstituoitu tuote voidaan muuttaa vastaavaksi hydroksisubstituoiduksi tuotteeksi käyttämällä happohydrolyysiä (esim. HC1 tai HCl-HOAc). Tämä tuote voidaan sen jälkeen vuorostaan realkyloida, esim. alkyylihalogenidilla emäksen läsnäollessa alempi alkoksi-substituoidun tuotteen, edullisesti sellaisen saamiseksi, jossa on alempi alkoksi-substituentti erilainen kuin lähtöaineessa. Hydroksi-substituoidun tuotteen asyloiminen bentsoyylihalogenidilla tai alempi alkanoyylihalogenidilla antaa vastaavan bentsoyyli- tai alempi alkanoyylioksi-substituoidun yhdisteen. Allyyli-substituoi-dun tuotteen otsonolyysi antaa formyylimetyyli-substituoidun yhdisteen, joka vuorostaan voidaan pelkistää hydroksietyyli-substituoi- 9 65246 duksi tuotteeksi. Allyyli-substituoitu yhdiste voidaan myös hydrata vastaavaksi hydroksipropyylituotteeksi. Yhdisteitä, joissa on di-alkoksietyylisubstituentti, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa formyylimetyyli-substituoitua yhdistettä sopivalla alempi alka-nolilla, esim. metanoli antaa dimetoksietyylin, etanoli antaa dietok-sietyylin jne.
1-aminoisokinoliini- ja 1-amino-3,4-dihydroisokinoliinilähtö-aineet, joita on käytetty edellä kuvatussa menetelmässä, ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Eräs menetelmä 1-amino-3,4-dihydroisokinoliinien valmistamiseksi on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa: 10 65246 R2
1. C H PcH(CH ) LP I
R3_rrT heksaani w
Uc J ~2. r\ 1 * R3--I
^ , 1 - tai NJLiAlH , r2 = h \ <C2H5>2° ,1 4 \ «Wi0 Ψ R2 f I 1. CS2, TEA r3-- | R3YYl ^ nh2
? 2* c2h5oodci, Δ R
r4/ S
3 ,C2H5)3OBF4 tai V CH3OS02F R2 ] R2 R I I pp 1* NH^f C^OH, Δ
Vy*5 —* ~wO
R SR R4 I
5 6 z = BF4© taiS03i^ R^taio^ 11 65246
Fenyy1iasetonitriilien 1 alkyloiminen voidaan suorittaa käyttämällä erilaisia tavanomaisia emäksiä kuten natrium-amidia tai natriumhydridiä, mutta melkein kvantitatiivisia saantoja on saatu käyttämällä N-isopropyylisykloheksyyliamii-nin litiumsuolaa. Fenyyliasetonitriilien (1 tai 2) pelkistys fenyylietyyliamiinien IV muodostamiseksi ja isotiosyanaattien 3 saamiseksi viimeksimainituista ovat tunnettuja reaktioita. Isotiosyanaattien 3 sykiisoiminen isokinoliniumsuoloiksi 5 tapahtuu käyttämällä erittäin lieviä olosuhteita, jolloin erilaisia substituentteja voidaan liittää isokinoliini-run-koon. Tämä yleinen menetelmä on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1, 33 (1976). Isokinoliniumsuolojen 5 reaktio teräsastiassa noin 100°C:ssa etanolin kanssa, joka on kyllästetty ammoniakilla, antaa tulokseksi joko fluori-boraattisuolan tai fluorisulfonaattisuolan 6. Käsiteltäessä suoloja natriumhydroksidilla vapautuu vapaa emäs 6.
1-aminoisokinoliini-lähtöaineet voidaan valmistaa vastaavista 1-amino-3,4-dihydroisokinoliineista dehydraamalla , esimerkiksi keittämällä p-kymeenissä hiili-palladiumkataly-saattorin läsnäollessa.
Käyttämällä Chichibabin-reaktiota (J. Russ. Phys. Chem. Soc., 50, 543 (1920) ja US-patentti 3 847 919) saadaan myös valmistetuksi 1-aminoisokinoliineja. Pesson ja Richer ^ranskal. patentti 3589M ja Compt. rend., Ser. C., 262* (24), 1719 (1966)7 kuvaavat 1-aminoisokinoliinien valmistusta pelkistämällä vastaavia 1-hydratsinoyhdisteitä.
Seuraavat eläimillä suoritetut in vivo-kokeet osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erittäin voimakkaita anti-allergisia aineita.
Biologisen aktiviteetin määritys Määritys perustuu ihon passiivinen herkistyminen-kokeeseen (PCA), jota pidetään yhtenä parhaimmista kokeista käytettäväksi koeyhdisteen antiallergisen aktiviteetin ennakolta määräämiseksi ihmisessä. Tämä menetelmä käsittää koe-eläinten ihokohtien passiivisen herkistämisen reaginiini-vasta-aineella ja koelääkkeen ja antigeenin annostamisen 24 tunnin kuluttua. Allerginen reaktio mitataan käyttämällä Evans'in siniväriä ja arvostellaan täplän halkaisijana in-jektiokohdassa. Kokeen yksityiskohdat on esitetty seuraa-vassa.
12 65246
Kokeessa käytetyt aineet:
Ovalbumiini (5 kertaa kiteytetty)
Dinitrobentseenisulfonihappo, Na+-suola g
Bordetella pertussis-rokote - faasi I, 10 - 20 x 10 tapettua organismia/ml
Aluminiumhydroksidigeeli - 10 mg/ml Kaliumkarbonaatti
Tris-puskuroitu suolaliuos (TBS) - 0,,02 mol/1 2-amino-2- hydroksimetyyli-1,3-propaanidiolia (Tris) ja 0,15 mol/1 NaCl; pH 8,2.
Antigeenipreparaatin valmistus - DNP-d EA
K.o. ovalbumiini-antigeenipreparaattia käytetään sekä immunogeenina että vaikuttavana antigeeninä. Antigeeni-preparaatti valmistetaan seuraavasti: 500 mg ovalbumiinia (EA) ja 500 mg KjCO^ liuotetaan 25 ml:aan tislattua vettä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 minuuttia. Sen jälkeen lisätään hitaasti samalla sekoittaen 500 mg dinitrobentseenisulf onihappoa, Na+-suolaa (ennakolta uudelleenkiteytetty kuumasta vedettömästä etanolista). Sen jälkeen reaktioseos pannaan välittömästi pimeään ja annetaan olla 2 tuntia samalla jatkuvasti sekoittaen. Kahden tunnin kuluttua seos pannaan sopivaan dialyysiputkeen ja dialysoidaan 5°C:ssa käyttäen 5x4 litraa tislattua vettä. Dialyysin jälkeen tuote lyofilisoidaan ja pidetään huoneen lämpötilassa ruskeassa tai meripihkanvärisessä säiliössä. Saatu antigeeni on vaaleankeltaista amorfista kiinteätä ainetta, joka liukenee hyvin veteen tai suolaliuokseen. Sitä nimitetään DNP denaturoiduksi ovalbumiiniksi (DNP-d EA).
Immunisoimismenetelmä IgE-tuotantoa varten Täysikasvuisia urospuolisia Sprague-Dawley-rottia (paino n. 200 g) käytetään reagiini-rikkaan antiseerumin lähteenä PCA-koetta varten. Immunointi suoritetaan DNP-d EA:n, joka on Ai(OH)^-geelillä, ja B. pertussis-rokot-teen yhdistelmän avulla. DNP-d EA-geelin valmistus on seuraa-va: DNP-d EA liuotetaan TBS:ään väkevyyden 10 mg/ml saamiseksi. Lisätään hitaasti 1 ml tätä liuosta 10 ml:aan AliOH)^' geeliä (10 mg kiinteätä ainetta/ml) samalla jatkuvasti sekoittaen huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia antigeenin tasaisen adsorboitumisen varmistamiseksi geeliin.
13 65246 Näin saatua geeliä käytetään yhdistelmänä B. pertus-sis-rokotteen faasin I kanssa immunisoimaan urospuolisia S/D-rottia seuraavasti. Kullekin rotalle annetaan 0,1 ml DNP-d EA-geelisuspensiota lihaksensisäisesti kumpaankin takajalkaan (200 ^ug DNP-d EA:ta eli 2 mg geeliä kokonaisannok- sena) . Näiden injektioiden jälkeen annetaan intraperitoneaa-: 9 lisesti 1,0 ml B. pertussis-rokotetta (10 - 20 x 10 organismia) . Lievää eetterinukutusta suositellaan käytettäväksi tämän käsittelyn aikana oikeiden laskimonsisäisten ja intra-peritoneaalisten injektioiden varmistamiseksi. Yhdeksän päivän kuluttua immunisoimisesta eläimiltä otetaan verinäyte sydänpunktiolla tai vatsa-aortta-kanyylillä eetteri- tai pentobarbitaali-nukutuksen aikana. Yhdistetyn kokonaisveren annetaan hyytyä, seerumi erotetaan sentrifugoimalla ja yksittäisiä seeruminäytteitä varastoidaan jäähdytettynä siihen saakka kunnes analysoidaan IgE-pitoisuus.
Suuritiiteristen seeruminäytteiden valinta
Yksittäiset seeriuminäytteet on tutkittava niiden reagiini-vasta-aine-väkevyyden suhteen ennenkuin ne voidaan yhdistää muiden seerumien kanssa, koska kaikki rotat eivät reagoi immunoimiskäsittelyyn. Kustakin immunisoidusta rotasta otetun seerumin 1:50 suolalaimennusta käytetään tätä tarkoitusta varten. Laimennettujen seerumien ihonalaisia injektioita (0,05 ml) annetaan kahden pienen naaraspuolisen vastaanottavan rotan (100 - 120 g) selkään, josta karvat on ajettu pois. Eri seeruminäytteitä voidaan testata samanaikaisesti vastaanottavissa eläimissä. Yhden - kahden vuorokauden latenttiajan jälkeen antigeenin vaikutus aikaansaadaan annostelemalla laskimonsisäisesti jokaiselle rotalle 1 mg DNP-d EA:ta 0,5 ml:ssa 0,5-% Evans'in siniväriä suolaliuoksessa. Seerumit, jotka osoittavat positiivisia PCA-reaktioita laimennuksella 1:50 mitattuna 20 - 30 minuuttia antigeenin vaikutuksen jälkeen, yhdistetään ja jaetaan pieniin tasaisiin määriin ja pidetään -70°C:'ssa tai alempana käyttöön saakka. Negatiiviset seerumit voidaan hylätä.
14 65246
Yhdistettyjen antiseerumien IgE-tiitteri voidaan sen jälkeen määrätä. Valmistetaan kuumentamattomien seerumien ja seerumien, jotka on kuumennettu 56°C:ssa 1 tunti, useita kaksinkertaisia laimennuksia (1:5 - 1:160) suolaliuokseen ja 0,05 ml kutakin laimennusta injektoidaan ihonalaisesti naaraspuolisten vastaanottavien rottien selkiin. Vähintään 4 eläintä on käytettävä sekä kuumennetun että kuumentamattoman seerumin titrauksia varten. Vuorokauden latenttiajan jälkeen kullekin ryhmälle annetaan 1 mg DNP-d EA:ta 0,5 ml:ssa 0,5 % Evans'in siniväriä. Reaktiot luetaan heijastamalla ihoa 20 -30 minuuttia annostuksen jälkeen. Voimakkuus (sinistyminen) ja täplän halkaisija mitataan ja merkitään muistiin. Tiitteri määritellään kuumentamattoman seerumin sen suurimman laimennuksen käänteisarvona, joka antaa tulokseksi mitattavan PCA-reaktion (>6 mm halkaisija) ainakin puolessa määrässä vastaanottavia eläimiä. Antiseerumit, joiden tiitteri on 50 tai suurempi, hyväksytään PCA-tutkimusta varten. Nämä antiseerumit steriili-suodatetaan ja pidetään -70°C:ssa tai alempana käyttöön saakka. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää lyofilisoimista pienissä määrissä.
PCA-tutkimusmenetelmä 1. Käytetään koe-eläiminä nuoria naaraspuolisia Sprague-Dawley rottia (90 - 110 g). Rotat konditioidaan (mukautetaan olosuhteisiin) ainakin 5 vuorokauden aikana ennen käyttöä antamalla ravintoa ja vettä mielenmäärin.
2. Passiivinen herkistäminen. Koe-eläimet valmistetaan passiivista herkistämistä varten ajamalla karvat huolellisesti pois selän kummaltakin puolelta hienolla hammastetulla leikkurilla. Käytetään 27 numeron 11,9 mm:n neulaa asennettuna 1 ml:n tuberkuliiniruiskuun antiseerumin suolaliuos-laimennuksien injektoimiseksi ihonalaisesti. Käytetään antiseerumin 4 laimennusta (2 kummallekin puolelle). Käytetyt tarkat laimennukset riippuvat antiseerumin tiitteristä. Esim. jos antiseerumin tiitteri on 50 niin käytetään laimennuksia 1:10, 1:20, 1:30, 1:40; jos tiitteri on 100 silloin käytetään laimennuksia 1:20, 1:40, 1:60 ja 1:80. Kunkin laimennuksen järjestys käytössä on joko myötäpäivään tai vastapäivään lukemien helpottamiseksi. Latenttiaika on ainakin 1 vuorokausi, mutta korkeintaan 2 vuorokautta.
15 65246 3. Kutakin koeyhdistettä annostellaan 4-koe-eläimel-le. Dinatrium-kromoglykaattia (DSCG) liuotettuna suolaliuokseen annetaan laskimonsisäisesti (i,v.) antigeenin vaikutus-hetkellä. Koeyhdisteet liuotetaan natriumbikarbonaattiliuok-seen milloin mahdollista. Bikarbonaattiliuokseen liukenemattomat yhdisteet suspendoidaan väliaineeseen Tween/CMC.
Koeyhdisteitä annostellaan i.v. tai suun kautta joko 1-5 tai 10 minuuttia ennen antigeenin vaikutusta.
4. Antigeenin vaikutus ja reaktion arvostus. PCA-reaktion esilletuominen aikaansaadaan annostelemalla laskimonsisäisesti 1 mg DNP-d EA:ta 0,5 ml:ssa 0,5 % Evans’in si-niväriä suolaliuoksessa kullekin koe-eläimelle. PCA-reaktiot ovat suurimmillaan 20 - 30 minuuttia annostuksen jälkeen. Reaktiot merkitään silmämääräisesti värin voimakkuuden ja täplien keskimääräisen halkaisijan perusteella mitattuna kunkin antiseerumilaimennuksen kohdassa. Molemmat mittaukset suoritetaan heijastamalla pintaan. Vertailutarkoituk-sia varten kontrolliryhmän (käsittelemätön) lukumäärän on oltava ainakin 5 % ja tavallisesti 10 % tutkittujen eläinten kokonaismäärästä kunakin päivänä.
Tutkitun lääkkeen estokyky ilmoitetaan antiseerumin tehollisen tiitterin pienenemisenä %:eina käsitellyssä ryhmässä verrattuna kontrolliryhmään.
Tulokset
Tutkittujen yhdisteiden edustavan näytteen koetulokset on esitetty taulukoissa I ja II yhdessä dinatrium-kro-moglykaatin (DSCG) arvojen kanssa. DSCG annostellaan antigeenin vaikutushetkellä. Tulokset on ilmoitettu ID^-arvoi-na, so. yhdisteen annoksena, joka estää 50 % reaktiosta.
16 6 5 2 4 6
Taulukko I
Tutkitun yhdisteen kaava: *2\/\nJL/C02'*5
If N
/V^ R3 R4
Esimerkki Rotta, PCA-koe n:o R2 R3 R4 R5 ID50' 6 H H H C2H5 2,3 7 H H H H 7,9 8 H CH3 H C2H5 /v13 10A H CH3 H H 2,6 9A H H CH3 C2H5 a/0,81 10B H H CH3 H ~0,48 18 H H OH H a/ 1,2 20 H H -OCOCH(CH3)2 H ~ 0,5 9B C2H5 H H C2H5 0,13 10C C-H. H H H 0,048
2 D
9C H CH3 CH3 C2H5 a* 0,37 10D H CH3 CH3 H a/ 0,31 19 H OH OH H /v 0,077 9D -CH_CH=CH_ H CH_ C-Hc iv 0,31 2 2 o 2. o 10E -CH2CH=CH2 H CH3 H 0,077 21 -CH2CHO H CH3 C2H5 a> 20 21 -CH2CH(CH3)2 H CH3 C2H5 /v 3,3 DSCG*)_>>30_ *) DSCG:n ID^g-annos on 0,6 mg/kg (i.v.) 17
Taulukko II 6 5 2 4 6
Tutkitun yhdisteen kaava: 0 5 2 N C00-R3 E 2
^ N
r3 R4
Rotta, PCA-koe
Esimerkki IDcn' mg/kg
2 3 4 5 bU
n:o R R R R i.v. p.o.
1 H H H C2H5 >>5 2, 3 H H H H 0,33 11 H CH3 H C2H5 ro 3Ί 17 H CH3 H H /v 1 ,5 12 H H CH3 C2H5 ru 0,9 15 H H CH3 H /v 1,0 12B C2H5 H H C2H5 /v 5,0 16A C2H5 H H H ro 0,048 5 OH H H H ro 1,7 12C H CH3 CH3 C2H5 ro 2,63 16B H CH3 CH3 H ro 0,01 14 -CH2CH=CH2 H CH3 C2H5 >5,0 16C -CH2CH=CH2 H CH3 H ro 0,53 14 -CH2CH2CH3 H CH3 C2H5 ro 16 16D -CH2CH2CH3 H CH3 H ro 0,071 PSCG_0,6 >>30_
Lisäksi tutkittiin esimerkin 3A yhdistettä, etyyli-4-imino-4H-pyr-imido/2,1-a7isokinoliini-3-karboksylaattia, ja sen ID^g 011^0,19 mg/kg (p.o.) 18 65246
Seuraavassa on kuvattu lähtöaineiden ja lopputuotteiden valmistamista. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsiusasteina. Sulamis- ja kiehumispisteet ovat korjaamattomia. "Skellysolve B" on petrolieetterifraktio, kp. 60 - 68°· käsittäen olennaisesti n-heksaania, valmistaja Skelly Oil Co.
Lähtöaineiden valmistus A. 1-amino-3,4-dihydroisokinoliinit a) Fenyyliasetonitriilit (rakenne 2) 1 (~) -2-allyyli-2-(4-metoksifenyyli)asetonitriili n-butyylilitiumia (0,16 moolia, 1,6-m heksaanissa) lisättiin typpisuojakaasussa kuivaan tetrahydrofuraaniin (100 ml), joka oli jäähdytetty CO^-asetoni-hauteessa. Sen jälkeen lisättiin perättäin pisaroittaan 10 minuutin aikana N-iso-propyylisykloheksyyliamiinin (22,6 g, 0,160 moolia) ja p-metoksifenyyliasetonitriilin (21,2 g, 0,144 moolia) liuokset tetrahydrofuraanissa (10 ml kumpaakin). Seosta sekoitettiin kylmässä 10 minuuttia samalla kun lisättiin pisaroittain 10 minuutin aikana allyylibromidia (24,2 g, 0,20 moolia). Sekoittamista jatkettiin kylmässä 15 minuuttia ja sen jälkeen ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia. Liuos laimennettiin dietyyli-eetterillä ja pestiin peräkkäin 4-% kloorivetyhapolla (2 x 100 ml), vedellä ja suolaliuoksella. Eetteriliuos kuivattiin (Na2SC>4) , väkevöitiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 24,2 g (89 % saanto) nitriiliä, kp. 99 - 114° (0,1 Torr).
2. (—)-2-fenyylibutyronitriili Käyttäen menetelmää A a) 1 saatiin alkyloitaessa fe-nyyliasetonitriili etyylibromidilla 98 %:n saannolla otsikoitua yhdistettä, kp. 110 - 116°/13 Torr. (Compt. rend., 232, 1424 (1951) mukaan kp. 124 - 126°/25 Torr).
b) Fenetyyliamiinit (rakenne 4) 1. (-)-2-allyyli-2-(4-metoksifenyyli)etyyliamiini (-)-2-allyyli-2-(4-metoksifenyyli)asetönitriiIin (159,7 g, 0,852 moolia) liuos dietyylieetterissä (200 ml) lisättiin pisaroittain 20 minuutin aikana litiumaluminium-hydridin (LiAlH^, 42,2 g, 1,11 moolia) sekoitettuun hitaasti palautusjäähdytettyyn seokseen dietyylieetterissä (800 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 1,25 tuntia \.
1 9 65246 ja sitten jäähdytettiin jää-vesi-hauteella. Ylimäärä LiAlH^ hajotettiin lisäämällä hitaasti pisaroittain vettä siihen saakka kunnes kaasun kehittyminen päättyi ja muodostui valkoinen sakka. Seos suodatettiin ja suodatinkakku pestiin hyvin dietyylieetterillä. Väkevöitäessä suodos saatiin otsikoitu tuote (146 g, 90 %) sameana öljynä.
Osa öljystä tislattiin, jolloin saatiin puhdasta tuotetta, kp. 78 - 84° (0,1 Torr); vetyfumaraattisuola suli 137 - 139°C:ssa uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanoli/eet-teristä.
Anal.: laskettu yhdisteelle C.j -yNO.C^H^O: C 62,52 H 5,88 N 4,56 Löydetty; C 62,05 H 7,22 N 4,50 2. 2-(4-metoksifenyyli)etyyliamiini ja (-)-2-fenyyli-butyyliamiini
Samalla tavalla kuin mitä edellä on kuvattu valmistettaessa (-)-2-allyyli-2-(4-metoksifenyyli)etyyliamiini pelkistettiin p-metoksifenyyliasetonitriili ja (-)-2-fenyylibu-tyronitriili litiumaluminiumhydridillä 2-(4-metoksifenyyli)-etyyliamiinin /Ber., 42, 4778 (1909),7 ja (-)-2-fenyylibutyy-liamiinin /Compt. rend., 184, 30 (1927)_7 saamiseksi.
c) Aryylialkyyli-isotiosyanaatit (rakenne 3) Lähtemällä tarkoituksenmukaisista aryylialkyyliamii-neista käytettiin menetelmää, jonka on kuvannut Gittos et ai., /j. Chem. Soc., Perkin Trans., 1 , 1, 33 (1976)_/, seuraavien isotiosyanaattien syntetisoimiseksi: 2-(4-metoksifenyyli)-etyyli-isotiosyanaatti (100 % saanto), kp. 112 - 114°/0,1 Torr. (US-patentti 3 895 014 kp. 119 - 120°/0,5 Torr.); 2-(3-raetoksifenyyli)etyyli-isotiosyanaatti (89 % saanto), kp.
135 - 140°/0,1 Torr.; 2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli-isotiosyanaatti (52 % saanto, kp. 155 - 165°/0,4 Torr. (kirjallisuuden mukaan kp. 138 - 140°/0,2 Torr); (-)-2-fenyylibutyyli-isotiosyanaatti (97 % saanto), kp. 85 - 98°/0,1 Torr.; ja (-)-2-allyyli-2-(4-metoksifenyyli)etyyli-isotiosyanaatti (81 % saanto), kp. 136 - 144°/0,1 Torr.
d) 1-etyylitio- ja 1-metyylitioisokinolinium-suolat (rakenne 5) Käytettiin menetelmiä, jotka on kuvannut Gittos 20 6 5 2 4 6 (US-patentti 3 895 014) ja Gittos et ai. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1, 33 (1976)), edellä esitettyjen isotiosyanaattien syklisoi-miseksi seuraaviksi isokinolinium-suoloiksi: 1-etyylitio-3,4-dihydro- 6,7-dimetoksi-isokinolinium-f luoriboraatti (79 % saanto), sp. 175 -177°C etanoli/eetteristä (kirjallisuuden mukaan sp. 174 - 176°C); 3,4-dihydro-7-metoksi-1-metyylitio-isokinolinium-fluorisulfonaatti (41 % saanto), sp. 208 - 209,5°C asetonitriilistä.
Anal.: laskettu yhdisteelle ^NOS.HSO^F: C 42,99 H 4,59 N 4,56 S 20,86 Löydetty: C 43,41 H 4,93 N 4,53 S 20,99 3,4-dihydro-6-metoksi-1-metyylitio-isokinolinium-fluorisulfonaatti (100 %:n raakasaanto), sp. 106 - 119°C metyleenikloridi/eetteristä, (1)-4-etyyli-3,4-dihydro-1-metyylitio-isokinolinium-fluorisulfonaatti ja (-)-4-allyyli-3,4-dihydro-7-metoksi-1-metyylitio-isokinolinium-fluorisulfonaatti, jotka eristettiin kumimaisina öljyinä, joita käytettiin puhdis teuraatta.
(e) 1-amino-3,4-dihydroisokinoliinit (rakenne 6) 3,4-dihydro-7-metoksi-1-metyylitio-isokinolinium-fluorisulfo-naattia (10,0 g, 0,0362 moolia) lisättiin etanoliin (100 ml), joka kyllästettiin ammoniakilla teräsputkessa. Sekoitettua seosta kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia. Seos yhdistettiin aineen kanssa, joka saatiin neljästä samanlaisesta valmistuksesta ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin 5-n natriumhydroksidin (300 ml) ja mety-leenikloridin kesken. Orgaaninen kerros pestiin vedellä (2 x) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Metyleenikloridin poistamisen jälkeen saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen bentseenistä, jolloin saatiin 23 g (72 % saanto) 1-amino-3,4-dihydro-7-metoksi-isokinolii-nia, sp. 114 - 117,5°C. Uudelleenkiteytettäessä etyyliasetaatista saatiin analyyttinen näyte, sp. 117,5 - 119,5°C.
Anal.: laskettu yhdisteelle C 68,16 H 6,86 N 15,90 Löydetty: C 68,01 H 6,81 N 15,83
Seuraavat 1-amino-3,4-dihydroisokinoliinit valmistettiin vastaavalla tavalla: 1-amino-3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini /Yakugaku Zasshi, 82, 352 (1962)^7 (105 %:n raakasaanto, fluoriboraat-tisuola suli 181 - 185°C:ssa kiteyttämisen jälkeen etanolista); 1-amino-3,4-dihydro-6-metoksi-isokinoliini (41 % saanto), sp. 129 -131°C etyyliasetaatista.
Anal.: laskettu yhdisteelle cioH12N2^: C H 6,86 N 15,90 Löydetty: C 68,39 H 7,01 N 16,05 21 65246 (±)-1-amino-4-etyyli-3,4-dihydroisokinoliini (102 %:n raakasaanto ruskeata öljyä), joka karakterisoitiin monovetyfumaraattisuolana, sp. 146 - 148°C vedestä.
Anal.: laskettu yhdisteelle C.j .jH.| : C 62,05 H 6,25 N 9,65 Löydetty: C 60,95 H 6,12 N 9,26 ja (±)-4-allyyli-1-amino-3,4-dihydro-7-metoksi-isokinoliini, ruskea öljy, joka eristämisen jälkeen ja monovetyfumaraattisuolaksi muutettuna suli 174 - 176°C:ssa etanolista kiteyttämisen jälkeen.
Anal.: laskettu yhdisteelle C.,N_O.C.H.0.: 2 13162 444 C 61,43 H 6,07 N 8,43 Löydetty: C 60,82 H 6,15 N 7,82 B. 1-aminoisokinoliinit 1. 1-amlno-4-metoksi-isokinoliini
Pelkistettäessä 1-hydratsino-4-metoksi-isokinoliini vedyllä ja Raney-nikkelillä etanolissa menetelmän mukaan, jonka on kuvannut Pesson ja Richer julkaisussa Compt. rend., Ser. C, 262 (24), 1719 (1966), saatiin 17 %:n saanto otsikoitua yhdistettä, sp. 112,5 - 114°C kromatografoinnin jälkeen aluminiumoksidilla kloroforrai/eta-nolilla (20:1).
2. 1-amino-4-etyyli-isokinoliini (i)-1-amino-4-etyyli-3,4-dihydro-isokinoliinin (6,83 g) ja hiilellä (1,5 g) olevan palladiumin sekoitettua seosta p-kymeenissä (80 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi öljy, joka kiteytettiin peräkkäin Skellysolve B:sta ja sykloheksaa-nista, jolloin saatiin 1,84 g (27 %:n saanto) tuotetta, sp. 84 -85°C.
Anal.: laskettu yhdisteelle C 76,71 H 7,02 N 16,27 Löydetty: C 76,87 H 6,92 N 16,15
Esimerkki 1
Etyyli-4-okso-4H-pyrimido/2,1-a7isokinoliini-3-karboksy-laatti (välituotteen IV kautta) 1-aminoisokinoliinin (20,0 g, 0,139 moolia) ja dietyyli-etoksimetyleenimalonaatin (30,0 g, 0,139 moolia) sekoitettua seosta kuumennettiin öljyhaudelämpötilassa 105°C typpisuojakaasussa 10 minuuttia. Laimennettaessa lämmin voimakkaasti sekoitettu reaktioseos : 22 τ 65246
Skellysolve B:llä (150 ml) saatiin kiteytetyksi tuote (41,8 g, 92,7 % saanto), sp. 61 - 65°C. Kiteytettäessä uudelleen etanolista ja käsiteltäessä hiilellä saatiin vaaleankeltaisia kiteitä (3,43 g), sp.
82 - 84°C.
B. Etyyli-4-okso-4H-pyrimido^2,1-a7isokinoliini-3-karboksy-: laatti
Dietyyli-isokinolyyliaminometyleenimalonaatin (32,0 g, 0,0986 moolia) ja difenyylieetterin (125 ml) sekoitettua seosta kuu-i mennettiin typpisuojakaasussa lämpötilassa 235°C 15 minuuttia. Jääh dytettäessä ja laimennettaessa Skellysolve B:llä saatu kiinteä aine, sp. 183 - 184°C, kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin I lohenvärisiä kiteitä (22 g, 83 % saanto), sp. 189 - 191°C. Analyytti nen näyte kiteytettynä uudelleen etanolista antoi sulamispisteeksi i 190 - 192°C.
j Anal.: laskettu yhdisteelle C 67,15 H 4,51 N 10,44 | Löydetty: C 66,87 H 4,49 N 10,68 | Esimerkki 2 4-okso-4H-pyrimldoZj,1-a7lsokinoliini-3-karboksyylihappo vastaavan esterin emäs-hydrolyysi j Etyyli-4-okso-4H-pyrimido^2,1-a7isokinoliini-3-karboksylaa- tin, 1,0-n natriumhydroksidin (15,0 ml), veden (40 ml) ja etanolin (30 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Seos suodatettiin ja jäähdytetty suodos tehtiin happameksi 15,0 ml:11a 1,0-n natriumkloridia raakahapon (2,36 g) saostamiseksi, sp. 193 -223°C. Kiteyttämällä kahdesti uudelleen 2-metoksietanolista saatiin persikanvärisiä neulasia, sp. 252 - 253,5°C.
Anal.: laskettu yhdisteelle O z C 65,00 H 3,36 N 11,66 Löydetty: C 64;83 H 3,38 N 11,78
Esimerkki 3 4-okso-4H-pyrimido/2,1-a7lsokinoliini-3-karboksyylihappo vaihtoehtoinen menetelmä välituotteen VI kautta) A. Etyyli-4-imino-4H-pyrimidoZ2,1-a7isokinoliini-3-karboksy-laatti 1-aminoisokinoliinin (14,4 g, 0,10 moolia) ja etyyli-etoksi-metyleenisyanoasetaatin (16,9 g, 0,10 moolia) seos upotettiin öljy-hauteeseen 105 - 110°C:ssa ja pidettiin siinä 10 minuuttia typpisuojakaasussa. Tänä aikana seos suli, etanoli haihtui ja jähmettyi kiinteätä ainetta. Se kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 23 65246 kirkkaankeltaisia kiteitä (18 g, 67 % saanto) etyyli-4-imino-4H-pyrimido/"2 ,l-a7isokinoliini-3-karboksylaattia, sp. 197-199°C. Kiteytettäessä uudelleen tolueenista saatiin analyyttinen näyte, sp. 199-201°C.
Anal, laskettu yhdisteelle C 67,40; H 4,90; N 15,72.
Löydetty: C 67,53; H 4,79; N 15,96.
B . 4-okso-4H-pyrimido^'"2,1-^7isokinoliini-3-karboksyylihappo Etyyli-4-imino-4H-pyrimido^2,1-^7isokinoliini-3-karboksy-laatin (1,0 g) liuos etikkahapossa (20 ml) ja 37-% kloorive-tyhapossa (20 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 5 minuuttia.
Liuos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä, jolloin saostui raaka-happo (760 mg), sp. 219-231°C (ennen pehmenemistä). Uudelleenkitey-tetyn aineen (2-metoksietanolista) sulamispiste oli 249-252°C ja sekasulamispiste esimerkin 2 mukaisen tuotteen kanssa oli 252-255°C.
Esimerkki 4
Etyyli-7-metoksi-4-okso-4H-pyrimido/'2 ,l-a7isokinoliini-3-karboksvlaatti (välituotteen IV kautta) A. Dietvyli-3-metoksi-isokinolyyliaminometyleenimalonaatti l-amino-4-metoksi-isokinoliinin (297 mg, 1,7 mmoolia) ja dietyyli-etoksimetyleenimalonaatin (370 mg, 1,7 mmoolia) seos upotettiin öljyhauteeseen lämpötilaan 110°C ja pidettiin siinä 6 minuuttia. Seos suli ja sitten jähmettyi. Raakatuotetta, sp. 150-153°C, käytettiin puhdistamatta.
B. Etvyli-7-metoksi-4-okso-4H-pyrimido/2,l-a7isokinoliini-3-karboksylaatt i
Dietyyli-4-metoksi-isokinolyyliaminometyleenimalonaatin (460 mg, 1,33 mmoolia) ja difenyylieetterin (4,6 ml) seos pantiin öljyhauteeseen lämpötilaan 210°C,mikä lämpötila nostettiin 260 C:seen 5 minuutin aikana. Laimennettaessa liuos Skellysolve B:llä erottui tuote (315 mg, 79 % saanto), sp. 190-193°C.Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatista nousi sulamispiste 202-204°C.
Esimerkki 5 7-hvdroksi-4-okso-4H-pyrimido/'2 ,l-a7isokinoliini-3-karboksyy-lihappo (vastaavan esterin happohydrolyysi)
Etyyli-7-metoksi-4-okso-4H-pyrimido£2 , l-a7isokinoliini-3-karboksylaatin (240 mg, 0,83 mmoolia) suspensiota etikkahapon (4 ml) ja 37-% kloorivetyhapon (2 ml) seoksessa kuumennettiin 24 65246 palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin, laimennettiin vedellä ja saostunut aine otettiin talteen ja kiteytettiin etikkahaposta sekä käsiteltiin hiilellä, jolloin saatiin otsikoidun hapon oljentapaisia neulasia, sp. 273-276°C.
Esimerkki 6
Etyyli-6,7-dihydro-4-okso-4H-pyrimido/r2 ,l-a7isokinoliini-3-karboksylaatti (vastaavan tyydyttämättömän esterin katalyyttinen hydraus)
Etyyli-4-okso-4H-pyrimido£2,l -ay isokinoliini-3-karboksylaatin (2,68 g, 0,010 moolia) seos etikkahapossa (200 ml), joka sisälsi hiilellä (1,0 g) 10_% palladiumia, ravisteltiin vedyn alkupai-neessa noin 4 kg/cm siihen saakka kunnes oli saavutettu teoreettinen paineen aleneminen (3,3 tuntia). Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin Jäljelle jäi öljyä, joka laimennettaessa tolueenilla ja väkevöitäessä kuiviin antoi väritöntä kiteistä ainetta, sp. 117-125°C.Kiteytettäessä kahdesti uudelleen etanolista nousi sulamispiste 139~l^l°C:seen. Tämä aine yhdistettiin tuotteen kanssa, jolla oli vastaava puhtaus ja joka erotettiin ensimmäisestä etanolipitoisesta emälipeästä, ja sen jälkeen kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista analyyttisen näytteen saamisek- jS/ si, sp. 138,5-140°c. Z'
Anal, laskettu yhdisteelle c 66,65; H 5,22; N 10,37. / Löydetty: C 66,32; H 5,34; N 10,48.
Esimerkki 7 ,>* 6,7-dihydro-4-okso-4H-pyrimido/2 ,l-^)isokinoli/>^i-3-karbok-syylihappo (vastaavan esterin emäs-hydrolyysi)
Etyyli-6,7-dihydro-4-okso-4H-pyr imi do (2,1- a,?isokinoliini-3 -karboksylaatin (l,8l g, 6,7 irmoolia), 1,0-n natriuni^droksidin (25 ml) ja 95-¾ etanolin seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 20 minuuttia. Saatu liuos jäähdytettiin ja tehtiin happameksi 1,0-n kloorivetyhapolla (26 ml) hapon saostamiseksi, joka kiteytettiin 2-metoksietanolista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä: 1,02 g (63 % saanto), sp. 215-217°C.Kiteytettäessä vielä uudelleen 2-metoksietanolista saatiin aineen sulamispisteeksi 215,5 - 217°C.
Anal, laskettu yhdisteelle ci3H10N2°3: C 64>46; H 4,16; N 11,57.
Löydetty: C 64,18; H 4,22; N 11,46.
25 6524 6
Esimerkki 8
Etyyli-6,7-dihydro-9-metoksi-4-okso-4H-pyrimido/'2 ,l-a7-isokinoliini-3-karboksylaatti (dialkyyli-etoksimetyleenima-lonaatti-menetelmän käyttö
Dietyyli-etoksimetyleenimalonaattia (10,72 g, 0,0496 moolia) lisättiin l-amino-3,4-dihydro-6-metoksi-isokinoliinin (8,75 g, 0,0496 moolia) sekoitettuun seokseen tolueenissa (330 ml) 25°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia, minkä jälkeen saadun keltaisen liuoksen lämpötila nostettiin palautusjäähdytyslänpötilaan 10 minuutin aikana. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 minuuttia ja jäähdytettiin etyyli-6,7-dihydro-9-metoksi-4-okso-4H-pyrimido-ζΐ,l-a7isokinoliini-3-karboksylaatin saamiseksi, sp. 158-160°^· Kiteytettäessä peräkkäin etyyliasetaatista ja etanolista saatiin värittömiä höytäleisiä neulasia: 10,3 g (69 % saanto), sp. 173-175°C· Anal, laskettu yhdisteelle C. 63,99; H 5,37; N 9,33.
Löydetty: C 63,66; H 5,36; N 9,16.
Esimerkki 9
Korvattaessa l-amino-3,4-dihydro-6-metoksi-isokinoliini esimerkin 8 mukaisessa menetelmässä l-amino-3,4-dihydro-7-metoksi-isokinoliinilla, (-)-l-amino-4-etyyli-3,4-dihydro-isokinoliinilla, l-amino-3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliinilla ja (i)-4-allyyli- 3,4-dihydro-7-metoksi-isokinoliinilla, saatiin seuraavat esterit: A. Etyyli-6,7-dihydro-10-metoksi-4-okso-4H-pyrimido^*2,1-a^-isokinoliini-3-karboksylaatti; (74 % saanto), sp. 157,5-158,5°C metanolista.
Anal, laskettu yhdisteelle cigHigN2°4: C 63>"i H 5,37; N 9,33.
Löydetty: C 63,38; H 5,39; N 9,18 ; 65246 1 B. Etyyli-(-)-7-etyyli-6,7-dihydro-4-okso-4H-pyrimido^2,1-a^- isokinoliini-3-karboksylaatti; (27 % saanto), sp. 98-100°C metanolista
Anal, laskettu yhdisteelle C^H^NgOg: C 68,44; H 6,08; N 9,39.
, Löydetty: C. 68,04; H 5,80; N 9,18 ; C. Etyyli-6,7-dihydro-9,10-dimetoksi-4-okso-4H-pyrimido- ,l-a^isokinoliini-3-karboksylaatti; 45 %:n saanto puhdistamisen jälkeen kromatograafisesti käyttäen piihappoa ja kloroformia, sp. 208-210°C etanolista.
Anal, laskettu yhdisteelle C-^H^gNgOg: C 61>81; H 5,49; N 8,48.
Löydetty: C 61,68; H 5,53; N 8,48 ; ja D. Etyyli-(-)-7-allyyli-6,7-dihydro-10-metoksi-4-okso-4H-pyrimido^2»l-^karboksylaatti: 24 %:n saanto kromatografoimisen jälkeen käyttäen piihappoa ja kloroformia ja kiteytettäessä syklo-heksaanista, sp. 115-115,5°C.
Anal, laskettu yhdisteelle ci9H20^2*^4 ' C 67,04; H 5,92; N 8,23.
Löydetty: C 66,74; h, 5,74; N 8,64).
Esimerkki 10.
Seuraavat 6,7-dihydro-4-okso-4H-pyrimido£*2,1-a^isokinolii-ni-3-karboksyylihapot valmistettiin vastaavien esterien emäksisellä hydrolyysillä käyttäen esimerkissä 7 kuvattua menetelmää: A. 6,7-dihydro-9-metoksi-4-okso-4H-pyrimido^2, 1-^71sokinolii-ni-3-karboksyylihappo (96 % saanto), sp. 232,5-234,5°C 2-metoksi-etanolista
Anal, laskettu yhdisteelle C H 4,44; N 10,29.
Löydetty: C 61,76; H. 4,75; N 10,16 ; B. 6,7-dihydro-10-metoksi-4-okso-4H-pyrimido^2,1-^7isokino-liini-3-karboksyylihappo (79 % saanto), sp. 237-239°C etikkahappo-vesiliuoksesta.
Anal, laskettu yhdisteelle %: C 51,76; H 4,44; N 10,29.
Löydetty: C 61,41; H 4,51; N 10,13 ; C. (-)-7-etyyli-6,7-dihydro-4-okso-4H-pyrimido^2 ,l-a7isoki- noliini-3-karboksyylihappo (72 % saanto), sp. 167-169°C 95-^ etanolista
Anal, laskettu yhdisteelle : C. 66,65; H 5,22; N 10,37.
Löydetty: C 66,28; H 5,05; N 10,03 ; 27 6 524 6
D. 6,7-dihydro-9 ,10-dimetoksi-4-okso-4H-pyrimido^2 , 1-a}-isokinoliini-3-karboksyylihappo (91 % saanto), sp.264-266°C
2- metoks ietanolista
Anal, laskettu yhdisteelle C-^H^NgOgC 59,60; H >+,67; N 9,27.
Löydetty: C 59,51; H 4,79; N 9,01 ; ja E. (-)-7-allyyli-6,7-dihydro-10-metoksi-4-okso-4H-pyrimi-do£2,l-^/isokinoliini-3-karboksyylihappo (78 % saanto), sp. 128-13Q°C bentseeni-Skellysolve B:stä.
Anal, laskettu yhdisteelle C 65,37; H 5,16; N 8,97.
Löydetty: C 65,10; H 5,47; N 8,70 .
Esimerkki 11
Etyyli-9-metoksi-4-okso-4H-pyrimodo^2,l-g^isokinoliini-3-, karboksylaatti (vastaavan 6,7-dihydroesterin dehydraus)
Etyyli-6,7-dihydro-9-metoksi-4-okso-4H-pyrimido^2,1-()-isokinoliini-3-karboksylaatin (510 mg) sekoitettua seosta p-ky-meenissä (25 ml), joka sisälsi 10-% palladiumia hiilellä (150 mg), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 7 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös uutettiin kiehuvalla etanolilla. Yhdistetyt uutteet suodatettiin ja väkevöitiin keittämällä, jolloin saatiin höytä-lemäisiä värittömiä neulasia etyyli-9-metoksi-4-okso-4H-pyrimido-(2,1-0 isokinoliini-3-karboksylaattia: 420 mg (81 % saanto), sp. 211,5-212°C. Kiteytettäessä uudelleen etanolista nousi sulamispiste 217-218°C: seen.
Anal, laskettu yhdisteelle : C 64,42; H 4,73; N 9,39.
Löydetty: C 64,26; H 4,65; N 9,29.
Esimerkki Ί2 6,7-dihydroesterien dehydraus hiilellä olevalla palladiumilla kiehuvassa p-kymeenissä esimerkin 11 mukaista menetelmää käyttäen antoi seuraavat tuotteet: A. Etyyli-10-metoksi-4-okso-4H-pyrimido£2 ,1-a^isokinoliini- 3- karboksylaatti (81 % saanto), sp. 184-186°C etanolista.
Anal, laskettu yhdisteelle ^16^14^2 %: C 64,42 ; H 4,73; N 9,39.
Löydetty: C 64,04; H 4,86; N 9,52 ; B. Etyyli-7-etyyli-4-okso-4H-pyrimido£2,l-^/isokinoliini-3-karboksylaatti (86 % saanto), sp. 161-163°C metanolista.
Anal, laskettu yhdisteelle C-^H^g^Og: C 68,90 ; H 5,44; N 9,45.
Löydetty: C 68,78; H 5,29; N 9,17 ; ja 65246 C. Etyyli-9 ,10-dimetoksi-4-okso-4H-pyrimido^2 ,1-a^isokinolii-ni-3-karboksylaatti (70 % saanto), sp. 264-265°c etikkahaposta.
Anal, laskettu yhdisteelle C 62,19; H 4,91; N 8,53.
Löydetty: C 61,72; H 4,70; N 8,40 .
: Viimeksi mainittu esteri valmistettiin myös hapettamalla j seeriumammoniumnitraatilla (CAN) seuraavasti: CAN (6,65 g, 12,12 j millimoolia) lisättiin annoksittain 15 minuutin aikana etyyli- : 6 , 7-dihydro-9,10-dimetoksi-4-okso-4H-pyrimijloir2,l-^7isokinoliini- I 3-karboksylaatin (1,0 g, 3,03 millimoolia) sekoitettuun liuokseen 1 Λ etikkahapon (25 ml) ja veden (10 ml) seoksessa noin 35 C:ssa. Liuosta sekoitettiin 25°C:ssa 1 tunti ja laimennettiin vedellä. Saostu-| nut aine otettiin talteen ja pestiin vedellä ja sen jälkeen aseto-
! nilla, jolloin saatiin 400 mg (40 % saanto) tuotetta, sp. 264°C
ja sekasulamispiste edellisestä valmistuksesta saadun aineen kanssa oli 263-264°ς;.
Esimerkki 1.3
Etvvli-7-allvvli-10-metoksi-4-okso-4H-pyrimido/^ ,1-aTi.soki-liini-3-karboksylaatti (6,7-dihydroesterin dehydraus)
Etyyli-7-allyyli-6,7-dihydro-10-metoksi-4-okso-4H-pyrimido-{2,l-4> isokinoliini-3-karboksylaatin (1,5 g, 4,41 mmoolia) ja DDQ:n (1,1 g, 4,85 mmoolia) seosta tolueenissa (30 ml), joka sisälsi etikkahappoa (0,05 ml), kuumennet ti in palautus jäähdyttäen 18 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin kuiviin. Sekoitettaessa jäännöstä metanolin kanssa saatiin kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 201 mg ruskeita kiteitä, sp. 182-186°C.Metanoli-emälipeä haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin käyttäen piihappoa ja tolueeni/asetonia (20:1), jolloin saatiin lisää tuotetta (230 mg), sp. 177-183°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista. Aine, jonka sp. oli 182-186°c,kromatografoitiin samalla tavalla ja siten saatu tuote yhdistettiin aineen kanssa, jonka sp. oli 177-183°C,ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikoidun yhdisteen keltaisia neulasia, sp. 187-188°C.
Anal, laskettu yhdisteelle C-^gH-^gN^: C 67,44; H 5,63; N 8,28.
Löydetty: C 67,35; H 5,52; N 8,09.
29 6524 6
Esimerkki 14
Etyyli-10-metoksi-4-okso-7-propyyli-4H-pyrimido/2 , 1 -a)isoki- noliini-3-karboksylaatti (dehydraus ja allyylin pelkistys propyyliksi)
Etyyli-(-)-7-allyyli-6,7-dihydro-10-metoksi-4-okso-4H-pyrimido^2,l-§?isokinoliini-3-karboksylaatin (190 mg) seosta p-kymeenissä (5 ml), joka sisälsi 10-% palladiumia hiilellä (50 mg), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin metyleenikloridilla ja suodatettiin katalyytin poistamiseksi. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin etanolista ja käsiteltiin hiilellä, jolloin saatiin otsikoidun tuotteen keltaisia neulasia (119 mg, 63 %), sp. 187-188°C. Anal, laskettu yhdisteelle : C 67,04; H 5,92; N 8,23.
Löydetty: C 66,58; H 5,68; N 8,17.
Esimerkki .15 10-metoksi-4-okso-4H-pyrimido62,1-¾^ isokinoliini-3-karboksyy- lihappo (vastaavan esterin hydrolyysi)
Etyyli-lO-metoksi-H-okso-UH-pyrimido^ ,l-^?isokinoliini-3-karboksylaatin (3,0 g, 0,010 moolia) liuosta etikkahapon (45 ml) ja 37-% kloorivetyhapon (23 ml) seoksessa kuumennettiin palautus- jäähdyttäen 45 minuuttia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja keltainen kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin otsikoidun hapon saamiseksi: 2,6 g (96 % saanto), sp. 261-263°C. Kiteyttämällä uudelleen etikkahaposta ja sen jälkeen n-butyyliasetaatista saatiin analyyttinen näyte, sp. 262-264°C.
Anal, laskettu yhdisteelle C-^H^N^: C 62,22; H 3,73; N 10,37.
Löydetty: C 62,15; H 3,71; N 10,29.
Esimerkki 16.
Seuraayat 4-okso-4H-pyrimido/^,l-a^isokinoliini-3-karboksyy-lihapot valmistettiin vastaavien etyyliesterien hydrolyysin avulla esimerkin 15 menetelmän mukaisesti.
A. 7-etvvli-4-okso-9H-pyrimido/*2 ,l-a7isokinoliini-3-karbok-syylihappo (58 saanto), sp. 221-223°C etikkahappo/vedestä.
Anal, laskettu yhdisteelle C]_5Hi2N2°3 : C 67>15i H 4,51; N 10,44.
Löydetty: C 66,85; H. 4,54; N 10,35); · 30 65246 B. 9,10-dimetoksi-4-okso-4H-pyrimido/2 ..l-a^isokinoliini-S-karboksyylihappo (89 % saanto), sp. 298-301°c 2-metoksietanolista.
Anal, laskettu yhdisteelle C 60,00; H 4,03; N 9,33.
Löydetty: C 59,65; H 4,23; N 9,34; C. 7-allyyli-10-metoksi-4-okso-4H-pyrimido/2,l-a7isokinolii-ni-3-karboksyylihappo (39 % saanto), sp. 207-210°C etikkahaposta.
Anal, laskettu yhdisteelle : C 65,80; H 4,55; N 9,03.
Löydetty: C 65,50; H 4,76; N 9,08 ; D. 10-metoksi-4-okso-7-propyyli-4H-pyrimido/2,l-a7isokinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 245-245,5°C etikkahaposta.
Anal, laskettu yhdisteelle C 65,37; H 5,16; N 8,97.
Löydetty: C 65,32; H 5,40; N 8,78 .
Esimerkki Y1 ,9-metoks i-4-okso-4H-pyrimido^2,1-a^ isokinoliini-3-karboksyy-lihappo (vastaavan esterin emäs-hydrolyysi) 9-metoksi-4-okso-4H-pyrimido/2,l-§?isokinoliini-3-karboksyy-lihappo, sp. 302-304¾ Ν,Ν-dimetyyliformamidista, valmistettiin 59 % saantona etyyliesteristä hydrolysoimalla emäksellä esimerkin 2 mukaisen menetelmän avulla.
Anal, laskettu yhdisteelle : C 62,22 ; H 3,73; N 10,37.
Löydetty: C 61,85; H 3,95; N 10,60.
Esimerkki 18 6,7-dihydro-10-hydroksi-4-okso-4H-pyrimido/^,l-^isokinoliini- 3-karboksyylihappo (vastaavan esterin happohydrolyysi)
Etyyli-6,7-dihydro-9,10-metoksi-4-okso-4H-pyrimido6^,l-§7~ isokinoliini-3-karboksylaatin (5,0 g, 0,0175 moolia) liuosta 48-% bromivetyhapossa (12 5 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja keltainen tuote otettiin talteen, pestiin vedellä ja liuotettiin lämpimään 0,5-n Na0H:hon (80 ml). Emäksistä liuosta käsiteltiin värinpoistohiilellä, suodatettiin ja suo-dos tehtiin happameksi kloorivetyhapolla. Saostunut aine pestiin suodattimena peräkkäin vedellä, etanolilla ja asetonilla, jolloin saatiin 3,5 g (81 % saanto) otsikoitua happoa, sp. 326-327°C.
Anal, laskettu yhdisteelle ^ 60,46; H 3,90; N 10,85.
Löydetty: C 60,27; H 3,73; N 10,74.
l· 31 6524 6
Esimerkki 1 9 6, 7-dihvdro-9,lQ-dihvdroksi-4-okso-4H-pvrimido/'2 ,l-a_?isoki-noliini-3-karboksvylihappo (esterin happohydrolyysi)
Etyyli-6,7-dihydro-9 ,10-dimetoksi-4-okso-4H-pyrimido^2,1-a^-isokinoliini-3-karboksylaattia käsiteltiin ^8-% bromivedyllä esimerkin 18 mukaisesti, jolloin saatiin 82 %:n saanto otsikoitua happoa, sp. 308-314-°C. Kiteytettäessä uudelleen N#N“dimetyyliformami-dista saatiin analyyttinen näyte, sp. 321-323°C.
Anal, laskettu yhdisteelle C 56,93 ; H 3,68; N 10,22.
Löydetty: C 56,42; H 3,79; N 10,24.
Esimerkki 20 10-isobutvrvvlioksi-6,7-dihydro-4-okso-4H-pyrimido/,2 ,1-a?-isokinoliini-3-karboksvylihappo (hydroksi-substituentin muutttaminen isobutyryylioksiksi)
Isobutyryylikloridia (455 mg, 4,26 mmoolia) lisättiin 6,7-dihydro-10-hydroksi-4-okso-4H-pyrimido^2,l-^)isokinoliini-3-karbok-syylihapon (1,03 g, 3,87 mmoolia) ja trietyyliamiinin (785 mg, 7,75 mmoolia) sekoitettuun, jäähdytettyyn (jää/vesi) seokseen metyleeni-kloridissa (20 ml). Seos väkevöitiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin kylmällä l-nHCl:llä ja sitten kiteytettiin bentseenistä, jolloin saatiin 0,81 g (64 % saanto) otsikoitua yhdistettä. Tuote kiteytettiin uudelleen perättään etyyliasetaatista ja metanolista analyyttisen näytteen saamiseksi, sp. 183-185°C.
Anal, laskettu yhdisteelle C 62,19; H 4,91; N 8,53.
Löydetty: C 62,29; H 4,94; N 8,51.
Esimerkki 21
Etyyli-(-)-7-formvvlimetvvli-6,7-dihydro-10-metoksi-4-okso-4H-pyrimido^2 ,l-a7isokinoliini-3-karboksylaatti ja etvvli-(-)-6,7-dihydro-7-(2,2-dimetoksietvvli)-10-metoksi-4-okso-4H-pyrimido^2,1-a^isokinoliini-3-karboksylaatti (allyyli-substi-tuoidun tuotteen otsonolyysi ja käsittely alempi—alkanolilla Otsonin ja ilman seoksen annettiin kuplia etyyli-(-)-7-allyyli-6,7-dihydro-10-metoksi-4-okso-4H-pyrimido£'2,1-^isokino-liini-3-karboksylaatin (950 mg, 2,77 mmoolia) sekoitettuun liuokseen noin -70°C:ssa metyleenikloridissa (25 ml) siihen saakka kunnes vaaleansininen väri jäi pysyväksi. Ylimäärä otsonia poistettiin typpivirralla. Lisättiin dimetyylisulfidia (1 ml) ja liuosta se- ί 32 6 5 2 4 6 j j koitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen väkevöi- tiin kuiviin. Jäännöksen liuoksen metanolissa (5 ml) annettiin I seistä 25°C:ssa 4 päivää ja sitten väkevöitiin kuiviin. Kromatogra- j foitaessa jäännös käyttäen piihappoa ja tolueeni/asetonia (10:1) ! saatiin aldehydi (60 mg), sp. 158-160°Cetyyliasetaatista, ja vas- ! taava asetaali (350 mg), sp. 112-114¾sykloheksaanista. Asetaali j kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista analyyttisen näytteen saa- | miseksi, sp, 112-113,5°C· j Anal, laskettu yhdisteelle C2QH24N2°6: C 61,84; H 6,23; N 7,21.
| Löydetty: C 61,79; H 6,40; N 7,14.
Toistettaessa edellä esitetty käsittely eristettiin aldehydi, sp. 154,5-157¾ etyyliasetaatista 38 % saantona jätettäessä me-tanoli pois edelleenkäsittelystä.
Claims (2)
- 33 65246 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-okso-4H-pyrimido^2,1-a7isokinoliini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on O 1 “5 3| 2l I *3 — li 11 2 jossa R on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, hydroksi, alempi alkoksi, formyylimetyyli tai dimetoksietyyli, R3 on vety, tai 9- 4 asemassa oleva hydroksi tai alempi alkoksi, ja R on vety, tai 10-asemassa oleva hydroksi, alempi alkoksi tai isobutyryylioksi, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien kationisten suolojen ja alkyyliesterien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kuumennetaan yhdessä tai kahdessa vaiheessa yhdistettä, jonka kaava on R1 r3__| I II >V nh2 3 4 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, i 34 65246 di(alempi alkyyli)etoksimetyleenimalonaattiesterin kanssa, jolloin mahdollisesti on läsnä orgaaninen liuotin, tai b) mainittua kaavan II mukaista tyydyttämätöntä yhdistettä ensin kuumennetaan lämpötilassa yli 80°C di(alempi alkyyli)etoksime-tyleenimalonaattiesterin kanssa, jolloin mahdollisesti on läsnä inert-ti liuotin, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on R2 R3--| IV >v HN.. C0--(alempi alkyyli) XH=C C02~(alempi alkyyli) 2 3 4 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatua kaavan IV mukaista yhdistettä kuumennetaan edelleen lämpötilassa noin 200 -260°C korkealla kiehuvassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, jonka jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seu-raavista lisäreaktioista: 1. saatu kaavan I mukaisen hapon alkyyliesteri muutetaan vapaaksi hapoksi happo- tai emäshydrolyysin avulla, 2. saatu kaavan I mukainen happo muutetaan alkyyliesteriksi esteröimällä sinänsä tunnetulla tavalla, 3. saatu tyydyttämätön yhdiste, jossa on kaksoissidos 6- ja 7-asemien välissä, muutetaan vastaavaksi tyydytetyksi yhdisteeksi katalyyttisellä hydrauksella, 4. saatu tyydytetty yhdiste, jossa on yksinkertainen sidos 6- ja 7-asemien välissä, muutetaan vastaavaksi tyydyttämättömäksi yhdisteeksi dehydraamalla, 2 5. sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on formyyli-metyyli tai dimetoksietyyli, allyyli-substituoitu yhdiste otsonoly-soidaan, jonka jälkeen käsitellään alemmalla alkanolilla, ja 4 6. sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on isobuty-ryylioksi, vastaava hydroksi-substituoitu yhdiste saatetaan reagoimaan isobutyryylihalogenidin kanssa. 6 5 2 4 6 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt använd-bara 4-oxo-4H-pyrimido/2,1-a7isokinolin-3-karboxylsyraderivat med formeln 0 R1\ /A. /CO,H 6 ^ ς 4 2
- 7 II "2—ξ ,1 R3 2 väri R är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, hydroxi, lägre alkoxi, 3 1 formylmetyl eller dimetoxietyl, R är väte eller en hydroxi eller 4 lägre alkoxi i 9-ställning, och R är väte eller hydroxi, lägre alkoxi eller isobutyryloxi i 1O-ställning, samt av farmaceutiskt god-tagbara katjonsalter och alkylestrar av dessa föreningar, känne-t e c k n a t därav, att a) en förening med formeln R1 >v nh2 3 4 2 där R , R och R betecknar detsamma som tidigare, 3 i ett eller tvä steg upphettas med en di(lägre alkyl)etoxi-metylenmalonatester, varvid möjligen finns närvarande ett organiskt lösningsmedel, eller Ί ί 36 6 52 4 6 b) nämnda omättade förening enligt formeln II först upphet-tas vid en temperatur över 80°C med en di(lägre alkyl)etoximetylen-malonatester, varvid möjligen finns närvarande ett inert lösnings-medel, för erhällande av en förening med formeln R2 ^ 1 R1 3 >V HNV ^C02-(lägre alkyl) XCH=C C02*-(lägre alkyl) 2 3 4 där R i R och R betecknar detsamma som tidigare, och att den er-h&llna föreningen med formeln IV ytterligare upphettas vid en temperatur av ca 200 - 260°C i ett högkokande inert organiskt lösnings-medel, varefter om sä önskas utföres en eller flera av följande till-läggsreaktioner: 1. en erhällen alkylester omvandlas tili en fri syra enligt formeln I genom hydrolys med syra eller bas, ! 2) en erhällen syra med formeln I omvandlas tili en alkyles ter genom förestring pä i och för sig känt sätt, 3. en erhillen omättad förening med en dubbelbindning mellan 6- och 7-ställningarna, omveuidlas tili motsvarande mättade förening genom katalytisk hydrering, 4. en erhällen förening med en enkelbindning mellan 6- och 7- ställningarna, omvandlas tili motsvarande omättade förening genom dehydrering, 2 5. för framställning av en förening i vilken R är formylme-tyl eller dimetoxietyl, ozonyliseras en alkyl-substituerad förening, varefter följer omsättning med en lägre alkanol, och 4 6. för fr£unställning av en förening i vilken R är isobutyryl-oxi, omsättes motsvarande hydroxi-substituerade förening med iso-butyrylhalogenid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI824509A FI68051C (fi) | 1977-09-21 | 1982-12-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrimido(2,1-a)isokinolin-4-oner samt farmaceutiskt godtagbara salter av dessa foereningar |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/835,266 US4127720A (en) | 1977-09-21 | 1977-09-21 | Pyrimido[2,1-a]isoquinoline derivatives having antiallergy activity |
| US83526677 | 1977-09-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782849A FI782849A (fi) | 1979-03-22 |
| FI65246B true FI65246B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65246C FI65246C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=25269074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782849A FI65246C (fi) | 1977-09-21 | 1978-09-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-4h-pyrimido(2,1-a)isokinolin-3-karboxylsyraderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4127720A (fi) |
| JP (1) | JPS5463099A (fi) |
| AU (1) | AU522646B2 (fi) |
| BE (1) | BE870634A (fi) |
| CA (1) | CA1108613A (fi) |
| CH (1) | CH642967A5 (fi) |
| DE (1) | DE2841126A1 (fi) |
| DK (1) | DK164553C (fi) |
| FI (1) | FI65246C (fi) |
| FR (1) | FR2404010A1 (fi) |
| GB (1) | GB2004876B (fi) |
| GR (1) | GR72144B (fi) |
| IE (1) | IE47189B1 (fi) |
| LU (1) | LU80272A1 (fi) |
| NL (1) | NL190071C (fi) |
| SE (1) | SE438335B (fi) |
| YU (2) | YU41598B (fi) |
| ZA (1) | ZA785354B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4209620A (en) * | 1978-06-19 | 1980-06-24 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives having antiallergy activity |
| US4472401A (en) * | 1981-11-27 | 1984-09-18 | Roussel Uclaf | Pyrimido-quinoxalines having antiallergic properties |
| GB8331228D0 (en) * | 1983-11-23 | 1983-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrimidoisoquinoline derivatives |
| NO162019C (no) * | 1983-11-23 | 1989-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. |
| US4661592A (en) * | 1984-06-27 | 1987-04-28 | G. D. Searle & Co. | 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives |
| CN1221407A (zh) * | 1996-04-13 | 1999-06-30 | 英国阿斯特拉药品有限公司 | 氨基异喹啉和氨基噻吩并吡啶衍生物及其作为抗炎剂的用途 |
| EP1828203A2 (en) * | 2004-12-20 | 2007-09-05 | Wyeth | Rapamycin derivatives and the uses thereof in the treatment of neurological disorders |
| JP5094406B2 (ja) * | 2004-12-20 | 2012-12-12 | ワイス・エルエルシー | ラパマイシンアナログ、並びに、神経障害、増殖性障害及び炎症性障害の治療におけるその使用 |
| WO2022216552A2 (en) * | 2021-04-04 | 2022-10-13 | Baruch S. Blumberg Institute | Novel hepatoselective polyadenylating polymerases inhibitors and their method of use |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1356937A (en) * | 1970-08-27 | 1974-06-19 | Wellcome Found | Pyrimido-isoquinolines |
| BE792648A (fr) * | 1971-12-13 | 1973-06-12 | May & Baker Ltd | Derives de l'isoquinoleine |
| CA1033731A (en) * | 1974-04-01 | 1978-06-27 | Saul B. Kadin | Process for preparing 1-oxo-1h-6-hydroxypyrimido (1,2-a)quinoline-2-carboxylic acids and derivatives |
| US4066766A (en) * | 1975-03-03 | 1978-01-03 | Pfizer Inc. | 1-Oxo-6-substituted pyrimido [1,2-a]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof and their use as antiallergy agents |
| SU685156A3 (ru) * | 1975-08-01 | 1979-09-05 | Пфайзер Инк (Фирма) | Способ получени -(5-тетразолил(1-оксо-1н-пиримидо-)1,2-а) хинолин-2-карбоксамида |
| US4017625A (en) * | 1975-08-01 | 1977-04-12 | Pfizer Inc. | Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor |
| US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
-
1977
- 1977-09-21 US US05/835,266 patent/US4127720A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-09-18 FI FI782849A patent/FI65246C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-19 DK DK413578A patent/DK164553C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-09-20 CA CA311,680A patent/CA1108613A/en not_active Expired
- 1978-09-20 IE IE1897/78A patent/IE47189B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-09-20 GB GB7837548A patent/GB2004876B/en not_active Expired
- 1978-09-20 YU YU2227/78A patent/YU41598B/xx unknown
- 1978-09-20 BE BE190606A patent/BE870634A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-20 ZA ZA00785354A patent/ZA785354B/xx unknown
- 1978-09-20 SE SE7809887A patent/SE438335B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 AU AU40042/78A patent/AU522646B2/en not_active Expired
- 1978-09-21 JP JP11523278A patent/JPS5463099A/ja active Granted
- 1978-09-21 LU LU80272A patent/LU80272A1/xx unknown
- 1978-09-21 FR FR7827136A patent/FR2404010A1/fr active Granted
- 1978-09-21 GR GR57274A patent/GR72144B/el unknown
- 1978-09-21 DE DE19782841126 patent/DE2841126A1/de active Granted
- 1978-09-21 NL NLAANVRAGE7809626,A patent/NL190071C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-21 CH CH988878A patent/CH642967A5/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-15 YU YU635/85A patent/YU44501B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK164553B (da) | 1992-07-13 |
| AU522646B2 (en) | 1982-06-17 |
| DK413578A (da) | 1979-03-22 |
| SE7809887L (sv) | 1979-03-22 |
| BE870634A (fr) | 1979-03-20 |
| DE2841126A1 (de) | 1979-04-05 |
| GB2004876A (en) | 1979-04-11 |
| LU80272A1 (fr) | 1979-06-01 |
| IE781897L (en) | 1979-03-21 |
| FI65246C (fi) | 1984-04-10 |
| DE2841126C2 (fi) | 1990-05-17 |
| YU44501B (en) | 1990-08-31 |
| CH642967A5 (de) | 1984-05-15 |
| SE438335B (sv) | 1985-04-15 |
| AU4004278A (en) | 1980-03-27 |
| US4127720A (en) | 1978-11-28 |
| YU41598B (en) | 1987-10-31 |
| GB2004876B (en) | 1982-03-10 |
| GR72144B (fi) | 1983-09-20 |
| CA1108613A (en) | 1981-09-08 |
| NL190071B (nl) | 1993-05-17 |
| FR2404010B1 (fi) | 1980-10-31 |
| DK164553C (da) | 1992-11-30 |
| IE47189B1 (en) | 1984-01-11 |
| JPS5463099A (en) | 1979-05-21 |
| FI782849A (fi) | 1979-03-22 |
| JPS6212225B2 (fi) | 1987-03-17 |
| FR2404010A1 (fr) | 1979-04-20 |
| ZA785354B (en) | 1979-09-26 |
| NL190071C (nl) | 1993-10-18 |
| YU222778A (en) | 1984-02-29 |
| NL7809626A (nl) | 1979-03-23 |
| YU63585A (en) | 1986-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4474788A (en) | Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives | |
| FI66604B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet | |
| US4152450A (en) | 9-Amino-dibenzopyrans | |
| FI65246B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-4h-pyrimido(2,1-a)isokinolin-3-karboxylsyraderivat | |
| JPH0643393B2 (ja) | インドリノン誘導体 | |
| Julian et al. | Studies in the indole series. III. On the synthesis of physostigmine | |
| JPH0370708B2 (fi) | ||
| SU416946A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-БЕНЗОТИЕНО-[2,3-йг]-ПИРИМИДИНОВ | |
| US4624954A (en) | 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments | |
| IE50667B1 (en) | 6-7-benzomorphan derivatives,processes for their production,pharmaceutical compositions containing said derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| Cannon et al. | Congeners of the. alpha. conformer of dopamine derived from octahydrobenz [h] isoquinoline | |
| Hall et al. | Quinoline derivatives as antiallergy agents. 2. Fused-ring quinaldic acids | |
| KR870001126B1 (ko) | 치환된 헥사하이드로피롤로 [1,2-a]-퀴놀린 및 헥사하이드로-1H-피리도 [1,2-a]-퀴놀린의 제조방법 | |
| US4088647A (en) | Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same | |
| Snyder Jr et al. | Imidazo [4, 5‐f] quinolines III: Antibacterial 7‐methyl‐9‐(substituted arylamino) imidazo [4, 5‐f] quinolines | |
| FI59097C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimido(4,5-b)kinolin-4(3h)-oni-2-karboxylsyraderivat | |
| US2830992A (en) | Quinolizine derivatives | |
| SU1421258A3 (ru) | Способ получени транс-октагидрооксазоло(4,5 @ )хинолина или его фармацевтически приемлемых солей | |
| JPS63255279A (ja) | モルホリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| EP0110496B1 (en) | Improvements in keto intermediates, their use and preparation | |
| Dodia et al. | Synthesis of some tricyclic and tetracyclic ring systems built on 4-hydroxy-2-quinolones | |
| FI68051C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrimido(2,1-a)isokinolin-4-oner samt farmaceutiskt godtagbara salter av dessa foereningar | |
| IE50035B1 (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| US4429126A (en) | Sodium salt of 4-oxo-10-(2,3-dimethylpentanamido)-4H-pyrimido[1,2-c]quinozoline-3-carboxylic acid | |
| US3983127A (en) | Pyrrolo[3,4-b]pyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |