FI63564C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin - Google Patents

Description

•jjto»·! rft7 KUULUTUSJULKAISU ^ 7 c ^ .

il (11) UTLÄGGNINOSSKIIIFT 6 3 5 6 4 C Patentti ayonnctty 11 07 1983

Patent oeddelat ^ ^ (51) Kv.ik.3/im.a.3 c 07 D 239/42 SUOMI—Fl N LAN D (21) ftwwttHwfcniM» —»HmmmMuiim 772503 (22) Hik«ml*p«lva—AtMaknlng^i 23.08.77 * ' (23) AHcupliv*—GlMghwdac 23.08.77 (41) Tullut lulkMctt — MMt «ffantNg 0h qo γο

Jlf· ► r.kl«Mrtl—liitu» MIM.

PMant· och r«girt«ratyr*lMn AmMcm utlagd eeh ucUkrtftan pubHcand 31.03.83 (32)(33)(31) Pyydetty «uolkMt.-B«ttH prlorket 03.09.76

Englanti-England(GB) 36523 (71) Societe d'Etudes de Produits Chimiques, H, rue Thlodule Ribot, 75OI7 Petris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Andre Esanu, Paris, Ranska-Frankrike(FR) •(7^) Leitzinger Oy (5^) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen N-2,6-dikloorifenyyli-2-amino-pyrimidiinin valmistamiseksi - Förfetrande för framställning av te-rapeutiskt aktiv N-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin Tämän keksinnön kohteena on yhdisteen, joka on farmaseuttisella tavalla mielenkiintoinen, valmistusmenetelmä. Tämä uusi yhdiste on N-2,6-dikloorifenyyli-2-aminopyrimidiini, jonka kaava on · -o ci Tämä yhdiste on analgeettisesti aktiivinen, mikä on osoitettu kipu-syndromatesteillä käyttämällä etikkahappoa (Koster) tai fenyyli-bentsokinonia (Siegmund).

Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on kiteinen tuote, jonka kaava on CjqH-jCIjNj ja sulamispiste 190°C. Se liukenee huoneen lämpötilassa kloroformiin ja dimetyylisulfoksidin mutta ei liukene veteen, etanoliin ja transkutoliin.

2 6 35 6 4 Tämän keksinnön mukaisesti se voidaan valmistaa saattamalla 2,6-dikloorianiliini ja 2-klooripyrimidiini reagoimaan keskenään liuoksena dimetyyliformamidissa ja natriumhydridin läsnäollessa korkeintaan 40°C lämpötilassa. Reaktio tapahtuu seuraavan kaavion mukaisesti:

Cl Cl

^ NH2 + Cl —^ NH

Cl CL

Keksintöä havainnollistetaan seuraavalla esimerkillä:

Esimerkki 2 litran reaktoriin, joka on varustettu lämmitys-, jäähdytys- ja sekoituslaitteilla, kaadettiin 250 ml dimetyyliformamidia ja 24,5 g natriumhydridiä (0,51 moolia). Seos lämmitettin 40 - 50°C:een ja sen jälkeen siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 82,6 (0,51 moolia) 2,6-dikloorianiliinia 300 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoittamista jatkettiin 75 minuuttia, jolloin saatiin ruskea liuos. Tämä liuos jäähdytettiin 20°C:een ja se lisättiin hitaasti, 90 minuutin aikana, liuokseen, joka sisälsi 59,5 g (0,51 moolia) 2-klooripyridiiniä 200 ml:ssa dimetyyliformamidia. Lisäyksen aikana lämpötila nousi 35°C:een.

Sekoittamista jatkettiin yön yli ja dimetyyliformamidi haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kolme kertaa isopropyylioksidilla, jolloin saatiin tavanomainen tuote, joka pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen 300 ml:sta asetonitriiliä. Erottamisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin 61 g (saanto 61 %) kellertävää kiteistä tuotetta, jonka sulamispiste oli 190°C ja joka analyysin perusteella vastasi yleiskaavaa C10H7C12N3*

Toksisuus

Toksisuus per os määritettiin naarashiirillä ja -rotilla; hiirillä 3 63564 LD5q on yli 6,5 g/kg ja rotilla LD50 on 4,72 g/kg. Uuden yhdisteen toksisuus on siten alhainen. Tämä on vahvistettu käyttämällä subkroo-nista oraalista antotapaa rotilla.

Farmakologia

Yhdisteellä on tehty lukuisia testejä, jotka ovat osoittanett sillä olevan selvän analgeettisen vaikutuksen, kuten esimerkiksi Foster'in testissä (ED5q per os 4,5 mg/kg). Tämä näyttää olevan periferiatyyp-pinen vaikutus, mikä on edullista erityisesti sekundääristen vaikutusten suhteen.

Kliiniset kokeet

Uutta yhdistettä on kokeiltu kliinisesti 21:ssä erilaisessa kiputapa-uksessa mukaanlukien kaksi syöpätapausta, kuusi jäsenmurtumaa, kolme coxartroosia.

Näissä tapauksissa vain yhdessä hoidolla ei ollut lainkaan vaikutusta, yksi tapaus oli epävarma, 12 hyvin suotuisaa (kipu vaimeni paljon) ja seitsemässä tapauksessa paraneminen oli täydellinen.

Kaikkia hoidettuja potilaita oli aikaisemmin hoidettu eri tavalla, kaikissa tapauksissa tuloksetta.

Uuden yhdisteen kanssa annettiin samanaikaisesti placebo-valmistetta. Missään tapauksessa placebolla ei ollut lainkaan vaikutusta.

Kaikissa hoidetuissa tapauksissa annettiin kaksi tai kolme kertaa per diem gelatiinikapseli, joka sisälsi 30 mg aktiivista ainetta. Sietokyvyssä ei havaittu mitään merkittäviä ilmiötä. Hoitoajat: 2-18 päivää.

Annostelu

Uusi yhdiste voidaan antaa missä tahansa terapeuttisesti sopivassa muodossa, kuten tabletteina, gelatiinikapseleina, suspensiona ja vastaavina. Erityisesti voidaan käyttää gelatiinikapselia, jolloin jokainen yksikkö sisältää 10 - 100 mg aktiivista yhdistettä.

r’: f