FI60559B - Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI60559B FI60559B FI762035A FI762035A FI60559B FI 60559 B FI60559 B FI 60559B FI 762035 A FI762035 A FI 762035A FI 762035 A FI762035 A FI 762035A FI 60559 B FI60559 B FI 60559B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- ethylenedioxy
- atom
- fluoro
- Prior art date
Links
- -1 AMINO Chemical class 0.000 title claims description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HJJMZFWWAYITCI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrobenzoyl)oxolan-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1C(=O)OCC1 HJJMZFWWAYITCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- JDQNNWIDDLFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-2-(4-fluoro-2-nitrophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCBr)OCCO1 JDQNNWIDDLFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GYJKLMDJHWFNDK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(4-fluoro-2-nitrophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]propyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CCCC1(C=2C(=CC(F)=CC=2)[N+]([O-])=O)OCCO1 GYJKLMDJHWFNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSGLIEBIKRHSCK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-2-(2-nitrophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1(CCCBr)OCCO1 KSGLIEBIKRHSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSQDPRJEEDJHOE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluoro-2-nitrobenzoyl)oxolan-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1C(=O)OCC1 DSQDPRJEEDJHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBCSWBIOZPLNHY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-4-fluoro-2-nitro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound FC(Br)CC([N+](=O)[O-])C(=O)C1=CC=CC=C1 UBCSWBIOZPLNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMGPZZIHDWUYBO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-(2-nitrophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1(CCCCl)OCCO1 QMGPZZIHDWUYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQYHKCHGNXGXLW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-nitrophenyl)-2-propyl-1,3-dioxolane Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C1(CCC)OCCO1)[N+](=O)[O-] CQYHKCHGNXGXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMQHDIHZSDEIFH-UHFFFAOYSA-N 3-Acetyldihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)C1CCOC1=O OMQHDIHZSDEIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPZXKMJNOGOGGK-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-amino-1-fluoro-4-oxo-4-phenylbutyl)piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1CC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CCN1C(F)CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPZXKMJNOGOGGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJARJIMHPFWKJY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]-4-fluoro-2-nitro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(F)CC([N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 LJARJIMHPFWKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERYOPALOMOGEI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-4-fluoro-2-nitro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound FC(Cl)CC([N+](=O)[O-])C(=O)C1=CC=CC=C1 WERYOPALOMOGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- HDEISGCABZNPOT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-4-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-nitro-1-phenylbutan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(F)CC([N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 HDEISGCABZNPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXYVJKNSMILOQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiolane 2-oxide Chemical compound O=S1OCCO1 WDXYVJKNSMILOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTMWSRUTOCEZIY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenyl)butan-1-one Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1N BTMWSRUTOCEZIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFAVFFAJNMQABA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)-4-piperazin-1-ylbutan-1-one Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)CCCN1CCNCC1 NFAVFFAJNMQABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWNMKQNZAEBMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1CCl DUWNMKQNZAEBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPSQWEDVTDCAGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCCCC2)=C1 NPSQWEDVTDCAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWWESHXFRPDCH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(2-amino-4-fluorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]propyl]-4-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C1(CCCN2CCC(O)(CC2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)OCCO1 MYWWESHXFRPDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHVERUBCGDWNC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-(4-fluoro-2-nitrophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCCl)OCCO1 WJHVERUBCGDWNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZZNZPDWPRXOKO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[4-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-4-fluoro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(N)CC(F)N(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VZZNZPDWPRXOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZLCBWKSNVFLM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[4-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-4-fluoro-1-phenylbutan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(N)CC(F)N(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 STZLCBWKSNVFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRETWXGTKOCGQQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-phenylbutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(N)CCN(CC1)CCC1(O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 KRETWXGTKOCGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAIFSUJRIJIOEK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluoro-1-phenyl-4-(4-phenylpiperidin-1-yl)butan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(N)CC(F)N(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 NAIFSUJRIJIOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNIHVFYSGYLDF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluoro-1-phenyl-4-(4-phenylpiperidin-1-yl)butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(N)CC(F)N(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 ZBNIHVFYSGYLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDVNGGZQAZWIR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluoro-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-1-phenylbutan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(F)CC(N)C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 OZDVNGGZQAZWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCXVTLLMGNIAND-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluoro-4-[4-hydroxy-4-(4-methylphenyl)piperidin-1-yl]-1-phenylbutan-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(O)CCN(C(F)CC(N)C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 VCXVTLLMGNIAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBBXAWKSOHWBEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluoro-4-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-1-phenylbutan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(N)CC(F)N(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KBBXAWKSOHWBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOULXUUJOVRFHR-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,4-dioxane Chemical compound CCC1COCCO1 VOULXUUJOVRFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3,2$l^{5}-diazaphosphonan-2-amine Chemical compound NP1(=O)NCCCCCCN1 QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSDCMCNCRRSBCH-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-fluoro-3-nitro-4-oxo-4-phenylbutyl)piperidin-4-yl]-1H-benzimidazol-2-one Chemical compound C1CC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CCN1C(F)CC([N+](=O)[O-])C(=O)C1=CC=CC=C1 KSDCMCNCRRSBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYIMRFXFMHXAR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-nitro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound C1CN(CCC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 CUYIMRFXFMHXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HALIJFIXCRCISO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[3-[2-(4-fluoro-2-nitrophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]propyl]piperidin-4-ol Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1(CCN(CC1)CCCC1(OCCO1)C1=C(C=C(C=C1)F)[N+](=O)[O-])O HALIJFIXCRCISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOQOBMICJITHNM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-4-fluoro-2-nitro-1-phenylbutan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(F)CC([N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OOQOBMICJITHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUXXBZADLCPNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-4-fluoro-2-nitro-1-phenylbutan-1-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1C(F)CC([N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UGUXXBZADLCPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVGBKLAHLBYJX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]-4-fluoro-2-nitro-1-phenylbutan-1-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(F)CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CCC1(O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 JVVGBKLAHLBYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MANJFPYNVAIHPA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound BrCCC([N+](=O)[O-])C(=O)C1=CC=CC=C1 MANJFPYNVAIHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQBSRFBIVSUYRQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound ClCCC([N+](=O)[O-])C(=O)C1=CC=CC=C1 ZQBSRFBIVSUYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUCXHMYRQUERW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O YLUCXHMYRQUERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOXTGUWTLPAEQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2-nitro-1-phenylbutan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(F)CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 QZOXTGUWTLPAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLHLEWGBRGRGLI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-4-iodo-2-nitro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound FC(I)CC([N+](=O)[O-])C(=O)C1=CC=CC=C1 YLHLEWGBRGRGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIHOOJHAMVRRH-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-nitro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound ICCC([N+](=O)[O-])C(=O)C1=CC=CC=C1 XZIHOOJHAMVRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIFAVWQQMBGILR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)aniline Chemical compound NC1=C(C=CC(=C1)F)C1(CCC)OCCO1 CIFAVWQQMBGILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYFLVFJOSNAAKE-UHFFFAOYSA-N 8-(3-amino-1-fluoro-4-oxo-4-phenylbutyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(N)CC(F)N(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 BYFLVFJOSNAAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZOVNDBAHZHIBP-UHFFFAOYSA-N 8-(3-amino-4-oxo-4-phenylbutyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(N)CCN(CC1)CCC1(C(NC1)=O)N1C1=CC=CC=C1 BZOVNDBAHZHIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGARCVXBFIZBHW-UHFFFAOYSA-N C1CCN(C(C1)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C(CC(C(=O)C3=CC=CC=C3)N)(O)F Chemical compound C1CCN(C(C1)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C(CC(C(=O)C3=CC=CC=C3)N)(O)F VGARCVXBFIZBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWKLALPXOZHFIU-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC1(C2=CC(=C(C=C2)Cl)C(F)(F)F)O)NC(CCF)C(=O)C3=CC=CC=C3 Chemical compound C1CN(CCC1(C2=CC(=C(C=C2)Cl)C(F)(F)F)O)NC(CCF)C(=O)C3=CC=CC=C3 GWKLALPXOZHFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPOXSSNABYQGO-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC12C(=O)NCN2C3=CC=CC=C3)CCCC4(OCCO4)C5=C(C=C(C=C5)F)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1CN(CCC12C(=O)NCN2C3=CC=CC=C3)CCCC4(OCCO4)C5=C(C=C(C=C5)F)[N+](=O)[O-] UCPOXSSNABYQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCKZLIFUGWZCV-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC1N2C3=CC=CC=C3NC2=O)CCCC4(OCCO4)C5=C(C=C(C=C5)F)N Chemical compound C1CN(CCC1N2C3=CC=CC=C3NC2=O)CCCC4(OCCO4)C5=C(C=C(C=C5)F)N DDCKZLIFUGWZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIHBTWDUUMJBIV-UHFFFAOYSA-N CCC(C(=O)C1=CC=CC=C1)NN2CCC(CC2)(CC3=CC=CC=C3)O Chemical compound CCC(C(=O)C1=CC=CC=C1)NN2CCC(CC2)(CC3=CC=CC=C3)O XIHBTWDUUMJBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWXRHFFJVFCYAV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCC(CC)C(CC)(C(=O)C1=CC=CC=C1)N Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(CC)(C(=O)C1=CC=CC=C1)N VWXRHFFJVFCYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKXWWHLRMFEQMT-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCC(CC)C(CCF)(C(=O)C1=CC=CC=C1)N Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(CCF)(C(=O)C1=CC=CC=C1)N OKXWWHLRMFEQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNMKYAZYNKMZGL-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCC(CC)C(CCF)(C(=O)C1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound CCCCCCCC(CC)C(CCF)(C(=O)C1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-] VNMKYAZYNKMZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940054053 antipsychotics butyrophenone derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
E3SF*] [b] (11vKUULUTUSjULKAISU £ Π r C Q
Jg|A lBJ (11,UTLÄGGNINGSSKRIFTbUi:>Dy • C Fatentti myönnetty 10 02 1932 rS”i—Patent oeddelat (51) Kv.ik.3/Int.ci.3 C 07 D 211/52, 295/10, 403/04, 471/10 SUOM I—FI N LAND (21) Patenttihakemus — Petentanaöknlni 762033 (22) Hakamlspllvl — AntOknlngadag 13 · 07 * 76 ^ ^ (23) Alkupilva —GiltI|h«tsdaS 13.07*76 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offantll* 18.01.77 _ . , (44) Nihtivlkslpanon ja kuuljulkalsun pvm. —
Patent-och registerstyrelsen ' Ansekan utiafd och uti.*krift«n public·™) 30.10.81 (32)(33)(31) Pyydetty etuotkeu*— Begird prlorltet 17-07*75 l8.O7.75 Japani-Japan(JP) 87962/75» 88U73/75 (71) Sumitomo Chemical Company, Limited, No. 15, Kitahama 5-chome,
Higashi-ku, Osaka-shi, Osaka-fu, Japani-Japan (JP) (72) Kikuo Sasajima, Toyonaka-shi, 0saka-fu, Keiichi Ono, Nishinomiya-shi, Hyogo-ken, Yasuo Mbtoike, Minoo-shi, Osaka-fu, Shigeho Inaba, Takarazuka-shi, Hyogo-ken, Hisao Yamamoto, Kobe-shi, Hyogo-ken, Japani-Japan(JP) (74) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä valmistaa '/-(tertiäärinen amino)-orto-aminobutyrofenoniyhdis-teitä - Förfarande for framställning av '^-(tertiär amino)-orto-aminobu-tyrofenonföreningar
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa ^-(tertiäärinen amino)-orto-aminobutyrofenoniyhdisteitä, joiden kaava on: 0 CBi CBrz nh2 jossa R on vetyatomi tai fluoriatomi ja Z on tertiäärinen amioryhmä, jolla on jokin seuraavista kaavoista: 60559 2 /--\ f...... \ "CX, ' -Όχ^"2' -otr. -οΛ ό ® -Γ\-ΓΧ« tai V_y \β/ jossa Ar on fenyyliryhmä mahdollisesti substituoituna yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat halogeeni, metyyli, metoksi ja/tai trifluoriemtyyli, R1 on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai halogeeniatomi, ja R2 on vetyatomi tai metoksiryh-mä, ja niiden suoloja.
Y -(tectiäärinen amino)-orto-aminobutyrofenonit (I) ja niiden valmistusmenetelmät ovat hyvin tunnettuja kirjallisuudesta (vrt. belgialaiset patentit 753 472 ja 796 893). Keksintö tarjoaa uuden ja kaupallisesti edullisen menetelmän niiden yhdisteiden valmistamiseksi ,
Keksinnölle on tunnusomaista se, että (1) saatetaan yhdiste, jonka kaava on: 3 60559 r_q_Lq w jossa Q on halogeeniatomi tai alkoksikarbonyylioksiryhmä, jonka kaava on: -O-CO-OR4, jossa R4 on Ci~C3-alkyyliryhmä, ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on:
s J -O
r (v) o jossa R5 on Ci-C3~alkyyliryhmä, mahdollisesti sen jälkeen deasyloi-malla yhdisteeksi, jonka kaava on: -q-5-o
Ti02 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja (2) saattamalla jälkimmäinen reagoimaan vetyhalogeenihapon kanssa, jonka kaava on:
H - X
4 60559 jossa X tarkoittaa halogeeniatomia ja mahdollisesti sen jälkeen ke-talisoimalla, ja (3) saatetaan näin saatu yhdiste, jonka kaava on: R—v y—c - ch2 ch2 ch2 - x ^N02 jossa W on happiatomi, etyleenidioksiryhmä tai etyleeniditioryhmä, ja R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on:
H - Z
jossa z on edellä määritelty, ja siinä tapauksessa, että W on ety-leenidioksi tai etyleeniditio, mahdollisesti sen jälkeen hydrolysoidaan saatu tuote, ja (4) pelkistämällä saatu yhdiste, jonka kaava on: /~\ »
R f y—C - CH2CH2CH2-Z
jossa R, W ja z tarkoittavat samaa kuin edellä ja siinä tapauksessa, että W on etyleenidioksi tai etyleeniditio, saatu tuote mahdollisesti hydrolysoidaan, ja tarvittaessa tuote muutetaan happoadditiosuolak-seen.
Peräkkäiset vaiheet orto-nitrobentsoehappojohdannaisesta (IV] ja di- (alkanoyyli)-jr-butyrolaktonista |VJ f- (halogeeni)-orto-nitrobuty-rofenoni (III] tai sen ketaalin ja y- (tertiäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenoni (II] tai sen ketaalin kautta y~ (tertiäärinen amino)-ortoaminobutyrofenoniksi (I] voidaan esittää seuraavan kaavion avulla.
5 60559
Kaavio A
O O .-.
jf \ Il 5 HJ \
R-ZVc-Q + R
'N°2 o [IV] IV]
----*--N
COR5 JT\ Il / \ Deasy- r-* || / \ R"\ ^lointi R-A A-C <·νΟ
\o2 o 'no2 O
[VI] tVII]
H-X
V
o y f/ \ Il .Ketali- f/ ^ Il
rh">C-CH2CH2CH2-X SQinti R-\=rC-CH2CH2CH2-X
^N02 \o2 [III] [III*]
H-Z H-Z
Φ v o y r-^~\-c-ch2ch2ch2-z ^Hydrol-yy~- R-/"^-C-CH2CH2CH2-Z \no2 ' 'N02 [II] [ΙΙΊ
Pelkistäminen ' PelKTStäminen V ^
O Y
fi \ Il Hydrolyysi A A H
r-^ Vc-ch2ch2ch2-z <·—-------r-^ Vc-ch2ch2cii2-z 'nii2 'nii2 [I] il’] ; · ·4.\ · Λ.
6 60559 jossa R, X, Υ, Ζ, R5 ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä.
Edellä olevassa kaaviossa jälkimmäisen kahden vaiheen muunnos voidaan koota seuraavien kaavojen avulla: * · *
._, W _ W
// V\ Il H-2 // V, ^ R\ >c-ch2ch2ch2-x —n > r-γ 'Vc-ch2ch2ch2.z \o2 nno2 [IIIA] [IIÄ]
__ W
Pelkistäminen // Vv 11
-^ —,—> R-Γ y-C-CH2CH2CH2-Z
nnh2 ΓΙΑ] jossa W on happiatomi, etyleenidioksiryhmä tai etyleeniditioryhmä, ja R, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenonijohdannaisten valmistaminen nitraamalla vastaavat γ-(halogeeni)-butyrofenonijohdannaiset, mikä muunnos voidaan esittää seuraavilla kaavoilla, on tunnettu (vrt. amerikkalainen patentti 3,562^277): E\__/o S8 R9 R ^-^-ch2ch2cii2-x' -> R7XC.CH2CH2CH2.X.
R R6 no2 7 60559
6 Q
jossa X' on halogeeniatomi, ja R - R tarkoittavat kukin vetyatomia tai alempaa alkoksiryhmää, jolloin vähintään yksi ryhmistä R^ - R^ . . 6 9
on vetyatomi, tai mitkä tahansa kaksi vierekkäistä ryhmää R - R
muodostaa yhdessä metyleenidioksiryhmän. Tällaisen nitrauksen soveltaminen γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenonin /111/ valmistukseen on kuitenkin ilmeisesti epäedullista, koska nitrauksen päätuote on ei-haluttu meta-nitrattu yhdiste (vrt. englantilainen patentti 943,739).
Oheisessa keksinnössä suositellaan täysin eri tietä γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenonin /111/ valmistamiseksi hyvällä saannolla.
Se voidaan täten valmistaa orto-nitrobentsoehappojohdannaisesta /IV/ ja a-(alkanoyyli)-γ-butyrolaktonista /V/ a-(orto-nitrobentsoyyli)- γ-butyrolaktonin /VI/ kautta edellä esitetyllä tavalla.
Seuraavassa havainnollistetaan oheista keksintöä yksityiskohtaisesti reaktiovaiheiden järjestyksessä.
Vaihe 1 a-(orto-nitrobentsoyyli)-γ-butyrolaktonin /VI/ valmistaminen:
Orto-nitrobentsoehappojohdannaisen /IV/ reaktio a-(alkanoyyli)-γ-butyrolaktonin /V/ kanssa suoritetaan tavallisesti emäksen läsnäollessa inertissä liuottimessa. Emäksenä voidaan käyttää alkalimetalli-tai maa-alkalimetallialkoksidia (esimerkiksi natriumalkoksidi, kalium-alkoksidi, magnesiumalkoksidi), alkalimetallihydridiä (esimerkiksi natriumhydridi, kaliumhydridi, litiumhydridi), alkalimetalliamidia (esimerkiksi natriumamidi, kaliumamidi, litiumdialkyyliamidi), tri-fenyylimetaanin alkalimetallisuolaa, orgaanista litiumyhdistettä (esimerkiksi n-butyylilitium, fenyylilitium), alkalimetallimetyyli-sulfinyylikarbanionia jne. Inertistä liuottimesta ovat esimerkkejä eetterit (esimerkiksi dietyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani, tetra-hydrofuraani), aromaattiset hiilivedyt (esimerkiksi bentseeni, toluee-ni) ja aproottiset polaariset liuottimet (esimerkiksi dimetyyliform-amidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyleenifosforiamidi). Vaikkakin tässä reaktiossa voidaan käyttää erilaisia emäksen ja liuottimen yhdistelmiä, on suositeltavaa käyttää magnesiumalkoksidia (esimerkiksi magnesiummetoksidia, magnesiumetoksidia) tai alkalimetallihydridiä (esimerkiksi natriumhydridi) inertissä liuottimessa, kuten eet- 8 60559 terissä tai aromaattisessa hiilivedyssä.
Orto-nitrobentsoehappojohdannaisista /IV/ on suositeltavaa käyttää johdannaisia, joissa Q on kloori, bromi tai etoksikarbonyylioksi. ot- (alkanoyyli) -γ-butyrolaktonina /V/ on suositeltavaa käyttää ot-asetyyli-y-butyrolaktonia, koska se on kaupallisesti saatavissa oleva.
Reaktiota suoritettaessa käytännössä a-(alkanoyyli)-γ-butyrolaktoni /V/ voidaan ensin käsitellä emäksellä karbanioniksi tai enolianionik-si, joka sen jälkeen käsitellään orto-nitrobentsoehappojohdannaisen /IV/ kanssa. Orto-nitrobentsoehappojohdannaisen /IV/ ja u-(alkanoyyli)-Y-butyrolaktonin /V/ suhde on tavallisesti 0,2-2 : 1 moolisuhteena ilmoitettuna. Käytettävän emäksen määrä riippuu emäksen laadusta.
Kun esimerkiksi emäksenä käytetään magnesiumalkoksidia, a-(alkanoyyli)-Ύ-butyrolaktonin/V/ moolisuhde emäkseen voi olla 1-3.
Reaktion tuloksena muodostuu a-(asyyli)-γ-butyrolaktonia /VI/ ja/tai a,ot-(diasyyli)-γ-butyrolaktonia /VII/. Soveltamalla sopivia reaktio-ja/tai eristysolosuhteita saadaan suurimmaksi osaksi tai pelkästään jompaa kumpaa tuotetta. Kun päätuotteena saadaan a,a-(diasyyli)-Y-butyrolaktonia /VII/, se voidaan muuntaa deasyloimalla vastaavaksi ^(asyyli)-γ-butyrolaktoniksi /VI/. Deasylointi voidaan suorittaa käsittelemällä alkalilla,!kuten ammoniakilla, alkalimetallihydroksi-dilla, alkalimetallikarbonaatiliä tai alkalimetallibikarbonaatilla sopivassa liuottimessa, kuten vedessä tai alkanolissa. Esimerkiksi α,a-(diasyyli)-Y-butyrolaktonia /VII/ voidaan ravistella laimean vesipitoisen ammoniumhydroksidiliuoksen kanssa veteen sekoittumattoman orgaanisen liuottimen läsnäollessa huoneen lämpötilassa muutaman minuutin ajan, jolloin saadaan vastaava a-(asyyli)-Y-butyrolaktoni /VI/.
a-(asyyli)-Y-butyrolaktonista /VI/ mainittakoon erityisinä esimerkkeinä (4-fluori-2-nitrobentsyyli)-Y-butyrolaktoni ja u-(2-nitro- bentsoyyli)-Y-butyröläktQrti.
60559 9
Vaihe 2 a-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenonin /111/ ja sen ketaalin /III'/ valmistaminen.
a-(asyyli)-γ-butyrolaktoni /VI/ voidaan helposti muuntaa vastaavaksi γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenoksi /111/ saattamalla reagoimaan vetyhalogeenihapon kanssa (esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo). Reaktio suoritetaan tavallisesti pitämällä a-(asyyli) -γ-butyrolaktonin /VI/ ja vetyhalogeenihapon seosta, valinnaisesti inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, aromaattisessa hiilivedyssä tai ketonissa, korotetussa lämpötilassa yli huoneen lämpötilan, erityisesti 50°C:ssa. Vaikkakin vetyhalogeenihappoa voidaan käyttää vähintään yhtä suuri moolimäärä kuin a-(asyyli)-γ-butyrolaktonia /VI/, suurempien määrien, kuten kolmen tai useamman ekivalentin käyttö voi jouduttaa reaktion kulkua.
Näin muodostunut γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenoni /111/ voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisella erotusmenettelyllä, esimerkiksi uuttamalla sopivalla liuottimena ja väkevöimällä uute.
γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrfenonin /111/ muuntaminen ketaaliksi /III'/ voidaan suorittaa sinänsä tavanomaisella ketalisointimenette-lyllä, esimerkiksi käsittelemällä etyleeniglykoli11a tai etyleeni-ditioglykolilla happokatalyytin, kuten p-tolueenisulfonihapon, rikkihapon, suolahapon tai Lewis-hapon (esimerkiksi booritrifluoridi, stannikloridi) läsnäollessa sopivassa inertissä liuottimessa. Reaktiossa sivutuotteena muodostunut vesi voidaan poistaa reaktiojärjes-telmästä eri menetelmillä, joista esimerkkeinä mainittakoon aseotroop-pinen tislaus veteen sekoittumattoman orgaanisen liuottimen kanssa, hidas tislaus tyhjiössä, käsittely Lewis-happokatalyytin kanssa, käsittely poistoaineen kanssa, kuten ortoesterillä (etyyliorto-for-maatti, etyleenisulfidillä tai molekyyliseuloilla).
Erityisiä esimerkkejä γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenonista /111/ ja sen ketaalista /III'/ ovat y-kloori-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni, γ-bromi-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni, γ-jodi-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni, γ-kloori-2-nitrobutyrofenoni, γ-bromi-2-nitrobutyrfenoni, γ-jodi-2-nitrobutyrofenoni, 4-kloori-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani, 4-bromi-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1- 10 60559 etyleenidioksi-n-butaani, 4-kloori-l-(2-nitrofenyyli)-1,1-etyleeni-dioksi-n-butaani, 4-bromi-l-(2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani.
Vaihe 3 γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenonin /11/ ja sen ketaalin /II'/ valmistaminen: γ-(halogeeni)-orto-nitrobutyrofenoni /111/ ja sen ketaali /III'/ voidaan vastaavasti muuntaa vastaaviksi γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenoniksi /11/ ja sen ketaaliksi /II'/ saattamalla edellinen reagoimaan sekundäärisen amiinin (H-Z) kanssa. Reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen, kuten epäorgaanisen emäksen (kalium-karbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti) tai tertiää-risen amiinin (esimerkiksi pyridiini, trietyyliamiini, dimetyyliani-liini) läsnäollessa sopivan liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat amidi (esimerkiksi dimetyyli-formamidi, dimetyyliasetamidi, formamidi), aromaattinen hiilivety (esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksyleeni), alkanoni (esimerkiksi asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni), eetteri (esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaani), alkanoli (esimerkiksi etanoli, propanoli, butanoli) jne. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella huoneen lämpötilassa reaktiojärjestelmän refluk-sointilämpötilaan asti, yleensä suositellaan korkeampaa lämpötilaa.
Kun kuitenkin reaktiossa käytetään ketaalia /II'/, jonkin verran lievemmät olosuhteet, esimerkiksi lämpötila alle 90°C, ovat suositeltavia.
Ketaalin /II'/ hydrolyysi γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyro-fenoniksi /11/ voidaan suorittaa sinänsä tavanomaisella menettelyllä. Sopivaa on esimerkiksi suorittaa käsittelemällä mineraalihapolla (esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, fosforihappo), orgaanisella hapolla (esimerkiksi oksaalihappo, viinihappo) tai happamella ionin-vaihtohartsilla vedessä tai alkanolissa (esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli). Ketaaliryhmän lohkaiseminen voidaan suorittaa myös vaihtamalla asetonin kanssa mineraalihapon läsnäollessa. Tällaista lohkaisemista helpottaa perjodihapon mukanaolo.
γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenonista /11/ ja sen ketaa-lista /II'/ mainittakoon erityisinä esimerkkeinä: 11 60559 γ-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni; Ύ-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni; γ-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli )-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni; Ύ-/4-(3,4-dikloorifneyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitro-butyrofenoni; Y-/4-(3-kloori-4-metyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni; Y-/4-fenyylipiperidino)-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni; Y-/4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-4-fluori- 2-nitrobutyrofenoni; Y-/4-(2-okso-1-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-4-fluori-2-nitro- butyrofenoni; Y-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroks ipiperidino/-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni; Y-/4-(2-metoksifenyyli) piperatsino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni; Y-/4-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli) piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni; Y~/4-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli)piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni; Y“/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-2-nitrobutyro-fenoni; Y-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-nitrobutyrofenoni; 12 60559 γ-(4-bentsyyli-4-hydroks ipiperidino)-2-nitrobutyrofenoni; γ-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-nitrobutyrofenoni; γ-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-nitrobutyrofenoni; γ-(4-okso-l-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-nitro-butyrofenoni; γ-/4-(2-okso-l-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-2-nitrobutyrofenoni; γ-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsino/-2-nitrobutyrofenoni; 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-l-(4-fluori- 2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-l-(4— fluori-2-nitrofe-nyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-(4-okso-l-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-1-(4-fluori- 2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-/4-(2-okso-l-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-l-(4-fluori-2-nitro-fenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani.
Näin valmistettu γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenoni /11/ tai sen ketaali /11'/ voidaan helposti muuntaa epäorgaaniseksi tai orgaaniseksi happoadditiosuolakseen sinänsä tavanomaisella menettelyllä. Tällaisista suoloista ovat esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti, sulfamaatti, sitraatti, oksalaatti, laktaatti, maleaatti, malaatti, sukkinaatti, tartraatti, kinnamaatti, asetaatti, bentsoaatti, glukonaatti, askorbaatti, fumaraatti, glutamaatti, salisylaatti ja vastaavat.
60 5 5 9 Näin saaduilla γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenonilla /11/ ja sen ketaalilla /II'/ ja niiden happoadditiosuoloilla on hyödyllisiä keskushermostojärjestelmää depressoivia ominaisuuksia. Eräitä niiden kaltaisia orto-nitrobutyrofenoniyhdisteitä on esitetty amerikkalaisessa patetnissa 3,562,277, mutta tämän patentin selityksessä mainitaan, että näiden γ-(piperatsino)-orto-nitrobutyrofenonien keskushermosto järjestelmään kohdistuva aktiivisuus on vähäisempi. Oheisen keksinnön mukaisten γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenonin /11/ ja sen ketaalin /11’/ ja niiden happoadditiosuolojen on havaittu omaavan erilaisia keskushermostojärjestelmää depressoivia aktiviteetteja standardivalintatesteissä eläimillä, ja ne ovat hyödyllisiä lääkeaineina, kuten antipsykootteina, sedatiiveina, trankvillaatteina ja analgeetteina. γ-(sekundäärinen amino)-orto-nitro-para-fluoribu-tyrofenoni /II: R = fluori/ ja sen happoadditiosuolat ovat kaikkein suositeltavimpia antipsykootteina ja parempia kuin Chlorpromazine.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä depressoiden imettäväisten keskushermostojärjestelmää päiväannoksena noin 0,5 -300 mg per os.
Vaihe 4 γ-(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenonin /1/ ja sen ketaalin /1'/ valmistaminen: y-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrofenonin /11/ ja sen ketaalin /11'/ pelkistäminen tuottaa vastaavasti y-(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenonia /1/ ja sen ketaalia /1'/· y-(sekundäärinen amino)-orto-nitrobutyrfenoni /11/ tai sen ketaali /II'/ voidaan pelkistää vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.
Vaikkakin tässä vaiheessa pelkistämisen suorittamiseen voidaan käyttää erilaisia pelkistimiä ja systeemejä, joita on tähän mennessä sovellettu nitroryhmän muuntamiseen aminoryhmäksi, kuten käsittelyä metallilla tai sen suolalla hapon tai alkalin läsnäollessa, käsittelyä alkali-sulfidilla tai -polysulfidillä alkalin läsnäollessa tai katalyyttistä hydrausta, on suositeltavaa käsitellä metallilla (esimerkiksi rauta, tina, sinkki) tai sen metallisuola 11a (esimerkiksi stannokloridi) hapon (esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, etikkahappo) läsnäollessa tai hydraamalla katalyyttisesti käyttämällä katalyyttinä palladiumia hiilellä, nikkeliä tai vastaavaa.
14 60559
Pelkistäminen suoritetaan parhaiten inertin liuottimen, kuten veden, alkanolin (esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli), aromaattisen hiilivedyn (esimerkiksi bentseeni, tolueeni), alkanonin (esimerkiksi asetoni, metyylietyyliketoni) tai eetterin (tetrahydrofuraani, dioksaa-ni) läsnäollessa. Hydraus suoritetaan parhaiten palladium/hiili läsnäollessa C-^ - alkanolissa, ja useimmissa tapauksissa hydraus etenee helposti huoneen lämpötilassa ja ilmakehän suuruisessa vety-paineessa.
Kun ketaali /11'/ pelkistetään, muodostuu γ-(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenonia /1/ ja/tai sen ketaalia /1'/ riippuen reaktion olosuhteista, kun syntyy ketaalia /1'/, se voidaan muuntaa vastaavaksi -(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenoniksi /1/ hydrolysoimalla oleellisesti samalla tavoin kuin vaiheessa 3.
γ-(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenoni /1/ ja/tai sen ketaali /1'/ voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta soveltamalla tavanomaista erotus- ja puhdistusmenettelyä.
γ-(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenonista /1/ ja sen ketaalista /1'/ mainittakoon erityisinä esimerkkeinä: Y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-2-amino-4-f luoributyrof enoni", Y—/4—(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni; Y-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyrofenoni; γ-/4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyrof enoni; Y-/4-(3-kloori-4-metyylifenyyli)piperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni; γ-(4-fenyy1ipiperidino)-2-amino-4-fluoributyrofenoni\ 15 60559 y-/4-okso-l-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-amino-4-fluoributyrofenoni; γ-/4-(2-okso-l-bentsimidatsolinyyli) piperidino/-2-amino-4-fluoributyrof enoni ; y-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni; y-/4-(2-metoks i fenyyli)pipera ts ino/-2-amino-4-fluor ibutyro fenoni; y-/4-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli)piperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni; y-/4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-2-aminobutyrofenoni; y-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-aminobutyrofenoni; y-(4-okso-l-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-amino- butyrofenoni; 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-l-(2-amino-4-fluorifenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-/4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-1-(2-amino-4-fluorifenyyli) -1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-/4-(3-kloori-4-metyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-1-(2-amino-4-fluorifenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani.
4-(4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-1-(2-amino-4-fluorifenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani; 4-/4-(2-okso-l-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-1-(2-amino-4-fluorifenyyli) -1,1-etyleenidioksi-n-butaani.
Näin valmistettu y-(sekundäärinen amino)-orto-aminobutyrofenoni /1/ tai sen ketaali /1'/ voidaan helposti muuntaa tavanomaisella menettelyllä epäorgaaniseksi tai orgaaniseksi happoadditiosuolakseen, kuten vaiheessa 3 on esitetty.
16 60559
Kuten edellä mainittiin, y~ (sekundäärinen amino)-orto-aminobutyro-fenoni CU ja sen happoadditiosuolat ovat tunnetusti hyödyllisiä antipsykoottisina ja/tai analgeettisina aineina.
Keksinnön käytännön suoritusmuotoja havainnollistetaan seuraavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 (A) Seoksen, joka sisälsi 8,0 g magnesiumlastuja, 33 g vedetöntä etanolia ja 3 ml hiilitetrakloridia, annettiin reagoida seosta seisottamalla usean minuutin ajan. Sen jälkeen, kun eksoterminen reaktio oli laantunut, lisättiin hitaasti samalla sekoittaen 250 ml vedetöntä tolueenia ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 3 tuntia 30 - 35°C:ssa. Saatuun magnesiumetoksidin suspensioon lisättiin ti-pottain ja 0 - 5°C:ssa jäähdyttäen liuos, joka sisälsi 84,6 g öl-asetyyli-y-butyrolaktonia 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunti, minkä jälkeen lisättiin tipottain 20 - 25°C:ssa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia puhdista-matonta 4-fluori-2-nitrobentsyylikloridia, joka oli valmistettu käyttämällä 55,5 g 4-fluori-2-nitrobentsoehappoa ja 170 ml tionyyliklori-dia, ja seosta sekoitettiin vielä 3 tuntia. Saatuun seokseen lisättiin jää-suolahauteella jäähdyttäen 700 ml 5-prosenttista rikkihappoa, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin tolu-eenierillä. Saatu orgaaninen kerros sisälsi päätuotteena dL-asetyyli-dr(4-fluori-2-nitrobentsoyyli)-y-butyrolaktonia. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja uutettiin kolme kertaa kylmällä 5-prosenttisella vesipitoisella ammoniumhydroksidiliuoksella. Yhdistetty vesipitoinen ammo-niumhydroksidikerros pestiin tolueenilla ja tehtiin happameksi lisäämällä hitaasti 25-prosenttista rikkihappoa samalla jäähdyttäen. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 63,5 g (83,6 %) dr(4-fluori-2-nitrobentso-yyli)-^-butyrolaktonia, sp. 87 - 89°C.
(B) Käyttämällä yhtä suuri moolimäärä magnesiummetoksidia esimerkissä (A) magnesiumista ja etanolista valmistetun asemesta saatiin samaa tuotetta 79,3 % saannolla, sp. 86,5 - 89,0°C.
17 60559 (C) Seoksen, joka sisälsi 16,2 g magnesiumlastuja, 67,5 g vedetöntä etanolia ja 5 ml hiilitetrakloridia, annettiin reagoida seisottamalla usean minuutin ajan. Sen jälkeen, kun eksoterminen reaktio oli laantunut, lisättiin hitaasti ja samalla sekoittaen 500 ml vedetöntä to-lueenia ja saatua seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia 35 - 40°C:ssa. Saatuun seokseen lisättiin tipottain jäähdyttäen alle 10°C:ssa liuos, joka sisälsi a-asetyyli-y-butyrolaktonia (170,8 g) vedettömässä to-lueenissa (200 ml). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Tähän lisättiin tipottain 20 - 25°C:ssa o-nitrobentsoyyli-kloridin liuos, joka oli valmistettu 100 g:sta vastaavaa happoa, vedettömässä tolueenissa (200 ml) ja sekoittamista jatkettiin vielä 2 tuntia. Saatuun seokseen lisättiin hitaasti 1,4 litraa 5-prosent-tista rikkihappoa samalla jäähdyttäen ja koko seos uutettiin ^yyli-asetaatilla (900 ml). Vesikerros uutettiin kahdella erällä tolueeni-etyyliasetaattia (1:1) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja nat-riumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja uutettiin kolmella erällä kylmää 5-prosenttista vesipitoista ammoniumhydroksidiliuosta (840 g x 3). Yhdistetty vesikerros pestiin tolueenilla ja tehtiin happameksi 25-prosenttisella rikkihapolla samalla jäähdyttäen. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 120 g (85 %) a-(2-nitrobentsoyyli)-γ-butyrolaktonia, sp.
75 - 76°C.
Esimerkki 2 (A) Seosta, joka sisälsi 20,0 g a-(4— fluori-2-nitrobentsoyyli)-γ-butyrolaktonia ja 66,6 g bromivetyhappoa (d = 1,48), lämmitettiin 85°C:ssa, kunnes hiilidioksidin kehitys lakkasi. Lämmitettiin edelleen 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos laimennettiin 300 ml:11a kylmää vettä ja uutettiin tolueenilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatiliä ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 21,7 g (95 %) y-bromi-4-fluori-2-nitrobutyrofenonia öljynä. Kiehumispiste 139 - 148?C (0,18 - 0,20 mmHg).
(B) Seosta, joka sisälsi 5,06 g a-(4— fluori-2-nitrobentsoyyli)-γ-butyrolaktonia ja 20 ml väkevää suolahappoa, käsiteltiin samalla tavoin kuin kohdassa (A), jolloin saatiin 4,4 g (90 %) y-kloori-4- fluori-2-nitrobutyrofenonia. Kiehumispiste 132,0 - 132,5°C (0,17 -0,19 mmHg).
(C) Edellä kuvatulla tavalla saatiin Y-bromi-2-nitrobutyrofenonia ja Y-kloori-2-nitrobutyrofenonia erittäin puhtaana ja hyvällä saan nolla.
18 60559
Esimerkki 3 (A) Seosta, joka sisälsi 2,9 g Y~bromi-4-fluori-2-nitrobutyrofenonia, 1,25 g etyleeniglykolia, 2,2 g etyleenisulfiittia, 0,38 g p-tolueeni-sulfonihappo-monohydraattia ja 20 ml tolueenia, kuumennettiin ref-luksoiden 9 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 40 ml:11a 5-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja tolueeni-kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin tolueenilla ja yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,1 g 4-bromi-1-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania ö1jynä.
(B) Seosta, joka sisälsi 117 g Y-bromi-4-fluori-2-nitrobutyrofenonia, 50 g etyleeniglykolia, 7,7 g p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia ja 500 ml bentseeniä, kuumennettiin refluksoiden 60 tuntia, jonka aikana muodostunut vesi poistettiin tislaamalla aseotrooppisesti käyttämällä Deanin ja Starken laitetta. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestiin vedellä ja natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriurasulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 135 g 4-bromi-1-(4-fluori-2-nitro-fenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania öljynä. Kiehumispiste 135 - 140°C (0,17 mmHg).
(C) Edellä kuvatulla tavalla saatiin 4-bromi-1-(2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania ja 4-kloori-l-(2-nitrofenyyli)-l,1-etyleenidioksi-n-butaania .
Esimerkki 4 (A) Seosta, joka sisälsi 3,7 g 4-bromi-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania, 2,5 g 4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)piperidiiniä, 1,4 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, katalyyttisen määrän kaliumjodidia ja 20 ml metyyli-isobutyyliketonia, kuumennettiin 2 tuntia 80 - 90°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 100 ml:11a vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin 19 60559 vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin jäljelle jääneenä öljynä 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)piperidino/-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania.
(B) Jäännösöljy liuotettiin seokseen, joka sisälsi 27,5 g isopropanolia ja 27,5 g 20-prosenttista suolahappoa, ja kuumennettiin ref-luksoiden 1 tunti. Seos väkevöitiin alipaineessa, minkä jälkeen saostunut kiinteä aine kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 2,8 g kiteistä y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni-hydrokloridia. Sp. 209 -210,5°C. Emäliuoksesta saatiin tuotetta toinen erä (0,5 g), sp. 205 - 209°C. Vapaa emäs saatiin tavanomaisella menettelyllä, sp. 109 - 112°C (vesipitoisesta etanolista).
Esimerkki 5
Seosta, joka sisälsi 9,4 g y-bromi-4-fluori-2-nitrobutyrofenonia, 7,1 g 4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli) piperidiiniä, 4,0 g kaliumkarbonaattia, katalyyttisen määrän kaliumjodidia ja 60 ml tolueenia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 tuntia. Saatu seos laimennettiin vedellä ja uutettiin tolueeni-etyyliasetaatilla (1:1) ja orgaaninen kerros uutettiin kylmällä 30-prosenttisella suolahapolla. Suolahappokerros pestiin tolueenilla, tehtiin alkaliseksi 20-prosent-tisella natriumhydroksidin vesiliuoksella samalla jäähdyttäen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaati 11a ja väkevöitiin, jolloin saatiin jäljelle jääneenä öljynä 6,4 g y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli) piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenonia, joka muunnettiin hydrokloridikseen normaalilla tavalla. Sp. 200 -209°C.
Esimerkki 6 (A) Seosta, joka sisälsi 4-bromi-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania (3,3 g), 4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli) piperidiiniä (1,96 g), kaliumkarbonaattia (1,1 g), kaliumjodidia (20 mg) ja metyyli-isobutyyliketonia (25 g), kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. Saatuun seokseen lisättiin 13-prosenttista suolahappoa (8,2 g) samalla jäähdyttäen ja saostuneet kiteet otettiin 20 60559 talteen suodattamalla, pestiin tolueenilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,9 g (91,1 %) 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)pipe-ridino/-1-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani-hydrokloridia. Sp. 229°C (hajoaa).
(B) Seosta, joka sisälsi edellä saatua etyleenidioksiyhdistettä (1,87 g), 15-prosenttista suolahappoa (17,1 g) ja etanolia (13 g), kuumennettiin refluksoiden 1 tunti, väkevöitiin ilmakehän paineessa ja jäähdytettiin 1 tunti jää-suolahauteella. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,6 g (93 %) -/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyyli fenyyli)piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofeno-ni-hydrokloridia. Sp. 209°C.
Esimerkki 7
Esimerkkien 4, 5 tai 6 mukaisesti saatiin seuraavat γ-(sekundäärinen amino)-o-nitrobutyrofenonit käyttämällä sopivaa sekundääristä amiinia 4-hydroksi-4,3-trifluorimetyylifenyylipieridiinin asemesta: γ-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni-hydrokloridi, sp. 199,5 - 202°C; γ-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni, sp. 144,5 - 146,5°C; hydrokloridi, sp.
248°C (hajoaa); γ-/4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitro-butyrofenoni-hydrokloridi, sp. 211,5 - 212,5°C; γ-/4- (3-kloori-4-metyyl if enyyli) -4-hy droksipiperidino/-4-fluoriani trobutyrofenoni-hydrokloridi, sp. 236,5° (hajoaa); γ-(4-fenyylipierpdino)-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni-hydrokloridi, sp. 178 - 188°C; γ-(4-okso-lfenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-4-fluori-2-nit-robutyrofenoni-hydrokloridi, sp. 228 - 229°C; γ-/4-(2-okso-1-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-4-fluori-2-nitro- butyrofenoni, sp. 138 - 142°C; 60559 γ-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-4-fluori-2-nitro-butyrofenoni-hydrokloridi, sp. 210°C (hajoaa) ; γ-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni-hydrokloridi , sp. 206°C (hajoaa); Y-/4-hydroksi-4-(4-raetyylifenyyli)piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyro-fenoni.
Esimerkki 8
Korvaamalla esimerkeissä 4, 5, 6 tai 7 4-bromi-l-(4-fluori-2-nitrofe-nyyli)-1/1-etyleenidioksi-n-butaani 4-bromi-l-(2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaanilla saatiin seuraavat yhdisteet: γ-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-2-nitrobutyro-fenoni; Y-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipierpidino/-2-nitrobutyrofenoni; γ-(4-bentsyyli-4-hydroksipierpidino)-2-nitrobutyrofenoni; Ύ-/4- (4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-nitrobutyrofenoni; Y-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-nitrobutyrofenoni; Y-(4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-nitrobutyrof enoni ; Y-/4-(2-okso-1-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-2-nitrobutrofenoni; Y-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsino/-2-nitrobutyrofenoni.
22 60559
Esimerkki 9
Seosta, joka sisälsi 4,9 g y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyy-li)piperidino/-4-fluori-2-nitrobutyrofenoni-hydrokloridia, 1,0 g 5-prosenttista palladiumia hiilellä (50 % märkä reagenssi) ja 80 g metanolia, sekoitettiin voimakkaasti vetykaasukehässä huoneen lämpötilassa, kunnes vetyä oli kulunut teoreettinen määrä. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja pestiin kuumalla metanolilla. Suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine jauhettiin isopropanolin kanssa, otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 3,9 g y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-2-amino-4-fluoributyrofenoni-monohydrklor idia . Sp. 202 - 204°C. Tämän tuotteen vapaa emäs saatiin tavanomaisella menettelyllä. Sp. 106 - 107°C (kiteytetty uudelleen tolueenista).
Esimerkki 10
Seos, joka sisälsi 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperi-dino/-l-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaania (6,42 g), vettä (20 g), etanolia (80 g) ja väkevää suolahappoa (1,4 g), lämmitettiin 70°C:een. Seokseen lisättiin annoksittain rautajauhetta (6,7 g) ja refluksoitiin varovasti 1 tunti. Sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin kuumalla etanolilla, minkä jälkeen suodos väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös tehtiin alkaliseksi 10-prosent-tisella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja koko seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin iso-propanoliin (25 g) ja tähän lisättiin jäähdyttäen väkevää suolahappoa (5 g). Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin to-lueenilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,4 g (80 %) γ-,/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyylipiperidino/-2-amino-4-fluoributyrofenoni-mononydrokloridia. Sp. 208,5 - 209,5°C.
Esimerkki 11
Korvaamalla 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-1-(4-fluori-2-nitrofenyyli)-1,1-etyleenidioksi-n-butaani esimerkissä 23 60559 10 Y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidino/-4-fluori- 2-nitrobutyrofenoni-hydrokloridilla saatiin sama tuote.
Esimerkki 12
Esimerkkien 9 tai 10 mukaisesti saatiin seuraavat o-aminobutyrofeno-niyhdisteet: Y-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni-hydrokloridi, sp. 235°C (hajoaa); Y-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyrofenoni, sp. 166 - 167°C; γ-/4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroks ipiperidino/-2-amino-4-fluori-butyrofenoni-hydrokloridi, sp. 214 - 214,5°C; γ—/4-(3-kloori-4-metyylifenyyli)piperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni-hydrokloridi, sp. 207 - 210°C; γ-(4-fenyy1ipiperidino)-2-amino-4-fluoributyrofenoni-hydrokloridi, sp. noin 185°C; γ-(4-okso-1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-amino-4-fluoributyrofenoni, sp. 1980Cj γ-/4-(2-okso-l-bentsimidatsolinyyli)piperidino/-2-amino-4-fluoributyrof enoni , sp. 230 - 235°Ci γ-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-amino-4-fluoributyro-fenoni-hydrokloridi, sp. 155°C (hajoaa); Y-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsino/-2-amino-4-fluoributyrofenoni, sp. 83 - 87°C> γ-/4-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli)piperidino/-2-amino-4-fluoributyrofenoni, sp. 140°C; 24 605 5 9 Y-/4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-2-aminobutyrofenoni, sp. 123°Cj γ-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidino/-2-aminobutyrofenoni, sp. 138°C; Y-/4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-amino-butyrofenoni, sp. 180°C.
Claims (10)
- 25 60559 1 - ' — ' I I
- 1. Menetelmä valmistaa (tertiäärinen amino)-orto-aminobutyrofeno-niyhdisteitä, joiden kaava on: 0 R —O-CH2 ch2 CH2-Z <n NH2 jossa R on vetyatomi tai fluoriatomi ja Z on tertiäärinen aminoryh-mä, jolla on jokin seuraavista kaavoista: 1-y R1 /-V. PH O», -ος ' -oti. οΛ. ό ^ tai \_/ \=/ jossa Ar on fenyyliryhmä mahdollisesti substituoituna yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat halogeeni, metyyli, metoksi 1. ja/tai trifluorimetyyli, R on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä, R 3 on vetyatomi tai halogeeniatomi, ja R on vetyatomi tai metoksiryh-mä, ja niiden suoloja, tunnettu siitä, että 1. saatetaan yhdiste, jonka kaava on: 26 6 0 5 5 9 .-A-Lq <iv) jossa Q on halogeeniatomi tai alkoksikarbonyylioksiryhmä, jonka kaava on: -O-CO-OR4, jossa R4 on Ci-C3-alkyyliryhmä, ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: O r (v) o jossa r5 on Ci-C3-alkyyliryhmä, mahdollisesti sen jälkeen deasyloi-malla yhdisteeksi, jonka kaava on: -φ-S-Q jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja (2) saattamalla jälkimmäinen reagoimaan vetyhalogeenihapon kanssa, jonka kaava on: H - X jossa X tarkoittaa halogeeniatomia ja mahdollisesti sen jälkeen ke-talisoimalla, ja (3) saatetaan näin saatu yhdiste, jonka kaava on: y-v W v-\ . r—e y—c - ch2 ch2 ch2 - x ^N02 jossa W on happiatomi, etyleenidioksiryhmä tai etyleeniditioryhmä, ja R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on: H - Z jossa z on edellä määritelty, ja siinä tapauksessa, että W on ety-leenidioksi tai etyleeniditio, mahdollisesti sen jälkeen hydrolysoidaan saatu tuote, ja 60559 (4) pelkistämällä saatu yhdiste, jonka kaava on: /—V W R —f ^—c - ch2ch2ch2-z jossa R, W ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja siinä tapauksessa, että W on etyleenidioksi tai etyleeniditio, saatu tuote mahdollisesti hydrolysoidaan, ja tarvittaessa tuote muutetaan happoadditiosuolak-seen.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiovaihe (1) suoritetaan emäksen läsnäollessa.
- 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on alkalimetalli- tai maa-alkalimetallialkoksidi, alkali-metallihydridi, alkalimetalliamidi, trifenyylimetaanin alkalimetal-lisuola, orgaaninen litiumyhdiste tai alkalimetallimetyylisulfinyy-likarbanioni.
- 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mahdollinen deasylointi vaiheessa (1) suoritetaan käsittelemällä alkalilla sopivassa liuottimessa.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mahdollinen ketalisointi vaiheessa (2) suoritetaan käsittelemällä etyleeniglykolilla tai etyleeniditioglykolilla happokatalyytin läsnäollessa inertissä liuottimessa.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistäminen vaiheessa (3) suoritetaan käsittelemällä metallilla tai sen suolalla hapon läsnäollessa.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistäminen vaiheessa (3) suoritetaan käsittelemällä vedyllä hydrauskatalyytin läsnäollessa. 28 6055 9
- 1. Förfarande för framställning av (tertiär amino)-orto-aminobuty- rofenonföreningar med formeln 0 R—C-CH; CH2 CHj-2 m nh2 där R är en väteatom eller fluoratom och Z är en tertiär aminogrupp med nägon av följande formler /-- /-y PH "CX ' -CX* ' -oGH. -ο-Λ. 6 o eiier \_/ \==/ där Ar är en fenylgrupp eventuellt substituerad med en eller frä substituenter, som är halogen, metyl, metoxi och/eller trifluormetyl, R1 är en väteatom eller en hydroxylgrupp, R2 är en väteatom eller en halogenatom, coh r3 är en väteatom eller en metoxigrupp, och deras salter, kännetecknat därav, att (1) en förening med formeln: 29 60559 R-/~\-a_ o (1*> ^-N02 där Q är en halogenatom eller en alkoxikarbonyloxigrupp med formelns -O-CO-OR4, där R4 är en Ci~C3-alkylgrupp med R avser det samma som ovan, omsättes med en förening med formeln »*-= o« r (v) 0 där r5 är ken Ci“C3~alkylgrupp, eventuellt därefter genom deacylering, till en förening med formeln: ~Q-S -O So2 där R avser det samma som ovan och (2) den senare omsättes med en vatehalogensyra med formeln: H - X där X är en halogenatom och eventuellt därefter ketaliseras och (3) den sk erhällna produkten med formeln: —/”\~" R ^ V—C - OH, CH2 CH2 - X ^N02 där W är en syreatom, en etylendioxigrupp eller en etylenditiogrupp, och R och X avser det samma som ovan, omsättes med en amin med formeln: H - Z där Z avser detsamma som ovan, och i fall att W är etylendioxi eller etylenditio, den erhällna produkten eventuellt därefter hydrolyseras, och
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8796275 | 1975-07-17 | ||
| JP50087962A JPS5922702B2 (ja) | 1975-07-17 | 1975-07-17 | 新規オルト−ニトロブチロフエノン誘導体の製造法 |
| JP8847375 | 1975-07-18 | ||
| JP50088473A JPS5922703B2 (ja) | 1975-07-18 | 1975-07-18 | オルト−アミノブチロフエノン誘導体の新規な製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762035A FI762035A (fi) | 1977-01-18 |
| FI60559B true FI60559B (fi) | 1981-10-30 |
| FI60559C FI60559C (fi) | 1982-02-10 |
Family
ID=26429183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762035A FI60559C (fi) | 1975-07-17 | 1976-07-13 | Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4075346A (fi) |
| AU (1) | AU499080B2 (fi) |
| CA (1) | CA1084500A (fi) |
| CH (1) | CH624937A5 (fi) |
| DE (1) | DE2632414A1 (fi) |
| DK (1) | DK324176A (fi) |
| FI (1) | FI60559C (fi) |
| FR (1) | FR2317924A1 (fi) |
| GB (1) | GB1527783A (fi) |
| NL (1) | NL7607993A (fi) |
| NO (1) | NO762505L (fi) |
| SE (1) | SE7608152L (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8321157D0 (en) * | 1983-08-05 | 1983-09-07 | Fordonal Sa | Piperidine derivatives |
| US5523307A (en) * | 1987-11-27 | 1996-06-04 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic amine and pharmacological composition |
| US5196439A (en) * | 1987-11-27 | 1993-03-23 | Eisai Co., Ltd. | Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases |
| DE3854991T2 (de) * | 1987-11-27 | 1996-07-18 | Eisai Co Ltd | Cyclische Amine und pharmakologische Verbindungen |
| WO1990007261A2 (en) * | 1988-12-22 | 1990-07-12 | The Dow Chemical Company | Process for preparing mono-n-alkylated polyazamacrocycles |
| DK0577945T3 (da) * | 1992-07-06 | 1996-09-02 | American Cyanamid Co | Herbicidmellemproduktet o-nitrophenyl-cyclopropyl-keton og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| US5281726A (en) * | 1992-12-29 | 1994-01-25 | American Cyanamid Company | 4-hydroxy-2'-nitrobutyrophenone and tetrahydro-2-(o-nitrophenyl)-2-furanol useful as intermediates in the preparation of a crop-selective herbicide |
| US5414136A (en) * | 1994-04-29 | 1995-05-09 | American Cyanamid | Method for the preparation of 4-halo-2'-nitrobutyrophenone compounds |
| TW434205B (en) * | 1997-01-06 | 2001-05-16 | American Cyanamid Co | Aryne intermediates and a process for the preparation thereof |
| US5856576A (en) * | 1997-02-04 | 1999-01-05 | American Cyanamid Company | Aryne intermediates and a process for the preparation thereof |
| US6211792B1 (en) | 1999-08-13 | 2001-04-03 | JADRIć IVAN | Method and apparatus detecting a failed thyristor |
| MX2008014450A (es) * | 2006-05-18 | 2009-03-09 | Mannkind Corp | Inhibidores de cinasa intracelular. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3408356A (en) * | 1965-08-31 | 1968-10-29 | Squibb & Sons Inc | Long chain esters of 4'-fluoro-4-[4-hydroxy-4-(alpha, alpha, alpha-trifluorotolyl)piperi-dino]butyrophenone and the like |
| US3799932A (en) * | 1970-03-20 | 1974-03-26 | Sumitomo Chemical Co | Gamma-piperidinobutyrophenones |
-
1976
- 1976-07-13 FI FI762035A patent/FI60559C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-15 CA CA257,086A patent/CA1084500A/en not_active Expired
- 1976-07-16 NO NO762505A patent/NO762505L/no unknown
- 1976-07-16 AU AU15978/76A patent/AU499080B2/en not_active Expired
- 1976-07-16 SE SE7608152A patent/SE7608152L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-16 US US05/705,840 patent/US4075346A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-16 DK DK324176A patent/DK324176A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-07-16 FR FR7621896A patent/FR2317924A1/fr active Granted
- 1976-07-19 CH CH922076A patent/CH624937A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-19 NL NL7607993A patent/NL7607993A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-19 DE DE19762632414 patent/DE2632414A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-19 GB GB29998/76A patent/GB1527783A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU499080B2 (en) | 1979-04-05 |
| NO762505L (fi) | 1977-01-18 |
| CA1084500A (en) | 1980-08-26 |
| SE7608152L (sv) | 1977-01-18 |
| FR2317924A1 (fr) | 1977-02-11 |
| CH624937A5 (fi) | 1981-08-31 |
| FI762035A (fi) | 1977-01-18 |
| DK324176A (da) | 1977-01-18 |
| FR2317924B1 (fi) | 1980-11-07 |
| DE2632414A1 (de) | 1977-02-03 |
| FI60559C (fi) | 1982-02-10 |
| US4075346A (en) | 1978-02-21 |
| AU1597876A (en) | 1978-01-19 |
| NL7607993A (nl) | 1977-01-19 |
| GB1527783A (en) | 1978-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1051886A (en) | 1,3-dihydrospiro (isobenzofuran) s and derivatives thereof | |
| US4115400A (en) | 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes | |
| FI60559B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar | |
| EP0035374B1 (en) | Piperidyl - urea, - thiourea and - guanidine derivatives, and intermediates therefor, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing the derivatives | |
| US4081450A (en) | 1,3,4-Trisubstituted-4-arylpiperidines and their preparation | |
| NO140381B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylpiperaziner | |
| EP1931652A2 (en) | Amido compounds and their use as pharmaceuticals | |
| CH624102A5 (fi) | ||
| DK153544B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede morpholin- eller piperidinderivater | |
| DK144214B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 1,3-dihydrospiro (isobenzofuran)!er. | |
| US4191771A (en) | Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines | |
| US3102115A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| FI62052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan | |
| US4223034A (en) | Aniline derivatives | |
| US3979390A (en) | Butyrophenone derivatives and production thereof | |
| EP0485984A2 (en) | Diarylmethoxypiperidine derivatives | |
| US3461120A (en) | N-((1-piperidyl)-lower-alkyl)-n-((3-,2-,and 1-indolyl)-lower-alkyl) amines | |
| US4294972A (en) | 1,2-Disubstituted oxo triazolidine | |
| US4209445A (en) | Process for the preparation of piperonylidenecrotonic acid amides | |
| US3686187A (en) | 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds | |
| DE3706585A1 (de) | Aryl- und aryloxy-substituierte tert.-alkylenamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| DE2330562A1 (de) | Propanol-(2)-derivate, verfahren zu deren herstellungg und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| FI64351B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av n-cyklohexyl-n-metyl-n-(2-amino-3,5-dibrom-bensyl)-amin | |
| SU741792A3 (ru) | Способ получени производных -/втор-амино/-о-нитробутирофенона или его солей | |
| US4066768A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED |