FI63741C

FI63741C - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya substituerade feoxipropanolaminer med hjaertselektiv beta-receptor blocke rade verkan

Info

Publication number: FI63741C
Application number: FI1026/73A
Authority: FI
Inventors: Peder Bernhard Berntsson; Arne Elof Braendstroem; Enar Ingemar Carlsson; Stig Aoke Ingemar Carlsson; Lars Ek; Benny Roger Samuelsson; Sven Erik Sjoestrand; Gert Christer Strandlund; Bengt Arne Hjalmar Aoblad
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1972-04-04
Filing date: 1973-04-03
Publication date: 1983-08-10
Also published as: CH587222A5; GB1421824A; DE2316727B2; DE2316727A1; AR204982A1; ES439804A1; IE38302L; FR2179069A1; BE797414A; AT321276B; NO139167C; CH587225A5; DE2316727C3; CA1017755A; ZA732119B; ES413316A1; BR7302430D0; IE38302B1; ES439803A1; SU533336A3

Claims

1. Analogiamenetelmä uusien substituoitujen fenoksipropanoli— amiinien sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi , joilla on sydänselektiivinen $—reseptoria estävä vaikutus, ja joilla on kaava I r2—- o-ch2chohch2-nh-r1 (I) jossa kaavassa R^ on alempi alkyyli, R2 on alempialkoksialempial-kyyli, alempialkyylitioalempialkyyli, alempialkoksikarbonyyliamino-alempialkyyli tai alempialkoksialempialkoksi, ja R^ on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkoksimetyyli tai alempi alkoksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II X1 r2—(f y-o-ch2-ch-ch2-z (ii) N. R3 jossa R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, X^ on hydroksyyli-ryhmä ja Z on reaktiokykyinen esteröity hydroksyyliryhmä, tai ja Z muodostavat yhdessä epoksiryhmän, saatetaan reagoimaan sellaisen amiinin kanssa, jolla on kaava NH2~R^, jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jolla on kaava III R2- v—^- 0-OH2CHOHCH2-NH2 (III) R3 jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava Z-R^ jossa Z ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 63741 57 c) yhdiste, jolla on kaava IV f.2—(( y-oh (iv) R3 jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V ΐ1 Z-CH2-CH-CH2-NH-R1 (V) jossa kaavassa Z, X^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) kaavan VI mukaisesta yhdisteestä ix r2—( y-och2chohch2-n-r1 (vi) R3 jossa R^, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin yllä ja Rx on lohkais-tava suojaryhmä, lohkaistaan suojaryhmä R , tai Λ e) pelkistetään kaavan VII tai VIII mukainen Schiff’in emäs OH R2 -(f )- OCH2-CH-CH = N-R1 (VII) - R3 OH R2—(/ )- 0-CH2-CH-CH2-N=R1, (VIII) N tai kaavaa VIII vastaava rengastautomeeri, jolla on kaava IX r2-<Q>-- o-ch2-ch-0H2 (IX) R, 0 NH J p S Ri· 58 63741 jossa kaavassa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R-pH on sama kuin R^ ja jolloin kaavojen VIII ja IX mukaiset yhdisteet voivat esiintyä samanaikaisesti, tai f) kaavan XI mukaisessa yhdisteessä /-\ °H Xj—(f S-O-CHj-CH-CHj-NH-R^^ (XI) R3 jossa kaavassa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X2 on jäännökseksi R2, joka tarkoittaa samaa kuin yllä, muutettavissa oleva jäännös, tämä jäännös X2 valitaan ryhmästä, joka koostuu I) Z^-alemmasta alkyylistä, II) Z-alemmasta alkyylistä, III) Z-^-alemmasta alkoksista ja IV) OH, jossa Z ja Z^ ovat hydroksi tai merkapto toisen ollessa halogeeni tai epäorgaanisen hapon jäännös joka kun X2 on I) saatetaan reagoimaan metyyli-Z2:n, etyyli-Z2:n, isopro-pyyli-Z2:n tai n-propyyli-Z2:n kanssa, jossa Z^ on hydroksi tai merkapto kun Z^ on Z tai Z2 on halogeeni tai epäorgaanisen hapon jäännös kun Z^ on hydroksi tai merkapto; X2 on II) saatetaan reagoimaan metoksikarbonyyliamiinin tai etoksi-karbonyyliamiinin kanssa; X2 on III) saatetaan reagoimaan metyyli-Z2:n tai etyyli-Z2:n kanssa, jossa Z2 on hydroksi kun Z^ on Z, joka tarkoittaa samaa kuin edellä tai Z2 on Z, joka tarkoittaa samaa kuin edellä kun Z^ on hydroksi; tai X2 on IV) saatetaan reagoimaan metoksimetyyli-Z:n, etoksimetyyli-Z:n, 2- metoksietyyli-Z:n, 1-metoksietyyli-Z:n, 4-metoksi-n-butyyli-Z:n, 3- metoksi-n-butyylin tai 3-metoksi-n-propyylin kanssa, jossa Z:lla on yllä mainittu merkitys g) kaavan XVIII mukaisessa yhdisteessä /-\ °H ° R2—$ \-O-CH^iJh-C-NH-Rj (XVIII) ^R3 II 59 63741 pelkistetään alkanolisivuketjussa oleva karbonyyliryhmä mety-leeniryhmäksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saattamalla isopropyyliamiini ja tert.-butyyli-amiini sekä l,2-epoksi-2,4-disubstituoitu fenoksipropaani reagoimaan, valmistetaan: 1. l-/2-bromi-4-(2-metoksietyyli)-fenoksi7-2-hydroksi-3- isopropyyliamino-propaani, 2. l-/2-kloori-4- ( 2-metoksietyyli ) f enoksi?-2-hydroksi-3~ isopropyyliamino-propaani, 3. l-/2-kloori-4-(2-metoksietyyli)-fenoksi7-2-hydroksi-3-tert-butyyliamino-propaani, 4. l-/2-bromi-4-(2-metoksietoksi)-fenoksi?-2-hydroksi-3_ isopropyyliamino-propaani, 5. l-/2-metoksimetyyli-4-(2-metoksietyyli)-fenoksi7-2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propaani, 6. l-/2-allyyli-4-(2-metoksietoksi)-fenoksi7-2-hydroksi- 3-isopropyyliamino-propaani, 7. l-/2-metoksi-4-(2-metoksikarbonyyliaminoetyyli)-fenoksi7- 2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propaani, tai 8. l-/2-kloori-4-(2-metoksikarbonyyli-aminoetyyli)-fenoksi7- 2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propaani.

1. Analogiförfarande för framställning av nya substituerade fenoxipropanolaminer samt farmaceutiskt acceptabla salter därav med hjärtselektiv β-receptorblockerande verkan enligt formel I r2—y--o-ch2chohch2-nh-r1 (I) där R1 är lägre alkyl, R2 är lägrealkoxilägrealkyl, lägrealkyltio-lägrealkyl, lägrealkoxikarbonylaminolägrealkyl eller lägrealkoxi-lägrealkoxi 0ch är halogen, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkoximetyl eller lägre alkoxi, kännetecknat därav, att man omsätter a) en förening enligt formel II 60 63741 Xl R2 \ /--0-CH2-CH-CH2-Z (II) R3 där R2 och har samma betydelse som ovan, X^ stär för en hydroxyl-grupp och Z star för en reaktiv, förestrad hydroxylgrupp, eller och Z bildar tillsammans en epoxigrupp, med en amin en-ligt formel NH2~R^, där R^ har samma betydelse som ovan eller b) en förening enligt formel III r2—V-^- 0-0H2CH0HCH2-NH2 (III) R3 där R2 och R^ har samma betydelse som ovan, med en förening enligt formel Z-R^, där Z och R^ har samma betydelse som ovan eller c) en förening enligt formeln IV R2-Q-- OH (IV) R3 där R2 och har samma betydelse som ovan med en förening enligt formel V f1 Z-CH2-CH-CH2-NH-R1 (V) där Z, X^ och R^ har samma betydelse som ovan, eller d) i en förening med formeln vi Rx R2 -V_^- OCHjCHOHCHj-N-Rj^ (VI) R3 vari R^, R2 och R^ har ovan angiven betydelse och Rx är en avspalt-bar skyddsgrupp, Rx avspaltas, eller II 61 63741 e) en Schiff's bas enligt formel VII eller VIII OH r2—y--och2-ch-ch=n-r1 (vii) \\ R3 OH r2—-0-CH2-CH-CH2-N=R1 , (VIII) R3 eller formel VIII motsvarande ring-tautomer enligt formel IX r2—^--o-ch2-ch-ch2 (IX) R, 0 NH 3 / Kl' där R^, R2 och R^ har samma betydelse som ovan och R-^,Η är samma som R-^ och varvid föreningarna enligt formlerna VIII och IX kan föreligga samtidigt, reduceras, eller f) i en förening enligt formel XI OH X2 —-0-CH2-CH-CH2-NH-R1 (XI) R3 där och R^ har samma betydelse som ovan och där X2 är en tili en rest R2, som har ovan angiven betydelse, överförbar rest vald ur den grupp som bestär av I) Z^-lägre alkyl, II) Z-lägre alkyl, III) Z^lägre alkoxi och IV) OH väri Z och Z^ är hydroxi eller merkapto och den andra är halogen eller en rest av en oorganisk syra som da X2 är I) omsättes med metyl-Z2, etyl-Z2, isopropyl-Z2 eller n-propyl-Z2, väri Z2 är hydroxi eller merkapto dä är Z eller Z2 är halogen eller en rest av en oorganisk syra dä Z^ är hydroxi eller merkapto;