FI57417B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerad-oxazolo-(4,5-b)-pyridiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerad-oxazolo-(4,5-b)-pyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI57417B FI57417B FI1657/73A FI165773A FI57417B FI 57417 B FI57417 B FI 57417B FI 1657/73 A FI1657/73 A FI 1657/73A FI 165773 A FI165773 A FI 165773A FI 57417 B FI57417 B FI 57417B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxazolo
- acid
- pyridine
- preparation
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
ΓβΙ /«vKUULUTUSjULKAISU r7419 SgfiÄ IBJ (11) UTLAGGNINGSSKRIFT O / i%[S C (45)11 ^ ° ^ v (51) Ky.ik.3/int.a.3 C 07 D 498/04 SUOMI —FINLAND (21) Pmnttlhtkmu» — Puu ntmiakmng 1657/73 22.05.73 * ' (23) AlkupUvI—GlMghutadig 22.05>73 (41) Tullut luikituksi — BIMt offtntllg 15.12.73
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nlhtlvlktlpunon |t kuuLfultaltun pvm.— » D
Patent· och registerstyrelsen Ansakin utltgd och utUkrtftun publkursd 30.04.oO
(32)(33)(31) Pyydutty utuolkuus Begird prlorltut lU. 06.72 USA(US) 262898 (71) Merck & Co., Inc., 126 E.Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Tsung-Ying Shen, Westfield, New Jersey, Robert Long Clark, Woodbridge,
New Jersey, Arsenio Alessandro Pessolano, Colonia, New Jersey, Bruce Edward Witzel, Westfield, New Jersey, Thomas Joseph Lanza, Jr., Edison,
New Jersey, USA(US) ( 7M 0y Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitujen-oksatsolo-fk,5-b7-pyridiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2-substituerad-oxazolo-[h,5-b^-pyridiner Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substi-tuoitujen-oksatsolo£4,5-bJ -pyridiinien valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan kuvata yleisellä rakennekaavalla: <~CX r 2 5741 7 jossa kaavassa /Γ\^Χη R on C "j , jossa n on luku 0-3 ja X on (1) halogeeni, (2) alempi alkoksi, jossa on 1-3 hiiliatomia (3) alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, (4) nitro, (5) trifluorimetyyli tai (6) syano: R1 on (a) kloori (b) alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia (c) nitro tai (d) trifluorimetyyli, ja jossa m on luku 0-2; sillä edellytyksellä että kun m on nolla niin n ei ole nolla ja R ei ole 4-alempi-alkyylifenyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle näiden yhdisteiden valmistamiseksi on pääasiallisesti tunnusomaista se, että yhdisteen, jolla on kaava I
OH
r1—μ if i • m nh2
annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava II
^^C-R
z-""' 11 o
e II
jossa Z on -OH, halogeeni tai R-C-0-, kuumentamalla silloin kun Z on „ ; kuumentamalla polyfosforihapon läsnäollessa silloin R-C-0 3 57417 kun Z on -OH·, tai happoa sitovan aineen läsnäollessa ja sen jälkeen kuumentamalla kondensoimisaineen kanssa silloin kun Z on halogeeni, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava:
T >—R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä.
Keksinnönmukaisesti valmistetaan erikoisesti yhdisteitä, joilla on rakennekaava: -οο-σ'1 jossa n on 1-2, R' on vety tai C^-alempi alkyyli ja X on (a) alempi alkyyli (b) alempi alkdksi (c) kloori (d) fluori (e) trifluorimetyyli Näistä yhdisteistä mainittakoon erikoisesti: 2-(3-t-butyylifenyyli)oksatsolo/U,5-b/pyridiini, 2-( 3,5-di-t-butyylifervyyli )oksatsolo£U, 5-b/pyridiini, 2-(2-metyyli-3-kloorifenyyli )oksatsolo/l4,5-b/pyridiini» 2-(2-metyyli-3-metoksifenyyli)oksatsolo^ ,5-b/pyridiini, 2-(3-metyyli-5-t-butyylifenyyli)oksatsolo/^ ,5-b/pyridiini, 2-(3»5-di-t-butyylifpnyyli)-5~metyylioksatsolo/l,5-b/pyridiini , ja 2-(3-kloori-2-metyylifenyyli)-5-metyylioksatsolo/Ii ,5~b7pyridiini .
4 5741 7 2-(2,5-difluorifenyyli)oksatsolo f4,5-b] pyridiini, ja 2-(2,6-difluorifenyyIi)oksatsolo£¢,5-bjf pyridiini.
Sen jälkeen kun steroidien tulehdusta estävät ominaisuudet ja samoin steroiditerapian ei-halutut sivuvaikutukset olivat tulleet hyvin tunnetuiksi on laajalti etsitty ei-steroidisia tulehdusta estäviä aineita. Tässä tutkimuksessa on löydetty muutamia erittäin tehokkaita, käyttökelpoisia ja ei-steroidaalisia aineita, joilla kuitenkin on omat ei-halutut sivuvaikutukset ja vastaindikaatiot.
Esillä olevan keksinnön avulla on nyt aikaansaatu uusia vhdis-teitä, jotka ovat erittäin tehokkaita tulehdusta estävinä, antipyreet-tisinä ja analgeettisinä aineina. Kuten muut tunnetut voimakkaat tulehdusta estävät aineet ovat ne prostaglandiini-E-synteesin inhibiit-toreita. Uudet yhdisteet ovat arvokkaita hoidettaessa nivel- ja ihosairauksia ja senkaltaisia tiloja, joihin voidaan vaikuttaa tulehdusta estävillä lääkkeillä. Yleensä niitä voidaan käyttää mitä erilaisimpien tilojen hoitamiseksi, joissa esiintyy yksi tai useampi tulehduksen, kuumeen ja kivun oireita. Näihin kuuluvat sellaiset sairaudet kuin nivelreuma, luu-niveltauti, kihti, tarttuva tulehdus, reuma-kuume ja silmäjärjestelmän tulehdustilat. Kuten edellä on esitetty niin käytettäessä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytännössä on niillä .todettu myös olevan käyttökelpoinen määrä analgeet-tista ja antipyreettistä aktiviteettia.
Mainittuja tarkoituksia varten yhdisteitä voidaan annostella suun kautta, paikallisesti, parenteraalisesti, sisäänhengityssuihkee-na tai peräaukon kautta annosyksikköinä, jotka sisältävät tavanomaisia ei-myrkyllisiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita, lisä-ja väliaineita. Termi parenteraalinen tarkoittaa tässä ihonalaisia, laskimonsisäisiä, lihaksensisäisiä tai rintalastan sisäisiä ruiskeita tai nesteruisketekniikkaa. Paitsi lämminveristen eläinten kuten hiiren, rottien, hevosien, koirien, kissojen jne hoitamiseksi voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää myös ihmisten hoitamista varten.
s 5741 7
Seuraavassa taulukossa on esitetty oksatsolo^i ,5-b/pyridiinien estovaikutus sekä karrageenilla aiheutetussa rotankäpälän tulehduksessa (edema) että prostaglandiinin syntetaasin estokokeessa.
00^'
Prostaglandiinin syn-Edema tetaasin esto _R_ 30 mg/kg 10 /ml 1 /ml 0.5 0.2 2- fluorifenyyli 6 h 90 33 3- kloorifenyyli 32 87 23 2- kloorifenyyli 38 86 36 3- metoksifenyyli lU 90 76 2-metoksifenyyli 9 73 32 2- metyylifenyyli 0 89 20 U-kloori-2-fluorifenyyli 19 72 3k
2.5- difluorifenyyli 18 80 lU
2.6- difluorifenyyli 66 0 3- etoksifenyyli lk 97 lii 3-metyyli fenyyli 19 28 3,5-dimetoksifenyyli 7 68 35 7 2,3-dimetyyli fenyyli 0 28 2- kloori-3-metyylifenyyli 97 3,5~dimetyylifenyyli 15 U6 3- t-butyyli-5-metyy lifenyyli 95 3,5~di(t-butyyli)fenyyli 96 2- metyy li-3-metoksifenyyli 95 6-metyyli-2-metyyli-3_kloori-
fenyyli 9U
3- jodifenyyli 8U
2- kloori-3_metoksifenyyli 88 3- fluori-2-metyyli fenyyli 1»0 3-kloori-5~metyylifenyyli 86 3-t-butyylifenyyli 98 95 2- oetyyli-3-kloori fenyyli .0 - 92 83 3- kloori-2,5-dimetyyli fenyyli 95 83 75 2-kloori-5~t-butyyli fenyyli 99 3“t-butyyli-5*metoksifenyyli 95 6 57417
Keksinnönmukaiset uudet 2-substituoidut-oksatsolo [4,5-bJ pyridiinit valmistetaan kondensaattiosyklisoimalla amino-hydroksipyridiini karboksyylihapon, happoanhydridin tai happohalogenidin kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti:
N I^H2 Q| N
Riippuen käytetystä kondensoimisaineesta ja jossain määrin käytetystä amino-hydroksi-pyridiinistä reaktio voi tapahtua joko yhdessä vaiheessa renkaan sulkeutuessa tai kahdessa vaiheessa, jolloin ensimmäisessä vaiheessa muodostuu amidi ja toisessa vaiheessa muodostuu oksatsolo-rengas renkaan sulkeutuessa. Useissa tapauksissa on edullista ja sopivaa eristää välituote-amidi ja suorittaa renkaan sulkeminen toisessa erillisessä vaiheessa.
Oksatsolopyridiinit voidaan esimerkiksi valmistaa kondensoimalla amino-hydroksipyridiini happoanhydridin kanssa joko käyttäen tai käyttämättä konden-soimisainetta kuten polyfosforihappoa tai polyfosforihappoesteriä. Kummassakin tapauksessa amino-hydroksipyridiini sekoitetaan 1-3 molaarisen ekvivalentin kanssa happoanhydridiä ja kuumennetaan paluujäähdyttäen noin 5-30 minuuttia. Sen jälkeen kun on jäähdytetty hajotetaan ylimäärä polyfosforihappoa ja anhydridiä ja tuote erotetaan tunnetulla tavalla.
Oksatsolopyridiinit valmistetaan kuitenkin tavallisesti kondensoimalla amino-hydroksipyridiini karbonihapon kanssa polyfosforihapon tai polyfosforihap-poesterin vaikutuksen alaisena. Pyridiinin ja karbonihapon pienen ylimäärän seosta kuumennetaan polyfosforihapon tai sen esterin läsnäollessa 5 minuuttia noin 1 tuntiin vaihtelevassa ajassa lämpötilassa noin 100-300°C, edullisesti noin 130-230°C. Polyfosforihappo tai sen esteri hajotetaan vedellä ja haluttu tuote saadaan tekemällä liuos alkaaliseksi.
Oksatsolopyridiinejä voidaan myös valmistaa amidi-välituotteen kautta antamalla happohalogenidin reagoida amino-hydroksipyridiinin kanssa edulli- 7 57417 sesti suunnilleen ekvimolaarisissa määrissä happoa sitovan aineen läsnäollessa. Mitä tahansa tavanomaisesti N-asyloimisessa käytettyä, happoa sitovaa ainetta voidaan käyttää, mutta on todettu sopivaksi käyttää orgaanista emästä kuten pyridiiniä, trietyyliamiinia tai ekvivalenttista emästä. Riittävästi orgaanista emästä voidaan käyttää, jotta se toimisi myös liuottimena, tai voidaan käyttää muuta inerttiä orgaanista liuotinta, kuten dimetyyliformamidia, bentseeniä, dioksaania, glymiä tai diglymiä tai senkaltaista reaktioväliaineena. Edellä mainitussa reaktiossa saatu amidi suljetaan senjälkeen renkaaksi oksatsolo= pyridiinin muodostuessa kuumentamalla sen ja kondensoimisaineen kuten fosforioksikloridin seosta paluujäähdyttäen noin 1-20 tuntia, tai kuumentamalla amidia polyfosforihapon kanssa noin 100-300°C:ssa, edullisesti noin 130-230°C, 5-60 minuuttia. Fosfori= oksikloridin asemesta voidaan käyttää muita kondensoimisaineita, kuten fosforipentoksidia, fosforioksibromidia, tionyylikloridia ja fosforitribromidia.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuotoja.
Esimerkki 1 2-(2-fluorifenyyli)ok8at8oloA t5-b/pyridiini
Seosta, jossa oli 3,3 g (0,03 moolia) 2-amino-3-hydroksipyri-diiniä, 5,6 g (0,04 moolia) 2-fluoribentsoehappoa ja 12 g polyfoefori-happoa, kuumennettiin 175°C:seen ja pidettiin siinä 10 minuuttia.
Sen jälkeen kun oli vähän jäähdytetty sulate kaadettiin jään ja veden seokseen. Sen jälkeen kun oli sekoitettu polyfosforihapon hajottamiseksi seos tehtiin alkaaliseksi ammoniumhydroksidiliuoksella. Saatu sakka otettiin talteen ja kiteytettiin bentseeni/petrolieette-ristä, jolloin saatiin 4,0 g 2-(2-fluorifenyyli)oksatsoloAf5-l^py-ridiiniä, sp. 126-127°C.
Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla siinä käytetty 2-fluoribentsoehappo ekvivalentilla määrällä kaavan R-COOH mukaista bentsoehappoa saatiin taulukossa I esitetyt 2-R-oksatsolo^4,5-b^pyridiinit seuraavan reaktioyhtälön mukaan: 8 57417
Rm K jl R-COOH-> R*-i~ ]f / R
n u/N. in JL / ^NH2
Taulukko I
R1 R Sp. (°C) H 2,4-difluorifenyyli 140-142 H 2-etyylifenyyli 150 H 2 ,6-dikloorifenyyli 139-140 H 2-kloori-6-fluorifenyyli 86-88 H 3-kloorifenyyli 142-143 H 2-kloorifenyyli 92-93 H 3,4-dimetoksifenyyli 193-195 H 3-nitrofenyyli 199-201 H 3-metoksifenyyli 111-113 H 2-metoksifenyyli 108-109 H 2-metyylifenyyli 64-66 H 4-kloori-2-fluorifenyyli 154-156 H 2,5-difluorifenyyli 130-132 H 2,5-dikloorifenyyli 119-120 H 2-bromifenyyli 60-61 H 2,6-difluorifenyyli 113-114 H 2-trifluorimetyylifenyyli 63-64 H 3-etoksifenyyli 102-104 H 3-metyylifenyyli 106-107,5 H 3,5-dimetoksifenyyli 151-152,5 H 2,3-dimetyylifenyyli 72-73 H 2-kloori-3-metyylifenyyli 75-77 H 3,5-dimetyylifenyyli 155-157 H 3-isopropoksifenyyli 68,5-70,5 H 3-t-butyyli-5-metyylifenyyli 131-132 H 2-metyyli-3-metoksifenyyli 138-141 6-CHg- 2-metyyli-3-kloorifenyyli 139-143 H 3-jodifenyyli 172-176 H 2-kloori-3-metoksifenyyli 165,5-167 9 57417
Taulukko I (jatkuu) R1 R Sp. (°C) H 3-fluori-2-metyylifenyyli 98-100 H 3-kloori-5-metyylifenyyli 121-123 H 3-t-butyylifenyyli 12U-126 6-CHg- 3,5-di(t-butyyli)fenyyli 161-163 H 2-nitrofenyyli 123-125 H 2-syanofenyyli 166-167 H H-nitrofenyyli 2H2-2H3 H H-syanofenyyli 220-221 H 3-trifluorimetyylifenyyli 1H7-1H9 5-N02- fenyyli 219-220 5-CF3- fenyyli 127-129 5-C1- 2-fluorifenyyli 1H0-1H1
Esimerkki 2 5-metyyli-2-fenyylioksatsolo/H,5-b^pyridiini Vaihe A: 3-hydroksi-6-metyyli-2-nitropyridiinin valmistus HO ml:aan jääkylmää väkevää rikkihappoa lisättiin 10,9 g 3-hydroksi-6-metyylipyridiiniM. Samalla kun lämpötilaa ylläpidettiin 6°C:ssa lisättiin pisaroittaan samalla sekoittaen H,7 ml savuaa typpihappoa. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan yön aikana. Lisättiin 200 g jäätä samalla sekoittaen. Sen jälkeen kun jää oli sulanut sakka otettiin talteen pestiin vedellä ja kuivattiin 3-hydroksi-6-metyyli-2-nitropyri-diinin saamiseksi, sp. 103-105°C.
Vaihe B: 2-amino-3-hydroksi-6~metyylipyridiinin valmistus 3,5 g 3-hydrokei-6-metyyli-2-nitropyridiiniä 75 ml:ssa metano-lia pelkistettiin käyttäen 1 g 5 %:sta palladiumia hiilellä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin 2-amino-3-hydrok-si-6-metyylipyridiinin saamiseksi, jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe Ci 5-metvvli-2-fenwlioksatsolo^U,5"b)pyridiinin valmistus Seosta, jossa oli 1,25 g 2-amino-3-hydroksi-6-metyylipyridiiniä, 6 g polyfosforihappoa ja 2,0 g bentsoehappoa, kuumennettiin 190-200°C:esa 10 minuuttia. Jäähdytetty seos laimennettiin vedellä ja tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumbikarbonaatilla. Saatu sakka otettiin talteen ja kiteytettiin eetteristä 5-metyyli-2-fenyylioksatsolo^H,5-b^pyridiinin saamiseksi, sp. 148-1H9°C.
10 5741 7
Esimerkki 3 2- (2-oetyyli-3-kloori fenyyli) oksatsolo^ ,5-b7pyridiini Seosta, jossa oli 3,1* g 2-metyyli-3-klooribentsoehappoa ja 1,0 g 2-amino-3-hydroksipyridiiniä, jauhettiin ja sekoitettiin hyvin 17 g:n kanssa polyfosforihappoa. Kumimaista seosta kuumennettiin hitaasti typpi-atmosfäärissä 75 minuuttia 17d°C:seen samalla sekoittaen. Saatu liuos kaadettiin hitaasti 300 ml:aan jäävettä samalla sekoittaen. 1 tunnin kuluttua sakka otettiin talteen ja lisättiin samalla sekoittaen laimeaan natriumhydroksidiliuokseen. 15 minuutin kuluttua sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,1 g raakatuotetta. Tämä kiteytettiin uudelleen liuottamalla 75 ml:aan sykloheksaania, suodattamalla, väkevöimällä tilavuuteen noin 50 ml ja jäähdyttämällä, jolloin saatiin 1,76 g 2-(2-metyyli-3~kloorifenyyli)oksatsolo/L,5_b7pyridiiniä, sp. 118,5 - 120°C.
Esimerkki ** 2- (3-kloori-2,5-dimetyy li fenyyli Joksatsolo^H ,5“b7pyridiini Vaihe A: 3-amino-2,5~dimetyylibentsoehapon valmistus 2,5-dimetyyli-3-nitrobenteoehappoa (10,0 g) hydrattiin 200 ml:ssa metanolia kun läsnä oli 0,5 g 5 £:sta palladiumia hiilellä. Katalyytti poistettiin suodattimena ja suodos väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 8,3 g 3-amino-2,5“dimetyylibentsoehappoa, sp. 1^5,5 - 1^6,5°C.
Vaihe B: 3-kloori-2,5“dimetyylibentsoehapon valmistus
Liete, jossa oli U,95 g vaiheesta A saatua aminoyhdistettä 25 ml:ssa 6n kloorivetyhappoa, jäähdytettiin jää-asetoni-hauteella (-3 - 0°C) ja lisättiin liuos, jossa oli 2,3 g natriumnitriittiä 6 ml:ssa vettä, 0,5 ml:n erissä noin 20 minuutin aikana. Sen jälkeen kun oli pidetty noin 1 tunti 0-5°C:ssa kaadettiin seos liuokseen, jossa oli U g kuprokloridia 25 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa l°C:ssa. 0,5 tunnin kuluttua l-2°C:ssa, 2 tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa, 1 tunnin kuluttua 60°C:ssa ja 15 tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin U,5 g 3-kloori- 2,5-dimetyylibentsoehappoa, sp. 167,5 - 170°C.
Vaihe C: 2-(3-kloori-2,5-dimetyyli fenyyli)-oks ats olo^A,5~b/py ri dii nin valmistus
Seuraamalla olennaisesti esimerkissä 3 kuvattua menetelmää mutta korvaamalla 2-metyyli-3-klooribentsoehappo molaarise11a ekvivalentilla 3“kloori-2,5“dimetyylibentsoehappoa saatiin 2-(3~kloori-2,5-di-metyylifenyyli)oksatsolo/.I»,5-b7pyridiini, sp. 99,5 - 101°C.
11 5741 7
Esimerkki 5 2- (2-kloori-5-t-butyylifenyyli )oksatsolo/ä ,5-b/pyridiini
Vaihe A: 5-t-butyyli-2-nitrobentsoehapon valmistus 3- t-butyylibentsoehappoa (7»O g) lisättiin annoksittain noin 50 minuutin aikana 50 ml:aan savuavaa punaista typpihappoa -5°C:ssa samalla sekoittaen. 15 minuutin kuluttua 0°C:ssa seos kaadettiin jääveteen ja sen jälkeen kun oli sekoitettu 15 minuuttia sakka otettiin talteen ja pestiin vedellä (sp. 128-131*°C). Se (12 g) liuotettiin 65 ml:aan etanolia, suodatettiin, kuumennettiin 70°C:seen ja lisättiin vettä tilavuuteen noin U00 ml. Jäähdyttämisen jälkeen sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin {9*55 g)· Se uutettiin 200 ml:lla lämmintä sykloheksaa-nia ja liukenematon aine otettiin talteen, jolloin saatiin 6,U g 5-t-bu-tyyli-2-nitrobentsoehappoa, sp, 137~139°C.
Vaihe B: 2-amino-5-t-butyylibentsoehapon valmistus
Vaiheesta A saatu nitroyhdiste (6,2 g) hydrattiin 100 ml:ssa metanolia kun läsnä oli 0,5 g 5 £:sta palladiumia hiilellä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevoitiin kuiviin, jolloin saatiin 5*0 g 2-amino-5-t-butyyli-bentsoehappoa, sp. lU2-ll*5°C, joka jähmettyi uudelleen ja suli uudelleen 151°C:ssa.
Vaihe C: 2-kloori-5-t-butyylibentsoehapon valmistus
Vaiheesta B saatu aminoyhdiste (3,86 g) sekoitettiin 25 ml:ssa 6n kloorivetyhappoa ja lisättiin -2°C:ssa 0,5 tunnin aikana liuos, jossa oli 1,6 g natriumnitriittiä 3 ml:ssa vettä. Senjälkeen kun oli pidetty 0,5 tuntia 0°C:ssa seos kaadettiin 2,7 g:aan kuprokloridia 20 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa 0°C:ssa. Sen jälkeen kun oli pidetty 0,5 tuntia 0°C:ssa ja 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin saannon A (0,17 g, sp. 88-9^°C) saamiseksi. Suodos ja hiukan kuparijauhetta kuumennettiin 100°C:ssa 0,5 tuntia ja jäähdytettiin. Sakka otettiin talteen, liuotettiin natriumhydroksidiin ja seostettiin uudelleen lisäämällä kloorivetyhappoa. Tämä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin saannon B (3,15 g, sp. 99-103°C) saamiseksi. Saannot A ja B yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen 20 ml:sta n-heksaania, jolloin saatiin 1,6 g 2-kloori-5-t-butyylibentsoehappoa, sp. 106-108,5°C.
Vaihe D: 2-(2-kloori-5-t-butyylifenyyli)-oksatsoloA,5-b7py ri dii ni
Seuraamalla esimerkissä 3 kuvattua menetelmää mutta korvaamalla 2-metyyli-3-klooribentsoehappo molaarisella ekvivalentilla 2-kloori~5-t- 12 5741 7 butyylibentsoehappoa saatiin 2-(2-kloori-5~t-butyyli fenyyli)okeatsolo/& ,5“b/-pyridiini, sp. 111-112°C.
Esimerkki 6 2-(3-t-butyyli-5-metoksi fenyyli)oks atsoloA,5~b7pyridi i ni
Vaihe A: 3-t-butyyli-5-metoksibentsoehapon valmistus
Seosta, jossa oli 2,8 g kaliumhydroksidia 9 ml:ssa vettä, 17·1 g pyridiiniä ja 5.0 g 3-t-butyy li-5-metoksitolueenia, kuumennettiin öljy-hauteella 95°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin 2 tunnin aikana samalla nopeasti sekoittaen 11,1 g kaliumpermanganaattia ja kuumentamista jatkettiin 95°C:ssa 1,5 tuntia. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan lisättiin 5 ml alkoholia. Seos suodatettiin ja suodosta ravisteltiin 100 ml:n kanssa eetteriä 3 kerroksen saamiseksi. Pohjakerros (50 ml) ja keskikerros (25 ml) otettiin talteen erikseen ja kumpikin väkevöitiin tilavuuteen noin 1/2 ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2 käyttäen Un rikkihappoa. Sakat otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin vastaavasti 0,6 g ja 1,1 g raakatuotetta, sp. 75~85°C, joista sen jälkeen kun ne oli yhdistetty ja kiteytetty uudelleen 10 ml:sta etikkahappoa ja 5 ml:eta vettä saatiin 0,85 g 3-t-butyyli-5-metoksibentsoehappoa, sp. 8U-87°C.
Vaihe B: 2-(3-t-butyyli-5-metoksi fenyy1i)oks atsolo/V,5“b?pyri- diinin valmistus
Seos, jossa oli 6,0 g polyfosforihappoa, 0,8 g 3-t-butyyli-5-metoksibentsoehappoa ja 0,1*6 g 2-amino-3-hydrokeipyridiiniä typpi atmosfäärissä, pantiin esikuumennettuun öljyhauteeseen 150°C:seen. Sen jälkeen kun oli sekoitettu noin 12 minuuttia sulate kaadettiin 100 ml:aan jää-lietettä. Saostunut kumimainen aine otettiin metyleenikloridiin, pestiin kerran 20 ml:11a 2,5 N natriumhydroksidia ja kerran 25 ml:lla vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin öljyksi, joka kiteytyi, jolloin saatiin 0,8 g tuotetta, josta uudelleenkiteyttämisen jälkeen n-heksaanista saatiin 0,5 g 2-(3-t-butyyli-5-metoksifenyyli)oksatsoloA, 5-b/pyridiiniä, sp. 119-121°C.
Esimerkki 7 2-/3,5”di (t-butyyli) fenyyli'/oksatsoloA ,5-b7pyridiini
Seosta, jossa oli 30 g polyfosforihappoa, 5,0 g 3,5-di(t-butyyli )bentsoehappoa ja 2,1 g 2-amino-3-hydroksipyridiiniä typpiatmosfäärissä, kuumennettiin samalla nopeasti sekoittaen l80°C:ssa Uo minuuttia. Seos kaadettiin 500 ml:aan jäävettä. Seos säädettiin pH-arvoon 8,0 väkevällä ammoniumhydroksidilla ja sekoitettiin siihen saakka kunnes sakka oli hienojakoista. Sakka otettiin tadteen suodattamalla, pestiin kahdesti 100 ml:11a vettä ja kuivattiin. Raakatuote liuotettiin 200 ml:aan n-heksaania, käsi- 13 5 741 7 teltiin värinpoistohiilellä, suodatettiin ja väkevöitiin tilavuuteen noin 75 ml. Jäähdytettäessä tuote kiteytyi, jolloin saatiin 3,5 g 2-/3,5-di(t-butyyli)fenyyli7oksatsolo/5,5-b/pyridiiniä, sp. 15U-156°C.
Esimerkki 8Γ 2-/3,5~di( is obutyyli) f enyy lij oks at s olo A, 5 -b?pyri di i ni
Vaihe A: 2-/3»5-di(bromimetyyli)fenyyli7oksatsoloA,5-b7pyri- diinin valmistus
Seosta, jossa oli 10 millimoolia 2-(3,5-dimetyylifenyyli)-oksatsoloA»5”b7pyridiiniä ja 21 millimoolia N-bromisukkinimidiä 50 ml:ssa hiilitetrakloridia, sekoitettiin ja säteilytettiin aurinkolaululla 1*5 minuuttia. Liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöi-tiin kuiviin samalla johtaen typpeä ja jäännöstä sekoitettiin 25 ml:n kanssa metanolia. Raaka 2-/3,5-di(bromimetyyli)fenyyli7oksateoloA,5-b7“ pyridiini otettiin talteen.
Vaihe B; 2-/3»5“di(2-metyyliallyyli)fenyyli7oksatsoloA*5”b7py~ ridiini
Seosta, jossa oli vaiheesta A saatua tuotetta 5 millimoolia ja trifenyylifosfiinia 11,0 millimoolia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin paluujäähdyttäen typpi atmosfäärissä 3 tuntia. Seos jäähdytettiin ja fosfoniumsuola otettiin talteen suodattamalla.
Seosta, jossa oli I* millimoolia fosfoniumsuolaa, 100 ml etanolia, 1 ml asetonia ja Uo ml 0,3N etanolipitoista litiumetoksidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Lisättiin vettä (100 ml) ja seos jäähdytettiin jäähauteella. Sakka otettiin talteen ja puhdistettiin kromatograafisesti käyttäen silikageeliä ja eluanttina 2 %:sta metanolia kloroformissa, jolloin saatiin 2-/3,5-di(2-raetyyliallyyli)fenyyli7-oksatsolo/i,5-b7pyridiini.
Vaihe C: 2-£3,5_di(isobutyyli)fenyyli7oksatsolo-A,5_b7~ pyridiinin valmistus
Vaiheesta B saatu tuote (3 millimoolia) hydrattiin 25 ml:ssa metanolia kun läsnä oli 500 mg 5 £:sta palladiumia hiilellä vetypaineessa 3 atmosfääriä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin n-heksäänistä, jolloin saatiin 2-/3,5“ di(isobutyyli)fenyyli7oksatsolo/5,5“b7pyridiini.
Esimerkki 9 2-( 3-t-butyyli-2-metoksifenyyli)oksatsoloA ,5_b7pyridiini
Vaihe A: 3-t-butyyli-2-metoksitolueenin valmistus
Seosta, jossa oli 0,12 moolia 2-t-butyyli-5_metyylifenolia ja 12,0 ml 10,ON natriumhydroksidiliuosta, sekoitettiin ja kuumennettiin k 57417 höyryhauteella 1 tunti. Vesi haihdutettiin tyhjössä. Jäännös lisättiin annoksittain samalla sekoittaen 0,2h mooliin dimetyylisulfaattia ja seosta sekoitettiin 95°C:ssa 6 tuntia ja huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Lisättiin natriumkarbonaattia (0,25 moolia) 100 ml:ssa vettä ja sekoittamista jatkettiin 5 tuntia. Seos uutettiin kolmasti 100 ml:11a eetteriä ja uute kuivattiin ja väkevöitiin kuiviin 3-t-butyyli-2-metoksitolueenin saamiseksi.
Vaihe B: 3-t-butyyli-2-metokeibentsoehapon valmistus
Seosta, jossa oli 0,01 moolia 3~t-butyyli-2-metoksitolueenia, 0,01 moolia kaliumpermanganaattia ja 100 ml IN natriumhydroksidiliuosta, kuumennettiin paluujäähdyttäen ja lisättiin vielä 0,01 moolia kaliumpermanganaattia joka tunti siihen saakka kunnes kaikkiaan oli lisätty 0,05 moolia (U tuntia). Sen jälkeen kun reagoimatonta lähtöainetta oli kuumennettu paluujäähdyttäen vielä lisää 2 tuntia se höyrytislattiin. Jäännökseen lisättiin etanolia ylimääräisen permanganaatin hajottamiseksi ja seos suodatettiin kuumana. Sen jälkeen kun suodos oli tehty happameksi rikkihapolla tuote saostui ja se otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin 3-t-butyyli-2-metoksibentsoehapon saamiseksi.
Vaihe C: 2-(3-t-butyyli-2-metoksifenyyli)oksatsoloA,5-b/pyri- diinin valmistus
Seuraamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää mutta käyttämällä 2-metyyli-3“klooribentsoehapon asemesta ekvivalenttimäärää 3-t-butyyli-2-metoksibentsoehappoa saatiin 2-(3-t-butyyli-2-metoksifenyyli)oksat-soloA »5~b7pyridiini.
Claims (1)
- is 5741 7 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökslpoistsn 2-substituoituj0n-oksatsolo^U , 5-b/-pyridiinien valmistamiseksi, joilla on rakennekaava: ^ R--I ^-R ΛΛ/ jtS* jossa R on _ // AN , jossa n on luku 0-3 ja X on (1) halogeeni, (2) alempi alkoksi, jossa on 1-3 hiiliatomia, (3) alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, (^) nitro, (5) trifluorimetyyli tai (6) syano; R1 on (a) kloori, (b) alempi alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, (c) nitro tai (d) trifluorimetyyli, ja jossa m on luku 0-2; sillä edellytyksellä että kun m on nolla niin n ei ole nolla ja R ei ole k-alempi-alkyylifenyyli, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava I ,°H R1--1 I N NH2 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava II ^^C-R II o lf jossa Z on -OH, halogeeni tai R-C-0-, kuumentamalla silloin kun Z on 2 » kuumentamalla polyfosforihapon läsnäollessa silloin R-C-0 ie 5 741 7 kun Z on -OH; tai happoa sitovan aineen läsnäollessa ja sen jälkeen kuumentamalla kondensoimisaineen kanssa silloin kun Z on halogeeni, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava: 4-00-· jossa R merkitsee samaa kuin edellä. 17 5741 7 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2-substituerade-oxazolo^* , 5-b^-pyridiner med strukturformeln «Η^ΊΓ väri R ar _^ , väri n är ett tai 0-3 och X är (1) halogen, (2) lägre alkoxi med 1-3 kolatomer, (3) lägre alkyl med 1-5 kolatomer, (H) nitro, (5) trifluormetyl eller (6) cyano; R1 är (a) klor, (b> lägre alkyl med 1-5 kolatomer, (c) nitro eller (d) trifluormetyl, och väri m är ett tai 0-2; under förutsättning att dä m är noll är n inte noll och är R inte H-lägre-alkylfenyl, kännetecknat därav, att en förening med formeIn I 0H 4-fiT 1 ss ^ \ NH2 reageras med en förening med formeln II ^^C-R II " 0 0 > „ Il väri Z är -OH, halogen eller R-C-0-, genom uppvärmning dä Z är R-C-0; genom uppvärmning i närvaro av polyfosforsyra dÄ Z är -OH; eller ι
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI800611A FI58921C (fi) | 1972-06-14 | 1980-02-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade-oxazolo-(5,4-b)-pyridiner |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26289872A | 1972-06-14 | 1972-06-14 | |
| US26289872 | 1972-06-14 | ||
| BE147896 | 1974-08-26 | ||
| BE147896A BE819177R (fr) | 1972-06-14 | 1974-08-26 | Oxazolo- et thiazolopyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57417B true FI57417B (fi) | 1980-04-30 |
| FI57417C FI57417C (fi) | 1980-08-11 |
Family
ID=25648082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1657/73A FI57417C (fi) | 1972-06-14 | 1973-05-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerad-oxazolo-(4,5-b)-pyridiner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5943475B2 (fi) |
| AR (1) | AR208500A1 (fi) |
| AT (1) | AT333277B (fi) |
| AU (1) | AU472528B2 (fi) |
| BE (2) | BE800868A (fi) |
| CA (1) | CA1019741A (fi) |
| CS (1) | CS178889B2 (fi) |
| DD (1) | DD105237A5 (fi) |
| DE (1) | DE2330109A1 (fi) |
| DK (1) | DK152050C (fi) |
| FI (1) | FI57417C (fi) |
| FR (1) | FR2187356B1 (fi) |
| GB (1) | GB1421619A (fi) |
| LU (1) | LU67786A1 (fi) |
| NL (1) | NL184836C (fi) |
| SE (2) | SE401675B (fi) |
| ZA (1) | ZA733760B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2527321A1 (de) * | 1975-06-19 | 1976-12-23 | Merck & Co Inc | Oxazol eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine |
| JPS527992A (en) * | 1975-07-04 | 1977-01-21 | Merck & Co Inc | Oxazolo *4*55b* pyridines |
| NL187021C (nl) * | 1975-07-15 | 1991-05-01 | Merck & Co Inc | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat met anti-inflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van voor toepassing daarbij geschikte anti-inflammatoir werkzame 2-fenyl-oxazolo-(4,5-b)pyridinederivaten. |
| US4011326A (en) * | 1975-07-29 | 1977-03-08 | Merck & Co., Inc. | 2-Substituted oxazolo[4,5-b]pyridine anti-inflammatory agents |
| US4753673A (en) * | 1977-07-22 | 1988-06-28 | The Dow Chemical Company | Trifluoromethyl pyridinyloxyphenoxy and pyridinylthiophenoxy propanoic acids and propanols and derivatives thereof and methods of herbicidal use |
| DE2862491D1 (en) * | 1977-08-12 | 1988-05-05 | Ici Plc | Trihalomethylpyridine compounds |
| JPS5461182A (en) * | 1977-10-20 | 1979-05-17 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | 2-phenoxy-5-trifluoromethylpyridine compounds |
| JPS5461183A (en) * | 1977-10-21 | 1979-05-17 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | 2-substituted-5-trifluoromethyl pyridine compounds |
| DE2967674D1 (en) * | 1978-02-15 | 1988-03-10 | Ici Plc | Herbicidal derivatives of 2-(4(2-pyridyloxy)phenoxy)propane, processes for preparing them, and herbicidal compositions containing them |
| JPS55130840U (fi) * | 1979-03-12 | 1980-09-16 | ||
| JPS55124763A (en) * | 1979-03-19 | 1980-09-26 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | 5-trifluoromethyl-2-pyridone derivative |
| GB8333514D0 (en) * | 1983-12-16 | 1984-01-25 | Erba Farmitalia | Tetrahydrothiazolo(5 4-c)pyridine derivatives |
| FR2652085A1 (fr) * | 1989-09-20 | 1991-03-22 | Science Organisation | Nouveau procede de synthese de derives d'oxazolopyridines. |
| PT937075E (pt) * | 1996-11-11 | 2004-05-31 | Altana Pharma Ag | Novas imidazo- e oxazolo-piridinas como inibidores da fosfodiesterese |
| BR9910864A (pt) * | 1998-06-04 | 2002-02-05 | Abbott Lab | Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular |
| US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| WO2000075145A1 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| AU2002216649A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-15 | Lynn Bonham | Benzoxazole lpaat- beta inhibitors and uses thereof |
| EP1909910A1 (en) * | 2005-08-04 | 2008-04-16 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives as sirtuin modulators |
| US8088928B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-03 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
| US8093401B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-10 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
| US7855289B2 (en) | 2005-08-04 | 2010-12-21 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
| CL2008001822A1 (es) | 2007-06-20 | 2009-03-13 | Sirtris Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras. |
| CN102164598A (zh) * | 2008-08-29 | 2011-08-24 | 特温蒂斯公司 | 用作神经系统疾病的诊断工具和治疗的丁酰胆碱酯酶配体 |
| CN102388054B (zh) | 2008-12-19 | 2015-03-04 | 西特里斯药业公司 | 噻唑并吡啶沉默调节蛋白调节剂的化合物 |
| BR112012007237A2 (pt) * | 2009-09-30 | 2019-09-24 | Sumitomo Chemical Co | composição e método para controlar pragas artrópodes |
| CA2812087A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use |
| EP3006429B1 (en) * | 2010-12-24 | 2019-02-06 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Fused heterocyclic compound and use for pest control thereof |
| US20170217941A1 (en) * | 2014-06-25 | 2017-08-03 | Epizyme, Inc. | Substituted benzene and 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds |
| CN107207529A (zh) | 2014-12-02 | 2017-09-26 | 拜耳作物科学股份公司 | 作为害虫防治剂的双环化合物 |
| US10399966B2 (en) | 2016-01-21 | 2019-09-03 | University Of Washington | Compounds for treatment of trypanosomes and neurological pathogens and uses thereof |
| JP7430486B2 (ja) * | 2016-07-07 | 2024-02-13 | 保土谷化学工業株式会社 | ベンゾアゾール環構造を有する化合物および有機エレクトロルミネッセンス素子 |
-
1973
- 1973-03-12 AR AR248527A patent/AR208500A1/es active
- 1973-05-22 FI FI1657/73A patent/FI57417C/fi active
- 1973-05-24 DK DK284973A patent/DK152050C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-25 SE SE7307412A patent/SE401675B/xx unknown
- 1973-05-30 NL NLAANVRAGE7307582,A patent/NL184836C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-04 ZA ZA00733760A patent/ZA733760B/xx unknown
- 1973-06-04 AU AU56511/73A patent/AU472528B2/en not_active Expired
- 1973-06-05 CA CA173,275A patent/CA1019741A/en not_active Expired
- 1973-06-08 AT AT508673A patent/AT333277B/de active
- 1973-06-11 GB GB2763273A patent/GB1421619A/en not_active Expired
- 1973-06-12 DD DD171559A patent/DD105237A5/xx unknown
- 1973-06-12 CS CS7300004243A patent/CS178889B2/cs unknown
- 1973-06-13 LU LU67786A patent/LU67786A1/xx unknown
- 1973-06-13 FR FR7321443A patent/FR2187356B1/fr not_active Expired
- 1973-06-13 DE DE2330109A patent/DE2330109A1/de not_active Withdrawn
- 1973-06-13 BE BE132231A patent/BE800868A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-14 JP JP48066453A patent/JPS5943475B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-08-26 BE BE147896A patent/BE819177R/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-04-14 SE SE7604385A patent/SE432767B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD105237A5 (fi) | 1974-04-12 |
| LU67786A1 (fi) | 1973-08-16 |
| GB1421619A (en) | 1976-01-21 |
| DE2330109A1 (de) | 1974-01-03 |
| FI57417C (fi) | 1980-08-11 |
| SE401675B (sv) | 1978-05-22 |
| DK152050C (da) | 1988-07-18 |
| AT333277B (de) | 1976-11-10 |
| JPS4961195A (fi) | 1974-06-13 |
| NL184836B (nl) | 1989-06-16 |
| ZA733760B (en) | 1975-01-29 |
| ATA508673A (de) | 1976-03-15 |
| NL7307582A (fi) | 1973-12-18 |
| JPS5943475B2 (ja) | 1984-10-22 |
| SE7604385L (sv) | 1976-04-14 |
| NL184836C (nl) | 1989-11-16 |
| AR208500A1 (es) | 1977-02-15 |
| BE819177R (fr) | 1975-02-26 |
| AU472528B2 (en) | 1976-05-27 |
| BE800868A (fr) | 1973-12-13 |
| AU5651173A (en) | 1974-12-05 |
| DK152050B (da) | 1988-01-25 |
| FR2187356B1 (fi) | 1977-01-28 |
| FR2187356A1 (fi) | 1974-01-18 |
| CA1019741A (en) | 1977-10-25 |
| CS178889B2 (en) | 1977-10-31 |
| SE432767B (sv) | 1984-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57417B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerad-oxazolo-(4,5-b)-pyridiner | |
| DE69330715T2 (de) | Antitumor quinazoline | |
| FI68050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-asylaminometyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner | |
| NO151320B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider | |
| JPH02117664A (ja) | ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体 | |
| FR2492382A1 (fr) | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| UA43841C2 (uk) | Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі | |
| CA2104883A1 (fr) | Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant | |
| RU2001910C1 (ru) | Способ получени хинолинового производного | |
| Binder et al. | Analogs and derivatives of tenoxicam. 1. Synthesis and antiinflammatory activities of analogs with different residues on the ring nitrogen and the amide nitrogen | |
| CA1108138A (en) | Triazine derivatives | |
| HU220066B (hu) | Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPS623153B2 (fi) | ||
| JPH0471914B2 (fi) | ||
| EP0008226B1 (en) | Phenyl-alkanoic acid derivatives, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| NZ199318A (en) | 2-phenyl(carbonyl or alkanoyl)aminomethyl-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepines | |
| US4044134A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| SU1245260A3 (ru) | Способ получени 9-формилпроизводных пиридо @ 1,2- @ пиримидина или их оптически активных антиподов | |
| US4873232A (en) | Novel use for carbamoyl benzoates | |
| NO131345B (fi) | ||
| FI58921C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade-oxazolo-(5,4-b)-pyridiner | |
| EP0072346B1 (de) | Weitere neue Amidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung | |
| US4134981A (en) | Pyrimidal [2,3,d]Pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| JPS62148490A (ja) | １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン |