FI59534C - Vaordmedel foer fraemjande av haorvaext och hindrande av mjaell - Google Patents

Description

ΓΒΙ KUULUTUSjULKAISU 59574 Mj IBJ <") UTLÄGGNINGSSKAIFT

C (45) Patentti myönnetty 10 JO IJ.Jl Patent ceddelat N v / (51) Kv.ik.3/in*.c».3 A 61 K 7/06 SUOM I — Fl N LAN D (il) P»*«nttlK»k*nw· —P*t*ntmn»ekninj 793410 (22) Hakamlipthri — Anattknlnpdaf 31*10.79 ^ ^ (23) Alkupäivä—Clttl|h«tsd«( 31.10.79 (41) Tullut |ulklMkil — WMt offuntlif 01.05.8l ruMtl-j. rckisterihallltii· .mmm*-·. H —

Patent* och r*gi>t«rstyr«lMn AimMua utbjd och utl.*krtft*n publkand 29.05.81 (32)(33)(31) Pyydetty utuelkuu*—B«fird prior*·* (71) Orion-yhtyma Oy, Nilsiänkatu 10, 00510 Helsinki 51, Suomi-Finland(Fl) (72) Hannu Matti Jaakko Hannuksela, Oulu, Antti Jaakko Keränen, Espoo, "

Gunnar Aslak Sothmann, Kirkkonummi, Suomi-Finland(FI) (74) Ruska 8c Co (54) Hiusten kasvua edistävä ja hilsetystä estävä hiustenhoitoaine -Värdmedel för främjande av härväxt och hindrande av mjäll Tämän keksinnön kohteena on hiusten kasvua edistävä ja hilsetystä estävä hiustenhoitoaine, jolle on tunnusomaista, että se aktiivisena aineosana sisältää spironolaktonia.

Alopecia androgenetican (miesten ja joidenkin naisten tyypillinen kaljuuntuminen ohimoilta ja päälaelta) perustekijä on ilmeisesti hormonaalinen, sillä se alkaa vaivata vasta murrosiän jälkeen, kun suku-hormoonien tuotanto nousee voimakkaasti. Eunukeilla ei tätä ilmiötä esiinny (J. Hamilton, Ann. J. Anat. 71, 451-80 [1942*]). Apinoilla kaljuuntuminen voidaan saada aikaan testosteronilla (I. Takashima ja W. Montagna, Arch. Dermatol. 105, 522-34 [1971]). Hiusjuuressa testosteroni muuttuu eräiksi muiksi aktiivisiksi androgeenisiksi hormoo- 4 neiksi, joista tärkeimmät ovat Δ -androstendioni, 5a-dihydrotestoste-roni, 5a-androstendioni ja androsteroni (A. Fazekas ja A. Lanthier, Steroids ]L8, 367-79 [l97l])· Tämä muutos on selvästi voimakkaampaa kaljuuntuvalla alueella kuin alueella, josta hiukset eivät lähde (K. Adachi ja M. Kano, Biochem. Biophys. Res. Commun. 4T, 884-90 [1970] ).

Talirauhasista tiedämme, että niissä on androgeenireseptoreita runsaasti. Samat androgeenit, jotka vaikuttavat hiusjuuriin, vaikutta- 2 59534 vat hiusjuuriin, vaikuttavat myös talirauhasiin stimuloivasti. Seurauksena on Seborrhea oleosa ja päänahan tulehtunut hilse (J. Strauss ja P. Pochi, Dermatotoxicology and Pharmacology, toim. P. Marzulli ja H. Maibach, Hemisphere Publishing Co, Washington, 231-45 [1977]). Blokeeraamalla androgeenireseptorit antiandrogeeneilla saadaan talin-tuotanto vähenemään (H. Zaun ja E. Ludwig, Z. Hautkr. 5J5, 759-65 [1978]). Näitä reseptoreita ei vielä ole erilaisten karvojen juurista enemmälti tutkittu. Toisaalta tiedämme, että 5-reduktaasiaktivi-teetti on kaljuuntuvilla alueilla lisääntynyt (H. Schweikert ja J. Wilson, J. Clin. Endocrinol. Metab. 38, 811-9 [1974]), mikä lisää 5a-dihydrotestosteronin määrää näillä alueilla. Tämä hormooni taas estää adenylsyklaasisysteemiä, joka puolestaan johtaa valkuaisaine-synteesin estoon (K. Adachi, Curr. Probl. Dermatol. 5, 37-78 [1973])· Jos hiusten vähentyminen tapahtuisi tämän hypoteesin mukaan, ei androgeenireseptoreita välttämättä tarvittaisikaan hiusjuurissa. Se kuitenkin jättäisi auki kysymyksen, miksi muut karvat stimuloituvat androgeenilisäyksestä.

Progesteroni, joka monessa suhteessa on testosteronin kilpailija, lisää huomattavasti kasvuvaiheessa olevien karvojen määrää päänahassa (P. Mauvais-Jarvis et ai., J. Clin. Endocrinol. Metab. 38, 142-7 [1974]). Antiandrogeeneista on tässä mielessä eritoten tutkittu kyproteroniasetaattia, jonka on todettu vaikuttavan voimakkaasti sekä talirauhasten että karvajuurien toimintaan (P. Ebling et ai.,

Brit. J. Dermatol. 97, 371-81 [1977])· Kyproteronia on yritetty käyttää myös paikallisesti, mutta näissä tutkimuksissa ei ole toistaiseksi voitu sen vaikutusta talirauhasiin tai karvankasvuun osoittaa. Tämä johtunee huonosta penetraatiosta tai liian pienistä kon-sentraatioista vaikutuskohdalla.

Tämä keksintö perustuu siihen yllättävään havaintoon, että spirono-laktonilla on voimakas karvankasvua päänahassa stimuloiva ja hilsetystä estävä vaikutus myös paikallisessa käytössä. Spironolaktoni on paitsi aldosteronin antagonisti myös antiandrogeeni. Se toimii sekä testosteronin tuotantoa estävänä aineena (P. Corvol et ai. , Endocrinology 97, 52-8 ]]l974] ) että testosteronireseptoreita blokee-raavana aineena (J. Pita et ai., Endocrinology 97_, 1521-7 [1975] ) ·

Spironolaktonia on jo vuosien ajan käytetty sydämen toiminnanvajauksessa yhdessä diureettien kanssa, eikä vakavia sivuvaikutuksia ole esitetty lukuunottamatta pahoja-maksa- tai munuaistauteja sairasta- 3 59534 via potilaita (kts. Extra Pharmacopoeia Martindale 27» 567“9 [.1977])· Sen toksiset ja teratogeeniset ominaisuudet on hyvin kartoitettu.

Spironolaktonin paikallinen käyttö alopecia androgeneticassa ja seborrhean eri muodoissa perustuu sen antiandrogeenisiin ominaisuuksiin. Steroidirakenteensa ja lipidiliukoisuutensa takia se pystyy tunkeutumaan hiusjuuriin asti riittävässä määrin. Paikallinen käytettävyys on erittäin merkittävä etu spirönolaktonilla verrattuna suun kautta annettaviin steroideihin, esim. kyproteroniin. Viimemainituilla kuin myös paikallisesti käytetyillä estrogeeneilla havaittuja haitallisia sivuvaikutuksia, lähinnä feminisaatiota, ei ole havaittu spironolaktonin käytön yhteydessä. Spironolaktonia voidaan käyttää kaikenikäisille, niin miehille kuin naisillekin, koska vaikutus kohdistuu vain käyttöalueeseen.

Keksinnön mukaisen hiustenhoitoaineen vaikutus on osoitettu kliinisellä tutkimuksella. Potilaiksi valittiin henkilöitä, joilla oli voimakas tai kohtalainen alopecia androgenetica siten, että ohimot olivat jo kaljuuntuneet ja päälaeltakin hiukset olivat jo voimakkaasti harventuneet elleivät jo kokonaan lähteneetkin. Kaikilla potilailla oli lisäksi seborrhea sicca (hilse) tai seb. oleosa (voimakas rasvaisuus) tai molemmat.

Hoitona käytettiin 1 % spironolaktonilinimenttiä, jota potilaat laittoivat päivittäin pesun jälkeen 10-30 tippaa kaljuuntuvalle alueelle. Kontrollit suoritettiin 2-3 kk:n välein, jolloin rekisteröitiin sekä tukan kasvun muutokset että hiusten irtoavuus. Lisäksi todettiin päänahan kunto.

Tulokset on esitetty oheisessa taulukossa. Seborrheaa oli kuudella kahdestatoista potilaasta aiemmin yritetty hoitaa beetametasonilini-mentillä (tulehdusta estävä synteettinen glukokortikosteroidi, jolla ei ole antiandrogeenivaikutusta) ja kahdella potilaalla sen lisäksi myös tetrasykliinillä (0,1 tai 0,25 x 1) (antibiootti, jonka vaikutus perustuu paikallisen bakteerikasvun estoon talirauhasissa ja talin muuttumiseen juoksevammaksi) useiden kuukausien ajan. Tällä oli yleensä suotuisa vaikutus seborrhean muotoihin mutta ei mitään vaikutusta alopeciaan.

Spironolaktonihoidon pituus vaihteli 2-15 kk. Neljällä potilaalla saatiin erittäin hyvä tulos alopecia androgeneticassa ja näiden li- “ 59534 säksi kolmella potilaalla hyvä tulos, siis yhteensä 7/12 potilaasta reagoi suotuisasti tähän hoitoon. Vähäinen parantuminen kirjattiin yhdellä naispotilaalla, jolla tukan lähtö loppui. Lopuilla neljällä nähtiin kyllä runsaasti uutta hiusta erityisesti ohimoseudussa, mutta hiukset kasvoivat vain 1-2 cm:n mittaisiksi ja irtosivat. Saatujen tulosten perusteella spironolaktonihoito on tehokkaampi kuin mikään aikaisempi alopecia androgeneticaan käytetty hoito.

Seborrheaan spironolaktonihoito osoittautui myös erittäin tehokkaaksi. Seitsemän potilasta tuli käytännöllisesti katsoen oireettomiksi ja heidän lisäkseen neljällä tulos oli hyvä. Vain yhdellä potilaalla tulos oli kyseenalainen.

5 59534

Taulukko 1 % SpLronolaktonlllnlaoAttl alopecia an&rogenetlcaaaa. Ja ellhen lltttyr&is* «eborrheajsa a o -♦ *» m 3 me 3 ·< o «a h • o · * o4> " j Splronolaktonlholto

Potila» tkl I Sulon». ί « Kesto Aikaisempi holto/tulos Mc Tulo a /alopecia andron, Tulos/ieborrhaa EK 27 M XX xx 10 ▼ «l hoitoa ^ *»+/uutta hiusta run- ♦♦ säästi, ai llOittlift SS 31 V xxx xxx xxx B ▼ tetrasykliini 0,23x1 3kk S ♦♦♦/peruukin sai Jättää a beetametasoni scalp/ pois seborrhea aa-, alopecia - IT 22 H xx xx xx 2 T el hoitoa 11 ♦♦/tukanxajassa uutta ♦♦♦ hiusta runsaasti, el lähtenyt M 27 H xx xxx xx β ▼ el hoitoa B -/JnJrv uutta hiusta. ♦♦+ lahti kuten ennenxln.

TR 35 M xx xx 2 T beetametasonl scalp/ 4 ./tukan lahti) loppui, ♦♦ hilseeseen hyvh teho el lisäkasvua AK 28 K xx xxx G r tetrasykliini 0.1-0,25x1 14 ♦♦/ohimoille uutta ♦♦♦ (oireeton) la beet ane tasoni scalp/ Musta kohtalaisesti, teho seborrheaan hyvä el lähtenyt MC 27 M xx xx xxx 7 V beetaaetasonl scalp: S ♦♦/uutta hiusta hius- ♦♦/hilse, ei apis, rajassa, el lähtenyt ♦♦♦/rasva tetraayklllnl: seborrheaan ♦♦ au 40 H xx x ucx 12 τ oi hoitoa tt ./aluksi runsaasti ♦♦♦ uutta hiusta, lähti pois ΪΑ 3β M xx x xxx IB r beetaaetasonl scalp/ 15 ♦♦♦/uutta hiusta n. 50* ♦♦♦ hilse lähti, lisää, pysyi uutea #1 apua CS 32 K xx xx xxx 15 v el hoitoa G -/uutta eänkeä run- ♦♦♦ säästi, lähti pois EM 25 M· xx XX XX 5 V beetaaetasonl scalp/ 9 ♦♦♦/n. 30* uutta hiusta, ♦♦♦ hilse pois pysyi MK 18 M xxx x xxx 2 T· el hoitoa - 15 -/uutta eänkeä run- ♦♦ eaastl, el pysynyt

Selityksiä: x . lievät oireet - - el tehoa, tel vain vähän apua xx - kesklvalk. " ♦ - auttoi Jnkv xxx - valkeat · ♦♦ - auttoi selvästi ♦♦♦ - auttoi erltt. hyvin/kokonaan oireeton

Potilaan ikä on ilmoitettu vuosina. Kestosarakkeessa oleva luku tarkoittaa oireiden kestoaikaa vuosina ennen spironolaktonihoLtoa.

6 59534

Keksinnön mukaisen hiustenhoitoaineen käyttö tapahtuu edullisesti liuosmuodossa (linimenttinä), jolloin valmiste voidaan formuloida joko pelkäksi liuokseksi, geeliksi, dispersioksi tai emulsioksi riippuen siitä, halutaanko ihoa kuivaavia tai rasvoittavia ominaisuuksia.

Liuottimina tulevat kyseeseen haihtuvat 1-arvoiset alifaattiset alkoholit, kuten etanoli ja propänoli. Edullisia ovat edelleen useam-piarvoiset alkoholit, kuten glyseroli, propyleeniglykoli ja polyety-leeniglykoli, koska ne toimivat paitsi liuottimina samalla ihon humektantteinä, mikä on omiaan parantamaan imeytymistä. Erityisen edullinen liuotin on propyleeniglykoli, joka toimii lisäksi vielä bakterisiidisena aineena.

Haluttaessa kuivaavampi valmiste voidaan osa vaikeasti haihtuvasta liuottimesta (esim. propyleeniglykolista) korvata helpommin haihtuvalla (esim. 10-20 %:lla etanolia tai propanolia).

Spironolaktonin liuottimen määrä on edullista valita sellaiseksi, että se mahdollisimman vähän alittaa kyllästymisrajan. Tällöin jakaantuminen sen ja ihon välillä saadaan optimaaliseksi. Yleisimmin kokeiltiin 1 % valmistetta. Suuremmissa konsentraatioissa joudutaan alkoholin tai vastaavan orgaanisen haihtuvan liuottimen määrä nostamaan suureksi, mikä puolestaan aiheuttaa ihon kuivumista. Pienemmistä konsentraatioista on helpompi saada eri ominaisuuksia omaavia pohjia, mutta tällöin valmistetta joudutaan käyttämään ehkä suurempia määriä tai useammin, mikä on hoitoa häiritsevä tekijä.

Erilaisia tunnettuja apuaineita käyttämällä voidaan säädellä valmisteen teknisiä ominaisuuksia sekä saada se kulloinkin käsiteltävänä olevan ihon vaatimuksia vastaavaksi.

Annostelun helpottamista tarkoittava viskositeetin kohottaminen saadaan aikaan sisällyttämällä formulaatioon jotakin vesiliukoista selluloosaa, esim. Na-karboksimetyyliselluloosaa sekä vettä. On myös mahdollista käyttää ilman vettä geeliä muodostavia selluloosalaatu-ja, kuten etyyliselluloosaa tai hydroksipropyyliselluloosaa. Erittäin kuivalle iholle voidaan formuloida valmiste, joka liuottimien ohella sisältää jotakin niihin liukenevaa rasvaa. Vaihtoehtoisesti voidaan menetellä siten, että rasvaosa (vaseliini, paraffiini, vil-larasva-alkoholit tai muu yleisesti ihonhoitoaineena käytetty aine) emulgoidaan pohjaan yleisesti tunnettuja ionisia tai ionisoitunatto- 7 59534 mia emulgaattoreja käyttäen tunnetuin teknologisin menetelmin. Esimerkeissä olevat, ainemääriä tarkoittavat luvut ovat painoyksiköltä.

Seuraavassa esitetään keksinnön mukaisia hiustenhoitoaineita koskevista formulaatioista eräitä esimerkkejä, joihin keksintö ei kuitenkaan rajoitu.

Esimerkki 1

Spironolaktoni 1,0

Propyleeniglykoli 10,0

Polyetyleeniglykoli 400 oQ n (Macrogol 400)

Spironolaktoni liuotetaan n. 40-60°:seen propyleeniglykolin ja poly-etyleeniglykolin seokseen.

Esimerkki 2

Spironolaktoni 1,0

Na-karboksimetyyliselluloosa 1-4

Spiritus fortis 10-50

Propyleeniglykoli + in 4n

Macrogol 400

Aq. purif. ad 100

Na-karboksimetyyliselluloosasta ja vedestä valmistetaan tasa-ainei-nen lima. Spironolaktoni liuotetaan propyleeniglykolin ja macrogo-lin seokseen kuten edellä. Liuokset yhdistetään keskenään.

Esimerkki 3

Spironolaktoni 1,0

Spiritus fortis 20,0

Propyleeniglykoli 10,0

Macrogol 400 68,8

Hydroksipropyyliselluloosa 0,2

Hydroksipropyyliselluloosa liuotetaan spriihin tasaiseksi limaksi. Spironolaktoni liuotetaan kuten edellä ja saadut liuokset yhdistetään.

Esimerkki 4

Spironolaktoni 1,0

Spiritus fortis 20-40

Propyleeniglykoli 5-20