FI59723C - Foerfarande foer framstaellning av extrakt laempligt foer medicinska syften av sterolinfoereningar innehaollande vaexter av familjen hypoxidaceae - Google Patents

Description

[b] (11)«CUULUTUSjULKAISU C Q 7 O X IBJ V”; UTLÄ6GNINGSSKRIFT b 7 / 2 3 (4S) Patent meddelat ^ (51) Kv.ik?/int.ci.3 A 61 K 35/78 // A 61 K 31/705» C 07 J 9/00, C 07 j 21/00 SUOMI-FINLAND (21) P»t*nttlh»k*iiHi» — PitMtansetcnlni 773933 (22) Htkemltpllvl — An*eknln|*dk| 28.12.77 (23) Alkuptlvt —Glfcljhettd** 28.12.77 (41) Tulhit JulklMksI — Bllvtt off«mllg 01.07.78 . , (44) NlhUvtkilpenon ) kuuLjulkiliun pvm, _ . .

Patent· och regiateratyreltMl ' 7 Antttin utl«|d och utUkrtfMn publlc»r»d 30.06.81 (32)(33)(31) Pyydetty *tuelk*u*—B*|ini prtorit·» 30.12.76

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2659^65-0 (71) Roecar Holdings (Netherlands Antill.es) N.V. , Willemstad Curacao,

Alankomaiden Antillit-Nederländska Antillerna(NL) (72) Karl Heinrich Pegel, Durban, Etelä-Afrikan Tasavalta-Sydafrikanska Republiken(ZA) (7^) Ruska & Co (5U) Menetelmä lääkinnällisiin tarkoituksiin soveltuvan uutteen valmistamiseksi Hypoxidaceae-heimon steroliiniyhdisteitä sisältävistä kasveista -Förfarande för framställning av extrakt lämpligt för medicinska syften av sterolinfÖreningar innehällande växter av familjen Hypoxidaceae Tämä keksintö kohdistuu menetelmään tulehduksien, turvotustilojen, nivelreuman ja reumaattisten sairauksien, eturauhasen hypertrofian ja kroonisen kihdin hoitoon soveltuvan uutteen,jolla on alhainen steroliglukosidipitoisuus, valmistamiseksi Hypoxidaceae-heimon steroliiniyhdisteitä sisältävistä kasveista siten, että kasvin mukuloita hienonnetaan ja välittömästi sen jälkeen kuumennetaan ainakin lämpötilaan 60°C, kunnes läsnäolevat steroliinia hajoittavat entsyymit on deaktivoitu, ja sen jälkeen ainetta uutetaan vesipitoisella alkoholilla, jossa on 30 - 75, sopivimmin 60 tilavuus-^ etanolia, ja mahdollisesti väkevöidään ja sumutuskuivataan liuos.

Heimon Hypoxidaceae kasvit kuuluvat yksisirkkaisiin kasveihin ja se käsittää verraten harvoja sukuja, jotka kuitenkin esiintyvät laajalti, lukuunottamatta suurinta osaa Eurooppaa ja Pohjois-Aasiaa. Heimon Hypoxidaceae sukuja ovat esimerkiksi Curculigo, Empodium, Hypoxis, Spiloxene, Rhodohypoxis, Campynema, Campynemanthe, Pauridia ja Xiphidium.

Tähän saakka on tehty verraten vähän julkaisuja tästä kasviheimosta ja sen jäsenistä. Näissä julkaisuissa on esitetty, että tämän heimon eri jäsenet sisältävät huomattavasti erilaisia sokereita ja so- 2 59723 kerijohdannaisia, kuten liinamaista hemiselluloosaa, polysakkarideja ja erikoisia sokereita, kuten ksyloosia, glukoosia, mannoosia, fruktoosia, sakkaroosia ja glukuronihappoa. Myöskin on tavattu fenoli-yhdisteitä, kuten esimerkiksi kumariinihappoa, kofeiinihappoa, feryy-lihappoa ja gallogeenia sekä kversetiiniä. Lisäksi on merkkejä an-tosyaniidien läsnäolosta. Myöskin on väitetty, että läsnä on keli-donihappoa, vaikka tämä on epävarmaa.Tässä kasviheimossa ei ole löydetty alkaloideja tai saponiineja, mutta on olemassa useita viittauksia sterolien, steroliglukosidien ja steroidiglukosidien esiintymisestä .

Tähän saakka ei ole todistettu väitteitä, että kasveissa on läsnä myrkyllisiä yhdisteitä. Päinvastoin on ilmennyt, että eräitä lajeja on käytetty eri maissa kansanlääkkeinä ja jopa ravintona, vaikkakin yleensä ainoastaan nälänhädän ja muiden odottamattomien olosuhteiden aikoina.

Vasta äskettäin on viitattu siihen, että Hypoxidaceae-heimon lajeilla on hämmästyttäviä lääkeominaisuuksia. Niinpä esimerkiksi uutteiden valmistusta Hypoxis-suvuista on selitetty saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 015 877, joka vastaa brittiläistä patenttia 1 259 505, saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 251 695 ja saksalaisessa hakemus-julkaisussa 2 312 285, joka vastaa brittiläistä patenttia 1 a17 272, sekä US-patenttijulkaisussa 3 933 789.

Näissä julkaisuissa on viitattu siihen, että uutteiden aktiivisuus riippuu niissä olevista steroliglukosideista ja steroidiglukosideis-ta ja että näillä uutteilla on aktiivisuutta varsinkin hoidettaessa hyvänlaatuista eturauhasen hypertrofiaa ja siihen liittyviä ilmiöitä.

Mitä tulee uutteiden valmistukseen Hypoxis-lajeista, saksalainen hakemus julkaisu 2 015 877 kohdistuu ainoastaan hienonnettujen tuoreiden tai aikaisemmin kuivattujen juurimukuloiden tai mukuloiden uuttamiseen vedellä, etanolilla tai vesipitoisella etanolilla. Sitävastoin saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 251 695 esitetään, että käytetyt Hypoxis-lajien mukulat on kuivattava lämpötilassa, joka ei ylitä i»0°C, ennen kuin niitä voidaan uuttaa. Tämän julkaisun mukaan uuttaminen voidaan suorittaa muun muassa veden ja alempien alkoholien seoksella.

Toisaalta saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 312 285 esitetään yksityiskohtaisesti se välttämättömyys, että mukuloissa olevat sterolii- 3 59723 nia hajottavat entsyymit täytyy tuhota kuumentamalla mukulat ainakin lämpötilaan 60°C ennen varsinaisen uuttamisen suorittamista. Lisäksi on esitetty, että erityisesti steroliinia runsaasti sisältäviä uutteita voidaan saada ainoastaan, jos uuttaminen suoritetaan keittämällä kasviainesta vedessä. Sitävastoin uuttaminen 60 #:sella etanolilla antaa uutteen, joka sisältää ainoastaan pieniä määriä steroliineja ja steroliiniyhdisteitä.

Nyt on todettu yllättäen, että lääkeopillisesti erittäin tehokkaita Hypoxidaceae-heimon kasvien uutteita voidaan valmistaa, jos ainetta uutetaan 1-15, sopivimmin ainakin 7 päivää lämpötilassa 0-30°C.

Se tosiasia, että tällä tavalla valmistetuilla uutteilla on erinomaisen hyvä tehokkuus hoidettaessa erilaisia sairauksia,on hämmästyttävää, koska nämä uutteet sisältävät olennaisesti vähemmän stero-- liineja kuin saksalaisen hakemusjulkaisun 2 312 285 mukaan valmistetut uutteet. Sen tähden tulee ilmeiseksi, että steroliinien ja ste-roliinijohdannaisten lisäksi muita ei vielä identifioituja yhdisteitä uutetaan selitetyllä menetelmällä ja että näillä yhdisteillä on joko sellaisenaan tai synergistisesti vaikuttaen steroliinien kanssa tietty aktiivisuus. Kuitenkin myöskin verrattaessa saksalaisen hakemusjulkaisun 2 251 695 mukaiseen menetelmään tämän keksinnön mukaan valmistettujen uutteiden aktiivisuus on hämmästyttävä, koska tämän keksinnön mukaan on ehdottomasti välttämätöntä, että ennen kuin mukulat uutetaan, ne täytyy kuumentaa lämpötilaan ainakin 60°C, kun taas mainitussa saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 251 695 esitetty menetelmä vaatii, että kasvin osat kuivataan lämpötiloissa, jotka eivät ylitä 40°C tai vaihtoehtoisesti niitä käsitellään tuoreina.

Tämän keksinnön mukaan uutteet valmistetaan sillä tavalla, että juuri korjattu kasviaines, jonka muodostaa heimon Hypoxidaceae kasvilajien mukulat, kokonaisina tai hienonnettuina tai leikattuina kuumennetaan mahdollisimman nopeasti lämpötilaan ainakin 60°C, sopivimmin 80-100°C. Kuumennus voidaan suorittaa esimerkiksi höyryllä, kiehuvalla vedellä tai pastöroimismenetelmällä. Tämän kuumennuskäsitte-lyn aika riippuu kyseisestä kasviaineksesta, sen paksuudesta ja käytetystä väliaineesta. Tällöin on välttämätöntä, että kasviaines kauttaaltaan kuumennetaan lämpötilaan yli 60°C, niin että hajottavat entsyymit häviävät täydellisesti. Sen jälkeen kasviaines hienonnetaan, ellei sitä ole tehty aikaisemmin,ja uutetaan ainakin 1 päivän ajan vesipitoisella etanolilla, joka sisältää 30-75 tilavuus-#, sopivimmin 60 tilavuus-# alkoholia, lämpötilassa 0-30°C. Tarvittava aika 59723 n riippuu lämpötilasta ja uuttoaineen määrästä, jolloin lämpötilassa 25°C uuttaminen voidaan päättää 7 päivän kuluttua. Sopivimmin uuttaminen voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa, koska 40°C korkeammissa lämpötiloissa monia inaktiivisia aineosia, kuten sokereita ja tanniineja, tulee uutetuksi mukaan.

Uuttoaineksena voidaan käyttää heimon Hypoxidaceae erilaisia jo mainittuja sukuja, kunhan vain ne sisältävät steroliiniyhdisteitä. On näytetty toteen, että jos steroliineja on läsnä, niin silloin muita vesipitoisella alkoholilla uutettavissa olevia, mutta ei vielä identifioituja yhdisteitä on läsnä sivutuotteina. Sopivimmin uuttoai-neskasveina käytetään sellaisia, joita esiintyy riittävissä määrissä, niin että teollinen valmistus tulee kannattavaksi. Näihin kuuluvat erityisesti Hypoxis- ja Curculigo-sukujen lajit.

Keksinnön mukaan valmistettua uutetta voidaan käyttää sellaisenaan, jos esimerkiksi tietyissä tapauksissa suoritetaan lisäys ruoka-aineeseen, jos tarkoituksena on aikaansaada ylläpitävä annostus tiettyjen sairauksien hoitoa varten. Kuitenkin sopivimmin saatua uutetta väkevöidään tyhjössä ja sen jälkeen sumutuskuivataan. Sitten näin saatu jauhe voidaan lisätä farmaseuttisiin valmisteisiin tavallisilla menetelmillä.

Näin saadun uutteen kliiniset kokeet ovat osoittaneet, että hpidet-taessa useimpia sairauksia uutteen annokset noin 50-100 mg päivässä ovat erinomaisen tehokkaita. Tavallisesti 50-200 mg:n annoksia annetaan useita kertoja päivässä ja sopivimmin 100 mg:n annos 3 kertaa päivässä. Tästä voidaan myöskin huomata, että steroli- tai ste-roidiglukosidit eivät voi olla ainoa aktiivinen aines. Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 312 285 on jo näytetty toteen, että uutettaessa tuoreita Hypoxis-mukuloita 60-/i:sella etanolilla alhaisissa lämpötiloissa yli 3 päivän ajan havaittiin huomattavasti alentunut steroliglukosidipitoisuus. Tällöin saatiin arvo 0,23 mg steroliglu-kosidia uutteen 100 g kohti, kun taas vesipitoisessa uutteessa saatiin esimerkiksi 5,75 mg 100 g kohti uutetta,tai uutteessa, joka oli aikaansaatu kuumaesikäsittelemällä Hypoxis-mukuloita kiehuvalla vedellä,steroliglukosidin saanto oli 9,01 mg 100 g kohti uutetta.

Tämän keksinnön mukaan valmistettujen uutteiden farmakologisessa tutkimuksessa on todettu, että sekä akuutin että kroonisen toksisuuden tutkimuksessa ei voitu havaita mitään toksisuusilmiötä tai elimellisiä muutoksia. Myöskään uutteen kliinisessä tutkimuksessa 5 59723 ei todettu mitään haitallisia sivuvaikutuksia. Päinvastoin, tämän keksinnön mukaiselle uutteelle on ominaista hyvä siedettävä ja suuri tehokkuus.

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että tämän keksinnön mukaan valmistetuilla uutteilla on edullinen ehkäisevä ja>fcai parantava vaikutus useisiin sairauksiin. Saadun tiedon mukaan tämä pätee seuraaviin sairauksiin: (1) Hyvänlaatuinen eturauhashypertrofia ja siitä johtuvat lisätaudit, (2) turvotustilat, (3) ihotulehdus, (4) tulehdukset ja (5) niveltulehdukset sekä reumaattiset sairaudet.

Keksintöä selitetään edelleen seuraavissa esimerkeissä.

Esimerkki 1

Uutteen_valmistus 6 kg Hypoxis rooperin tuoreita pestyjä mukuloita käsiteltiin 20 minuuttia 120°C:ssa tulistetulla höyryllä ja sen jälkeen ne leikattiin välittömästi 12 litraan 60 >S:sta vesipitoista etanolia. Tämän seoksen annettiin seisoa 7 päivää 28°C:ssa ja sitä sekoitettiin kahdesti päivässä noin 5 minuuttia. Tällöin saatiin 12 litraa uutetta sopivasti suodattamalla.

(a) Tämän uutteen kuuden litran sumutuskuivauksen jälkeen saatiin l80 g jauhetta,(mikä vastaa 6 %:n saantoa. Tämä jauhe sisälsi 100 g kohti 2,3 mg steroliineja laskettuna sitosteryyli-0-D-glukosidina. Näin saatu kuivattu uute voidaan lisätä kapseleihin, tabletteihin, pillereihin, salvoihin ja voiteisiin.

(b) Kuusi litraa laimennettiin edelleen 3 litralla 60 i:sta etanolia kiinteäainepitoisuuteen 4 %. Laimennettu uute pullotettiin ja jokainen pullo varustettiin ohjeilla käytettäväksi yksi teelusikallinen sisältöä yhtenä annoksena. Teelusikka vetää keskimäärin 2,5 ml nestettä. Tämä vastaa tässä tapauksessa 100 mg:n Hypoxis-uutemäärää, joka sisältää 0,0025 mg steroliineja laskettuna sitosteryyli-0-D-glukosidina.

6 59723

Esimerkki 2 6 kg Hypoxis rooperin tuoreita, puhdistettuja mukuloita kuumennettiin höyryssä 120¾^ ssa noin 1 ilmakehän paineessa 20 minuuttia painekeittimessä, ennen kuin ne viipaloitiin välittömästi 12 litraan 60-i:sta vesipitoista etanolia. Seoksen annettiin uuttautua 30°C:ssa 24 tuntia sekoittaen sitä 2 tunnin välein, jolloin saatiin suodattamalla 9,4 litraa (8,921 kg)uutetta. Tämän uutteen sumutuskuivaarnalla saadun kiinteän aineen pitoisuus oli 5,44 % vastaten 8*1 %·η saantoa. Uutteen steroliinipitoisuus oli 0,00098 mg steroliinia per 100 mg kiinteää hypoxis uutetta eli 0,98 mg steroliinia per 100 g kiinteää uutetta, laskettuna sitosteryyli-B-D-glukosidina.

Esimerkki 3 6 kg Hypoxis rooperin tuoreita, puhdistettuja mukuloita kuumennettiin höyryssä kuten esimerkissä 1, ennen kuin ne viipaloitiin välittömästi 12 litraan 60-3>:sta vesipitoista etanolia. Tämän seoksen annettiin uuttautua 6°C:ssa 5 päivää sekoittaen sitä 5 minuuttia kahdesti päivässä, jolloin saatiin suodattamalla 8,1 litraa (7,779 kg) uutetta.

Tämän uutteen sumutuskuivaarnalla saadun kiinteän aineen pitoisuus oli 6,12 % vastaten 7,9 £:n saantoa. Uutteen steroliinipitoisuus oli 0,00042 mg steroliinia per 100 mg kiinteää hypoxis uutetta eli 0,42 mg steroliinia per 10Q g kiinteää uutetta, laskettuna sitosteryyli-B-D-glukosidina.

Saantojen erilaisuus edellä selostetuissa esimerkeissä johtuu eri aikaan korjatusta sadosta.

Esimerkin 1 mukaan valmistetun uutteen tulehduksen vastaisen vaikutuksen farmakologinen koe 24 suvun Sprague-Dawley urospuolista rottaa, joiden keskimääräinen paino oli 230 g, totutettiin koeolosuhteisiin. Sitten esimerkin Ib mukaista nestemäistä uutetta annettiin kolmena samanlaisena annoksena 48, 24 ja 1 tunti ennen tulehdusta aiheuttavan aineen antamista. Uutteen 1 tai 2 ml:n annokset 100 g ruumin painoa kohti annettiin pakkosyötöllä. Tulehdusta aiheuttava aine, nimittäin tuore kananpojan munanvalkuainen homogenoitiin 0,9-^:seen NaCl liuokseen väkevyyteen 12,5 tila- 7 59723 vuus-5K,ja 0,1 ml saatua liuosta ruiskutettiin oikean takajalan jalkapohjaan.

Puolet icoe-eläimist*i tapettiin 5 tunnin kuluttua äkillisen tulehduksen määrittämiseksi ja loput 24 tunnin kuluttua jäljellä olevan tulehduksen määrittämiseksi. Tuloksena olevaa turvotusta verrattiin vasemman takajalan painoon, johon oli ruiskutettu ainoastaan sama tilavuus suolaliuosta tarkistuksen vuoksi. Keskimääräistä muutosta ryhmän painossa verrattiin tarkistusryhmän kanssa, joka koeyhdisteen sijasta oli saanut ainoastaan vettä määrässä 1,0 ml ruuminpainon 100 g kohti.

Tulehdusreaktion keskimääräinen pieneneminen nähdään seuraavasta taulukosta, jossa turvotuksen muodostus tarkistusryhmän eläimissä on merkitty 100 %:11a.

I Äkillisen tulehduksen väheneminen 5 tuntia tulehduksen aiheutta- van aineen antamisen jälkeen_ 1 ml/100 g 2 ml/100g 11 ί 17 % II Jäännöstulehduksen väheneminen 24 tunnin kuluttua tulehduksen aiheuttavan aineen antamisen jälkeen_ 1 ml/100 g .2 ml/100g 31,7 % 33,6 %

Kroonisen toksisuuden tutkimus

Kroonisen toksisuuden tutkimus suoritettiin käyttäen Sprague-Dawley rodun nuoria urospuolisia rottia, joiden keskimääräinen alkupaino oli noin 175 g. Tarkistusryhmä ja käsiteltävät ryhmät käsittivät aina 12 eläintä. Tarkistusryhmälle annettiin puhdasta vettä, kun taas koeryhmille annettiin vettä, joka sisälsi esimerkin Ib mukaan valmistettua nestemäistä uutetta, ts. yksi koeryhmä sai lisäksi 25 %, toinen 50 % ja viimeinen 100 % uutetta, näin saaden keksinnön mukaista uutetta puhtaan veden sijasta.

Tutkimus suoritettiin kaikilla ryhmillä 49 päivän aikana. Kokeen päättymisen jälkeen huomattiin, että lukuunottamatta sitä koeryhmää, 8 59723 joka sai 100 % uutetta ja jossa yksi eläin kuoli tunt emät torni s t-a syistä, kaikissa eläimissä esiintyi tavallinen painon lisäys eikä havaittu mitään makroskooppisia eikä mikroskooppisia patologisia muutoksia.

Tulosten yhteenveto on esitetty seuraavassa taulukossa.

i 9 59723

C ·Η γΗ rH ι—I rH

·· « ω ω bOrH ε ε e

Vi. >i O LT» ati rl LO VO C rH O CT» ora CM C— -=T .iö LO C7\ LH *>

O -rl rO H H -3- LO CM

rl rH H ar -^T CM

CM

rH rH rl

Cm bO bO bO E ε E H

·· >> fc*. ad tO C— VO LO MD O t— m ι—I c ro ooo o " O ·Η ΓΟ ι—I ι—I rl rl ΓΟ 0>

LO rl LO LO LO

CM

rl rH rl rH

Cm MbObO ε E E

·· >, LO

vi ad C— p- ro rl ro o -=r

m CM C— LO p- H LO X

LO-H ΓΟ r—I (—I LO rl MD MD

CM rH LO LO t~-

CM

M

C rH rH rH rl

P bO bO bO ES E

m LO

•H «0 MD tr— cr\ LO rt O

ϋΕ CMC--3- LO O ΙΟ X

Ph SZ IO rl rl CT\ rl O C—

Cd >> -3" LO -ar

fn Ph CM

c

CD

ω cd > rl CÖ ad ι o cö

•r~3 <ϋ > -P

O Ph ra C ra cd cd ad φ > ή

> C cd -P

•rl > Wl O

ad >> cd ad O

O, p cd Ph .¾ p p -h ad OL cd m p ad ad ·=* ho p cd Λ E o >! >» > O ra rl O ra 's ad X ·η ·η

C ' >1 ad ^ ad cd X

•H ad Ph ad ad CC

cd m ad C Ph :o o ra O, -h ad ή ad n ^ o;

rl ε ad ad *H O

c cd p e .* ^ cd

•rl C P P CP

•H O M -H ad cd ad ra E c <d > >j.c >»*h

3 ·η c -h p PO

O cd «ad p cd pc

Ph a -HO. CD P CD ·Η cd p m p cd C C C fi >>*H >> o.

cd cd O cd ad O ad

C C >JC Ji C JC C

•rl ·Η O ·Η ·Η ··

ad ad .iö ad CcdadbO

PhOPh Ph Ή Oi C X

ad C ad >s ad bO ad ad f* h ad p ad p C > o

cd E P - ε ^ P ·· "rl IO

•η o, »h m ·Η ad ·η bö ad x ? x p x s-> > x a o m X m >» m ad n > ran ra ad ra ad ad o on Ph ϊ*ί < « bö NS E Oh LO arcd 10 59723

Kliiniset kokeet

Kliinisissä kokeissa käytettiin esimerkin Ib mukaisia nestemäisiä uutteita ja kapseleita,joissa oli esimerkin la mukaista kuivattua uutetta.

Kaikkiaan 1198 potilasta, joiden ikä oli välillä 52 ja 89 vuotta, käsiteltiin näillä valmisteilla. Potilaiden keskimääräinen ikä·oli 69 vuotta.

Potilaille annettiin 30 tippaa 3 kertaa päivässä aterioiden jälkeen. Kapseleita, joissa oli 100 g uutetta, annettiin myöskin 3 kertaa päivässä aterioiden jälkeen. Näiden annosten todettiin olevan erittäin edullisia, vaikka monissa tapauksissa annettiin myöskin suurempia annoksia. Valmisteet määrättiin eräille potilaille yhdessä antibioottien, sulfonamidien, furantoinien, sydän- ja verenkiertolääk-keiden kanssa ja jopa näiden aineiden yhdistettynä annoksena todettiin erinomainen sietokyky.

Käsittelyaika oli tavallisesti useita kuukausia, ja useissa tapauksissa pitkäaikainen käsittely kesti yli 1 1/2 vuotta. Jo 14 päivän kuluttua potilaissa esiintyi johdonmukaisesti selvää subjektiivista lievitystä.

Objektiivisesti voidaan todeta seuraavaa: (a) Virtsan jäännösmäärät (1) Virtsan jäännösmäärät aina 100 ml:aan saakka palautuivat täydellisesti 100 ?:ssa tapauksista.

(2) Virtsan jäännösmäärät välillä 100 ja 200 ml palautuivat noin 90 $:ssa tapauksista.

(3) Virtsan jäännösmäärät 200-500 ml oli 72 % ryhmästä. 10 % näistä potilaista pidätti virtsan jäännösmäärät 100 ml ja jäljellä oleva osa oli leikattava ja sähköleikattava.

(b) Eturauhasen koko II50 tapauksessa rauhasen koko oli pienentynyt selvästi, mikä todettiin käyttämällä peräsuolen tunnustelukoetta kriteeriona.

Ainoastaan 4 %:ssa tutkituista tapauksista ei huomattu mitään muutoksia, kun mittaus suoritettiin colliculus-intervalleja mittaamalla.

59723 n

Keskimäärin saavutettiin 0,6-0,8 cm:n intervallin pieneneminen. Monissa tapauksissa useilla potilailla *»,2 emistä 3,2 emiiin, useilla potilailla 3,2 emistä 2,M emiiin ja muilla 3,0 emistä 2,0 emiiin.

(e) Virtsarakon paineet 88 %:lla. manometrisesti tutkituista potilaista oli seurauksena virtsauspaineen kasvaminen valmisteiden vaikutuksen aikana. Alhaiset alkuarvot M0-60 mm Hg kohosivat 3 kuukauden käsittelyn jälkeen arvoon 80-100 mm Hg. Yleensä vastustuspaine aleni 10-20 mmillä Hg.

12 %issa tutkituista potilaista ei voitu havaita mitään rakon paineen muutosta lääkityksen aikana. Kuitenkin mittaukset osoittivat, ettei tapahtunut mitään huononemista.

(d) Virtsalöydöt

On selvää, että virtsatilanteen paraneminen kuvastuu sakassa olevien valkoisten verisolujen vähenemisessä, ts. todetaan valtava määrä valkoisia verisoluja ennen käsittelyä, kun taas käsittelyn lopussa on havaittavissa ainoastaan yksittäisiä valkoisia verisoluja.

Valkoisten verisolujen lukumäärän väheneminen havaittiin 96 iissa kaikista tapauksista. Niissä tapauksissa, joissa virtsateiden infektion oli aikaansaanut colimuotoinen tai Proteus-suvun bakteeri, 863 potilaan (72 % kaikista tapauksista) viljelmät olivat steriilejä käsittelyajan lopussa. 156 potilaassa (noin 13 %) tätä erinomaista tulosta ei ilmennyt, mutta saavutettiin bakteriologisen tilan selvä paraneminen, ts. ainoastaan harvoja bakteereja oli enää todettavissa käsittelyn jälkeen.

Mitään huononemista missään tutkituissa parametreissä (sakat, bakteriologiset) ei havaittu pitkänkään käsittelyn jälkeen.

(e) Röntgensädetarkistukset

Johtuen kykenemättömyydestä tyhjentää rakkoa suurentuneen eturauhasen johdosta rakon kaulan kohdalla esiintyy potilaissa tavallisesti jäännösvirtsan keräytymistä ja tästä on seurauksena virtsan kokoontuminen ylempään virtsatiehen ja mikä aiheuttaa virtsanjohtimien, munuaislantion ja onteloiden tiettyä laajenemista. Tämä voidaan havaita röntgensäteiden avulla virtsateiden röntgenkuvauksella tai 12 59723 virtsateiden infuusioröntgenkuvauksella. Teoreettisesti nämä tukkeutumat poistuvat heti, kun vastus rakon kaulan kohdalla on poistunut. Monissa tapauksissa tämä poistuminen voidaan myös selvästi todeta röntgenkuvissa. 72 potilaalla röntgenkuvien tulkinta osoitti, että ylempään virtsatiehen virtsarakon kaulan purkautumisen estymisestä suurentuneen eturauhasen johdosta muodostuneet tukkeumat olivat hajaantuneet. Useissa tapauksissa selvä hajaantuminen havaittiin 4-6 viikon sisällä. Useimmissa tapauksissa tarvittiin kolmen kuukauden hoito tukkeuman hajaantumisen toteamiseksi röntgensäde tutkimuksella.

Missään tutkitussa ja röntgensäteillä tarkistetussa tapauksessa ei esiintynyt ylemmän virtsatien laajenemista, kun se oli hoidettu valmisteilla.

Reumaattisissa niveltulehdustiloissa esiintyvän tehokkuuden kliiniset kokeet

Potilaille, joilla oli krooninen polyarthritis, Morbus Reiter ja muita erilaisia reumasairauksia, annettiin 3 kapselia, joissa oli 100 mg esimerkin la mukaista uutetta kuivattuna.

Näillä voitiin havaita tulehduksen selvä paraneminen. Subjektiivisen kivusta vapautumisen ja objektiivisen tulehdusoireiden pienenemisen ilmenemisen johdosta potilaillakin, jotka olivat nauttineet anti-kortikosteroidihormooneja useita vuosia, kortisonien nauttiminen voitiin lopettaa. Samoin niin sanottujen symptomaattisten reu-malääkkeiden nauttiminen voitiin lopettaa useimmissa tapauksissa.

Kroonisen kihdin hoito

Potilaita, joilla oli kroonisen kihdin erilaisia oireita, hoidettiin päivittäin yli 6 kuukauden ajan 3:11a kapselilla, joka sisälsi 100 g esimerkin la mukaista uutetta kuivattuna. Kapselit annettiin ennen kutakin pääateriaa. Ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen kukaan potilaista ei saanut kihtikohtausta.