FI61692B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva prostaglandinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva prostaglandinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61692B FI61692B FI760744A FI760744A FI61692B FI 61692 B FI61692 B FI 61692B FI 760744 A FI760744 A FI 760744A FI 760744 A FI760744 A FI 760744A FI 61692 B FI61692 B FI 61692B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyrrolidinone
- solution
- compound
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 8
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 8
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCBr OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- DERLEQYHZCMIPL-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)heptan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CCCCC)C1=CC=CC=C1 DERLEQYHZCMIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SNVVZCPNLVAKLC-UHFFFAOYSA-N 1-chloroheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCl SNVVZCPNLVAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKUXHMUEOAJNNB-UHFFFAOYSA-M 2-oxoheptyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)CCCCC)C1=CC=CC=C1 VKUXHMUEOAJNNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KOVPXZDUVJGGFU-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-8-oxooctanoic acid Chemical compound COC(=O)CCCCCCC(O)=O KOVPXZDUVJGGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- QYJOOVQLTTVTJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(=O)N1 QYJOOVQLTTVTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- ZTTWQKYKGNLCCA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2N=C(N)C2=C1SC(C)=C2 ZTTWQKYKGNLCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOBJEFOCIRXQKH-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCC1CCC(=O)N1 HOBJEFOCIRXQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- YGRJFGCEOYRREO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxooctanoate Chemical compound CCCCCC(=O)CC(=O)OCC YGRJFGCEOYRREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLPQXFFMVVPIRW-UHFFFAOYSA-N 7-bromoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCBr JLPQXFFMVVPIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJRFMMWMUFGFST-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)heptan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(O)CCCCC)C1=CC=CC=C1 JJRFMMWMUFGFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMQHIBMMILHGH-UHFFFAOYSA-N 3-O-(5-acetyloxypentyl) 1-O-ethyl propanedioate Chemical compound C(CC(=O)OCCCCCOC(C)=O)(=O)OCC KZMQHIBMMILHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWNRRWJFOZIGQZ-UHFFFAOYSA-N 3-oxooctanoic acid Chemical compound CCCCCC(=O)CC(O)=O FWNRRWJFOZIGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQNWSCNPUJUBD-UHFFFAOYSA-N 5-(oxan-2-yloxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC1COC1OCCCC1 UMQNWSCNPUJUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVIAZIVJNAMO-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCCCl ZCYVIAZIVJNAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 206010062542 Arterial insufficiency Diseases 0.000 description 1
- CDVINXDJKFKBAV-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCC(=O)O)(=O)O.C(C)[Ag] Chemical compound C(CCCCCCC(=O)O)(=O)O.C(C)[Ag] CDVINXDJKFKBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- XWFNHFADLDNRPA-UHFFFAOYSA-N CCC(CCCCOC(=O)CC(=O)O)OC(=O)C Chemical compound CCC(CCCCOC(=O)CC(=O)O)OC(=O)C XWFNHFADLDNRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPHHPKSOBYOBT-UHFFFAOYSA-N CCCCC[Cd]CCCCC Chemical compound CCCCC[Cd]CCCCC YVPHHPKSOBYOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGNMDDSHSYUJS-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CC(=O)OC1=CC=CC(=C1)OC(=O)C Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OC1=CC=CC(=C1)OC(=O)C VLGNMDDSHSYUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000227647 Fucus vesiculosus Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001661 cadmium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004530 effect on cardiovascular disease Effects 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- XWCQLLDGXBLGMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;pentane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCC[CH2-] XWCQLLDGXBLGMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/16—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
GSFH M (11)KUU'*UTUSJUL,CA,SU 6169?
JgA lJ UTLÄGGNINGSSKRIFT ° J °-7 ^ ¢5¾¾ C Γ11?n 11i ~y 'Jr.'· tty 10 09 1902
Patent rne-Jdelat ^ ^ (51) Ky.ik.3/iM.ci.3 C 07 D 207/26 SUOMI —FINLAND (21) P»t*nttlhik«mu» —P«*nc»i»öknln| Τ6θΤ^ (22) HskamltpUv· — An*ttknln(«dm 19.03.76 (23) Alkuplivt — Giltl|h«t*d«f 19.03.76 (41) Tullut |ulklMkil — Btlvlt offwitllf 22 09 76
Patentti· ja rekUterlhallltw NihtivUuip™ μ kuuLju.kiUun p*™.- 'n Λ,
Patent· och regicterttyrelsen ' Antökan utlagd och utUkrlftan publicend JX.U5 .Od.
(32)(33)(31) Pyy4*«y •tuoiktut—Beflrd pHorlttt 21.03.75
Englanti-England(GB) 1203^/75 (71) Sanofi, 1+0, avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Alain Jean, Chatou, Pierre Luc Eymard, Fontaine, Charles Pigerol, Saint-Ouen, Jacques Simiand, Noyarey, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Borenius & Co Ab (5i+) Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien prostaglandiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva prostaglandinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien farmakologisesti vaikuttavien prostaglandiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on n 0 ir ”
A v'V C-0R
OH
jossa R tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä.
Uudet yhdisteet ovat rakenteeltaan sukua yhdisteelle prostaglandiini , jonka rakennekaava on seuraava 0 7 5 3 0 10/fr' CH0 1 XCH0"^ < li i 2 o \ v^CH. CH- CH„ 11 γ*2^Η0 ^ lk CH /16 ^ N:H0·/ 18 ^CH0^3 I li 15i 17 Z .19* OH OH * ' 2 61 692
Prostaglandiinin lyhenteenä käytetään yleensä "PGE^’·. Yleisen käytännön mukaan voidaan PGE^:n kaava myös kirjoittaa muotoon 0
^ C00H OH ÖH
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on isomeerisiä keskuksia, joten niitä voidaan valmistaa optisina isomeereinä, asemaisomeereinä tai näiden isomeerien seoksina. Näiden isomeerien seokset voidaan haluttaessa jakaa komponentteihinsa valmistuksen sopivissa vaiheissa soveltamalla tämän alan tekniikasta tunnettuja menetelmiä vastaavien erillisten isomeerien saamiseksi.
Keksinnön mukaan kaavan I mukaista yhdistettä voidaan valmistaa siten, että a) yleisen kaavan 0 0 11 o mukainen ketoni, jossa Rj tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, pelkistetään sopivan pelkistysaineen avulla vastaavan kaavan I mukaisen prostaglandiinijohdannaisen muodostamiseksi, jossa R tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, ja että muodostunut esteri mahdollisesti muutetaan vastaavaksi hapoksi, tai b) yleisen kaavan ^ 0Rl 11 0 ° 3 61692 mukainen esteri, jossa tarkoittaa suoraa tai haarautunutta, 1...7 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, saippuoidaan alkoholiväli-aineessa alkalin avulla, ja näin muodostunut kaavan II mukaisen yhdisteen alkalimetallisuola hydrolysoidaan vahvan hapon avulla kaavan I mukaisen prostaglandiinijohdannaisen muodostamiseksi, jossa R tarkoittaa vetyä.
Kohdan a) mukainen pelkistäminen voidaan suorittaa 0...5 °C:ssa, sopivasti 0 °C:ssa.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa soveltamalla menetelmää, jossa alkuperäinen lähtötuote on tunnettu ja helposti saatavissa oleva yhdiste, nimittäin DL-pyroglutamiinihappo, jonka kaava on Λ \ m \u
XC02H
Esteröimällä kaavan IV mukainen yhdiste etanolin avulla hapon, esim. p-tolueenisulfonihapon avulla, saadaan etyyli-DL-pyroglutamaattia, jonka kaava on A, \:ooc2h5 josta sen jälkeen, kun on pelkistetty natriumboorihydridin avulla liuottimessa, esim. etanolissa, saadaan DL-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinonia, jonka kaava on A, \ /
^CH20H
Kaavojen V ja VI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka on selitetty julkaisussa J.Am.Chem. Soc. 7_0, 3121-3125 (1948).
61 692 4
Kaavan VI mukaisen yhdisteen alkoholifunktio suojataan sitten 2,3-dihydropyraanin avulla inertissä väliaineessa, esim. raetyleeniklori-dissa, ja hapon, esim. p-tolueenisuli'onihapon ollessa läsnä, minkä tuloksena saadaan DL-2*-tetrahydropyranyyli-5-oksimetyyli-2-pyrroli-dinonia, jonka kaava on Λ \_Γ 0H2° jota sitten käsitellään metyyli- tai etyyli-7-broraiheptanoaatilla, jonka kaava on 0
R2-0-C-(CH2)6-Br VIII
jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa III, jolloin käytetään liuotinta, sopivasti tolueenia, ja läsnä on natriumamidia niin, että saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on °°Α Ix U ΓΊ
CH,0 J
jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa III.
Kaavan IX mukainen DL-CO-karbometoksi- tai karboetoksi-l-heksyyli-2,-tetrahydropyranyyli-5-oksimetyyli-2-pyrrolidinoni hydrolisoidaan tämän jälkeen happamessa väliaineessa, esim. kloorivetyhapossa, jossa on läsnä liuotinta, esim. metanolia, alkoholifunktion regeneroimisek-si, niin, että saadaan vastaava DL-Oj-karboksimetoksi- tai karbo-etoksi-l-heksyyli-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinoni, jonka kaava on 0 co2r2 ch2oh 61 692 5 jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa III, minkä jälkeen primäärinen alkoholifunktio hapetetaan aldehydifunktioksi inertissä väliaineessa, esim. bentseenissä dimetyylisulfoksidin, disykloheksyyli-karbodi-imidin ja dikloorietikkahapon yhteisvaikutuksesta siten, että saadaan DL-ou-karbometoksi- tai karboetoksi-l-heksyyli-5“karboksi-aldehydi-2-pyrrolidinoni, jonka kaava on
YjL XI
' C - H
!l 0
- jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa III. Kaavan XI
mukaisen yhdisteen aldehydifunktiolla voidaan sitten suorittaa Wittig-reaktio 1-trifenyylifosforanylideeni-2-heptanolin avulla, jonka kaava on 0
(C6H5)3P = CH-C-C5Hn XII
niin että muodostuu vastaava, kaavan III mukainen DL- ^-karbometoksi-tai karboetoksi-l-heksyyli-5-(3,-okso-l'-okteeni-(S)-yyli)-2-pyrroli-dinoni.
Kaavan VIII mukaista metyyli- tai etyyli-7-bromiheptanoaattia voidaan valmistaa korkkihaposta ensin valmistamalla korkkihapon metyyli- tai etyylimonoesteriä soveltamalla menetelmä, joka on selitetty julkaisussa Helv. Chim. Acta, 12, sivu 466, ja sitten kohdistamalla tähän yhdisteeseen hopeanitraatin vaikutus siten, että saadaan metyyli- tai etyylihopeasuberaattia ja lopuksi saattamalla täten muodostunut hopea-suola reagoimaan bromin kanssa inertissä väliaineessa, esim. hiili-tetrakloridissa soveltamalla menetelmää, joka on selitetty julkaisussa Org. Synth. Coll., Voi. 3, sivu 578.
Kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa R2 tarkoittaa metyyliä, on samoin kuin sen valmistusmenetelmä selitetty julkaisussa Chemische Berichte, 75B, sivut 291...297 (1942).
,r r
Kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa R2 tarkoittaa etyyliä, on myös 61 692 6 tunnettu tuote, joka valmistusmenetelmineen on selitetty julkaisussa J. Chem. Soc. 1950, s. 174. Tätä viimeksi mainittua tuotetta voidaan myös valmistaa soveltamalla edellä mainittua, julkaisussa Ghemische Berichte, 75B, sivut 291...297 (1942) selitettyä menetelmää.
Ti itä kaavan XII mukaiseen fosforipitoiseen yhdisteeseen tulee, voidaan tätä saada ensin valmistamalla di-n-pentyylikadmiumia n-pentyyli-magnesiumbromidin ja kadmiumkloridin avulla soveltamalla julkaisussa Chem. Lett. 2, 197...200 (1973) selitettyä menetelmää ja saattamalla tällöin muodostunut kadmiumjohdannainen reagoimaan monoklooriasetyyli-kloridin kanssa. Täten saatua l-kloori-2-heptanonia käsitellään sitten trifenyylifosfiinilla, jolloin muodostuu trifenyyli-2-okso-heptyylifosfoniumkloridia, jonka kaava on
(c6h5)3p ©-ch2-c-c5h1]lci© XIII
Tätä viimeksi mainittua yhdistettä käsitellään tämän jälkeen kalium-karbonaatin avulla vesiväliaineessa kaavan XII mukaisen halutun yhdisteen saamiseksi. Kaavan XIII mukainen yhdiste on tunnettu tuote, joka on selitetty julkaisussa Tetrahedron Letters, 773...774 (1972).
Erään vaihtoehtoisen menetelmän mukaan voidaan kaavan XII mukaista yhdistettä valmistaa soveltamalla menetelmää, joka on selitetty julkaisussa J. Org. Chem., Voi. 37, No 11, 1972.
Edellä mainittujen, kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden joukossa ovat ne yhdisteet, joissa tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, myös kaavan I piiriin sisältyviä yhdisteitä, joiden valmistusmenetelmä on selitetty edellä. Kaikkia muita kaavan II mukaisia estereitä voidaan valmistaa soveltamalla edellä mainittua menetelmää, joka on esitetty kaavojen I ja II metyyli- ja etyyliestereiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on todettu olevan arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Useimmat näistä ominaisuuksista ovat tunnusomaisia luonnollisille prostaglandiineille yleensä, ja erikoisesti prostaglandiinille E^, joka myös tunnetaan lyhenteellä PGE^.
7 61692
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritetut kokeet ovat osoittaneet, että riippuen annetusta annoksesta niillä erikoisesti on kutistava vaikutus suoliston ja kohdun sileisiin lihaksiin, verisuonia laajentava vaikutus samoin kuin mahanesteiden erittymistä estävä vaikutus. Edelleen on todettu, kuten seuraavassa yksityiskohtaisemmin selitetään, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on muiden ominaisuukseensa ohella keuhkoputkia laajentava vaikutus, jota voidaan käyttää hyödyksi erikoisesti astman ja hengitysjärjestelmän patologisten tilojen käsittelyssä. Tällöin organismille annetaan tehollinen määrä vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä isomeerien seoksena tai aktiivisena isomeerinä, jota sopivasti käytetään farmaseuttisena tai eläinlääkinnällisenä seoksena.
Prostaglandiinit ovat useita vuosia olleet farmakologisten ja lääkinnällisten tahojen erikoisen mielenkiinnon kohteena. Ne ovat itse asiassa luonnollisia yhdisteitä, joita esiintyy sangen laajalti jakautuneena imettäväisten kudoksissa, ja joista useita on eristetty ihmisen siemennesteistä.
Prostaglandiineilla on sangen laaja aktiviteettialue, mikä näyttää aiheutuvan niiden vaikutuksesta 3',51-syklisen adenosiini-monofos- ; faatin (syklisen AMP) synteesiin.
Kemiallisen rakenteensa mukaan niillä on erilaisia farmakologisia vaikutuksia, kuten liikajännitystä, alijännitystä tai vatsahaavoja estävä vaikutus, tai kehon ko. osasta riippuen stimuloiva tai jännitystä laukaiseva vaikutus sileisiin lihaksiin, jolloin kaikki nämä vaikutukset ovat havaittavissa sangen lähellä toisiaan olevilla annoksilla.
61692 s
Luonnollisten prostaglandiinien tämä spesifisyyden puute on edelleen syynä useimmille niille sekundäärisille vaikutuksille, joita ne voivat aiheuttaa. Luonnollisista prostaglandiineista näyttää edellä mainittu ja nimellä PGE^ tunnettu prostaglandiini kuuluvan aktiivi-simpien joukkoon, kuten on esitetty julkaisussa Chimie Therapeutique 1_, 34 (1969). PGE^ kykenee esim. stimuloimaan suoliston ja kohdun sileitä lihaksia, aiheuttamaan verisuonien ja keuhkoputkien laajenemista, vähentämään mahanesteiden erittymistä ja estämään verihiutaleiden paakkuuntumista erittäin pieninä, suuruusluokkaa nanogramman annoksina.
PGE^jllä on kuitenkin eräitä haittoja, jotka ovat ominaisia luonnollisille prostaglandiineille näiden spesifisyyden puutteen takia.
Niinpä PGE^ voi ruoansulatuskanavaan kohdistuvan spasmogeenisen vaikutuksensa takia aiheuttaa eräitä sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksennusta ja ripulia.
Olisi täten eduksi saada käyttöön synteettistä prostaglandiinia, jolla on suurempi spesifisyys terapeuttiseen vaikutukseensa nähden niin, että saadaan vältetyksi PGE1:n eräät haitat, erikoisesti edellä mainitut.
Keksinnön mukaiset yhdisteet täyttävät tämän vaatimuksen. Näillä yhdisteillä suoritetut farmakologiset kokeet, samoin kuin vertailun vuoksi PGE^llä suoritetut kokeet, ovat osoittaneet, että kaavan I mukaiset yhdisteet samalla tavoin kuin PGE^ kutistavat ruoansulatuskanavan ja kohdun sileitä lihaksia, laajentavat verisuonia ja keuhkoputkia ja vähentävät mahanesteiden erittymistä. Keksinnön mukaiset yhdisteet toimivat kuitenkin paljon enemmän spesifisesti kuin PGE1 keuhkoputkien yhteydessä ja pienemmässä määrin verisuonien yhteydessä .
Niinpä on todettu, että kaavan I mukaisella sellaisella yhdisteellä, jossa R tarkoittaa vetyatomia, toisin sanoen yhdisteellä DL-8-atsa-11-deoksi-PGE^ on likimain sama keuhkoputkia laajentava vaikutus kuin PGE^rllä, mutta että se on 10...100 kertaa vähemmän aktiivinen kuin 61 692 9 PGE^ verisuonia laajentavana lääkkeenä, 200 kertaa vähemmän voimakas kuin spasmogeenisena lääkkeenä suoliston ja kohdun sileiden lihasten yhteydessä ja 30 kertaa vähemmän aktiivinen kuin PGE^, kun on kysymys mahanesteiden erittymistilavuuden vähentämisestä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan täten käyttää lääkkeenä hengitys-järjestelmään kohdistuvien patologisten tilojen, erikoisesti astman käsittelyssä, ilman käytännöllisesti katsoen mitään sellaisia sivuvaikutuksia, jotka edellä on selitetty PGE^:n yhteydessä.
Riippumatta farmakologisesta käyttökelpoisuudestaan on keksinnön mukaisilla 2-pyrrolidinonin johdannaisilla lisäksi eräitä etuja PGE^rn suhteen, erikoisesti niiden valmistuksen kannalta. Tuotetta PGE^ voidaan luonnollisena tuotteena saada esim. uuttamalla luonnollisista tuotteista, erikoisesti lampaan rakkularaubasista, sikojen keuhkoista ja jopa ihmisen siemennesteplasmasta. On selvää, että tällaiset saantilähteet sallivat tuotteen valmistuksen ainoastaan rajoitetuin määrin käyttämällä kallista laitteistoa, mikä huomattavasti lisää tuotteen kustannuksia.
PGE^:n synteettistä valmistusta ei myöskään voida aikaansaada ilman suuria vaikeuksia, jotka aiheutuvat molekyylissä olevista useista epäsymmetriakeskuksista. Nämä vaikeudet suurentavat yhdisteen valmistusvaiheiden lukumäärää ja näin ollen myös valmistuskustannuksia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden keksinnön mukainen synteettinen valmistus välttää pääasiallisesti nämä vaikeudet.
Niiden yksinkertaisempi kemiallinen rakenne, joka itse asiassa poistaa epäsymmetrian PGE^:n 8- ja 11-hiiliatomiasentojen luona, helpottaa kemiallista synteesiä. Lisäksi voidaan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistukseen tarvittavia lähtötuotteita saada helposti, joten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa paljon suuremmin määrin kuin on mahdollista siinä tapauksessa, että PGE^sä valmistettaessa lähtöaineena käytetään luonnollisia kudoksia.
Nämä ^.keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistukseen liittyvät tärkeät edut myötävaikuttavat niiden edullisuuteen, verrattuna yhdisteeseen PGE1.
61 692 ίο
Seuraavassa on esitetty tulokset, jotka on saavutettu suorittamalla eräitä farmakologisia kokeita keksinnön mukaisella yhdisteellä, toisin sanoen yhdisteellä DL-8-atsa-ll-deoksi-PGE^ Nämä kokeet osoittavat korostetusti keuhkoputkiin kohdistuvan vaikutuksen spesifisen luonteen ja paljon vähemmän spesifisen vaikutuksen verisuonistoon. Kaikissa näissä kokeissa käytettiin kokeiltua yhdistettä samoin kuin vertailun vuoksi tutkittua PGE^ä etanoliliuoksina, jotka oli laimennettu tislatulla vedellä.
I. Spasmogeeninen vaikutus eristettyyn suolistoon tai kohtuun Tähän tarkoitukseen käytettiin Magnus-tekniikkaa (Arch. Gee. Physiol., 102, 123 (1904) ).
Todettiin, että keksinnön mukainen yhdiste aiheutti marsun sykkyrä- suolessa selvän ja toistettavissa olevan kouristuksen, kun annos oli 0,2 x 10"3 g/ml kylpyä, kun taas PGE-, käytettäessä tarvittava annos oli 0,1 x 10 ; g/ml yhtä voimakkaan kouristuksen saavuttamiseksi.
Rotan kohtuun käytettynä, joka oli suojattu ennen kiimajaksoa stilbo- estrolin avulla, todettiin, että PGE-, kutistaa tätä elintä voimakkaasti —5 -* ja säännöllisesti 0,3 x 10 g/ml annoksena, kun taas kylpyyn on pakko lisätä keksinnön mukaista yhdistettä 200 kertaa suurempi määrä eli 0,6 x 10“3 g/ml.
Lisäksi keksinnön mukaisen yhdisteen tehoton annos, joka oli suuruusluokkaa 10~4 g/ml, ja joka saatettiin kosketukseen sykkyräsuolen tai —5 kohdun kanssa 30 sekuntia ennen suuruusluokkaa 10 g/ml olevaa PGE^-annosta, ei muuttanut tämän viimeksi mainitun yhdisteen vaikutusta tutkittavaan elimeen.
II. Vaikutus sydänverisuoniin
Keksinnön mukaisen yhdisteen tai PGrE^tn eri annosten vaikutus systoliseen valtiraopaineeseen, diastoliseen valtimopaineeseen, sähkökardio-grammaan, sydämen taajuuteen ja veren virtaukseen reidessä tarkastettiin koirissa tavanomaisia menetelmiä soveltaen.
?f:·:· * ’ 11
Laskimonsisäisesti 0,5...1 ^Mg/kg annoksena annettaessa PGE·^ välittömästi aiheuttaa systeemisen valtimon aliraineisuuden, mikä vaikuttaa 61 692 11 sekä systoliseen että diastoliseen paineeseen. Keskipaine pienenee eläimestä riippuen 5...21# sen alkuperäisestä arvosta, kun taas virtaus sydämen läpi suurenee huomattavassa määrin, suuruusluokkaa 34...100# alkuperäisestä arvosta. Toisaalta tulee kohtuullinen sydämen tiheä-lyöntisyys ilmeiseksi. Nämä tulokset näyttävät, että PGE^ on verisuonia sangen voimakkaasti laajentava yhdiste.
Mitä keksinnön mukaiseen yhdisteeseen tulee havaittiin, että laskimonsisäisesti 5...50 ^g/kg annoksina annettaessa tämä yhdiste aikaansaa samat vaikutukset sydämen verisuonijärjestelmään kuin PGE^· Nämä tulokset näyttävät, että keksinnön mukaisen yhdisteen verisuonistoa laajentava vaikutus esiintyy annoksina, jotka ovat 10...50 kertaa suuremmat kuin PGE^Jn yhteydessä tarvitaan.
Vastaavanlaisen vaikutuksen saavuttamiseksi papaveriinilla on pakko käyttää 50...100 kertaa suurempaa annosta kuin keksinnön mukaista yhdistettä käytettäessä.
Reisivaltimoon annettaessa keksinnön mukainen yhdiste suurentaa valtimon virtausta paljon pienemmässä määrin kuin POE^.
Niinpä 1 px g/kg suuruisena annoksena keksinnön mukainen yhdiste aiheuttaa alkuperäisen reisivirtauksen +100# vaihtelun, kun taas PG-E·^ 0,01 fxg/kg suuruisena annoksena jo aiheuttaa +173# suuruisen vaihtelun. Nämä tulokset osoittavat, että valtimonsisäisesti annettuna keksinnön mukainen yhdiste on enemmän kuin 100 kertaa vähemmän aktiivista kuin PGE^.
III Keuhkoputkea laajentava vaikutus marsussa Tämän tutkimiseksi käytettiin tekniikkaa, jonka ovat kehittäneet Konzett & Rössler (Arch. Exp. Path. Pharmakol., 1940, 195. 71...74), jolloin kouristuksia aiheuttavana aineena käytettiin asetyylikoliinia. Tulokset näyttävät, että keksinnön mukaisella yhdisteellä on huomattava keuhkoputkia laajentava vaikutus, joka on suuruusluokkaa 48# 2 minuuttia jse^^ jälkeen, kun yhdistettä on annettu 2,5 /Ug/kg annoksena laskimon sisäisesti. Keuhkoputkien kouristuksen väheneminen on 77# kahden minuutin kuluttua siitä, jolloin keksinnön mukaista yhdistettä on 61 692 12 laskimonsisäisesti annettu 5 ^g/kg, jolloin vaikutus kesti noin 10 minuuttia. PGE·^ on erittäin voimakas keuhkoputkia laajentava yhdiste, koska se 2 yug/kg suuruisena laskimonsisäisesti annettuna annoksena kahden minuutin kuluttua ruiskuttamisen jälkeen poistaa 74$ keuhkoputkien kouristuksista.
Kun otetaan huomioon molemmat parametrit, eli vaikutuksen voimakkuus ja pituus, on keksinnön mukainen yhdiste yhtä aktiivista kuin PGE^, koska 5 yug/kg annoksena laskimonsisäisesti annettuna kumpikin estävät keskimäärin 45-prosenttisesti asetyylikoliinilla aiheutetun keuhkoputkien kouristuksen noin 10 minuutin jakson aikana.
IV. Vaikutus rotan mahanesteen erittymiseen
Tutkittiin tavanomaisin menetelmin keksinnön mukaisen yhdisteen vaikutusta naaraspuolisten rottien mahanesteen erittymiseen ja happamuuteen. Rotille oli tätä ennen annettu vesipitoista ravintoa 24 tunnin aikana, minkä jälkeen ne olivat paastonneet täydellisesti seuraavien 24 tunnin aikana.
Tulokset näyttävät, että 20 mg/kg suuruisena annoksena keksinnön mukainen yhdiste huomattavassa määrin, toisin sanoen noin 58$ vähentää erittyneiden mahanesteiden tilavuutta. Lisäksi kokonaishappamuus pienenee 72$, kun taas pH nousee arvosta 1,0 vertailueläimissä arvoon 4,0 käsitellyissä eläimissä.
Samankaltaisissa olosuhteissa kuin edellä vähentää PGB^ 50$ erittyvien mahanesteiden tilavuutta 0,3 mg/kg suuruisena annoksena (Gastroenterology, 1968, volyme 55, No 4, sivut 481...487), mikä näyttää, että keksinnön mukainen yhdiste on noin 30 kertaa vähemmän tehokas tässä kokeessa kuin PGE^.
Tämän keksinnön mukaisia farmaseuttisia ja eläinlääkinnällisiä seoksia voidaan valmistaa missä tahansa sopivassa muodossa niiden käyttöä varten ihmisten ja eläinten lääkinnässä. Lääkkeen antamisen helpottamiseksi lääke tavallisesti tehdään annosyksikkönä, joka soveltuu haluttuun antotapaan, esim. puristeeksi kielen limakalvon kautta otetta vaksi, pilleriksi, jauheeksi, kapseliksi, siirapiksi suun kautta annettavaksi, suspensioksi suun kautta tai aerosolina annettavaksi, 61692 13 peräpuikoksi, voiteeksi tai liuokseksi paikallista käyttöä varten tai steriiliksi liuokseksi tai suspensioksi ruoansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten.
Keksinnön mukaisia lääkeseoksia voidaan valmistaa tunnettuja menetelmiä soveltaen liittämällä vähintään yhtä keksinnön mukaista yhdistettä sopivaan laimentimeen tai kantimeen ja tämän jälkeen haluttaessa muodostamalla saadusta seoksesta haluttuja annostusyksiköitä. Esimerkkeinä sopivista laimentimista ja kantimista mainittakoon tislattu vesi, etanoli, talkki, magnesiumstearaatti, tärkkelys ja kaakaovoi.
Aktiivista ainetta voidaan käyttää esim. rajoissa 0,5 g...3000 /*g päivittäin 1...60 aerosoli-inhalaationa hengitysjärjestelmän astmaa tai muita tauteja varten, ja 0,1 yug.,.1,0 ^ug laskimonsisäisesti minuutissa kehon painon kg kohden verisuonia laajentavan vaikutuksen tai siloisiin lihaksiin kohdistuvan vaikutuksen saavuttamiseksi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Näiden esimerkkien niissä analyyttisissä tuloksissa, joita on saatu infrapunaspektristä (I.R.) ja ydinmagneettisista resonanssispektreistä R) käytetään seuraavia lyhenteitä, jotka tarkoittavat: I.R. Spektri f = heikko absorptio m = keskimääräinen absorptio P = voimakas absorptio N.T.R. Spektri S eli kemiallinen siirtymä osoittaa niiden kenttävoimakkuuksien välistä eroa, joilla signaaleja saadaan samantyyppisille sydämille, kuten protonille, mutta jotka sijaitsevat toisenlaisessa molekyyli-sessä ympäristössä, T = triplet (kolminkertainen) N '-'i e 'rrnjuLtiplet (moninkertainen) Q = kvadroplet (nelinkertainen) S = sinsiet (yksinkertainen) 61 692 14 CDCl^ = deuteriumia sisältävä kloroformi, jota käytetään vertailuna ja liuottimena.
Esimerkki 1 DL-OU -karbometoksi-l-heksyyli-5-( 3 *-hydroksi-l*-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidonin tai DL-8-atsa-ll-deoksi-PGE^-metyyli-esterin valmistus A. Metyyli-7-bromiheptanoaatin valmistus a) Hopea- ja metyylisuberaatti
Heljän litran kolmikaulaiseen pallomaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoitin ja tiputussuppilo, kaadettiin 1,4 litraa vettä, minkä jälkeen lisättiin 27 g (0,48 moolia) kaliumia tabletteina. Kaliumin liuettua lisättiin 91 g (0,48 moolia) metyyli-monosuberaattia, ja tämän jälkeen liuos, jossa oli 81,5 g (0,48 moolia) hopeanitraattia 900 ml:ssa vettä tiputtaen kaatamalla ja samalla voimakkaasti sekoittaen. Suodatettiin imemällä ja saatu sakka pestiin pienellä etanoli-määrällä ja kuivattiin sitten alipaineessa vakiopainoon (36 tuntia 100 °C:ssa).
Tällä tavoin saatiin 111 g hopea- ja metyylisuberaattia, mikä edustaa 78$ tuotosta.
b) ?ie tyyli-7-bromiheptanoaatt i 500 ml kolmikaulaiseen pallomaiseen pulloon, jossa oli tiputussuppilo, mekaaninen sekoitin ja vedenlauhdutin, johon oli liitetty kalsium-kloridiloukku, kaadettiin 170 ml kuivaa hiilitetrakloridia. Edellä selitetyllä tavalla valmistetut 111 g (noin 0,38 moolia) hopea- ja metyylisuberaattia lisättiin tämän jälkeen, jolloin jäähdytettiin jääveden avulla, ja lisättiin hitaasti 20 ml (0,365 moolia) kuivaa bromia. Reaktio oli eksoterminen. Lisäämisen päätyttyä reaktio-seosta keitettiin palautustislausta soveltaen 90 minuutin aikana öljykylvyn avulla, minkä jälkeen seoksen annettiin jäähtyä, suodatettiin, ja pestiin muodostunut sakka 100 ml:11a kuumaa hiilitetrakloridia. Saatu orgaaninen faasi pestiin sitten kaliumkarbonaatin 10-> prosenttisella vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivattiin ja poistettiin liuottimet.
61 692 15 Täten jäännöksenä saatu öljy tislattiin alipaineessa ja otettiin talteen fraktio, joka tislautui lämpötila-alueella 100...107 °C/ 4 mm Hg. Täten saatiin 27 g raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväässä (420 g piihappogeeliä) käyttämällä vuoron perään seuraavia eluoimisliuottimia: kahdesti 500 ml heksaania, neljästi 500 ml bentseenin ja heksaanin 1:4 seosta ja tämän jälkeen kerran 500 ml eetteriä.
Soveltamalla tätä menetelmää saatiin 18,3 g metyyli-7-bromiheptanoaat-tia värittömänä, läpikuultavana nesteenä, mikä edustaa 17$ tuotosta. Kiehumapiste 115 °C/8 mmHg.
I.R.-snektri: -CO (esteri) kohdassa 1740 cm"1 (P) -CO (esteri) ” 1200 cm"1 (m) -C-Br " 640 cm"1 (f).
B. l-trifenyylifosforanylideeni-2-heptanonin valmistus a) l-kloori-2-heptanoni
Yhden litran kolmikaulaiseen pallomaiseen pulloon, jossa oli veden-lauhdutin, tiputussuppilo ja mekaaninen sekoituslaite, kaadettiin 330 ml kuivaa eetteriä, minkä jälkeen lisättiin 16,3 g (0,66 gramma-atomia) magnesiumlastuja. Saatua seosta keitettiin palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen tiputtaen kaadettiin 101 g (0,66 moolia) n-pentyylibromidia, jolloin eetteriä edelleen palautustislattiin.
Kun kaikki magnesium oli liuennut, liuos laimennettiin yhtä suurella tilavuudella eetteriä, minkä jälkeen sekoittaen lisättiin 96 g kuivaa kadmiumkloridia. Saatua seosta lämmitettiin tunnin ajan öljykylvyssä, jonka lämpötila pidettiin noin 40 °C:ssa (eetterin palautustislaus). Eetteri poistettiin tislaamalla ja korvattiin vähitellen 350 ml:lla vedetöntä bentseeniä. Tislaus keskeytettiin, kun oli saavutettu 70 °C lämpötila. Reaktioseosta jäähdytettiin jääveeikylvyssä, minkä jälkeen tiputtaen lisättiin 78 g (0,66 moolia) monoklooriasetyyli-kloridia 150 mltssa kuivaa bentseeniä. Lisäyksen aikana reaktioväli-aineen lämpötilaa säädettiin siten, että se ei ylittänyt 40 °C. Reaktion annettiin edistyä tunnin ajan, minkä jälkeen reaktioseosta lämmitettiin 2 1/2 tuntia öljykylvyn avulla 40 °C:ssa.
Reaktioseos kaadettiin sen jäähdyttyä 250 g:aan jäätä, ja lisättiin siihen 750 ml ^-rikkihappoa. Vesifaasi otettiin bentseeniin ja 61692 16 orgaanista faasia käsiteltiin vuoron perään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästyneellä vesiliuoksella. Saatu orgaaninen fraktio kuivattiin, liuottimet poistettiin ja tislattiin Nester-Faust-klonnissa sen jälkeen kun ensimmäinen tislaus oli suoritettu Vigreux-klonnissa. Otettiin talteen fraktio, joka tislautui 86,5...87,5 °C:ssa/20 mm Hg.
Tällä tavoin saatiin 27 g l-kloori-2-heptanonia värittömänä läpikuultavana nesteenä, mikä edustaa 28# tuotosta.
N.M.R-spektri (CDCl^): 6 = 0,9 ppm (T) 3P (CH^) »1,4 ppm (M) 6P (CH2) = 2,6 ppm (T) 2P (COCHg) = 4,2 ppm (S) 2 P (CH2C1).
b) 2-okso-heptyyli-trifenyylifosfonium-kloridi 250 millilitran kolmikaulaiseen pallomaiseen pulloon, jossa oli veden lauhdutin, kaadettiin 12,25 g edellä selitetyllä tavalla valmistettua l-kloori-2-heptanonia, ja tämän jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 26,7 g trifenyylifosfiinia 100 ml:ssa kloroformia. Saatua reaktio-seosta keitettiin 3 tuntia öljykylvyssä 70 °C:ssa (kloroformia palautus-tislaten), Reaktioseoksen jäähdyttyä liuotin poistettiin; täten saatu jäljellä oleva öljy otettiin 80 mitään asetonia, minkä jälkeen täten muodostunut liuos pantiin jääkaappiin 12 tunniksi. Saadut kiteet suodatettiin imemällä, pestiin pienellä määrällä jääkylmää asetonia ja kuivattiin sitten alipaineessa.
Tällä tavoin saatiin 24 g 2-okso-heptyyli-trifenyylifosfoniumkloridia kiteisenä ja hygroskooppisena valkoisena jauheena, mikä vastaa noin 72fo tuotosta.
Täten saadun tuotteen ohutkalvokromatografointi osoitti päätäplän, jonka Rf-arvo = 0,8, ja kolme sivutäplää, joiden vastaavat Rf-arvot olivat 0,85, 0,90 ja 1,00, kun liuottimena käytettiin heksaanin, kloroformin, etanolin ja ammoniakin 40:40:19:1 seosta.
c) l-'trifenyylifosforanylideeni-2-heptanoni
Liuos, jossa oli 30 g edellä selitetyllä tavalla valmistettua 2-okso-deptyyli-trifenyylifosfoniumkloridia 30 ml:ssa kloroformia, pantiin 61 692 π pallomaiseen pulloon. Tätä liuosta käsiteltiin ensin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja sitten natriumkloridin kyllästyneellä liuoksella. Reaktioseos kuivattiin, liuotin poistettiin, ja täten jäännöksenä saatu öljy otettiin noin 30 tilavuuteen heksaania.
Tällä tavoin saatiin 17 g l-trifenyylifosforanylideeni-2-heptanonia valkoisina kiteinä, mikä vastaa noin 62$ tuotosta. Täten saadun tuotteen ohutkalvokromatografointi osoitti päätäplän, jonka Rf-arvo =0,2 ja sivutäplän, jonka Rf-arvo = 0,5, kun käytettiin liuottimena bentseenin, dioksaanin ja etikkahapon 90:25:4 seosta.
C. DL- u) -karbometoksi-l-heksyyli-5-(3'hydroksi-l*-okteeni- (E)-yyli)-2-pyrrolidinonin valmistus a) Etyyli-DL-pyroglutamaatti
Kahden litran kolmikaulaiseen pallomaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoitin ja vedenlauhdutin, jonka yläpuolella oli kalsiumkloridi-loukku, kaadettiin 900 ml absoluuttista etanolia, minkä jälkeen lisättiin 100 g DL-pyroglutamiinihappoa ja 10 g p-tolueenisulfonihappoa. Reaktioväliainetta keitettiin 16 tuntia öljykylvyssä 100 °C:ssa. Reaktiovaliaineen jäähdyttyä poistettiin noin 800 ml alkoholia, ja jäännös otettiin 200 mitään metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestiin kaliumkarbonaatin 20-prosenttisella vesiliuoksella ja tämän jälkeen natriumkloridin kyllästyneellä vesiliuoksella. Tämän jälkeen kuivattiin, liuottimet poistettiin, ja tislattiin, jolloin otettiin talteen fraktio, joka tislautui 138 °C:ssa/0,3 mm Hg.
Tällä tavoin saatiin 90,2 g etyyli-DL-pyroglutamaattia paakkuuntuneina valkoisina kiteinä, mikä edustaa noin 74$ tuotosta.
I.R.-spektri (KBr): - NH kohdassa 3200 cm”1 - CO (esteri) kohdassa 1735 cm”1 (P) - CO-NH kohdassa 1700 cm-1 (P) N.M.R.-spektri (CDCl^): $ = 1,2 ppm (T) 3P (CH^) =2,3 ppm (M) 4P (CHgCHg) * 4,2 ppm (Q) 3P (CHg-CH^ + tertiäärinen CH) = 7,2 ppm (5) IP (NH) ·Γ\ · V *· ; ιβ 6' 692 b) DL-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinoni
Yhden litran kolmikaulaiseen pallomaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoitin, pantiin 440 ml metanolia ja 330 ml vettä. Liuos jäähdytettiin 0 °C:een kryostaatin avulla, ja lisättiin siihen 15,7 g edellä selitetyllä tavalla valmistettua etyyli-DL-pyroglutamaattia. Tämän jälkeen lisättiin pienin erin 22,8 g natriumboorihydriaiä, ja lämpötila pidettiin 90 minuuttia 0 °C:saa. Tämän jälkeen reaktioseoksen annettiin lämmitä huoneenlämpöön ja jätettiin 24 tunniksi, minkä jälkeen suoritettiin jatkuva uuttaminen metyleenikloridilla 44 tunnin aikana. Liuottimet poistettiin ja jäännöksenä saatu öljy otettiin kahteen tilavuuteen asetonia.
Tällä tavoin saatiin 9 g DL-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinonia vaaleankeltaisena jauheena, mikä edustaa 81$ tuotosta. Sulamispiste 65,5 °0.
I.R.-spektri (KBr): NH, OH kohdassa 3260 cm-1 (m) 3210 cm”1 (m) CO " 1670 cm”1 (F).
c) Dl-2'-tetrahydropyranyyli-5-oksimetyyli-2-pyrrolidinoni
Yhden litran kolmikaulaiseen pallomaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoitin ja kalsiumkloridiloukku, kaadettiin 450 ml 4 A seulalla kuivattua metyleenikloridia ja lisättiin 23 g edellä selitetyllä tavalla valmistettua DL-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinonia, sekä 26 g äsken tislattua 2,3-dihydropyraania. Tämän jälkeen kaadettiin tiputtaen liuos, jossa oli 600 mg p-tolueenisulfonihappoa 120 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktion annettiin tapahtua 90 minuuttia huoneenlämmössä, minkä jälkeen 10 ml:11a pyridiiniä neutraloitiin pH-arvoon 6...7. Tämän jälkeen reaktioväliaine laimennettiin litran tilavuuteen metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja tämän jälkeen natriumkloridin kyllästyneellä vesiliuoksella. Orgaaninen fraktio kuivattiin, liuottimet poistettiin ja jäännöksenä saatu öljy otettiin yhtä suureen tilavuuteen isopropyylieetteriä. Tällä tavoin saatiin 30 g DL-2’-tetrahydropyranyyli-5-oksimetyyli-2-pyrroli-dinonia valkoisena jauheena, mikä vastaa noin 75$ tuotosta. Sulamispiste: ensimmäinen sulaminen noin 50 °C; toinen sulaminen Γ" * ^ noin 82...95 °C.
Tarkastettaessa sulamista tai yhteensulautumista mikroskoopin avulla voitiin erottaa kaksi allotrooppista muunnosta, joista toinen suli 61 6 9 2 19 noin 45...46 °C:ssa ja toinen noin 88...90 °C:ssa. Nämä molemmat muunnokset voitiin osittain erottaa kiteyttämällä alkuperäinen seos uudelleen 4 tilavuudesta isopropyylieetteriä. Tässä tapauksessa ensimmäinen saalis oli kiteitä, jotka sulivat noin 88...90 °C:ssa.
d) DL- CAj-karbometoksi-1-heksyyli-2,-tetrahydropyr£inyyli-5“ oksimetyyli-2-pyrrolidinoni
Yhden litran kolmikaulaiseen pallomaiseen pulloon, jossa oli typen tulojohto, mekaaninen sekoitin ja kalsiumkloridiloukulla varustettu vedenlauhdutin, lisättiin 100 ml kuivaa tolueenia, 3,9 g (0,1 moolia) natriumamidia ja tämän jälkeen tiputtaen liuos, jossa oli 20 g edellä selitetyllä tavalla valmistettua DL-2,-tetrahydropyranyyli-5-oksimetyyli-2-pyrrolidinonia 300 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta keitettiin palautustislausta soveltaen tunnin ajan, minkä jälkeen seoksen annettiin jäähtyä ja kaadettiin tiputtaen liuos, jossa oli 23 g (0,1 moolia) edellä kohdassa A. b) selitetyllä tavalla valmistettua metyyli-7-bromi-heptanoaattia 500 ml:ssa kuivaa tolueenia. Keittämistä palautustislausta soveltaen suoritettiin 24 tuntia 120 °C öljykylvyn avulla. Reaktio-seoksen jäähdyttyä se kaadettiin 100 ml:aan jäävettä, minkä jälkeen dekantoitiin ja täten saatu orgaaninen faasi pestiin vedellä ja tämän jälkeen natriumkloridin vesiliuoksella. Lopuksi kuivattiin ja poistettiin liuottimet.
Tällä tavoin saatiin 32 g DL-uMcarbometoksi-1-heksyyli-2'-tetrahydro-pyranyyli-5-oksimetyyli-2-pyrrolidinonia keltaisena öljynä, joka oli riittävän puhdasta sellaisenaan myöhemmässä vaiheessa käytettäväksi. Tuotos: 94%.
I.R.-spektri (kalvo): OH-kaista puuttui CO (esteri) kohdassa 1740 cm”1 (P) CO (amidi) " 1690 cm”1 (P).
e) DL- Cc’-karbomet oksi-1-heksyyli-5-b.ydr oksime tyyli-2-pyrrolidinoni 250 millilitran kolmikaulaiseen pallomaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoitin, kaadettiin 130 ml metanolia ja tämän jälkeen 32 g edellä selitetyllä tavalla valmistettua DL-ω-karbometoksi-1-heksyyli-2’- .i tetrahydropyranyyli-5-oksimetyyli-2-pyrrolidinonia. Saatu liuos jäähdytettiin jäävesikylvyssä, minkä jälkeen lisättiin 50 ml N-kloori-vetyhappoliuosta. Reaktion annettiin tapahtua 2¾ tunnin kuluessa huoneenlämmössä, minkä jälkeen metanoli poistettiin ja lisättiin 100 ml 61 692 20 metyleenikloridia. Saatu seos dekantoitiin ja orgaaninen faasi pestiin, ensin kaliumkarbonaatin 10% vesiliuoksella ja sitten natrium-kloridin kyllästyneellä vesiliuoksella. Tämän jälkeen kuivattiin ja poistettiin liuottimet, jolloin saatiin öljy, jonka annettiin kiteytyä jääkaapissa.
Tällä tavoin saatiin 11,6 g DL-4o-karbometoksi-1-heksyyli-5-hydroksi-metyyli-2-pyrrolidinonia melkein valkoisena jauheena, mikä edustaa 48% tuotosta.
Täten saadun tuotteen puhtaus on sellaisenaan yleensä tyydyttävä. Haluttaessa tuote voidaan kuitenkin puhdistaa kromatografoimalla piihappogeelipylväässä käyttämällä vuoron perään seuraavia eluantteja: metyleenikloridia, metyleenikloridin ja asetonin 2:1 seosta, metyleeni-kloridin ja asetonin 1:1 seosta ja metyleenikloridin ja asetonin 1:2 seosta.
Täten saadun tuotteen ohutkalvo-kromatografiassa oli kolme täplää, joiden vastaavat Rf-arvot olivat 0,4, 0,45 ja 0,50 kun käytettiin bentseenin, metanolin ja etikkahapon 79:14:7 seosta.
I.R.-spektri (CCl^, 5%): OH kohdassa 3350 cm-1 CO (esteri) kohdassa 1740 cm”^ (F) CO-N kohdassa 1670 cm“1 (F).
f) DL- u>-karbometoksi-1-heksyyli-5-karboksaldehydi-2-pyrrolidinoni 250 millilitran kolmikaulaiseen pallomaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoitin, kalsiumkloridiloukku ja typen tulojohto, lisättiin 60 ml vedetöntä dimetyylisulfoksidia ja 120 ml kuivaa bentseeniä. Tämän jälkeen lisättiin 5,15 g edellä selitetyllä tavalla valmistettua DL-ou-karbometoksi-1-heksyyli-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinonia ja 12,4 g (0,06 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä. Saatu seos jäähdytettiin 0 °C:een jää- ja suolakylvyssä, minkä jälkeen lisättiin 1,06 ml (0,02 moolia) dikloorietikkahappoa, jolloin nopeasti muodostui valkoinen disykloheksyylikarbamidisakka. Reaktioseoksen annettiin palautua huoneenlämpöön, jossa sitä pidettiin sekoittaen 6 tuntia. Tässä vaiheessa voidaan täten muodostunut aldehydi eristää soveltamalla jompaakumpaa seuraavista molemmista eri menetelmistä: 1) Lisätään 4,4 g oksaalihappoa ja reaktion annetaan tapahtua noin 30 minuuttia 0 °C:ssa, minkä jälkeen muodostunut aine suodatetaan, 61 692 21 sakka pestään bentseenillä ja sitten laimennetaan kloroformilla 300 ml tilavuuteen. Saatu liuos neutraloidaan esim. pyridiinillä, ja reaktio-seosta käsitellään vedellä ja sitten natriumkloridin kyllästyneellä vesiliuoksella. Tämän jälkeen kuivataan ja poistetaan liuottimet alipaineessa, jolloin lopuksi saadaan 3 g DL-oo-karbometoksi-1-heksyyli-5-karboksaldehydi-2-pyrrolidinonia öljynä, jota voidaan käyttää sellaisenaan, tai joka voidaan puhdistaa kromatografoimalla piihappogeelipylväässä.
2) Lisätään 5 g jäätä ja annetaan reaktion tapahtua 15 minuutin aikana, minkä jälkeen saatu seos suodatetaan, saatu sakka pestään pienellä hentseenimäärällä ja liuottimet poistetaan alipaineessa. Jäljelle jäävä öljy otetaan muutamaan millilitraan eetteriä, ja täten muodostunut liuos pannaan jääkaappiin. Tämän jälkeen liuos suodatetaan, pestään eetterillä, haihdutetaan eetteri ja otetaan täten saatu jäännös 150 ml:aan kloroformia. Täten muodostunut orgaaninen faasi pestään vedellä ja sitten natriumkloridin kyllästyneellä vesiliuoksella, minkä jälkeen kuivataan. Liuottimet poistetaan, jolloin saadaan 12 g öljyä, jossa on noin 3 g dimetyylisulfoksidia, 4 g disykloheksyyli-karbodi-imidiä ja 5 g haluttua aldehydiä.
Tätä öljyä voidaan käyttää sellaisenaan tai se voidaan puhdistaa kromatografoimalla piihappogeelipylväässä käyttämällä seuraavia eluantteja; metyleenikloridia, metyleenikloridin ja asetonin 3:1 seosta ja metyleenikloridin ja asetonin 1:1 seosta.
I.H.-spektri (CHCl^): CO (ketoni) kohdassa 1670 cm"1 (P) CO (esteri) ” 1730 cm"1 (P) N.M.R.-spektri (CDCl^): aldehydi piikki kohdassa 9,7 ppm esteri piikki " 3,7 ppm g) DL-6o-karbometoksi-1-heksyyli-5-(3,-okso-1’-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidinoni 500 millilitran kolmikaulaiseen pallomaiseen pulloon, jossa oli veden-lauhdutin, tiputussuppilo ja typen tulojohto, kaadettiin 120 ml vedetöntä dioksaania, minkä jälkeen lisättiin 5 g (noin 0,02 moolia) edellä selitetyllä tavalla valmistettua DL-6j-karbometoksi-1-heksyyli-5-^l!r'^o^saldehydi-2-pyrrolidinonia. Tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 11 g (noin 0,03 moolia) edellä kohdassa B. c) selitetyllä tavalla valmistettua 1-trifenyylifosforanylideeni-2-heptanonia liuotettuna 240 ml:aan kuivaa bantseeniä. Reaktioseosta keitettiin 61692 22 palautustislausta soveltaen 8½ tuntia 90 °C öljykylvyn avulla, minkä jälkeen jäähdytettiin ja poistettiin liuottimet alipaineeesa. Jäännöksenä saatu öljy otettiin muutamaan millilitraan eetteriä, ja muodostunut liuos pantiin jääkaappiin useiksi vuorokausiksi. Trifenyylifosfiini-oksidia oleva sakka suodatettiin, imusuodatettiin ja pestiin eeterillä. Muodostunut liuos otettiin talteen ja eetteri poistettiin. Täten saatiin 18,5 g öljyä, joka puhdistettiin kromatografoimalla piihappo-geelipylväässä (700 g piihappogeeliä) käyttämällä vuoronperään eeuraa-vien eluanttien 800 ml kokoisia fraktioita: yksi fraktio metyleeni-kloridia, kolme fraktiota metyleenikloridia, jossa oli 5% etyyliasetaattia, viisi fraktiota metyleenikloridia, jossa oli 10% etyyliasetaattia, ja kahdeksantoista fraktiota metyleenikloridia, jossa oli 20% etyyliasetaattia. Tällä tavoin saatiin 5,5 g DL- (jj-karbometoksi-1-heksyyli- 5-(3’-okso-1’-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidinonia ruskeana öljynä, mikä edustaa noin 79% tuotosta.
I.R.-spektri (CHCl^ 10%): CO (esteri) kohdassa 1730 cm"1 (P) CO (ketoni) » 1675 cm"1 (P) N.M.R.-spektri (CDCl^) & : - 3,6 ppm (S) 3P (COOCHj) = 6 ppm...7,3 ppm (M) 2P (HC*CH) h) DL- c*j -karbometoksi-1-heksyyli-5-(3,-hydroksi-1 '-okteeni-(£)-yyli)-2-pyrrolidinoni
Yhden litran kolmikaulaiseen pallomaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoitin ja kalsiumkloridiloukku, pantiin 400 ml kuivaa dimetoksietaania, minkä jälkeen lisättiin 5 g (0,014 moolia) edellä selitetyllä tavalla valmistettua DL- co-kar'bometoksi-1-heksyyli-5-(3,-okso-1 ’-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidinonia. Liuos jäähdytettiin 0 °C:een kryostaatin avulla, minkä jälkeen lisättiin pienin erin 1,09 g (0,028 moolia) natriumboorihydridiä. Reaktion annettiin tapahtua 45 minuutin aikana 0 °C:ssa, minkä jälkeen varovasti lisättiin 50 ml vettä ja tämän jälkeen 100 ml viinihapon 2% vesiliuosta (liuoksen lopullinen pH-arvo noin 4). Muodostunut reaktioseos uutettiin useita kertoja metyleenikloridilla, orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin vedellä ja sitten natrium-kloridin kyllästyneellä vesiliuoksella. Orgaaninen fraktio kuivattiin ja liuottimet poistettiin. Täten saatiin 5 g öljyä, joka puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväässä (320 g piihappogeeliä) käyttämällä vuoron perään seuraavia eluantteja 320 ml fraktioin: kahdeksan fraktiota metyleenikloridia, jossa oli 20% etyyliasetaattia, ja kymmenen fraktiota metyleenikloridia, jossa oli 50% etyyliasetaattia.
23 616 9 2 Tällä tavoin saatiin 2,7 g EL-oo-karbometoksi-1-heksyyli-5-(3’-hydrok3i-1*-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidinonia värittömänä öljynä, mikä edustaa noin 54fo tuotosta.
Tällä yhdisteellä on yksi ainoa piikki (nefroidi) piihappogeelillä suoritetussa ohutkalvokromatografoinnissa, jossa eluanttina käytetään kloroformin ja etyyliasetaatin 1:1 seosta.
Rf noin 0,35.
I.R.spektri (CHCl^): leveä OH kohdassa 3430 cm”1 (m) ja " 3600 cm"1 (f) COO- » 1730 cm"1 (F) -CO-N « 1670 cm-1 (F) N.M.R-spektri (CDClj): £ β 0,9 ppm (τ) 3P (CH5-CH2-CH2) =2,3 ppm (S) 1P (OH vaihdettavissa trifluori- etikkahappoon) =3,6 ppm (S) 3P (COOCH^).
Esimerkki 2
El- o^-karboksi-1-heksyyli-5-(3 *-hydroksi-1'-okteeni-(E)-yyli)-2- pyrrolidinonin tai EL-8-atsa-11-deoksi-PGE^:n valmistus 250 nillilitran kolmikaulaiseen pallomaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoitin, kaadettiin 100 ml metanolia ja sitten 2,6 g edellä selitetyllä tavalla valmistettua DL-Oj-karbometoksi-1-heksyyli-5-(3,-hydroksi-1'-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidinonia. Saatu liuos jäähdytettiin 0 °C: een jäävesikylvyssä, minkä jälkeen hitaasti lisättiin 40 ml 0,5 N natriumhydroksidiliuosta. Reaktion annettiin tapahtua 2¾ tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen lisättiin 20 ml vettä. Muodostunut vesiliuos pestiin kloorivetyhapon 25% vesiliuoksella pH-arvoon = 2.
Tämän jälkeen uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Saadut orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin natriumkloridin kyllästyneellä vesiliuoksella, minkä jälkeen ne kuivattiin ja liuottimet poistettiin.
Tällä tavalla saatiin 2,1 g haluttua DIi-u)**karboksi-1-heksyyli-5-(3 hydroksi-1’-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidinonia tai DL-^-karbometoksi-1-heksyyli-5-(3'-hydroksi-1,-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidinonia osittain kiteytyneenä hygroskooppisena geelinä, mikä edustaa noin 85% tuotosta. Kromatografoitiin piihappogeelin ohutkalvoa käyttäen, ja käytettiin eluanttina bentseenin, dioksaanin ja etikkahapon 90:25:4 seosta, jolloin esiintyi päätäplä, jonka Rf-arvo = 0,33 ja kaksi sivutäplää, joiden Rf-a^Ypjj: puivat vastaavasti 0,39 ja 1.
61 692 24 I.R.-spektri (CHCl^): CO (happo) kohdassa 1710 cm"1 (F) CO-N " 1665 cm"1 (P) N.M.R.-spektri (DMSOd6): sopeutuva spektri.
Esimerkki 3 DL-oo-karboetoksi-l-heksyyli-S-Ci'-hydroksi-l'-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidinonin valmistus A. Etyyli-7-bromiheptanoaatin valmistus a) Etyyli-(5-asetoksi-pentyyli)-malonaatti
Suspensio, jossa oli 4,8 g (0,2 moolia) natriumhydridiä 150 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, jäähdytettiin jääkylvyssä. Sekoittaen lisättiin tiputtaen 52,05 g (0,2 moolia) etyylimalonaattia 150 ml:ssa dimetyyli-formamidia.
Tämän jälkeen sekoittamista jatkettiin huoneenlämmössä 12 tuntia, ja lisättiin 0,4 g kaliumjodidia ja 52,9 g 5-asetoksi-pentyylikloridia, joka valmistettiin soveltamalla menetelmää, joka on selitetty julkaisussa J.Am. Chem. Soc., 1947, §£, 2581. Seosta lämmitettiin 125 °C: ssa 24 tuntia, minkä jälkeen konsentroitiin alipaineessa. Täten muodostunut jäännös otettiin 100 ml:aan 5% rikkihappoa. Tähän liuokseen lisättiin 1 g ammoniumkloridia ja 500 ml eetteriä. Reaktioseos suodatettiin, sakka pestiin eetterillä ja suodos pestiin natriumkloridin kyllästyneellä vesiliuoksella. Vesifaasi uutettiin jälleen 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset fraktiot kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja konsentroitiin, jolloin öljynä saatiin 55 g etyyli-(5-asetoksi-pentyyli )-malonaatt ia. Tuotos noin 60%.
h) Etyyli-7-bromiheptanoaatti
Seosta, jossa oli 57,6 g (0,2 moolia) edellä selitetyllä tavalla valmistettua etyyli-(5-asetoksi-fehtyyli)-malonaattia ja 100 ml bromi-vetyhapon 48% vesiliuosta, keitettiin palautustislausta soveltaen 20 tuntia, minkä jälkeen konsentroitiin tislaamalla sisälämpötilaan 120 °C. Jäähtynyt jäännös otettiin eetteriin. Eetteriliuos pestiin natriumkloridin kyllästyneellä vesiliuoksella ja kuivattiin. Eetteri poistettiin, jolloin saatiin 58 g tummaa viskoosista nestettä, joka oli raakaa 7-bromiheptaanihappoa (tuotos noin 93%). Tähän raakatuotteeseen lisättiin sitten 51 ml absoluuttista etanolia, 72 ml vedetöntä bentseeniä ja 5 tippaa konsentroitua rikkihappoa. Reaktioseosta keitettiin 61692 25 palautustislausta soveltaen Dean-Stark-järjestelmässä 24 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 100 ml bentseeniä. Seos pestiin natriumbikarbonaatin 10% vesiliuoksella ja tämän jälkeen vedellä, kunnes reaktio oli neutraali. Liuos kuivattiin, konsentroitiin, ja öljymäinen jäännös tislattiin.
Tällä tavoin saatiin 35 g etyyli-7-bromiheptanoaattia, joka ohutkerros-kromatografoinnissa osoittautui homogeeniseksi.
Sulamispiste: 98 °C (alle 1 mm Hg)
Tuotos* noin 82% N.M.R.-spektri (ODCl^): 6 = 1,25 ppm (T) (CH5) = 4,15 ppm (Q) (CH20CH) = 2,3 ppm (T) (CH2-00-0) * 3,4 ppm (T) (CHg-Br).
B. 1-trifenyylifosforanylideeni-2-heptanonin valmistus a) Etyyli-3-okso-kaprylaatti 48 g:aan (2 mooliin) natriumhydridiä lisättiin 250 ml kuivaa eetteriä ja 236 g (2 moolia) etyylikarbonaattia. Keitettiin palautustislausta soveltaen ja lisättiin tiputtaen 7 tunnin kuluessa 114 g (1 mooli) 2-heptanonia 250 ml:ssa eetteriä. Keittämistä jatkettiin 12 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jääkylvyssä. Tämän jälkeen lisättiin tiputtaen 125 ml jääetikkahappoa, ja samalla jatkettiin kevyttä palautustislausta, minkä jälkeen lisättiin vettä sakan saattamiseksi liukenemaan täydellisesti. Orgaaninen faasi erotettiin dekan-toimalla, pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja tämän jälkeen ' vedellä, kunnes reaktio oli neutraali. Eetteriliuos kuivattiin, konsentroitiin ja tislattiin.
Tällä tavoin saatiin 145,5 g etyyli-3-okso-kaprylaattia, joka kiehuu 122...124 °C/20 mm Hg.
Tuotos: noin 78%.
22° n^ = 1.4320 N.M.R.-spektri: 6 = 3,4 ppm (-CO-CHg-CO-) b) 1-kloori-2-heptanoni 93 g:aan (0,5 mooliin) jääkylvyssä jäähdytettyä, edellä selitetyllä tavalla valmistettua etyyli-3-okso-kaprylaattia lisättiin tiputtaen 61 692 26 200 ml natriumhydroksidiliuosta. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä kunnes pinnalle noussut öljy hävisi (noin 7 tuntia). Liuos uutettiin eetterillä ja vesifaasi tehtiin happameksi kloorivetyhapon 10% liuoksella, jolloin muodostui valkoinen sakka. Tämä sakka imusuodätettiin, pestiin kahdesti kylmällä vedellä ja kiteytettiin uudellö^h j>dtröli-eetteristä, jolloin saatiin 70 g 3-okso-kapryylihappoa valkoisina hiutaleina, sulamispiste 73...74 °C, tuotos 86%. Liuokseen, jossa oli 90 g (0,57 moolia) tätä happoa 360 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 25 °C:ssa tiputtaen 82,3 g tionyylikloridia liuotettuna 45 ml:aan metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin 7 tuntia, minkä jälkeen sen annettiin olla huoneenlämmössä 65 tuntia. Liuotin poistettiin ja jäännös tislattiin.
Tällä tavoin saatiin 81 g 1-kloori-2-heptanonia vaaleankeltaisena öljynä, joka ohutkerroskromatografoinnissa on homogeenista. Sulamispiste: 86.,,87 °C (alle 20 mm/hg) 25° nj5 = 1.4400 N.M.R.-spektri (CDOl^): 6=4,1 ppm (ClCHg-OO-) = 2,5 ppm (-C0-CH2-) c) 2-okso-heptyyli-trifenyylifosfoniumkloridi Tätä yhdistettä valmistettiin soveltamalla samaa menetelmää kuin on selitetty esimerkissä 1 B. b).
d) 1-trifenyylifosforanylideeni-2-heptanoni Tätä yhdistettä valmistettiin soveltamalla samaa menetelmää kuin on selitetty esimerkissä 1 B. c).
C. DL-OJ-karboetoksi-1-heksyyli-5-(3,-hydroksi-1'-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidinonin valmistus a) DL-Go-karboetoksi-1-heksyyli-2'-tetrahydropyranyyli-5-oks ime tyyli-2-pyrrolidinoni
Seokseen, jossa oli 19,9 g (0,1 moolia) esimerkissä 1 C. c) selitetyllä tavalla valmistettua DL-2f-tetrahydropyranyyli-5-oksimetyyli-2-pyrroli-dinonia, 3,9 g (0,1 moolia) natriumamidia ja 400 ml kuivaa tolueenia, lämmitettiin tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä siihen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 23,7 g (0,1 moolia) edellä selitetyllä tavalla 61692 27 valmistettua etyyli-7-bromiheptanoaattia 50 ml:ssa kuivaa tolueenia. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdytystä soveltaen 24 tuntia, minkä jälkeen seos kaadettiin 500 ml:aan jäävettä. Orgaaninen faasi pestiin natriumbikarbonaatin kyllästyneellä vesiliuoksella ja sitten puhtaalla vedellä, kunnes reaktio oli neutraali. Tämän faasin kuivattua liuottimet poistettiin.
Tällä tavoin saatiin 52 g DL-Gi)-karboetoksi-1-heksyyli-2,-tetrahydro-pyranyyli-5-oksimetyyli-2-pyrrolidinonia melkein puhtaana öljynä. Tuotos 90%.
Öljyä puhdistettiin edelleen kromatografoimalla piihappogeelipylvään avulla. Ensimmäinen eluointi suoritettiin heksaanilla reagoimattoman etyyli-7-bromiheptanoaatin poistamiseksi, ja toinen eluointi suoritettiin bentseenillä, jolloin haluttu tuote saatiin erittäin puhtaana.
Rf = 0,55 (ohutkerroskromatografointi, liuottimena asetonin ja metyleenikloridin 20:80 seos).
i I.R.-spektri (kalvo): 00 (esteri) kohdassa 1735 cm” CO (amidi) " 1690 cm”1 G-O-G " 1030 cm”1 N.M.R.-spektri (CDClj): S « 1,25 ppm (CH^-GHg-O) =4,1 ppm (-CH2-0) =4,6 ppm (O-CH-O) b) DL-iju-karboetoksi-1-heksyyli-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinoni
Liuosta, jossa oli 17,75 g (0,05 moolia) edellä selitetyllä tavalla valmistettua DL- >'.o-karboetoksi-1-heksyyli-2,-tetrahydropyranyyli-5-oksimetyyli-2-pyrrolidinonia, 100 ml etanolia, ja 50 ml 1N kloorivety-happoa, sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Etanoli tislattiin tyhjössä. Jäännös pestiin natriumbikarbonaatilla kyllästyneellä vesi-liuoksella ja sitten 200 ml:11a puhdasta vettä.
Reaktioseoksen kuivuttua liuottimet poistettiin, jolloin saatiin 10 g öljyä. Tämä öljy puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylvään avulla, ja epäpuhtaudet poistettiin käyttämällä kloroformia eluanttina. Eluointi suoritettiin sitten asetonin ja metyleenikloridin 20:80 seoksella liuottimena.
61 692 28 Tällä tavoin saatiin 9,2 g Dl-oo-karboetoksi-1-heksyyli-5-hydroksi-metyyli-2-pyrrolidinonia öljynä, joka ohutkerroskromatografoinnissa osoittautui homogeeniseksi.
Tuotos: 67%.
Rf = 0,8 (ohutkerroskromatografointi, liuottimena bentseenin, metanolin ja etikkahapon 79:H:7 seos).
A
I.R.-spektri (kalvo): OH kohdassa 3380 cm“ Λ CO (esteri) kohdassa 1730 cm“ 00 (amidi) " 1650 cm”^ N.M.R.-spektri (CDCl^): 6 = 1,25 (CH^-CHg) = 4,1 (CH20) = 4,3 (OH).
c) DL-6U-karboetoksi-1-heksyyli-5-karboksaldehydi-2-pyrrolidinoni
Seos, jossa oli 5,42 g (0,02 moolia) edellä selitetyllä tavalla valmistettua DL-cD-karboetoksi-1-heksyyli-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinonia, 12,4 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, 120 ml vedetöntä bentseeniä ja 60 ml vedetöntä dimetyylisulfoksidia, jäähdytettiin O °C:een. Tähän seokseen lisättiin tiputtaen 1,06 moolia dikloorietikkahappoa. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 7 tuntia, ja 4,4 g oksaalihappoa lisättiin pienin erin 0 °C:ssa. Seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen suodatettiin. Sakka pestiin tolueenilla ja suodos otettiin 300 ml:aan kloroformia. Kloro-formiliuos pestiin natriumbikarbonaatin kyllästyneellä vesiliuoksella ja sitten tislatulla vedellä, kunnes reaktio oli neutraali. Seoksen kuivuttua liuottimet poistettiin alipaineessa. Täten saatu öljy otettiin 50 ml jaan eetteriä. Suodatettiin, ja suodos kromatografoltiin piihappogeelipylvään avulla. Ensimmäinen eluointi suoritettiin metyleeni-kloridilla epäpuhtauksien (disykloheksyylikarbodi-imidin, dimetyyli-sulfoksidin, jne.) poistamiseksi ja sitten asetonin ja metyleeniklori-din 20:80 seoksella.
Tällä tavoin saatiin 5 g DL- GJ-karboetoksi-1-heksyyli-5-karboksaldehydi-2-pyrrolidinonia ruskeana öljynä, jonka puhtausaste oli 94,1%.
Tuotos: 92% I.R.-spektri (CHCl^): CO (esteri) kohdassa 1730 cm”^ CO (amidi) " 1670 cm-1 N.M.R.-spektri (CDClj): S = 1,1 ppm (CHj) . .. =4,1 ppm (CH20) 61692 29 = 4,9 ppm (OH enoli) = 9,65 ppm (CHO).
d) DL-cu-karboetoksi-l-heksyyli^-O'-okso-l '-okteeni-(2)-yyli)-2-pyrrolidinoni
Seosta, jossa oli 5,38 g (0,02 moolia) DL-0U-karboetoksi-1-heksyyli-5-karboksaldehydi-2-pyrrolidinonia edellä selitetyllä tavalla valmistettuna, 7,08 g (0,02 moolia) edellä selitetyllä tavalla valmistettua 1-trifenyylifosforanylideeni-2-heptanonia, 120 ml vedetöntä dioksaania ja 240 ml vedetöntä bentseeniä, keitettiin palautustislausta soveltaen 12 tuntia.
Liuottimet poistettiin alipaineessa ja jäännöksenä saatu öljy otettiin 20 ml jaan eetteriä. Tämän jälkeen suodatettiin, ja suodoksesta saatiin 7 g öljyä, joka osittain kiteytyi huoneenlämmössä. Kahdesti kromatogra-foitaessa piihappogeelipylvään avulla saatiin öljyä, jossa yhä oli aromaattisia epäpuhtauksia. Nämä epäpuhtaudet poistettiin kromatogra-foimalla piihappogeelilevyjen avulla, jolloin eluoimisaineena käytettiin asetonin ja metyleenikloridin 20:80 seosta.
Rf = 0,8.
Tällä tavoin saatiin 6,5 g DL-60-karboetoksi-1-heksyyli-5-(3*-okso-1’-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidinonia, puhtausaste 99%, tuotos 89%.
I.R.-spektri (CHCl^): CO (esteri) kohdassa 1725 cm”1 CO (amidi ja -CH=CH-C0) kohdassa 1675 cm"1 C * C kohdassa 1630 cm N.M.R.-spektri (CDCl^): δ» 0,9 ppm (CH^) 1,25 ppm (CHj esteri) = 1,4 ppm (C^Ng) « 4,2 ppm (CHg-O) - 6,2 ja 6,7 ppm (-CH=CH-CO).
e) DL-Ou-karboetoksi-1-heksyyli-5-(3'-hydrdksi-1’-okteeni-(E)-yyli)- 2-pyrrolidinoni tai DL-8-atsa-11-deoksi-PGE^-etyyliesteri
Liuos, jossa oli 3,65 g (0,01 moolia) edellä selitetyllä tavalla valmistettua DL-6u-karboetoksi-1-heksyyli-5-(3,-okso-1’-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidinonia 150 ml:ssa vedetöntä dimetoksietaania, jäähdytettiin 0 °C:een. Tähän liuokseen lisättiin pienin erin 0,700 g natriumboorihydridiä, ja muodostuneen seoksen annettiin reagoida kaksi "tuntia 3 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 10 ml jäävettä ja 30 616 9 2 sitten 20 ml viinihapon 2% liuosta. Seos uutettiin metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi pestiin useita kertoja puhtaalla vedellä dimetoksi-etaanin tähteiden poistamiseksi ja tämän jälkeen natriumkloridin kyllästyneellä vesiliuoksella. Reaktioseoksen kuivuttua liuottimet poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka sisälsi haluttua tuotetta 98,8% puhtausasteen omaavana.
Tällä tavoin saatiin Dl-60“karboetoksi-1-heksyyli-5-(5’-hydroksi-1*-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidinonia,
Rf = 0,33 (ohutkerroskromatografointi liuottimena asetonin, metyleeni-kloridin 20:80 seos).
I.R.-spektri (CHC1,): OH kohdassa 3420 cm“^ CO (esteri) kohdassa 1730 cm
A
CO (amidi) kohdassa 1670 cm N.M.R.-spektri (CDCl^): 6 =4,15 ppm (O-CHg) - 5,65 ppm <H> = cd ) =0,9 ppm (CH5) = 2,3 ppm (OH)
Esimerkki 4
Erikoistarkoituksena käsitellä hengityskanavan sairauksia valmistettiin soveltamalla tunnettuja menetelmiä aerosoli, jossa aktiivisena komponenttina oli 2 mg DL-cu-kar‘boetoksi-1-heksyyli-5-(3,“hydroksi-1 '-okteeni-(E)-yyli)-2-pyrrolidinonia sekä inerttiä ponnetinta ja 10 g etanolia.
* «» j ' ·· r ·
Claims (2)
- 61 692 31 Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien prostaglandiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on jossa R tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan
- 0 S /XN C-°R2 \_111 0 mukainen ketoni, jossa R2 tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, pelkistetään sopivan pelkistysaineen avulla vastaavan kaavan I mukaisen prostaglandiinijohdannaisen muodostamiseksi, jossa R tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, ja että muodostunut esteri mahdollisesti muutetaan vastaavaksi hapoksi, tai b) yleisen kaavan 0 2 OH mukainen esteri, jossa tarkoittaa suoraa tai haarautunutta, 1...7 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, saippuoidaan alkoholiväliainees-sa alkalin avulla, ja näin muodostunut kaavan II mukaisen yhdisteen alkalimetallisuola hydrolysoidaan vahvan hapon avulla kaavan I mukaisen prostaglandiinijohdannaisen muodostamiseksi, jossa R tarkoittaa vetyä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB12034/75A GB1529852A (en) | 1975-03-21 | 1975-03-21 | 8-azaprostaglandins and process for the preparation thereof |
| GB1203475 | 1975-03-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760744A FI760744A (fi) | 1976-09-22 |
| FI61692B true FI61692B (fi) | 1982-05-31 |
| FI61692C FI61692C (fi) | 1982-09-10 |
Family
ID=9997230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760744A FI61692C (fi) | 1975-03-21 | 1976-03-19 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva prostaglandinderivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS607602B2 (fi) |
| AR (1) | AR213172A1 (fi) |
| AT (1) | AT348163B (fi) |
| AU (1) | AU501105B2 (fi) |
| BE (1) | BE839761A (fi) |
| CA (1) | CA1076587A (fi) |
| CH (2) | CH611604A5 (fi) |
| DE (1) | DE2612114A1 (fi) |
| DK (1) | DK140937B (fi) |
| ES (2) | ES446239A1 (fi) |
| FI (1) | FI61692C (fi) |
| FR (1) | FR2304340A1 (fi) |
| GB (1) | GB1529852A (fi) |
| HU (1) | HU173348B (fi) |
| IE (1) | IE42966B1 (fi) |
| IT (1) | IT1061011B (fi) |
| MX (1) | MX3301E (fi) |
| NL (1) | NL7602891A (fi) |
| NO (1) | NO144147C (fi) |
| NZ (1) | NZ180251A (fi) |
| OA (1) | OA05279A (fi) |
| PT (1) | PT64919B (fi) |
| SE (1) | SE418290B (fi) |
| SU (1) | SU614746A3 (fi) |
| YU (1) | YU73876A (fi) |
| ZA (1) | ZA761448B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4097489A (en) * | 1977-06-17 | 1978-06-27 | The Upjohn Company | 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds |
| US5540618A (en) * | 1994-10-28 | 1996-07-30 | National University Of Singapore | Passive attenuator for shelter protection against explosions |
| US7402605B2 (en) | 2002-03-05 | 2008-07-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
-
1975
- 1975-03-21 GB GB12034/75A patent/GB1529852A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-03-02 DK DK88276AA patent/DK140937B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-09 NZ NZ180251A patent/NZ180251A/xx unknown
- 1976-03-09 ZA ZA761448A patent/ZA761448B/xx unknown
- 1976-03-11 AU AU11899/76A patent/AU501105B2/en not_active Expired
- 1976-03-15 IE IE545/76A patent/IE42966B1/en unknown
- 1976-03-17 AT AT195676A patent/AT348163B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-18 FR FR7607794A patent/FR2304340A1/fr active Granted
- 1976-03-18 SE SE7603400A patent/SE418290B/xx unknown
- 1976-03-18 PT PT64919A patent/PT64919B/pt unknown
- 1976-03-18 IT IT21346/76A patent/IT1061011B/it active
- 1976-03-19 MX MX000100U patent/MX3301E/es unknown
- 1976-03-19 CH CH350176A patent/CH611604A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 BE BE165326A patent/BE839761A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 NO NO760994A patent/NO144147C/no unknown
- 1976-03-19 HU HU76LA885A patent/HU173348B/hu unknown
- 1976-03-19 YU YU00738/76A patent/YU73876A/xx unknown
- 1976-03-19 CA CA248,275A patent/CA1076587A/en not_active Expired
- 1976-03-19 FI FI760744A patent/FI61692C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 NL NL7602891A patent/NL7602891A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-19 AR AR262630A patent/AR213172A1/es active
- 1976-03-19 CH CH844678A patent/CH611881A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-19 SU SU762334454A patent/SU614746A3/ru active
- 1976-03-20 OA OA55774A patent/OA05279A/xx unknown
- 1976-03-20 ES ES446239A patent/ES446239A1/es not_active Expired
- 1976-03-22 JP JP51031889A patent/JPS607602B2/ja not_active Expired
- 1976-03-22 DE DE19762612114 patent/DE2612114A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-05-03 ES ES458389A patent/ES458389A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5059996B2 (ja) | 新規インターロイキン−１および腫瘍壊死因子−αモジュレーター、前記モジュレーターの合成、ならびに前記モジュレーターの使用方法 | |
| JP2919030B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| US4115401A (en) | Prostaglandin derivatives and process for preparing the same | |
| EP0154887B1 (en) | New 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as paf-antagonists | |
| US4436934A (en) | Bicyclic prostaglandin analogs and method of synthesis | |
| DE60216239T2 (de) | Verwendung von Cyclohexenon-Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Dysurie | |
| FI61692B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva prostaglandinderivat | |
| US4351949A (en) | Bicyclic prostaglandin analogs and method of synthesis | |
| CH638510A5 (de) | Prostacyclinanaloga. | |
| DE2346706A1 (de) | Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4134989A (en) | Guaiacol p-isobutyl hydratropate | |
| NO170525B (no) | Dispenserbeholder for pastaer som inneholder smaksolje, og som har en flerlags struktur omfattende et sperrelag av fluorert polyethylen | |
| US4036983A (en) | Ferrocene compounds and pharmaceutical composition for use in treatment of iron deficiency in an animal | |
| DE3029984C2 (de) | 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0150461A2 (de) | Schwefelhaltige 6-Ketoprostaglandine | |
| DE2903094A1 (de) | Derivate der naphtyl-1-essigsaeure, verfahren zur herstellung und therapeutische anwendung derselben | |
| Barua et al. | Preparation, characterization, biological activity and metabolism of all-trans retinoyl fluoride | |
| JPS5831352B2 (ja) | 新規なインド−ル誘導体、その製造方法及び医薬としての使用 | |
| GB2094793A (en) | Heterocyclic prostaglandin analogues | |
| US4355170A (en) | 1-Substituted imidazole derivatives | |
| US4379164A (en) | Vasodilative 4-thia-PGI1 and 4-sulfinyl-PGI1 and derivatives thereof | |
| US4201864A (en) | Oxy-alkylamino acids and esters | |
| Harris et al. | The synthesis and biological activities of some 12-Aza-prostaglandin analogues | |
| AT354659B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandinderivaten | |
| WO2025015300A2 (en) | Hepoxilin analogs, methods, uses, and processes for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |