FI62085C - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)-pyrimidinderivat - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)-pyrimidinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62085C FI62085C FI763401A FI763401A FI62085C FI 62085 C FI62085 C FI 62085C FI 763401 A FI763401 A FI 763401A FI 763401 A FI763401 A FI 763401A FI 62085 C FI62085 C FI 62085C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrido
- oxo
- tetrahydro
- general formula
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- OKGNDAATRIENLQ-UHFFFAOYSA-N 1,6,7,8-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical class C1CCN2C(=O)C=CNC2=C1 OKGNDAATRIENLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 aliphatic ketones Chemical class 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OVTCEDCBXAYKQZ-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=C(C(N)=O)C(=O)N2C(C)CCC=C21 OVTCEDCBXAYKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229960000416 rimazolium Drugs 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- GOIKXGFPCJOMFO-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate;pyrimidin-1-ium Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CN=C[NH+]=C1 GOIKXGFPCJOMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 4
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical group C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UUCOIDIYWGRARD-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate;pyridin-1-ium Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 UUCOIDIYWGRARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CN=CC=C1 LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAVZQQRWFHPJOU-UHFFFAOYSA-H C([O-])([O-])=O.N[Zr+3].C([O-])([O-])=O.C([O-])([O-])=O.N[Zr+3] Chemical compound C([O-])([O-])=O.N[Zr+3].C([O-])([O-])=O.C([O-])([O-])=O.N[Zr+3] GAVZQQRWFHPJOU-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CONSUTWAWOCRCQ-UHFFFAOYSA-O C1CCN2C=C(C[N+](=O)C2C1)C(=O)N Chemical compound C1CCN2C=C(C[N+](=O)C2C1)C(=O)N CONSUTWAWOCRCQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CSCGBZXLRYVMQE-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)O.C(C)C(=O)O Chemical compound ClC(=O)O.C(C)C(=O)O CSCGBZXLRYVMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXIWMALOYDSQMW-UHFFFAOYSA-N ClCl(=O)=O Chemical compound ClCl(=O)=O GXIWMALOYDSQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002579 anti-swelling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HGVRNDCUBSOXSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)CN(C)C21 HGVRNDCUBSOXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GICPCJNIUPGWDY-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-1,6-dimethyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=C(C(=O)NC(C)(C)C)C(=O)N2C(C)CCC=C21 GICPCJNIUPGWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical class CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 1
- GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CN OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
RS^ [B] (11)KUULUTUSJULKAISU
ffiTA lJ 1nj UTLÄGGNI NGSSKRIFT OZUOO
(4$) Patentti myönnetty 10 11 1902 . d6ri2r Paten t neddelat (S,, k,.*W c 07 D 471/04 SUOMI —FINLAND (21) PK«>ttJlMJi*mu· —P**««nrtlkn<nj 763^01 (24 25.11.76 ' ' (23) AltaipiM—GlMgh«tad«g 25.11.76 (41) Taltat hilklMfcal — MMt offantHg 26.05.77
Prtantti· )» r<kl«terih»lllt>W (44) NiMMUuipMOfl k«u!.|ull»l»un pvm.- 30.07.82
Patent- och registeratyrelMn ' ' AmMun uttagd odi miikriftM pubikwrad (32)(33)(31) Pyy**«r «eioiiww-e^ini pnontat 27.11.75
Unkari-Uhgern(HU) CI-1623 (71) Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära RT., 1-5 To utca,
Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Zoltän Meszäros, Budapest, J6zsef Knoll, Budapest, Peter Szentmiklosi, Budapest, Istvan Hermecz, Budapest, Änges Horväth, Budapest, Sandor Viräg, Budapest, Lelle Vasväri nee Debreczy, Budapest, Ägoston David, Budapest, Unkari-Ungem(HU) (7^) Oy Kolster Ab (5^) Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten U-okso-l,6,7,8--tetrahydro-UH-pyrido/l,2-%7pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi -Analogiförfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara H-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-l+H-pyrido-/l ,2->a7pyrimidinderivat
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien, raseemisten tai optisesti aktiivisten 4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido- [Ϊ,2-a/pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava
R
Rl-tX X
jr con 5 \r4 jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R* on vety tai 1-4 hiiliatomia sisäl-
O
tävä alkyyli, R on vety, mahdollisesti 1-2 fenyyliryhmällä substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mahdollisesti halogeenilla, nitrolla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä substituoitu fenyyli, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli tai alkoksikarbonyylialkyyli, jossa 2 62085 4 3 4 alkyyli- ja alkoksiosat sisältävät 1-4 hiiliatomia, R on vety, tai R ja R voivat muodostaa yhdessä typpiatomin kanssa piperidyylirenkaan.
FI-patenttijulkaisussa 57 9^9 Da DE-hakemusjulkaisuissa 1 670 480 , 1 795 769, 2 315 422 ja 2 414 751 esitetyissä yhdisteissä on kaikissa kaksoissidos 6,7- ja/tai 8,9-asemassa, kun taas yleisen kaavan (I) omaavilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kaksoissidos 9,10-asemassa. Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet 4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido^l,2-a7pyrimidiinijohdannaiset eroavat siten tunnetuista yhdisteistä 9,10-asemassa olevan sidoksen suhteen.
Lisäksi näillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on laaja terapeuttinen vaikutus. Ne vaikuttavat esimerkiksi tulehduksia vastustavasti ja estävät hyytymistä. Edelleen niiden on todettu olevan odottamattoman vähän myrkyllisiä, kun niitä verrataan samanlaisen rakenteen omaaviin lähtöaineisiin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että
a) raseeminen tai optisesti aktiivinen kvaternäärinen pyrido/ί,2-a7pyrimi-diinijohdannainen, jolla on yleinen kaava II
R — X ^ . Θ \ 11
»l— I I
^ 'N''rr xcon^ O \K4 13 4 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä ja X on anioni, saatetaan reagoimaan aproottisen liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen tai epäorgaanisen emäksen suolan kanssa, tai
b) yleisen kaavan II mukainen raseeminen tai optisesti aktiivinen kvaternäärinen pyrido/i ,2-a7pyrimidiinijohdannainen saatetaan proottisessa liuottimessa reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen tai epäorgaanisen emäksen suolan kanssa yleisen kaavan III
R 111 QH * R1-- I r3 n C0N\ 0 N4 3 62085
1 3 · U
mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, ja yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen molekyylistä lohkaistaan H20, tai
c) raseeminen tai optisesti aktiivinen pyrido/ΐ ,2-a7pyrimidiinijohdannainen, jolla on yleinen kaava IV
R
R--I I (IV)
\/n\A
COOH
0 jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan: R3 y HN (V)
"V
... ... . 3 1+ mukaisen optisesti aktiivisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä.
Menetelmä a) suoritetaan edullisesti 0-200°C:ssa. Aproottisiksi liuotti-miksi sopivat aromaattiset hiilivedyt, edullisesti bentseeni, halogenoidut hiilivedyt, edullisesti klooribentseeni, kloroformi, hiilitetrakloridi, alifaattiset ketonit, edullisesti asetoni, metyylietyyliketoni, eetterit, edullisesti dietyyli-eetteri, dioksaani, esterit, edullisesti etyyliformiaatti, etyyliasetaatti tai näiden liuottimien seokset.
Orgaanisena emäksenä voi olla trialkyyliamiini, edullisesti trietyyli-amiini, trimetyyliamiini, tributyyliamiini, tai typpipitoinen aromaattinen hetero-syklinen yhdiste, kuten pyridiini. Haluttaessa ylimäärin käytetty orgaaninen emäs voi toimia aproottisena liuottimena.
Epäorgaanisen emäksen suolana voi olla alkalimetallivetykarbonaatti, edullisesti natrium- tai kaliumvetykarbonaatti, alkalimetallikarbonaatti, edullisesti natrium- tai kaliumkarbonaatti, alkalimetallin suola orgaanisen hapon kanssa, kuten natrium- tai kaliumasetaatti, tai maa-alkalimetallikarbonaatti, edullisesti kalsium-karbonaatti. .
Menetelmä b) suoritetaan edullisesti 0-20°C:ssa.
1 62085
Proottisena liuottimena voi olla vesi, alkoholi, kuten etanoli, n-propano-li, isopropanoli, n-butanoli, glykoli tai näiden seokset.
Liuottimena voidaan myös käyttää kummassakin menetelmässä a) ja b) lueteltujen liuottimien seoksia.
Orgaanisena emäksenä voi olla trialkyyli-, dialkyyli-, alkyyliamiini, edullisesti trietyyliamiini, dietyyliamiini, n-butyyliamiini, tetra-alkyyliammonium-hydroksidi, edullisesti tetraetyyliammoniumhydroksidi, tai typpipitoinen hetero-syklinen yhdiste, kuten pyridiini tai piperidiini. Epäorgaanisena emäksenä voi olla alkalimetallihydroksidi, edullisesti natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, alkalimetallikarbonaatti, edullisesti natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, alka-limetallivetykarbonaatti, edullisesti natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaat-ti, maa-alkalimetallihydroksidi, kuten kaisiumhydroksidi, maa-alkalimetallikarbonaatti , kuten kalsiumkarbonaatti, alkalimetallisyanidi, ammoniumhydroksidi, amrno-niumkarbonaatti, ammoniumvetykarbonaatti tai ammoniakkikaasu.
Menetelmän a) tai b) suorituksessa joko yleisen kaavan I mukainen yhdiste saostetaan reaktioseoksesta ja poistetaan suodattamalla tai reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen sopivasta liuottimesta, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste.
Menetelmän e) erään sovellutuksen mukaan yleisen kaavan XV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen amiinin kanssa liuottamalla yleisen kaavan IV mukainen yhdiste orgaaniseen liuottimeen, edullisesti kloorattuun hiilivetyyn, varsinkin kloroformiin tai eetteriin, kuten dioksaaniin, tetra-hydrofuraaniin, ja tähän lisätään trialkyyliamiinia, edullisesti trietyyliamiinia tai tributyyliamiinia, minkä jälkeen saatuun liuokseen lisätään tipoittaan -30° -50°C:ssa, edullisesti -20 - 0°C:ssa, happohalogenidia, edullisesti trimetyyli-etikkahappohalogenidia, kuten trimetyylietikkahappokloridia, tai kloorimuurahais-happoesteriä, edullisesti kloorimuurahaishapon metyyli-, etyyli- tai isopropyyli-esteriä. Yleisen kaavan V mukainen amiini lisätään sitten tipoittain ja haluttaessa liuotettuna johonkin yllä luetelluista liuottimista, tai käytettäessä yhdisteen V happoadditiösuolaa se lisätään yhdessä trialkyyliamiinin, kuten trietyyiiamiinin tai tributyyliamiinin kanssa, reaktioseosta sekoitetaan sitten yllä mainitulla lämpötila-alueelia, seosta ravistellaan natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kanssa ja sitten veden kanssa ja sen annetaan sitten lämmetä huoneen lämpötilaan.
Reaktioseos kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään sopivasta liuottimesta.
Menetelmän c) erään toisen sovellutuksen mukaan yleisen kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen amiinin kanssa edullisesti orgaanisessa liuottimessa vettä sitovan aineen läsnäollessa. Edullisia vettä sitovia aineita ovat esim. karbodi-imidit, kuten disykloheksyylikarbodi-imidi. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan edullisesti 1-hydroksibentsotriatsolin, N-hydroksi- 5 62085 sukkinimidin tai pentakloorifenolin läsnäollessa, koska näiden yhdisteiden vaikutuksesta sivureaktioita esiintyy mahdollisimman vähän.
Liuottimena voi edullisesti olla aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, kloorattu hiilivety, kuten kloroformi, klooribentseeni, ketoni, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, eetteri, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, esteri, kuten etyyliasetaatti, tai käytettäessä vesipitoiseen alkoholiin liukeneva karbodi-imidiä, veden ja alkoholin seos, tai näiden liuottimien seokset.
Reaktio suoritetaan lämpötiloissa 20-100°C. Reaktion päätyttyä saostunut urea suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään sopivasta liuottimesta, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukaista pyrido/1,2-a7pyrimidiinijohdannaista.
Yleisten kaavojen XI ja IV mukaiset pyrido^l,2-a7pyrimidiinijohdannaiset ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa CH-patenteissa 534 494, 542 224 ja 542 223 sekä NL-patentissa 7 212 286 esitetyillä menetelmillä ja jäljempänä esimerkkien 1,5 ja 18 yhteydessä kuvatuilla menetelmillä. Yleisen kaavan V mukaisia yhdisteitä on kaupallisesti saatavana.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden raseemisia ja optisesti aktiivisia muotoja, ja tämä on mahdollista, jos on muu kuin vety. Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden optisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan saada hajottamalla yleisen kaavan I mukaiset raseemiset yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla tai käyttämällä lähtöaineina vastaavia optisesti aktiivisia kaavan II tai kaavan IV mukaisia yhdisteitä.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkittävää farmakologista aktiviteettia, jotkut niistä ovat erityisen tehokkaita tulehduksen vastaisina aineina, PG-antagonisteina, verihiutalekasaumien ehkäisijöinä sekä särkylääkkeinä. Joillakin johdannaisilla on muita edullisia keskushermostovaikutuksia.
Farmakologisista ja toksikologisista kokeista saatiin erilaisissa olosuhteissa yhdisteille olennainen aktiviteetti ja alhainen myrkyllisyys.
Koetulokset esitetään yhdisteelle 3-karbamoyyli-l,6-dimetyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-_§7pyrimidiini (seuraavassa sitä nimitetään CH-105:ksi). Tutkimuksissa käytettiin vertailuyhdisteinä alalla tunnettuja tuleh-duksenvastäisiä lääkkeitä, fenyylibutatsonia, aspiriinia, indometasiinia, mebronia ja amidatsofenumia sekä rimazoliumia.
CH-105:n tulehduksenvastainen aktiviteetti kokeiltiin alalla tunnetulla rotantassun turvotuskokeella (Domenju, R.: Ann. Univ. Saraviensis 1, 317, 1953).
Taulukossa 1 on esitetty eri menetelmin saadut koetulokset ja CH-105:n erinomainen aktiviteetti.
6 62085
Taulukko 1 Lääkeaine Annos Turvotuksen estovaikutus {%) 1 tunti 2 tuntia 2k tuntia lääkeannon jälkeen CH-105 100 25 3b 300 i+5 52 8
Mebron 100 8 22 300 25 25 3
Fenylbutatsoni 100 2 2 200 11 10 3
Kirjallisuuden viime tietojen mukaan Prostaglandiineilla on huomattava merkitys tulehdusten muodostuksessa (Vane, J.R. : Prostaglandins in inflammatory response, In.: Inflammation, 1972. N.Y. Academic Press). Siten tuntui sopivalta kokeilla keksinnön yhdisteen tehoa prostaglandiini E^:n ja E,_,:n aiheuttamassa tulehduksessa varsinkin verisuoniseinämien läpäisevyyden suhteen, jolla on tärkeä merkitys tulehduksissa.
Taulukko 2 Lääkeaine Annos Turvotuksen ehkäisy {%) Suonen seinämien mg/kg läpäisevyyden ehkäi sy {%) PGE PGE2 PGE1 PGE2 CH-105 200 30 31 Uo 35 500 b2 15 ^0 50
Aspiriini 200 11 20 30 25 500 ^5 5^ b2 50
Fenylbutatsoni 100 5 10 10 5 200 15 28 20 20
Taulukon 2 tuloksista nähdään, että CH-105:llä on samaa suuruusluokkaa oleva aktiviteetti kuin tunnetulla prostaglandiiniantagonistilla aspiriinilla, ts. CH-105 on yhtä tehokas turvotuksen ehkäisijä tai verisuoniseinämien läpäisevyyttä alentava aine (Vane, J.R. Hospital Prastice, 7, 6l (1972)). Edullisia tuloksia saatiin kokeissa, jotka suoritettiin Northover ’in menetelmällä (J. Path. Beet. 85, 365, 1963).
f 62085
Taulukko3 Lääkeaine Annos Tulehduksenvastainen aktiviteetti (%) mg/kg 1 tunti 2 tuntia 24 tuntia CH-105 100 40 55 30
Metron 100 23 23 0 ;
Fenylbutatsoni 100 18 20 0 i CH-105:n selvään tulehduksenvastaiseen aktiviteettiin liittyy edullinen analgeettinen aktiviteetti. Mukaellulla vääntelykokeella (Witkin et ai.: J. Pharm. exp. Ther. 113, 400 (1961)) saatiin seuraavat tulokset:
Taulukko! Lääkeaine ^50 Terapeuttinen indeksi mg/kg CH-105 70 l!
Metron 3Ö0 4,3
Fenyltutatsoni 63 5,5
Indometasiini 2,4 12
Saadut tulokset osoittavat, CH-105;n edullisen alhaista myrkyllisyyttä.
Taulukko 5 Lääkeaine LD^ Per os rotta hiiri CH-105 750 975
Aspiriini l600 1100
Fenyltutatsoni 770 350
Pitkäaikaisissa kokeissa CH-105 ei osoittautunut mahahaavoja aiheuttavaksi, kun yhdistettä annettiin kuukauden vanhoille rotille annoksina 50 mg/kg. Tutkimusten perusteella CH-105 Jllä on merkittävä tulehduksenvastainen vaikutus sekä samalla analgeettinen aktiviteetti ja edullinen terapeuttinen indeksi.
DE-kuulutusjulkaisun 17 95 769 ja DE-hakemusjulkaisun 16 70 480 tehokkain yhdiste on 1,6-dimetyyli-3-karbetoksi-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido^T,2-a7-pyrimidiinime tyyli sulfaatti, ritnazolium. Rimazolium on kemiallisesti kvatemääri-nen suola, mutta sen aktli vlnen Tnuotö Oli sen tattomerinen ehamiini (Arznei-mittelforschung 21(1971):6 s. 717-719 ja 719-727). Rakenteellisesti rimazoliumin aktiivinen muoto on melko samanlainen kuin CH-105.
Taulukossa 6 on asitatty saadutkoefculokset vertailtaessa rimazoliumin akuuttia myrkyllisyyttä ja analgeettista tehoa CH-105:n valmistuksessa käytettävän 1,6—dimetyyli—3-karbamoyyli—4—okso—6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^T, 2-a7pyrimidiini- 8 62 0 3 5 metyylisulfoatin (yhdiste B) vastaaviin ominaisuuksiin.
Taulukko 6
Yhdiste myrkyllisyys E°50 terapeuttinen indeksi LE>5° LD-n/ED,.n p.o. 50 50 mg/kg p.o.
Rimazolium 1600 225 7,1 B 750 250 3
Taulukossa 7 on puolestaan esitetty tulokset CH-105:n ja rimazoliumin vertailukokeista.
Taulukko 7
Yhdiste akuutti analgeettinen analgeettinen myrkyllisyys aktiivisuus aktiivisuus rotilla (i.v.) rotilla, per hiirillä os (vääntelykoe) (kuumalevy- LD50 k°e) ED50 ED50 mmol/kg mmol/kg mmol/kg CH-105 0,96 0,41 0,21
Rimazolium 0,61 0,62 1,05 CH-105:n on todettu ehkäisevän tehokkaasti verihiutalekasaantumien syntymistä, kun taas rimazolium on tässä suhteessa käytännöllisesti katsoen tehoton. Taulukossa 8 esitetään eräiden keksinnönmukaisten yhdisteiden vaikutus Kollageenin aiheuttaimien verihiutalekasaantumisen estämisessä in vitro-olosuhteissä.
Taulukko 8
Kollageenin aiheuttamien verihiutalekasaantumien estäminen (prosentteina)
Tutkittava yhdiste Tutkittavan yhdisteen pitoisuus -4 —3
Esim. 1 x 10 mol 1 x 10 mol 1,2 (CH-105) 90 100 6 29 56 7 95 100 9 60 70 10 85 99 11 ________92________ 96 ......_ 9 62085
Koska rimazoliumin terapeuttiset ominaisuudet ovat paremmat kuin CH-105:n valmistuksessa lähtöaineena käytettävän yhdisteen B vastaavat ominaisuudet, ja koska CH-105 puolestaan on paljon tehokkaampi kuin rimazolium, on ilmeistä, että CH-105 on paljon tehokkaampi kuin sen lähtöaine, yhdiste B.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää aktiiviaineina farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät niitä sekoitettuina inerttien, myrkyttömien kiinteiden tai puolikiinteiden laimennus- tai kantaja-aineiden kanssa.
Edullisia esillä olevan keksinnön farmaseuttisia muotoja ovat kiinteät lääkemuodot, kuten tabletit, kapselit, drageet, tai nestemäiset lääkemuodot, kuten liuokset, suspensiot tai emulsiot.
Kantaja-aineina käytetään yleensä sellaisia aineita kuin talkkia, kalsium-karbonaattia, magnesiumstearaattia, vettä, polyetyleeniglykoleja.
Koostumukset sisältävät haluttaessa muita tavallisesti käytettyjä lisäaineita, kuten emulsioaineita ja hajoamista edistäviä aineita. Keksinnön yksityiskohdat selviävät seuraavista sitä rajoittamattomista esimerkeistä.
Esimerkki 1 A. 1.6-dimetyyli-3-karbamoyyli-4-okso-1.6.7,8-tetrahydro-l+H-pyrido/l,2-a/-pyrimidiini 15 g 1,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-^-okso-6,7,8,9-tetrahydro-l+H-pyrido( 1,2a)-pyrimidiniummetyylisulfaattia kuumennetaan bentseenin (1+50 ml) ja trietyyliamiinin (50 g) seoksessa, seoksen jäähdyttyä se jätetään yöksi jääkaappiin. Saostuneet kiteet suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan keltaista 1,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-l+-okso-l,6,7 ,8-tetrahydro-UH-pyrido-(l,2a )pyrimidiiniä, sp. 171~172°C,
Analyysi: laskettu: C 59,71 %t H 6,83 Z, N 18,99 % todettu: C 59,85 %, H 6,87 %, N 19,03 t.
B. Yleisen kaavan (II) mukaisen lähtöaineen l,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-l+-okso-6.7.8.9~tetrahydro-l+H-pyrido/l ,2-a7~ pyrimidiniummetyylisulfaatin valmistus 20,7 g 6-metyyli-l+-okso-6,7,8,9-tetrahydro-l+H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksiamidia 150 ml:ssa bentseeniä ja 13,2 g dimetyylisulfaattia keitetään samalla sekoittaen kuusi tuntia. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kiteet suodatetaan. Saadaan 27 g otsikon tuotetta, joka sulaa 175-176°C:ssa metanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen.
Analyysi: (C-^H^N^OgS): laskettu: C 1+3,25 %, H 5,75 %t N 12,60 %, S 9,60 % todettu: C 53,51 %, H 5,1+8 %, N 12,1+5 %, S 9,^5 %.
10
Esimerkki 2 1,6-dimetyyli-3-karbamoyyli -1-okso-l ,6,7 ,8-t etrahydro-iH-pyrido/l, 2^Z~.
pyrimidiini 50 g 1,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-l-okso-6,7 ,8',9-t etrahydro-lH-p,yrido (1,2a)-pyridiniummetyylisulfaattia liuotetaan 150 ml:aan vettä, ja liuoksen pH säädetään neutraaliksi lisäämällä 13,9 g kiinteätä natriumvetykarbonaattia. Saadusta 1,6-di-metyyli-3-karbamoyyli-9~hydroksi-U-okso-l,6,7,8,9,9a-heksahydro-lH-pyrido(l,2a)-pyrimidiinistä saadaan vettä lohkaisemalla l,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-l-okso-1,6,7 ,8-tetrahydro-i+H-pyrido(l,2a )pyrimidiiniä, joka saadaan liuoksesta kiteisenä sakkana.
2 tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 26,5 g keltaisia kiteitä, sp. l65-i71°C. vesipitoinen suodos ravistellaan kloroformin kanssa, kloroformiuute haihdutetaan, jolloin saadaan vielä 1,8 g keltaisia kiteitä, sp. l62-l68°C.
Kokonaissaanto on 86 %. Kiteet yhdistetään ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadun 1,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-l-okso-l ,6,7 ,8-t etrahydro-lli-pyrido-(l,2a)pyrimidiinin sulamispiste nousee 170-172°C:een. Sekoitettuna esimerkin 1 tuotteen kanssa ei sulamispiste laske.
Esimerkki 3 1,6-dimetyyli-3-(E-asetyylikarbamoyyli )-4 -okso-1,6,7 ,8 -t etr ahyd r o -1 H -pyr i do - /l,2 -a^pyr imidiini 15,3 g 1,6-dim et yyl i -3 -(N -a s et yyl ikarbamoyyl i ) -h -okso -6,7,8,9-t etr ahydro -tH -pyrido(l,2a)pyridiniummetyylisulfaattia liuotetaan 50 ml:aan vettä. Liuos neutraloidaan 5~%‘>isella natriumkarbonaattiliuoksella, jolloin saadaan l,6-dimetyyli-3-(N-asetyylikarbamoyyli)-9a-hydroksi-ä-okso-1,6,7,8,9,9a-heksahydro-lH-pyrido(1,2a)pyri-midiini, joka muutetaan I,6-dimetyyli-3-(N-asetyylikarbamoyyli)-l-okso-l,6,7,8-tetrahydro-lH~pyrido(1,2a)pyrimidiiniksi poistamalla vettä. Tuote saostuu vesiliuoksesta, saostuneet keltaiset kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
Saaducin 9,2 g (86 %) tuotetta, jolla on sp. l82-l81°C. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saadun l,6-dimetyyli-3-(N-asetyylikarbamoyyli )-l-okso-l,6,7,8-tetrahydro-lK-pyrido(1,2a)pyrimidiinin sp. on l83-l85°C.
Analyysi: laskettu: C 59,30 %, H 6,51 %, N 15,96 %, todettu: C 59,80 !, H 6,61 %, N 15,68 %.
Esimerkki 1 l-metyyli-3-karbamoyyli-l-okso-i,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrido/1,2-a/pyrimidiini 6,08 g l-metyyli-3-karbamoyyli-A-okso-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrido(1,2a)-pyrimidiniummetyylisulfaattia liuotetaan 50 ml:aan vettä. Liuos neutraloidaan kiinteällä kaliumkarbonaatilla, jolloin saadaan l-metyyli-3-karbamoyyli-9a-hydroksi-l-okso-l,6,7,8,9,9a-heksahydro-lH-pyrido(l,2a)pyrimidiiniä, joka muutetaan vettä loh- n 62085 kaisemalla l-metyyli-3-karbamoyyli-l+-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)-pyri-midiiniksi, joka saadaan kiteisenä sakkana. Keltaiset kiteet suodatetaan, pestään · vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 3,9 g (9^ %) keltaista tuotetta. Uudelleenkitey-tettynä l-metyyli-3-karbaraoyyli-4-okso-l,6,7,8^tetrahydro-UH-pyrido(l,2a )pyrimidi i-nin sp. on 2kl-2k2°C.
Analyysi: laskettu: C 57,96 %, H 6,32 %9 N 20,28 %, todettu: C 58,09 %, H 6,27 %t N 20,25 %.
Esimerkki 5 A. 1.6-dimetyyli-3-/TN-tert.-butoksikarbonyylimetyyli )karbamoyyli7-^-okso-1.6,7, 8 -t et r ahydro H -pyr ido ZX. 2 -a/pyr imid i in i 0,89 g 1,6-d imetyyli -3-karboksi-1* -okso-1,6,7,8-t etrahydro-UH-pyrido( 1,2a)-pyrimidiiniä liuotetaan 10 ml:aan kloroformia ja liuokseen lisätään tipoittain ja sekoittaen 0,62 ml (U,k mmoolia) kloorimuurahaishapon etyyli esteriä. 10 minuutin sekoituksen jälkeen lisätään liuos, jossa on 0,70 g (^,2 mmoolia) glysiinin tert.-butyyliesterihydrokloridia ja 0,58 ml (U,2 mmoolia) trietyyliamiinia 10 ml:ssa kloroformia, jolloin lämpötila pidetään lisäyksen aikana ja tunnin ajan sen jälkeen -5 - -10°C;ssa. Reaktioseos saa seistä jääkaapissa yön yli, se pestään 3 kertaa 5~%:iselia natriumvetykarbonaatilla ja 3 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan. Tummankeltainen hartsimainen haihdutusjäännös liuotetaan 5 ml:aan etyyliasetaatti:pyridiini:jääetikka:vesi-seosta. 2^0:20:6:11, ja liuos kromatografoidaan piihappogeeli 60:11a, pylväässä, jonka korkeus on 50 cm ja halkaisija 1,8 cm, ja piihappogeelin raekoko on 0,063-0,125· Eluenttina on etyyliasetaatti: pyridiini:jääetikka-vesi-seos 2^0:20:6:11, virtausnopeus 30 ml/h. Pylvään lävit- ...... -2 .....
se tullut liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännöstä pidetään 10 mm Hg tyhjössä jonkin aikaa liuottimen pyridiiniasetaatin poistamiseksi. Saadaan 1,00 g värillistä, amorfista ainetta, joka liuotetaan 10 ml:aan etyyliasetaattia lämmittäen, ja lämpimään liuokseen lisätään 15 ml sykloheksaania. Seuraavana päivänä saostuneet kiteet suodatetaan ja ilmakuivat aan. Saadaan 1,8 g (60 %) 1,6-d imetyyli -3 -/TN-t ert. -butok s ikar bonyylimetyyli)-karbamoyyliJ-h -okso-l,6,7,8-t etrahydro-UH-pyrido(1,2a) -pyrimidiiniä, sp. l80-l82°C.
Analyysi: laskettu: C 60,88 %t H 7,51 %, N 12,53 % todettu: C 6l,12 %, H 7,70 %t N 11,9U %.
B. Yleisen kaavan (IV) mukaisen lähtöaineen 1.6-dimetyyli-4-okso-l,6,7.8-t etr ah ydr oH-pyr ido Jl,2-a7pyrimid iini-3-karboksyylihapon valmi stu s 1. 100 ml:aan vettä liuotetaan 33,^ g l,6-dimetyyli-3-kaxboksyyli-i*-okso- 6,7,8,9“tetrahydro-ltH-pyrido/I,2-a7pyrimidiniummetyylisulfaattia ja liuokseen lisätään 12 g hienonnettua natriumvetykarbonaattia. 2h tunnin kiiluttua saostuneet ki- 12 ozuöo teet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 12 g otsikon tuotetta, joka sulaa 172-17l°C:ssa etanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen.
Analyysi: laskettu: C 59,25 %, H 6,36 %, N 12,60 % todettu: C 59,37 %, H 6,36 %, N 12,59 %.
2. 12,k g 3-etoksikarbonyyli-l,6-dimetyyli-2-okso-6,7 ,8,9-tetrahydro-lH-pyrido- /1,2-a/pyrimidinium-met yylisulfaattia keitetään 200 ml:ssa 15 paino-$:ista kloori-vetyhappoliuosta 20 minuuttia. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, pH säädetään arvoon 7,5 20 paino-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja seos uutetaan 100 ml:n kloroformi erällä neljästi. Kloroformi erät yhdistetään, kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 32,0 g otsikon tuotetta, sp. 173-17l°C. Sekoitettaessa saatua tuotetta kohdassa B1 saatuun tuotteeseen ei havaita sulamispisteen alenanista.
Esimerkki 6 1,6-dimetyyli-3-(N-f enyylikarbamoyyli )-2-okso-l, 6,7 .8-tetrahydro-lH-pyrido-/1,2-a7pyrimidiini 2.2 S (0,02 moolia) l,6-dimetyyli-3-karboksi-2-okso-l,6,7 ,8-tetrahydro-iH-pyrido/l,2-aTpyrimidiiniä ja 3,1 ml (0,022 moolia) trietyyliamiiriia liuotetaan 50 ml: aan kloroformia ja saatu liuos jäähdytetään -10°C:een. Liuokseen lisätään tipoittain 2,1 ml (0,022 moolia) kloorimuurahaishapon etyyliesteriä. 10 minuutin sekoituksen jälkeen seokseen lisätään liuos, jossa on 1,95 g (0,022 moolia) anilii-nia 25 ml:ssa kloroformia, jolloin lisäyksen aikana ja tunnin ajan sen jälkeen lämpötila pidetään ~5 - -10°C:ssa. Reaktioseos saa seistä jääkaapissa yli yön, sitten se ravistellaan 3 kertaa natriumvetykarbonaatin 5~%:isen liuoksen Kanssa ja 3 kertaa veden kanssa. KLoroformiliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 5,7 g (96 %) keltaisia kiteitä, sp. l80°C. Uud eli eenkiteytt äm ällä 2 kertaa etanolista 1,6-dimetyyli-3~(N-fenyylikarbamoyyli)-2-okso-l,6,7,8-tetra-hydro-UH-pyridq/l,2-a^)yrimidiinin sp. on l89_190°C.
Analyysi: laskettu: C 68,67 %, H 6,12 %, N li ,13 l todettu: C 68,60 %, H 6,50 %, N il ,21 %.
Esimerkki 7 1,6 -d im et yy 1 i -3 - (M -m et yy li kar bamoy y 1 i ) -2 -ok so -1.6,7,8 ~t etr ahydr o -2 H -pyrido/ΐ.2-a7pyrimidiini 2.2 S (0,02 moolia) 1,6-dimetyyli-3~karboksi-2-okso-l,6,7 ,8-t etrahydro-2H-pyrido/ΐ ,2-a/5?yr imidiiniä ja 3,1 ml (0,022 moolia) tri et yyl i amiini a liuotetaan 50 ml: aan kloroformia. Liuos jäähdytetään -10°C:een ja siihen lisätään 2,1 ml (0,022 moolia) kloorimuurahaishapon etyyliesteriä, minkä jälkeen siihen suspendoi-daan 1,5 g (0,022 moolia) metyyliamiinihydrokloridia suspendoituna 25,0 ml:aan kloroformia ja 3,1 ml tri etyyliamiinia. Liuosta sekoitetaan tunnin ajan -5 - -10°C:ssa 13 62085 ja sen annetaan sitten seistä yön yli jääkaapissa. Seuraavana päivänä reaktioseos ravistellaan 3 kertaa 50 ml:n kanssa 5“#:ista natriumkarbonaattiliuosta ja sitten 50 ml:n kanssa vettä. Kloroformiliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 3,9 β (83 %) keltaista tuotetta. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saadaan 1,6-dimetyyli-3-(N-metyylikarbaaoyyli )-h-okso-l,6,7 ,Q-tetrahydro-bH-pyrido( 1,2a )-pyrimidiinia, sp. 1T2-17^°C.
Analyysi: laskettu: C 61,26 %, H 7,28 %, K 17,86 % todettu: C 6l,08 %, H 7,1+0 %, N 17,75 %»
Esimerkki 8 1.6- dimetyyli-l+-okso-3-(l-piperidinyylikarbonyyli )-1.6.7,8~tetrahydro-hH-pyrido/1.2-a7pyrimidiini 1+,1+ g (0,02 moolia) l,6-tlimetyyli-3-karboksi-l+-okso-l,6,7,8-tetrahydro-l+H-pyrido(1,2a)pyrimidiiniä ja 3,1 ml trietyyliamiinia liuotetaan 50 ml:aan kloroformia, ja liuokseen lisätään tipoittain -10°C:ssa 2,1 ml (0,022 moolia) kloorimuura-haishapon etyyliesteriä ja 1,9 g (0,022 moolia) piperidiiniä liuotettuna 25 ml:aan kloroformia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan -5 - -10°C:ssa ja jätetään sitten yöksi jääkaappiin.
Seuraavana päivänä kloroformiliuos ravistellaan 3 kertaa 50 ml:n kanssa 5~#:ista natriumvetykarbonaattiliuosta, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 5,2 g (90 %) l,6-dimetyyli-l+-okso-(l-piperidinyylikarbonyyli)-l,6,7,8-tetrahydro-l+H-pyrido( 1,2a)pyrimidiiniä keltaisena kiteytymättömänä öljynä.
Analyysi: laskettu: C 66,1+1 %, H 8,01, N ll+,52 % todettu: C 66,58 %, H 8,20, N 11+,1+7 %.
Esimerkki 9 1.6- dimetyyli-3-/N-( 3,3-difenyylipropyyli )karbamoyyli7-l+-okso-l.6,7,8-t etra-hydro-l+H-pyr ido/1.2-a/pyr imidiini 1+,1+1+ g (0,02 moolia) l,6-dimetyyli-3-karboksi-i+-okso-l,6,7,8-tetrahyäro-l+H-pyrido(l,2a)pyrimidiiniä ja 3,1 ml trietyyliamiinia liuotetaan 50 ml:aan kloroformia, ja liuokseen lisätään tipoittain -10°C;ssa 2,1 ml (0,022 moolia) kloori-muurahaishapon etyyliesteriä ja 5,26 g (0,022 moolia) difenyylipropyyliamiinia liuotettuna 25 ml:aan kloroformia. Reaktioseosta sekoitetaan sitten tunnin ajan -5 - -10°C:ssa ja jätetään yöksi jääkaappiin. Seuraavana päivänä kloroformiliuos ravistellaan 5-#iisen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa ja veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 6,8 g (82 %) keltaisia kiteitä. Uudelleenkiteytettynä etanolista 1,6-dimetyyli-3-/^-(3,3-difenyylipropyyli )-karba-moyyli/-l+-okso-l,6,7,8-tetrahydro-l+H-pyrido(l,2a)pyrimidiinillä on sp. 173-175°C.
62085 14
Analyysi: laskettu: C 75,15 %, H 7,01» %, N 10,11 % todettu: C 7^,92 %, H 6,96 %, N 9,8^ 1.
Esimerkki 10 1.6- d imet yyli-3-(N-t ert.-butyylikarbamoyyli ) -4 -ok so -1.6,7 «8 -t etrahydro-4 H-pyrido/j,2-a7pyrimidiini H, 1 i g 1,6-dimetyyli-3-karboksi-oks o -1,6 ,7,8 -t etr ah ydr o -4H-pyrido(1,2a)-pyrimidiiniä ja 3,1 ml tri etyyliamiinia liuotetaan -10°C:ssa kloroformiin ja liuokseen lisätään 2,1 ml kloorimuurahaishapqjn etyyli est eriä ja 1,6 g tert. -butyyli-amiinia kloroformissa. Reaktioseosta sekoitetaan -5 - ~10°C:ssa ja se jätetään yöksi jääkaappiin. Seuraavana päivänä kloroformiliuos ravistellaan 5-$:isen nat-riumvetykarbonaattiliuoksen ja sitten veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 5,3 g (95 %) keltaisia kiteitä. Uudelleen-kiteytettynä etanolista 1,6-dimetyyli-3-( N-tert, -butyylikarbamoyyli )-h-okso-1,6,7,8-tetrahydro-lH-pyrido( 1,2a)pyrimidiinillä on sp. 179~l8l°C.
Analyysi: laskettu: C 6^,96 %, H 8,36 %t N 15,15 % todettu: C 6U,68 %t H 8,32 %, N 15,^2 %.
Esimerkki 11 1.6- dim et yyl i-3~,/N-( 2-fenyyli etyyli ) kar bamoyyl i/-U-ok so-1.6,7 ,8-t etrahydro-^H-ifryr ido/1,2-a/pyr imidiini ig l,6-dimetyyli-3-karhoksi-k-okso-l,6,7,8-tetrahydro-iH-pyrido(l,2a)-pyrimidiiniä ja 3,1 ml trietyyliamiinia liuotetaan kloroformiin ja liuokseen lisätään -10°C : ssa 2,1 ml kloorimuurahaishapon etyyliest eriä ja 2,7 g /9-rf en yyl ietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan -5 - -10°C:ssa ja se jätetään sitten yöksi jääkaappiin. Seuraavana päivänä kloroformiliuos ravistellaan 5~$:isen natriumvetykarbonaattiliuoksen ja sitten veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 2,1 g keltaisia kiteitä. Uudelleenkitäytettynä etanolista l,6-dimetyyli-3-/N-( 2-fenyyli etyyli )karbamoyyliJ/-h-okso-l,6,7,8-t etrahydro-4ii-pyrido( 1,2a )pyrimidiinillä on sp. lUl-li3°C.
Analyysi: laskettu: C 70,13 %, H 7,12 %, N 12,91 % todettu: C 69,83 %, H 6,96 f, N 12,7^ %.
Esimerkki 12 (+)-l.6-dimetyyli-3-karbamoyyli-k-okso-l.6,7.8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/-pyrimidiini
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta käyttäen lähtöaineena ( - )-1,6-dimetyyli-3-karbamoyyli-k-okso-6,7,8,9~tetrahydro-iH-pyrido(1,2a )pyrimi-diniummetyylisulfaattia, Af = -590 (c = 2, metanoli), saadaan ( +)-l,6-dimetyyli- 15 62085 3 -ksr bamoyyl i -4 -ok so -1,6,7,8 -t etr ahydr o -4 H-pyr id o (1,2a) pyrimidi in i ä, s p. 171 -17 3°c ^ fc(]^ = +71° (c = 2, metanoli).
Analyysi: laskettu: C 59,71 %t H 6,83 %, N 18,99 %, todettu: C 59,69 %> H 6,78 %> N 19,04 %.
Esimerkki 13 (-) -1.6 -d imet yy 1 i -3 -karbamoyyl i -4 -ok so -1.6.7 ,8 -t etr ahydr o-4h -pyr i do Λ . 2 -a7 - pyrimidiini
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta käyttäen lähtöaineena (+ )-l,6 -d imet yy1i-3-karbamoyyli-4-ok so-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2a )pyrimidii- ΑΛ n im eto sulfaattia, [<\7_ = +58,5 (c - 2, metanoli), saadaan (-)-l,6-dimetyyli-3- 1·) 20 karbamoyyli-4-okso-l,6,7,8-t etrahydro-4H-pyrido(1,2a )pyrimidiini ä, I&J-q = ~70° (metanoli ).
Analyysi: laskettu: C 59,71 H 6,83 %, N 18,99 % todettu: C 59,85 %, H 6,90 %, N 18,92 %.
Esimerkki 14 1.6- dimetyyli~3-./K-(4-kloorifenyyli )-karbamoyyli7~4-okso-1.6,7.8-tetra-hydro-4H-pyrido(1.2a )pyrimidiini
Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti mutta käyttäen lähtöaineena aniliinin sijasta p-kloorianiliinia saadaan otsikon tuotetta (saanto 83 %), sp. uudelleenkiteytettynä dimetyyliformamidista: 234-235°C.
Analyysi: laskettu: C 61,54 %, H 5,47 %, N 12,66 %, Cl 10,68 % todettu: C 61,52 %, H 5,80 %, N 12,55 %t Cl 10,79 %.
Esimerkki 15 1.6- dimetyyli-3-/N-( 4-etoksifenyyli )-karbamoyyli/-4-okso-1,6,7,8-t etrahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidiini
Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti mutta käyttäen lähtöaineena aniliinin sijasta p-etoksianiliinia, saadaan otsikon tuotetta (saanto 63 %), sp. uudelleenkiteytettynä dimetyyliformamidista: 192-194°C.
Analyysi: laskettu: C 66,84 %, H 6,79 %t N 12,31 % todettu: C 66,65 %, H 6,84 %t N 12,25 %.
Esimerkki 16 1.6- dimetyyli-3-/&-( 3-metyylif enyyli )-karbamoyyli7~4-okso-l,6,7,8-t etra-hydro-4H-pyrido(l.2a)pyrimidiini
Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta käyttäen lähtöaineena aniliinin sijasta m-toluidiinia, saadaan otsikon tuotetta (saanto 94 %), sp. kahdes- 16 62085 ti uudelleenkiteytettynä etanolista: l6l-l63°C.
Analyysi: laskettu: C 69,1+3 JS, H 6,80 JS, N 13,1+9 % todettu: C 69,1+0 %, H 6,55 l, N 13,60 %.
Esimerkki 17 l,6-dimetyyli-3-/N-( l+-nitrof enyyli) -karbamoyyl i7~l+ -ok so -1.6.7,8-t etrahydro-l+H-pyrido( 1.2a )pyr imidiini
Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti mutta käyttäen lähtöaineena aniliinin sijasta p-nitroaniliinia, saadaan otsikon tuotetta (saanto 5l+ %), sp. uudelleenkiteytettynä dimetyyliformamidista: 305~308°C.
Analyysi: laskettu: C 59,61+ %, H 5,30 %, N 16,36 % todettu: C 60,03 %, H 5,32 %, N 16,1+8 %.
Esimerkki 18 1.7 ~d im et ,yyl i -3 -karbamoyyli -1+ -ok so -1.6.7.8 -t etr ahydro -1+ H-pyr ido (1.2a)- pyrimidiini A. Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti mutta käyttäen lähtöaineena 1,7~dim etyyli-2-karbamoyyli-l+-okso-6,7 ,8,9-t etrahydro-l+ H-pyrido( 1,2a )pyridinium-metyylisulfaattia, saadaan otsikon tuotetta (saanto 98 %)t sp. uudelleenkiteytetty-nä metanolista: 232-231+°C :
Analyysi: laskettu: C 59,71 %, H 6,83 %t N 18,99 % todettu: C 59,53 %, H 7 ,19 %, N l8,72 %.
B. Yleisen kaavan (II) mukaisen lähtöaineen 1.7-dim etyyli-3-karbamoyyli-l+-okso- 6.7 ,8,9 ~t etr ahydro -1+ H-pyr ido /1.2 -a7 pyr imidiniummetyy li sulf aat in valmi stus 2.07 g 7-“metyyli-l+~okso-6,7,8,9-tetrahydro-l*H-pyrido£L,2-a7pyrimidinium-3- karboksiamidia 25 ml:ssa nitrometaania ja 1,32 g dimetyylisulfaattia sekoitetaan kolme tuntia. Reaktioseos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään metanolista. Saadaan 2,23 g otsikon tuotetta, sp. l89~190OC.
Analyysi: laskettu: C 1+3,25 JS, H 5,75 %, K 12,60 %t S 9,60 % todettu: C 1+3,32 JS, H 5,80 %, N 12,51 JS, S 9,^0 JS.
Esimerkki 19 1,8-dimetyyli-3-karbamoyyli-l+-okso-1.6,7 .8-t etr ahydro-Λ H-pyr ido (l ,2a)-pyrimidiini
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti mutta käyttäen lähtöaineena 1,8-dimetyyli -3-karbamoyyli-l+-okso-6,7,8,9~t etr ahydro -l+H-pyrido( 1,2a )pyrimidiniummetyy-lisulfaattia, saadaan otsikon tuotetta (saanto 97 %), sp. uud elleenkit ^rt ettynä 62085 17 etanolista: 190-192°C.
Analyysi: laskettu: C 59,71 %, H 6,83 N 18,99 % todettu: C 59,82 %9 H 6,91 N 19,03 %.
Esimerkki 20 l-etyyli-6-metyyli-3-karbamoyyli-^-okso-1.6.7,8-tetrahydro-lH-pyrido( 1,2a)-pyrimidiini 2 g l-etyyli-6-metyyli-3-karbamoyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-l*H-pyrido-(1,2a)pyrimidiniumetyylisulfaattia liuotetaan 20 ml:aan vettä, ja liuoksen pH säädetään 7,0-8,0: aan lisäämällä natriumkarbonaatin 10-Riista vesiliuosta. Saadusta l-etyyli-6-metyyli-3-karbamoyyli-9a-hydroksi-l,6,7,8,9,9a-heksahydro-lH-pyrido(l,2a) -pyrimidiinistä saadaan vettä poistamalla 0,73 g otsikon tuotetta kiteisenä (saanto 56 %)y sp. 168-170°C.
Analyysi: laskettu: C 6l,26 %, H 7,28 %, N 17,85 % todettu: C 6l,k2 %, H 7,30 %, N 17,91 %.
Esimerkki 21 l,6-dimetyyli-3~( N-metyylikarbamoyyli )-l-okso-l.6.7,8-tetrahydro-lH-pyrido-(1.2a )pyrimid iini 3,^7 g l,6-dimetyyli-3-(N-metyylikarbamoyyli)-l+-okso-6,7,8,9“tetrahydro-i+H-pyrido( 1,2a)pyrimidiniummetyylisulfaattia liuotetaan 30 ml:aan vettä, ja liuoksen pH säädetään 7,0:aan lisäämällä natriumkarbonaattia. Saadusta l,6-dimetyyli-3-(N-metyylikarbamoyyli )-9a-hydroksi-*+-okso-l,6,7,8,9,9a-heksahydro-lH-pyrido( 1,2a)-pyrimidiini st ä saadaan vettä poistamalla kiteistä l,6-dimetyyli-3-( N-metyylikarbamoyyli )-1-ok so-1,6 ,7 ,8-t etrahydro-^H-pyrido( 1,2a)pyrimidiiniä. Saostuneet kiteet suodatetaan, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan. Saadaan 2,3 g keltaista otsikon tuottea, sp. 17l-175°C. Sulamispiste ei muutu uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista. Kun tuote sekoitetaan esimerkin 7 mukaisesti valmistetun tuotteen kanssa, ei tapahdu sulamispisteen alenemista.
Esimerkki 22 (-)-1.6-1 im etyyli -3 -kar bamoyyli -U -okso-1.6.7,8 -t etr ahydr o -iH-pyr ido (1,2a)-pyrimidiiniä
Esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen lähtöaineena (-)-1,6- dimetyyli-3-karboksi-l-okso-l,6,7,8-t etr ahydr o-1+H-pyrido( l,2-a)pyrimidiiniä, /&/^0 = -103° (c = 2 %, metanoli), saadaan otsikon tuote keltaisina kiteinä Jotfp ~ 70° (c = 2 ?, metanoli), sp. 170-172°C.
Analyys i: laskettu: C 59,71 1, H 6,82 %y N 18,99 % saatu: C 59,53 %, H 7,01 jC, N 1$,72 %.
I8 62085
Esimerkki 23 ( + )-1.6-dim etyyli ~3 -karbamoyyl i -ok so-1.6.7.8 -t etr ahydro -It H-pyr ido (1.2a) - pyramidiini
Esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen lähtöaineena ( + )-1,6-dimetyyli-3-kaxboksi-4-okso-1,6,7,8-tetrahydro-tH-pyrido(l,2a)pyrimidiiniä, = +103° (c = 2 $, metanoli), saadaan otsikon tuote keltaisina kiteinä, = +70° (c = 2 %, metanoli), sp. 170-172°C.
Analyysi: laskettu: C 59,71 %, H 6,82 %t N 18,99 % saatu: C 59,60 H, 6,72 J6, N l8,8l %.
Lähtöaineina esimerkeissä 22 ja 23 käytetyt (+)- ja (-)-1,6-dimetyyli-3-karbok si-L-okso-1,6,7 ,8-t etr ahydr o -k H-pyr ido (1,2 -a) pyr imid i in it voidaan valmi st aa BE-patenttijulkaisussa n:o 856 612 kuvatulla tavalla.
Claims (1)
19 62085 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten raseemisten tai optisesti aktiivisten 4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiinijohdannaisten vamistamiseksi, joilla on yleinen kaava I R R‘ 1 *3 1 3 \4 jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R^ on vety tai 1-4 hiiliatomia 3 sisältävä alkyyli, R on vety, mahdollisesti 1-2 fenyyliryhmällä substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mahdollisesti halogeenilla, nitrolla, 1-4 hiili-atomia sisältävällä alkoksilla tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä substituoitu fenyyli, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli tai alkoksikarbonyylialkyyli, jossa alkyyli- ja alkoksiosat sisältävät 1-4 hiiliatomia, R^ on vety, tai R3 ja 4 R voivat muodostaa yhdessä typpiatomin kanssa piperidyylirenkaan, tunnettu siitä, että a) raseeminen tai optisesti aktiivinen kvaternäärinen pyrido/1,2-a7-pyrimidiinijohdannainen, jolla on yleinen kaava II R X0 • 0 * -f I JL XR3 CON O \r4 13 4 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, ja X on anioni, saatetaan reagoimaan aproottisen liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen tai epäorgaanisen emäksen suolan kanssa, tai b) yleisen kaavan II mukainen raseeminen tai optisesti aktiivinen kvaternäärinen pyrido^l,2-a7pyrimidiinijohdannainen saatetaan proottisessa liuottimessa reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen tai epäorgaanisen emäksen suolan kanssa ja näin muodostettu yleisen kaavan III 20 6 2 O S 5 9H ? R1__ Jx ^R3 JJ CON ° V mukainen pyrido/1,2-a7pyrimidiinijohdannainen, jossa R, R^, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin yllä, muutetaan raseemiseksi tai optisesti aktiiviseksi yleisen kaavan I mukaiseksi pyrido/1,2-a7pyrimidiinijohdannaiseksi lohkaisemalla H^O, tai c) raseeminen tai optisesti aktiivinen pyrido/1,2-a7pyrimidiinijohdannainen jolla on yleinen kaava IV R r14^T"n"i iv ^ COOH O jossa R ja R* merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan rearoimaan yleisen kaavan V R3 HN·^ V \r4 3 4 mukaisen optisesti aktiivisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä. & 21 62085 Analogiförfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara racemicka eller optiskt aktiva 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidinderivat med den allmänna formeIn I R h CON ° väri R är alkyl innehallande 1-4 kolatomer, R^ är väte eller alkyl innehallande O 1-4 kolatomer, R är väte, eventuellt med 1-2 fenylgrupp substituerad alkyl innehallande 1-4 kolatomer, eventuellt med halogen, nitro, alkoxi innehallande 1-4 kolatomer eller med alkyl innehallande 1-4 kolatomer substituerad fenyl, alkanoyl innehällande 1-5 kolatomer eller alkoxikarbonylalkyl, väri alkyl- och alkoxidelar • 4 3 4 innehaller 1-4 kolatomer, R är väte, eller R och R kan tillsammans med kväve- atomen bilda en piperidylring, kännetecknat därav, att a) ett rasemiskt eller optiskt aktivt kvaternärt pyrido/1,2-a7pyrimidin-derivat med den allmänna formeln II X® II ? Θ *'“ 1 1 O \r4 13 4 väri R, R , R och R betecknar samma som ovan, och X är en anjon omsättes i ett aprotiskt lösningsmedel eller utan lösningsmedel med en organisk eller organisk bas eller med ett sait av den oorganiska basen, eller b) ett rasemiskt eller optiskt aktivt kvaternärt pyrido/1,2-a7pyrimidin-derivat med den allmänna formeln II omsättes i ett protiskt lösningsmedel med en organisk eller oorganisk bas eller med ett sait av en oorganisk bas, och den sälunda bildade pyrido/j,2-a7pyrimidinderivat med den allmänna formeln III
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU75CI1623A HU173438B (hu) | 1975-11-27 | 1975-11-27 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
| HUCI001623 | 1975-11-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763401A7 FI763401A7 (fi) | 1977-05-28 |
| FI62085B FI62085B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62085C true FI62085C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=10994587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763401A FI62085C (fi) | 1975-11-27 | 1976-11-25 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)-pyrimidinderivat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4460771A (fi) |
| JP (1) | JPS5914033B2 (fi) |
| AT (1) | AT359506B (fi) |
| AU (1) | AU512256B2 (fi) |
| BE (1) | BE848868A (fi) |
| BG (1) | BG31227A4 (fi) |
| CA (1) | CA1088531A (fi) |
| CH (2) | CH630378A5 (fi) |
| CS (1) | CS203135B2 (fi) |
| DD (1) | DD130431A5 (fi) |
| DE (1) | DE2653257A1 (fi) |
| DK (1) | DK153150C (fi) |
| EG (1) | EG12495A (fi) |
| ES (1) | ES453690A1 (fi) |
| FI (1) | FI62085C (fi) |
| FR (1) | FR2332755A1 (fi) |
| GB (1) | GB1531963A (fi) |
| GR (1) | GR61820B (fi) |
| HU (1) | HU173438B (fi) |
| IL (1) | IL50930A (fi) |
| IN (1) | IN148945B (fi) |
| MX (1) | MX5178E (fi) |
| NL (1) | NL188948C (fi) |
| PL (1) | PL109657B1 (fi) |
| RO (2) | RO73522A (fi) |
| SE (1) | SE433353B (fi) |
| SU (2) | SU664565A3 (fi) |
| YU (2) | YU289076A (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180701B (en) * | 1977-12-29 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
| US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
| HU183408B (en) * | 1981-04-28 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions |
| HU186607B (en) * | 1982-03-31 | 1985-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pharmaceutical composition with synergetic antiinflammatory activity |
| NO162019C (no) * | 1983-11-23 | 1989-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. |
| US4772475A (en) * | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
| HU201551B (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| TW263498B (fi) * | 1993-11-10 | 1995-11-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| MY125533A (en) * | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
| NZ538029A (en) * | 2002-07-09 | 2006-08-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido and 2,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,1-b]-quinazolinone derivatives |
| US7772232B2 (en) * | 2004-04-15 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function |
| WO2006055672A2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Limerick Neurosciences, Inc. | Methods and compositions for treating pain |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT294107B (de) * | 1966-11-02 | 1971-11-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| US3642797A (en) * | 1968-06-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones |
| US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| HU168014B (fi) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 | ||
| HU168541B (fi) * | 1973-11-24 | 1976-05-28 | ||
| US4022897A (en) * | 1974-03-04 | 1977-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | CNS active compounds |
| US3960863A (en) * | 1974-06-25 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives |
| US4066766A (en) * | 1975-03-03 | 1978-01-03 | Pfizer Inc. | 1-Oxo-6-substituted pyrimido [1,2-a]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof and their use as antiallergy agents |
| HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
-
1975
- 1975-11-27 HU HU75CI1623A patent/HU173438B/hu not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-11-16 BG BG036221A patent/BG31227A4/bg unknown
- 1976-11-17 US US05/742,464 patent/US4460771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-17 IL IL50930A patent/IL50930A/xx unknown
- 1976-11-18 AU AU19759/76A patent/AU512256B2/en not_active Expired
- 1976-11-19 IN IN2075/CAL/76A patent/IN148945B/en unknown
- 1976-11-23 EG EG725/76A patent/EG12495A/xx active
- 1976-11-24 DE DE19762653257 patent/DE2653257A1/de active Granted
- 1976-11-24 SE SE7613140A patent/SE433353B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 FR FR7635550A patent/FR2332755A1/fr active Granted
- 1976-11-25 NL NLAANVRAGE7613140,A patent/NL188948C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 DD DD7600195963A patent/DD130431A5/xx unknown
- 1976-11-25 RO RO7688555A patent/RO73522A/ro unknown
- 1976-11-25 GR GR52262A patent/GR61820B/el unknown
- 1976-11-25 RO RO76101145A patent/RO79705A/ro unknown
- 1976-11-25 FI FI763401A patent/FI62085C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 GB GB49273/76A patent/GB1531963A/en not_active Expired
- 1976-11-25 AT AT873576A patent/AT359506B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 CA CA266,711A patent/CA1088531A/en not_active Expired
- 1976-11-26 CS CS767665A patent/CS203135B2/cs unknown
- 1976-11-26 CH CH1493176A patent/CH630378A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 DK DK534076A patent/DK153150C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 MX MX765170U patent/MX5178E/es unknown
- 1976-11-26 YU YU02890/76A patent/YU289076A/xx unknown
- 1976-11-26 ES ES453690A patent/ES453690A1/es not_active Expired
- 1976-11-26 PL PL1976209750A patent/PL109657B1/pl unknown
- 1976-11-26 SU SU762424104A patent/SU664565A3/ru active
- 1976-11-27 JP JP51141797A patent/JPS5914033B2/ja not_active Expired
- 1976-11-29 BE BE172806A patent/BE848868A/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-03 SU SU772537600A patent/SU698532A3/ru active
-
1979
- 1979-02-23 US US06/014,689 patent/US4472398A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-21 CH CH38381A patent/CH630379A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-07-08 YU YU01475/83A patent/YU147583A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62085C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)-pyrimidinderivat | |
| KR100297057B1 (ko) | 이미다조피리딘및이를위장질환의치료에사용하는방법 | |
| EP1129093B1 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| NZ227125A (en) | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NO300845B1 (no) | Substituerte tienyl- eller pyrrolylkarboksylsyrederivater, og medisiner som inneholder dem | |
| JPH06503095A (ja) | 三環式ポリヒドロキシ系のチロシンキナーゼ阻害薬 | |
| EP0119774B1 (en) | Anti-inflammatory pyrazolo pyridines | |
| NZ197101A (en) | 4,5-dihydro-1,2,4-triazolo(4,3-a)quinoxalin-4-ones | |
| NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
| SI9300075A (en) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido(1,2a)pyrimidin-4-ones, pharmaceutical preparations comprising the same and process pro their preparing | |
| JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| US5387588A (en) | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| PT85936B (pt) | Processo para a preparacao de 4,5-di-hidro- e 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo {-1-5-a}-pirimidinas | |
| US5158951A (en) | Pyridopyrimidine derivatives useful in treatment of ulcers | |
| SI9500260A (en) | Substituted quinolin derivatives, process for their preparation and use thereof | |
| AU682736B2 (en) | Heterocyclic benzenesulfonylimine derivatives as inhibitors of IL-1 action | |
| US4048184A (en) | 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
| NO160367B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridiner. | |
| JPH06503814A (ja) | 置換三環式化合物 | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI65620C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidiner | |
| Kökösi et al. | Nitrogen bridgehead compounds. Part 19. Synthesis of polymethylenepyrimidin‐4‐ones | |
| US4495189A (en) | Condensed pyrimidines | |
| US4000277A (en) | 3,11-Dihydro- 6H-pyrazolo[1,5-a]pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-one and derivatives thereof | |
| IE59173B1 (en) | Imidazo[1,2-a]quinoline derivatives, their preparation and their application in therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |