FI57254C - Analogifoerfarande foer framstaellning av antiarytmiskt aktiva primaera aminoacylanilider - Google Patents

Description

[·Ί5=71 [B] (11)kuulutusjulkaisu 5 7254 jSff lJ 1 ' UTUACCNINOSSKAIFT 0 ^ 3 h 3¾¾¾ c juntti ry'ir.nctty n .7 ΐς ;0 (51) K,.ik.Va3 0 07 0 103/50 SUOMI—FINLAND (21) Ptmmlhtkwnu»-PitwHtiwaiwlrn 209/73 (22) HtkiwtopMvi—AiwaknlnpdH 25.01.73 ' ' (13) AlkupiM—GIWjhottdtf 25.01.73 (41) TuHut |utkt**k*) — Mlvtt offtACilg Q(j qj ftMMtl- I» rrtlrt^llMlUtii. m NltaMkll „

Patent· och r*fift«ratyrala*n v ' AihMcm uthfd och utUkrlfcM puMIcmd 31.03.80 (32)(33)(31) h7«l***y «υ«ΙΙι·υ·—Begird prlortuc 08,01.73 USA(US) 321800 (71) Astra Pharmaceutical Products, Inc., Neponset Street, Worcester,

Mass. 0l606, USA(US) (72) Robert Nichol Boyes, Worcester, Mass., Benjamin Randall Duce, Worcester,

Mass., Emil Richard Smith, Worcester, Mass.-, Eugene William Byrnes,. Worcester, Mass., USA(US) (7k) Berggren Qy Ab (5^) Analogiamenetelma sydämen rytmihäiriöitä ehkäisevien primääristen amino-asyylianilidien valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av antiarytmiskt aktiva primära aminoacylanilider (6l) Lisäys patenttiin 55492 - Tillägg till patent 55492 f Tämä keksintö kohdistuu analogiamenetelmään uusien primääristen aminoasyylianilidien valmistamiseksi, joiden on osoitettu olevan tehokkaita sykinnän epäsäännöllisyyttä estäviä aineita.

Tunnetaan joukko anilideja, jotka rakenteellisesti erottuvan tässä esitetyistä. Eräillä niistä on esitetty kirjallisuudessa olevan terapeuttista käyttöä: ruotsalaiset patentit 147 308, 147 309 ja 153 705; sveitsiläiset patentit 318 077, 336 815 ja k6k 882; saksalainen patentti 967 642; ranskalainen patentti 1 löi 363; brittiläiset patentit 705 460, 726 080, 754 413 ja 809 286; 42 Chemical Abstracts 7871 d (1948); 47 Chemical Abstracts 1055 g (1958) ja US-patentti 3 542 850.

Aina sepelvaltimotaudin voimaperäisen hoidon käyttöönotosta alkaen on korostettu sydänkammion lisäsysäysten ja muiden sydämen rytmihöiriöiden hoitoa. Mikään tavanomainen lääke ei ole täysin tyydyttävä torjumaan tällaisia rytmihäiriöitä. Sellaisia lääkkeitä kuin guinidiinia, prokainamidia,· propranololia ja difenyylihydanto-iinia (fenytoiini (Brit. Pharm.)) on käytetty, mutta niillä on ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Tiettyjä aminopropaanin fenoksijohdannaisia on myös tutkittu, mutta niiden vaikutus keskushermostoon on 2 57254 samanlainen kuin fenytoiinin. Proceedings of the British Pharmacological Society, Voi. 39, s. 183 (1970).

Yllä mainittujen yhdisteiden lisäksi muillakin farmaseuttisilla valmisteilla on sykinnän epäsäännöllisyyttä estäviä ominaisuuksia. Esimerkiksi paikallispuudutusaine ksylokaiini (lidokaiini), jonka kemiallinen nimi on 2-dietyyliamino-2*,6'-asetoksylididi, on sykinnän epäsäännöllisyyttä estävä lääke, joka sopii käytettäväksi laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti. Parkinson, P.I., et ai,

Brit. Med. J., Voi. 2, s. 29-30, (1970) ja The Merck Index, 8th Ed., (Merck & Company, Inc., Rahway, New Jersey, 1968), s. 6l8, mutta ei ole tehokas oraalisesti johtuen lääkkeen pienistä pitoisuuksista veressä. Eisinger ja Hellier, Lancet, 1969, II, 1303 ja Boyes et ai., f; Clin. Pharmacol. Therap. 12, No 1, s. 105-116 (1971). Kun lidokaii-nia annetaan suun kautta tapahtuu selvää lääkkeen häviötä johtuen todennäköisesti maksan toiminnoista, jonka läpi suurimman osan lääkkeestä on kuljettava välittömästi sen jälkeen, kun se on absorboitunut suolistoalueelta. Lidokaiinilla saavutettujen veren pitoisuuksien kestoaika on myös melko lyhyt, mikä estää suojausta kestämästä pitkään.

On myös tunnettua, että tietyillä 2-aminotetraliineilla on sykinnän epäsäännöllisyyttä estäviä ominaisuuksia. D.M. Graeff et ai., Journal of Medicinal Chemistry, Voi 14, s. 60-62 (1971), Tämä keksintö kohdistuu erityisesti analogiamenetelmään sellaisten primääristen aminoasyylianilidien, joilla on yleinen kaava r3Wr2 r9 R4 -(/ \- N - CO - C - (C) - NHp (I) H; v j· 1« v tai niiden optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi, lukuunottamatta yhdisteen 2-amino-2’,6'-propionoksylilidin raseemista muotoa, jossa kaavassa R1 tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, R2 tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, R^ tarkoittaa vetyä tai metyyliä, R^ tarkoittaa vetyä, metyyliä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkok-siryhmää, R8 tarkoittaa metyyliä, etyyliä tai klooria, R7 tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, R8 on vety, R^ tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, R10 tarkoittaa vetyä, ja n on 0 tai .1, edellyttäen että kun n on 0 ja R1, R5, R7 ja R8 kaikki tarkoittavat vetyä ja R2 ja R6 kumpikin metyyliä, R^ ei ole metoksi, n-butoksi, vety tai me- Λ * 3 57254 tyyli, kun n = O, ja R1, R-^, R2*, R^ ja R® tarkoittavat vetyä ja R3 on metyyli, ei r6 ole kloori; sekä niiden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) ammoniakki saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R\_/r2 r7 f

R1*-V - CO - 0 - (C)n - X

i1 Is >10

\r6 R R

jossa R1-R4 5 6 ja R^-R10 sekä n tarkoittavat samaa kuin yllä ja jossa X tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai p-tolueenisulfonyylioksia; " tai b) yhdiste, jolla on kaava *3W r2 r7 r* R4—v y—n - co - c - (c)„ - x le Jio jossa R^—R1* ja R^-R"^ sekä n tarkoittavat samaa kuin yllä ja jossa X tarkoittaa klooria, bromia tai jodia, saatetaan reagoimaan kalium-ftalimidin kanssa, minkä jälkeen muodostunut n-substituoitu ftalimi-di saatetaan reagoimaan»hydratsiinihydraatin kanssa ja sen jälkeen lämmitetään muodostunut välituote hapon läsnäollessa; tai c) yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa n on 1, saatetaan ammoniakki reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R3\ / R2

R*-ff N - CO - C = CH

\==/ I I

X R6 R A B

li . g 2 jossa R -R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä ja A sekä B on valittu 3 ryhmästä, johon kuuluvat ja R^ sekä vastaavasti ja R1^; tai 4 d) sellaisten yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistami 5 seksi, joissa R^ ja R^ kumpikin tarkoittavat vetyä ja R on 1, saa 6 tetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava r3<;_s*2 r7 57254 4

R4-V \S-n -CO-C-C = N

r8 jossa R^-R^ ja R^-R® tarkoittavat samaa kuin yllä, reagoimaan pel-kistimen tai vedyn kanssa; tai e) yhdiste, jolla on kaava r\ r2 R° . i 11 £ jossa R-1—R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava f f9 XCO - C - (c)n - NHP R8 R10 7 10 jossa R‘-R ja n tarkoittavat samaa kuin yllä, X on kloori tai bromi ja P on amiinia suojaava ryhmä, välituotteen muodostamiseksi, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan amiinisuojaryhmien poistamiseksi soveliaan aineen kanssa, minkä jälkeen jonkin menetelmän a)-e) mukaisesti saatu yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan optiseksi isomeeriksi ja/tai terapeuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Uudet yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia suun kautta annettuina.

On selvää, että tietyillä ryhmien Ry, Rg, Rg ja R1Q sekä luvun n yhdistelmillä kaavan I yhdisteet esiintyvät erilaisina stereoisomeerisina muotoina. Tällaiset muodot voidaan saada tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi d- ja 1-optiset isomeerit voidaan valmistaa käsittelemällä lähtöaineita 1- ja d-viinihapolla.

Seuraavat uudet yhdisteet ovat tämän keksinnön suositeltavia toteutusmuotoja: 5 57254 H3C\/CH3 (( 7 ~ NHCOCHpNHp (2-amino-2',31,6'-trimetyyliaset- \—/ anilidi) ΌΗ, (( y- N - COCH-NH,, (2-amino-N-etyyli-2 ’ , 6 ’ -propion- c2h5 (5h3 2 oksylididi) TH, ( y—* NHCOCH-NHp (2-amino-2' , 6' -propionoksylididi: • \ / [ ( + )- tai (-)-muoto) \ ch3 nch3 ^ ^CH3 (( %*——NHCO(^H-NH2 (2-amino-2' , 6'-butyroksylididi) W\,h3 ^ ^CH3 (f y NHC0CH-NH2 (2-amino-2'-etyyli-6’-metyyli- \—J L propionanildi)

Nc2H5 3 ^CH3 \ / NCOCHp-NH5 (2-amino-N-metyyli-2',6'-asetoksyli-

\=/ I «MD

XCH3 ^ 6 57254 ^ch /1 \ / NCOCHNHg (2-amino-N-metyyli-2 * ,6’- \ propionoksylididi) CH3 CH3 _/ CH3 ^ y-NCOCHjN^ (2-amino-N-etyyli-2’,6'- \ C0Hc asetoksylididi) ch3 2 5 _XCH3 \ / "NHCOCH^CHgNt^ (3~amino-2',6 *-propionoksylididi) ch3 _/CH3 fx~ \ /NHCOCH2-CH-NH2 (3~amino-2',6’-butyroksylididi) CH CH3 /CH3 K y-NHCOCH2CH2NH2 (3*amino-2,-etyyli-6,-metyyli- n. propionanilidi) c2h5 /*h3 H^C —ft \-NHCOCH2CH2NH2 (3-amino-2' , *1', 6 '-propionomesididi ) N ch3 CH3 C3H70-ft \-NHCOCH2CH2NH2 (3-amino-2’,6’-dimetyyli-4 n. propoksipropionanilidi) xch3 57254

CjHjO—P \ NHCOCHNHp (2-amino-il ’-butoksi-2 ’, 6 ’ -dimetyyli- y \ —/ I d propionanilidi) N:h3 ch3 _^CH3 c jj g P —NHCOCHNH^ (2-amino-2 1,6 '-dimetyyli-^ '-propoksi- ^ ^ V==/ propionanilidi) X CH^ 3

Ilmaisun ’’terapeuttisesti hyväksyttävä suola", jota tässä käytetään, ymmärretään alalla tarkoittavan happolisäyssuolaa, joka on fysiologisesti vaaraton, kun sitä annetaan annoksena ja väliajoin ,·* (esim. hoitotaajuutena), jotka ovat tehokkaita pääyhdisteen ilmoitetussa terapeuttisessa käytössä. Yllä lueteltujen yhdisteiden tyypillisiä terapeuttisesti hyväksyttäviä happolisäyssuoloja ovat mineraali-happojen, kuten kloorivety-, fosfori- tai rikkihapon suolat ja orgaanisten happojen, kuten meripihka- ja viinihapon suolat ja sulfoni-happojen, kuten metaanisulfonihapon suolat, mutta ne eivät rajoitu näihin.

Kliinisessä käytännössä keksinnön johdannaisia annetaan normaalisti suun kautta tai ruiskeena farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka koostuvat aktiivisesta aineosasta vapaan emäksen muodossa tai yhdestä yleisestä terapeuttisesti hyväksyttävästä suolasta, kuten hydrokloridista yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoai-neen kanssa, joka voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen lai-mennin, tai nieltävänä kapselina. Tavallisesti aktiivinen aine muodostaa 0,1-10 paino-? ko. valmisteesta esim. vesiliuoksessa liukoisen happosuolansa muodossa, vaikka ollessaan kiinteiden valmisteiden kuten tablettien tai kapseleiden muodossa, väitetyn keksinnön yhdisteiden väkevyys voi olla jopa 100 paino-? tabletista tai kapselista.

Farmaseuttiset valmisteet, jotka ovat kaikki oraaliseen käyttöön tarkoitettujen vähintään 100 mg:n annostusyksikköjen muodossa, voidaan muodostaa sekoittamalla joko emäs- tai happosuolamuotoa kiinteän, jauhemaisen kantoaineen kanssa. Esimerkkejä ovat laktoosi, sakkaroosi , sorbitoli, mannitoli ja tärkkelykset, kuten perunatärkkelys, maissitärkkelys tai amylopektiini, selluloosajohdannaiset ja gelatiini. Kantoaine voi olla myös voiteluainetta, kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia, Carbowax-valmistetta tai muuta polyetyleenigly-kolivahaa, joka on puristettu tablettien tai ytimien muotoon, joka s 57254 sitten voidaan päällystää joko väkevöidyllä sokeriliuoksella, joka voi sisältää arabikumia, gelatiinia, talkkia ja/tai titaanidioksidia, tai joka voi vaihtoehtoisesti olla päällystetty lakalla, joka on liuotettu helposti liukenevaan orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuottimien seokseen. Myös väriaineita voidaan lisätä näihin päällysteisiin. Jatkuvasti vapautuvia tabletteja voidaan valmistaa käyttämällä aktiivisen lääkeaineen useita kerroksia, joita erottaa hitaasti liukenevat kerrokset. Toinen tapa valmistaa jatkuvasti vapautuvia tabletteja on jakaa aktiivisen lääkkeen annos rakeisiin, joilla on eri paksuiset päällysteet, ja puristaa rakeet tableteiksi yhdessä kantoaineen kanssa. Aktiivinen aine voidaan liittää myös hitaasti liukeneviin tabletteihin, jotka on valmistettu rasva- ja vaha-aineista, tai se voidaan jakaa tasaisesti tablettiin tai liukenemattomaan aineeseen, kuten fysiologisesti inerttiin muoviaineeseen, kuten US-paten-tissa n:o 3 317 394 on esitetty.

Pehmeät gelatiinikapselit (helmen muotoiset suljetut kapselit) ja muut suljetut kapselit koostuvat esim. gelatiinin ja glyserolin seoksesta ja ne voivat sisältää aktiivisen aineen ja kasvisöljyn seoksia. Kovat gelatiinikapselit sisältävät aktiivisen aineen ja kiinteiden, jauhemaisten kantoaineiden, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin tai tärkkelysten, kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin tai selluloosajohdannaisten tai gelatiinin sekä magnesiumstearaatin tai steariinihapon muodostamia rakeita. Kaikkien näiden kapseleiden annostusyksikkö voi olla vähintään 100 mg joko emäs- tai happolisäyssuolaa.

Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön ruiskeena tarkoitetut keksinnön yhdisteet koostuvat edullisimmin aktiivisen aineen vesiliukoisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän happosuolan vesiliuoksesta ja sisältävät valinnaisesti myös stabilointiainetta ja/tai pus-kuriainetta. Liuokset voidaan tehdä isotonisiksi lisäämällä natrium-kloridia. Näiden liuosten suositeltava annostusyksikkö on myös vähintään 100 mg yllä lueteltuja yhdisteitä tai niiden terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Selostettuja keksinnön mukaisia menetelmiä a)-e) selostetaan alla lähemmin. Kaikki radikaalien merkinnät kaavoissa ovat samoja kuin yllä esitettiin ellei toisin mainita. Sanonta "tuote" ilmaisee tämän keksinnön yhdisteitä.

a) Halogeeniasyylianilidin ja ammoniakin välinen reaktio alkoholissa tai alkoholi-vesiseoksessa; R3\_/R2 Γ\ Ϊ7 |9 3 R4 -Γ y-N - CO - C - (C)n - X + NH^ -► X=\ Al r8 rio

Rfi

0 Tuote + HX

57254 9 (X on Cl, Br, I tai ryhmä, jonka tiedetään reagoivan samoin kuin nämä halogeenit, esim. p-tolueenisulfonyylioksiryhmä, so. p-CH^-O-SO^).

b) Gabriel-reaktio, so. reaktio kloori-, bromi- tai jodiasyyliani-lidin ja kaliumftaali-imidin välillä N-substituoidun ftaali-imidin muodostamiseksi, jonka annetaan reagoida hydratsiinihydraatin kanssa, jolloin saadaan välituote, joka hajoaa kuumennettaessa hapon kanssa: >C Ϊ’ r4“\)— N - CO - C - (0)n - X ♦ l^j[N k -» \r, Rl S8 R10 6 o o r9 r, >9 i7

I N - (C)_ - C - CO - N -( N)-R. + KX

1 1 i 0 R10 R8 R1 r6 nh2 - nh2 Ψ f9 R7 m - (c)n - c - co - n—( V_Ri( + h20 I I I )—' Γ 1Γ \ _H R10 r8 ri r6 o Δ H+ k

Co: · — 10 57254 c) Ammoniakin lisäys tyydyttämättömän karboksyylihapon (n=l) anilidiin: R-iv s R5 |10 nh4+ -r y- N - CO - (j: = (j! + NH3 ---> Tuote X=\R k R7 R9 r6 d) , Syanoasyylianilidin pelkistys tai hydraus R3\ S R2 // γ. I pelkistys tai

Rn V V-N -CO-C-C=N --> ^ \ / I I hydraus R1 R8 r6

Tuote (Rg ja R^q = H ja n = 1) e) Aminoasyylihalogenidin, jonka aminoryhmässä on suojaava ryhmä (P), ja aniliinin reaktio välituoteyhdisteen muodostamiseksi, josta suojaava ryhmä erotetaan ja saadaan haluttu amiini: R-iv m Ro / 2 R7 Rq

_/T\ I I

Rl, * {' y— NH + XCO - C - (C)n - NHP -> \_/ I il

Ri r8 rio r6

R3\_/t R R

y~i 1 1 R^—{f y—N - CO - C - (C)n “ NHP + (aine, joka soveltuu suo- * \_/ | | | jaavan ryhmän poistoon, V R^ Rg R10 esim. happo, HX) r6 __ iy Tuote

.1 "S

v *»· 11 57254

Keksinnön mukaista analogiamenetelmää selostetaan alla lähemmin.

Esimerkki 1« 2-amino-2f,61-propionoksylididin (välituote) synteesi 2-bromi-21,6 *-propionoksylididistä 2-amino-2’,61-propionoksylididiyhdiste syntetisoitiin kyllästämällä kaasumaisella ammoniakilla huoneenlämpötilassa suspensio, jossa oli 50 g (0,195 mpl) 2-bromi-2*,6’-prppionoksylididiä seoksessa, joka sisälsi 500 ml 95 $:sta alkoholia ja 400 ml väkevää ammoniakin vesiliuosta. Kyllästäminen suoritettiin mekaanisesti sekoittaen. 25 tunnin kuluttua seos kyllästettiin uudelleen ammoniakkikaasulla. Sekoittamista huoneenlämpötilassa jatkettiin kaiken kaikkiaan 116 tuntia ja tämän ajan kuluttua otettiin näyte. Kaasukromatograafinen analyysi osoitti, että n. 95 % bromiyhdisteestä oli muuttunut halutuksi tuotteeksi. Liuottimet haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin 80 ml:an 3-molaarista kloorivetyhappoa. Kun seokseen oli lisätty 220 ml vettä, liukenematon aine suodatettiin pois, pestiin 100 ml:11a vettä ja kuivattiin sen jälkeen. Liukenematon aine painoi 9,5 g ja se oli pääasiassa reagoimatonta bromiyhdistettä. Suodoksen annettiin reagoida 50 ml:n kanssa 7-polaarista NaOH:a, uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla (50 ml + 2 x 25 ml:n erät), kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin sen jälkeen. Jäännöksen saalis oli 26,8 g, joka vastaa 71,4 % teoreettisesta saaliista. Tämä jäännös oli väritön kiinteytyvä öljy ja se liuotettiin 200 ml:an kloroformia. Kloorivetyä puhallettiin liuokseen, kunnes liuoksesta otettu näyte osoittautui happamaksi märällä pH-indikaattoripaperilla. Saatiin sakka ja se otettiin talteen suodattamalla. Se pestiin kloroformilla ja kuivattiin. Sen sulamispisteeksi määritettiin 246-247,5°C. Aineen kaasukromatograafinen analyysi osoitti vain yhden komponentin olemassaoloa. Lasketut arvot 2-amino-2',6’-propionoksylididin hydro- 12 57254 kloridille (C^H^Clf^O, jonka molekyylipaino = 228,5) ovat: C 57,8; H 7,49; N 12,2; Cl 15,5i ja analyysillä saadut arvot olivat: C 57,7; H 7,69; N 12,2; Cl 15,5. Infrapuna-analyysi (KBr-kiekko, hydroklo-ridi) osoitti: v 2000-1850 (leveä vyöhyke jossa olkapää, NH^+), 1670 (amidi I), 1540 (amidi II), 1386, 1375 (symmetriset metyylit), 760 cm 1 (kolme vierekkäistä vetyatomia fenyylirenkaassa).

Esimerkki 2, 2-amino-2* ,61-propionoksylididin (välituote) ’synteesi g^kloori-g.* -propionoksylididistä Yhden litran pullossa sekoitettiin keskenään 17,5 G 2,6-ksyli-diiniä ja 123 ml jääetikkaa ja seos· jäähdytettiin 10-15°C:en. 20 g:n määrä 2-klooripropionyylikloridia lisättiin ja sekoitettiin nopeasti, jota seurasi välittömästi jäähdytetty liuos (<10°C), jossa oli 47,9 g natriumasetaatin trihydraattia 200 ml:ssa vettä. Sisältö sekoitettiin välittömästi ja sitä sekoitettiin 30 min mekaanisesti ravistaen. Kiinteä komponentti suodatettiin ja pestiin hyvin huolellisesti tislatulla vedellä. Kuivauksen jälkeen 2-kloori-2',6'-propionoksylididi suli 136,5-137,5°C : ssa. Uudelleenkiteytyksen jälkeen 95 i?:sesta alkoholista se suli 137_138°C:ssa. Analyysi: Laskemalla kaavasta CUHl4CrN0: C 62»4> H 6>6?; C1 16,7. Kokeellisesti: C 62,3; H 6,74;

Cl 16,6.

Seos, jossa oli 24,7 g 2-kloori-2’,6'-propionoksylididiä, 100 ml 95 £:sta etanolia, 75 ml väkevää ammoniakkia ja 0,12 g kalium-jodidia, asetettiin paineastiaan ja kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla huoneenlämpötilassa. Astia suljettiin ja sitä pidettiin 75°C:ssa 96 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen sisältö puhdistettiin kuten esimerkissä 1 esitettiin. 2-amino-2',6'-propionoksylididin saalis oli 89-97 %.

Esimerkki 3. 2-amino-21,6*-propionoksylididin (välituote) synteesi -jg - j'o di-2 * &. - propionoksylididistä Liuos, jossa oli 8,0 g natriumjodidia liuotettuna 50 ml:an asetonia, lisättiin lämpimään liuokseen, jossa oli 9,5 g 2-bromi-2’,61-propionoksylididiä 50 ml:ssa asetonia. Kun reaktioseosta oli refluksoitu sekoittaen yksi tunti, se jäähdytettiin, suodatettiin saostuneesta natriumbromidista (3,8 g) ja suodos laimennettiin 300 ml:11a vettä. Sakka suodatettiin pois, pestiin huolellisesti ja kiteytettiin uudelleen asetonin vesiliuoksesta ja sen sulamispiste oli 198,5-199,5°C. 2-jodi-2’,6’-propionoksylididin saalis oli lähes kvantitatiivinen. Laskemalla kaavasta C^H^JNO: C 43,6; H 4,66; I 41,9; N 4,62. Kokeellisesti: C 43,7; H 4,76; I 41,9; N 4,56.

Seos, jossa oli 11,4 g 2-jodi-2',6'-propionoksylididiä, 145 ml 95 %:sta alkoholia ja 76 ml väkevää ammoniakkia, kyllästettiin kaasu- 13 57254 sumaisella ammoniakilla ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa, kunnes mitään 2-jodi-2',6'-propionoksylididiä ei voitu osoittaa olevan läsnä kaasukromatografisessa analyysissä. Reaktioseos puhdistettiin sitten kuten esimerkissä 1 esitettiin. 2-amino-21,6'-propion-oksylididin saalis: 85-89 %·

Esimerkki 4. 2-amino-21,6 '-propionoksylididin d- ja 1-isomeerit 2-amino-2',6'-propionoksylididin raseeminen yhdiste hajotettiin optisiksi d- ja 1-isomeereiksi seuraavalla menetelmällä: 2-amino-2*,61-propionoksylididin rasemaatti (51,9 g, 0,27 mol) liuotettuna 95 %: seen etanoliin (18¾ ml) lisättiin kuumaan, kirkkaaseen liuokseen, jossa oli di-p-toluoyyli-d-viinihappoa (104,3 g, 0,27 mol) 95 St:sessa etanolissa (300 ml). Muodostui lähes väritön sakka, joka suodatettiin pois, kun seosta oli jäähdytetty (4°C) 48 tuntia, ja pestiin pienellä määrällä kylmää 95 %:sta etanolia ja kuivattiin.

Sakkaa kiteytettiin uudelleen 95 >6:sesta etanolista, kunnes saavutettiin pysyvä kiertokulma (/ö= -114°). Saadun suolan vesiliuosta käsiteltiin 7-M natriumhydroksidilla ja vapautettu emäs uutettiin metyleenikloridiin. Kuivauksen (^CO^) jälkeen liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kiinteytyvä öljy (17 g), jonka /1x7= -24,6°.

Hydrokloridi valmistettiin emäksen kloroformiliuoksesta ja kaasumaisesta kloorivedystä. Uudelleenkiteytyksen jälkeen absoluuttisesta etanolista ja eetteristä (6:5) saatiin 17,7 g suolaa, jonka sp. oli 264-265°C (hajoaa) ja - -44,1°.

Diastereoisomeerisen suolan valmistuksesta ja sitä seuraavista uudelleenkiteytyksistä saadut emäliuokset yhdistettiin, haihdutettiin ja sekoitettiin veden ja 7-M natriumhydroksidin kanssa emäksen vapauttamiseksi. Tämä uutettiin loppuun saakka metyleenikloridiin ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (K2C0^). Haihdutuksen jälkeen saatiin kiinteytyvä öljy (30,5 g).

Emäs liuotettiin 95 55: seen etanoliin (108 ml). Tähän liuokseen lisättiin di-p-toluoyyli-l-viinihappoa (6l,4 g, 0,159 mol), joka oli liuotettu 95 %: seen etanoliin (176,6 ml). Muodostunut sakka eristettiin jäähdytetystä liuoksesta ja kiteytettiin uudelleen 95 $:sesta etanolista pysyvään kiertokulmaan, ~ +115°· Saalis 34,9 g.

Puhdistetusta suolasta valmistettiin emäs ja hydrokloridi vastaavalla tavalla kuin yllä esitettiin (-)-antipodille. Näin saatiin 11,0 g emästä, jonka /.0./^*^ = +24,9° ja .lopullisesti 13,1 g hydro- in 57254 kloridia, joka suli 264,5°C:ssa (hajoaa) ja jonka = +43,7°.

Esimerkki 5. 2-amino-N-metyyli-2',6*-asetoksylididin synteesi Väkevää ammoniakin vesiliuosta (30 ml, 0,459 mol) lisättiin liuokseen, jossa oli 2-kloori-N-metyyli-2’,6'-asetoksylididiä (10,0 g, 0,0474 mol) 95 /S:sessa alkoholissa (20 ml), paineastiassa ja seosta pidettiin 75°C:ssa kuusi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen (50 ml) ja pH saatettiin arvoon >10 7-M NaOH:lla, minkä jälkeen emäs uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (KgCOj) ja liuotin haihdutettiin. Jäännöksestä (8,2 g, 90 %:ner\ saalis) valmistettiin d-tartraatti liuottamalla jäännös absoluuttiseen eetteriin ja lisäämällä se liuokseen, jossa oli ekvivalentti määrä d-viinihappoa liuotettuna absoluuttiseen etanoliin. Muodostunut sakka suodatettiin pois, pestiin absoluuttisella eetterillä, ja kiteytettiin uudelleen 95 5S:sesta alkoholista. Sp. 173“176°C (hajoaa). Laskemalla kaavasta ci5H22N2°7: C 52,6; H 6,48; N 8,18. Kokeellisesti: C 52,5; H 6,25; N 8,15.

Esimerkki 6. 3-amino-2,,6*-propionoksylididin synteesi

Seosta, jossa oli 3-bromi-2’,6T-propionoksylididiä (25,6 g, 0,3D mol) kaliumftaali-imidiä (20,3 g, 0,10 mol) ja dimetyyliformamidia (85 ml), refluksoitiin kaksi tuntia. Jäähtymisen tapahduttua lisättiin liuos, jossa oli 30 ml jääetikkaa 75 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin, minkä jälkeen se suspendoitiin 95 %·seen alkoholiin (200 ml) ja 85 %:sta hydratsiinihydraatin vesiliuosta (9 ml, 0,28 mol) lisättiin. Seosta sekoitettiin ja refluksoitiin kaksi tuntia. Väkevää kloorivetyhappoa (11 ml) lisättiin ja sekoitusta jatkettiin huoneenlämpötilassa useita tunteja. Kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin 95 %sella alkoholilla. Suodos haihdutettiin n. 200 mlrksi, jäähdytettiin jäähauteella ja laimennettiin 1000 ml:ksi eetterillä. Saostunut hydrokloridi suodatettiin pois, liuotettiin uudelleen 150 ml:an absoluuttista alkoholia, suodatettiin kuumana ja jäähdytetty suodos laimennettiin 550 ml:11a eetteriä. Kun hydrokloridi oli jäähdytetty 0°C:en, se suodatettiin pois, pestiin pienellä määrällä eetteriä ja kuivattiin. Saalis: 18,2 g (80 %). Sp. 2l8-221°C. Laskemalla kaavasta Ci:lHi7C1N20: C 57,8; H 7,49; Cl 15,5; N 12,2.

Kokeellisesti: C 57,7; H 7,48; Cl 15,7; N 12,1.

Esimerkki 7> 3-amino-2 *,6’-butyyrioksylididin synteesi

Yksi gramma ammoniumkloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 21,6'-krotonoksylididiä (11,8 g, 0,062 mol) 95 $:sessa alkoholissa (150 ml) ja seos kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla 0°C:ssa.

Mäin valmistettu seos asetettiin paineastiaan ja pidettiin 80°c:ssa 15 57254 48 tuntia. Sisältö siirrettiin tislausyksikköön ja liuottimet haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäännökseksi jäi kiinteytyvä öljy. Tämä liuotettiin 1-M HCl:on (75 ml) ja uutettiin eetterillä. Eetteri heitettiin pois. Hapan liuos tehtiin alkaaliseksi natriumhydroksi-dilla pH-arvoon 11. Vapautunut öljymäinen emäs uutettiin loppuun saakka metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (^CO^), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Kloorivedyn eetteriliuosta lisättiin ja muodostunut hydrokloridisakka (10,0 g) kerättiin talteen ja kiteytettiin uudelleen alkoholin ja eetterin seoksesta. Värittömät kiteet, joita kuivattiin kaksi tuntia 0,1 mm Hg:n paineessa ja 100°C:ssa, sulivat 171-173°C:ssa. Laskemalla kaavasta C12^19^1^0: C 59,4; H 7,89; Cl 14,6; N 11,5. Kokeellisesti: C 59,3; H 8,01;

Cl 14,4; N 11,4.

Esimerkki 8. 2-amino-N-metyyli-21 ^-propionoksylididin synteesi

Liuos, jossa oli N-metyyli-2,6-ksylidiiniä (19,4 g, 0,143 mol) jääetikassa (123 ml), jäähdytettiin 13°C:en, 2-bromipropionyylibro-midia (34,3 g, 0,160 mol) lisättiin, sekoitettiin ja sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli natriumasetaatin trihydraattia (47,8 g) vedessä (200 ml), joka oli edeltäkäsin jäähdytetty 3°C:en. Aineosat sekoitettiin keskenään ja niitä hämmennettiin 30 min. Kun oli lisätty vettä (1000 ml), muodostui sakka, joka suodatettiin pois ja pestiin perusteellisesti vedellä ja kuivattiin. 2-bromi-N-metyyli-2' ,6'-propionoksylididin saalis: 10,5 g, sp. 78,5-80°C.

Näin valmistettu 2-bromi-N-metyyli-2’,6'-propionoksylididi (10,0 g, 0,037 mol) suspendoitiin alkoholiin (50 ml) ja väkevää ammoniakin vesiliuosta (40 ml) lisättiin. Seos kyllästettiin ammoniakilla 25°C:ssa ja kuumennettiin sitten 50°C:en paineen alaisena.

Tämän prosessin aikana seurattiin 2-bromi-N-metyyli-2',6'-propionoksylididin häviämistä kaasukromatografisesti. Kun käytännöllisesti katsoen kaikki tämä lähtöaine oli reagoinut (48 tuntia), liuottimet haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen (25 ml) lisäämällä riittävästi 1-M kloorivetyhappoa liuoksen tekemiseksi happamaksi. Hapan liuos uutettiin kolme kertaa eetterillä. Eetteri heitettiin pois ja hapan liuos tehtiin a2kaliseksi 7-M natriumhydroksidilla ja kyllästettiin kaliumkarbonaatilla. Vapautettu emäs uutettiin mety-leenikloridiin ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (^CO^), suodatettiin ja liuos kyllästettiin kaasumaisella kloorivedyllä. Liuos väkevöitiin haihduttamalla n. 45 ml:n tilavuuteen jaeetteriä (50 ml) lisättiin. Muodostui kiteinen sakka, joka suodatettiin pois; saalis 8,68 g (97 %), sp. 212-2l4°c (hajoaa). Laskemalla kaavasta is 57254 C12H19C1N20: C 59»4i H 7 ,89ί Cl 14,6; N 11,5. Kokeellisesti C 59,2; H 7,73; Cl 14,5; N 11,5.

Esimerkki 9« 2-amino-41-butoksi-2',6 *-dimetyylipropionanilidin synteesi A. 4-butoksi-2,6-dimetyyliatsobenseenin synteesi

Liuokseen, jossa oli natriumia (2,0 g, 0,09 mol) absoluuttisessa etanolissa (119 ml), lisättiin 2,6-dimetyyli-4-hydroksiatso-benseeniä (18,3 g, 0,08 mol), joka oli valmistettu sen menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet B.C. Saunders ja G.H.R. Watson, Biochem. J. 46: 629-233 (1950). Saatuun punaisen oranssiin liuokseen lisättiin 1-bromibutaania (22,3 g, 0,162 mol) hitaasti erotus-suppilosta ja seosta refluksoitiin viisi tuntia. Jäähtymisen tapahduttua saostunut natriumbromidi suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin eetteriin ja eetteriliuos uutettiin, ensin 0,5-M natriumhydroksidilla ja sitten kerran vedellä. Eetterifaasi kuivattiin (Na^SO^)t suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saalis oli yli 90 %. Tämä aine on täysin riittävä seuraa-vaan vaiheeseen. Uudelleenkiteytyksen jälkeen 95 öisestä etanolista se suli 47?47,5°c:ssa. Laskemalla kaavasta ci8H22N20: c 76,6; H 7,85; N 9,92. Kokeellisesti: C 76,7; H 7,84; N 9,86.

B. 4-butoksi-2,6-dimetyylianiliinin synteesi

Kolviin, joka oli varustettu palautusjäähdyttäjällä ja sekoittajalla ja joka sisälsi 4-butoksi-2,6-dimetyyliatsobenseeniä (53,4 g, 0,189 mol), lisättiin 50 $:sta etanolin vesiliuosta (480 ml). Seos kuumennettiin lähelle kiehumispistettä sekoittaen ja natriumhydrosulf iit-tia (Na2S20i<, 121,4 g, 0,697 mol) lisättiin pienissä erissä 30 mi nuutin aikana. Seosta refluksoitiin 75 min. Suurin osa alkoholista tislattiin pois ja tässä vaiheessa muodostunut öljymäinen amiiniker-ros liuotettiin eetteriin. Vesifaasi tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidilla ja uutettiin eetterillä. Kaikki yhdistetyt eetteri-uutteet kuivattiin (Na^SO^), suodatettiin ja kaikki alhaalla kiehuvat komponentit haihdutettiin alipaineessa (liuotin ja aniliini), minkä jälkeen jäännös jakotislattiin tyhjössä. Jae, joka kiehui o 25 IO5-IO8 C:ssa, (0,1 mm Hg) otettiin talteen. Saalis: (63 %); ηβ = 1,5337· (Vrt. E. Honkanen, Am. Acad. Sei. Pennical. Ser. A II. 99 (I960)).

C. 2-bromi-4’-butoksi-2',6’-dimetyylipropionanilidin synteesi Kahden litran pullossa sekoitettiin 4-butoksi-2,6-dimetyyli- aniliinia (50,7 g, 0,263 mol) ja jääetikkaa (224 ml) ja seos jäähdytettiin n. 10°C:en. Tähän lisättiin ja sekoitettiin nopeasti 2- 17 57254 bromipropionyylibromidia (62,¾ g, 0,289 mol), jota seurasi välittömästi esijäähdytetty (5°C) liuos, jossa oli natriumasetaatin tri-hydraattia (87,2 g) vedessä (362 ml). Koko seosta ravistettiin voimakkaasti komponenttien perinpohjaisen sekoittumisen varmistamiseksi. 30 minuutin mekaanisen ravistelun jälkeen sakka suodatettiin pois ja pestiin huolellisesti tislatulla vedellä. Sen jälkeen se kuivattiin. Saalis oli 68,9 g (72 %). Kiteytettynä uudelleen 95 ?:sesta etanolista se suli 135,5_136°C : ssa. Laskemalla kaavasta ci5H22BrI^2 : c 54,9; H 6,75; Br 24,3. Kokeellisesti: C 55,1; H 6,22; Br 24,7.

D. 2-amino-4'-butoksi-2*,6'-dimetyylipropionanilidin synteesi - Seos, jossa oli 2-bromi-4'-butoksi-2',6T-dimetyylipropionani- lidia (14,0 g, 0,0426 mol), 95 J5:sta alkoholia (109 ml) ja väkevää ammoniakin vesiliuosta (87 ml), kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla huoneenlämpötilassa ja jatkuvasti sekoittaen. Bromiyhdisteen häviämistä seurattiin kaasukromatografisesti. Reaktion päätyttyä liuotettimet haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa seoksessa, jossa oli 3-M kloorivetyhappoa (50 ml) ja vettä (400 ml). Liukenematon aine suodatettiin pois ja suodos uutettiin eetterillä. Eetteri heitettiin pois ja vesiliuos tehtiin alkaliseksi pH-arvon 11 7-M NaOH:lla ja uutettiin loppuun asti me-tyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (^CO^), suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kullanruskean värinen öljy (9,3 g, 82 %). Tämä konvertoitiin hydrokloridiksi kaasumaisella kloorivedyllä eetterissä. Uudelleenkiteytyksen jälkeen alkoholin ja eetterin seoksesta (1:1) se suli 225-226°C:ssa. Tyhjökuivaus korotetussa lämpötilassa (2 mm Hg, 100°C) aiheutti saadun hydroklo-ridin monohydraatin painon pienenemisen. Laskemalla hydrokloridin monohydraatista C^H^CII^O^: H20 5,65· Kokeellisesti: H^O 5,90.

Laskemalla vedettömästä hydrokloridista ci5H25C1N2°2: C 59,9; H 8,33; Cl 11,8; N 9,31. Kokeellisesti: C 59,7; H 8,48; Cl 11,8; N 9,52. Esimerkki 10. 2-amino-2t,6 *-butyyrioksylididin synteesi

Seos, jossa oli 35,0 g 2-bromi-2',6'-butyyrioksylididiä, 300 ml 95 J»:sta alkoholia ja 300 ml väkevää ammoniakkia, kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla, asetettiin paineastiaan ja pidettiin 60-65°C:ssa 24 tuntia. Liuottimet haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin 200 ml:an 1,5“M HCl:a. Suodatuksen jälkeen liuos tehtiin alkaliseksi pH-arvoon 11 7-M NaOH:lla ja uutettiin eetterillä kolme kertaa. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (K2C0^) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Saalis oli 21,5 g (80 %). Jäännös liuotettiin eetterin ja kloroformin seokseen (2:1) ja hydrokloridi valmistettiin 18 57254 lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta. Uudelleenkiteytyksen jälkeen etanoli-butanolista (1:1) se suli 213,5-214,5°C:ssa. Laskemalla kaavasta ci2Hi9C1N20: C 59, 4; H 7,89; Cl 14,6; N 11,5. Kokeellisesti: C 59,3; H 7,83; Cl 14,5; N 11,4.

Esimerkki 11. 3-amino-2'-etyyli-6*-metyylipropionanilidin synteesi A. 3-bromi-2'-etyyli-6'-metyylipropionanilidin synteesi Lasitulpalla suljetussa pullossa liuos, jossa oli 2-etyyli- 6-metyylianiliinia (15,0 g, 0,111 mol) jääetikassa (95 nil), jäähdytettiin 13°C^seen ja3-bromipropionyylikloridia (21,1 g, 0,122 mol) lisättiin. Seosta sekoitettiin ja se yhdistettiin välittömästi jäähdytettyyn (3°C) liuokseen, jossa oli natriumasetaatin trihydraattia (36,9 g) vedessä (150 ml). Seosta ravisteltiin voimakkaasti 30 min. Muodostunut valkoinen tuote suodatettiin pois, pestiin huolellisesti vedellä ja kuivattiin. Tämä tuote, so. 3-bromi-2'-etyyli-6’-metyyli-propionanilidi (27,4 g, 91 %) suli l49-150°C:ssa ja se oli riittävän puhdasta seuraavaan vaiheeseen.

B. 3-amino-2'-etyyli-6'-metyylipropionanilidin synteesi Yllä kuvattua 3-bromi-2'-etyyli-6'-metyylipropionanilidia (13,5 g, 0,0500 mol), kaliumftaali-imidiä (10,2 g, 0,0551 mol) ja dimetyyliformamidia (50 ml) sekoitettiin refluksoiden kaksi tuntia. Seos, jossa oli jääetikkaa (20 ml) ja vettä (50 ml), lisättiin jatkuvasti sekoittaen, kunnes seos saavutti huoneenlämpötilan. Kiinteä ftaali-imidijohdannainen suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saalis: 13,8 g (82,1 %), sp. 208-209,5°C. Tämä tuote (13,8 g, 0,041 mol) suspendoitiin 250 ml:an alkoholia ja 85 5i:sta hydratsiinihydraattia (4,0 ml) lisättiin. Seosta refluksoitiin sekoittaen kaksi tuntia. Väkevää kloorivetyhappoa (8 ml) lisättiin ja sekoitusta jatkettiin, kunnes seos saavutti huoneenlämpötilan. Kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin pienellä määrällä 95 5&:sta etanolia ja heitettiin pois. Liuottimet haihdutettiin suodoksesta ja jäännös liuotettiin veteen, suodatettiin, tehtiin emäksiseksi 7-M natriumhydroksidilla ja uutettiin loppuun saakka metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin (K2C0^) suodatettiin ja kaasumaista kloorivetyä syötettiin liuokseen. Muodostunut suola suodatettiin pois, pestiin metyleenikloridilla ja kuivattiin (9,5 g) ja kiteytettiin uudelleen alkoholi-eetteristä. 3-amino-2'-etyyli-6'-metyylipropionanilidin saalis: 7,35 g, sp. 215,5-2l6°C. Laskemalla kaavasta C12H19C1N20: C 59,4; H 7,89; Cl 14,6; N 11,5. Kokeellisesti: C 59,3; H 7,80;

Cl 14,6; N 11,7.

14 57254

Esimerkki 12. 2-amino-2',6’-dimetyyli-4*-propoksipropionanilidin synteesi A. 2,6-dimetyyli-4-propoksiatsobenseenin synteesi

Liuokseen, jossa oli natriumia (2,0 g) absoluuttisessa alkoholissa (120 ml), lisättiin 2,6-dimetyyli-4-hydroksiatsobenseeniä (18,3 g) ja 1-bromipropaania (20 g). Seosta refluksoitiin kolme tuntia ja se jätettiin huoneenlämpötilaan yli yön. Natriumbromidin sakka suodatettiin pois, pestiin pienellä määrällä kylmää absoluuttista etanolia ja heitettiin pois. Alkoholi poistettiin suodoksesta tislaamalla, jäännös liuotettiin eetteriin (200 ml) ja uutettiin 2 #:sel-* ^ la natriumhydroksidiliuoksella (4 x 50 ml) ja kerran vedellä. Kuivauk sen (Na2S0^) ja suodatuksen jälkeen eetteriliuos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäännökseksi jäi öljymäinen aine (20,2 g), joka oli riittävän puhdas seuraavaan reaktiovaiheeseen.

B. 2,6-dimetyyli-4-propoksianiliinin synteesi

Edellisestä vaiheesta saatu 2,6-dimetyyli-4-propoksiatsobensee-nisaalis (20,2 g) liuotettiin 95 #:seen alkoholiin (175 ml). Vettä (l60 ml) lisättiin ja seos kuumennettiin refluksoivaksi. Natrium-hydrosulfiittia (Na2S20^) (44,8 g) lisättiin kiehuvaan liuokseen pieninä annoksina. Tämän lisäyksen päätyttyä refluksointia jatkettiin 30-60 min. Alkoholi poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäljelle jäänyt heterogeeninen jäännös tehtiin alkaliseksi ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin (Na^SO^), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy jakotislattiin tyhjössä. Aniliini- esitisleen jälkeen haluttu tuote tislautui 101°C:ssa (0,7 mm Hg); 2 ζ n^ = 1,5393. 2,6-dimetyyli-4-propoksianiliinin saalis oli 6,86 g (51 %)· Laskemalla kaavasta C^H^NO: C 73,7; H 9,56; 0 8,93. Kokeellisesti: C 73,3; H 9,82; 0 8,76.

C. 2-bromi-2’,6'-dimetyyli-4’-propoksipropionanilidin synteesi Tämä yhdiste valmistettiin analogisesti vastaavan esimerkin 9 C p-butoksihomologin kanssa. Saatiin 88 %:n saalis epäpuhdasta yhdistettä. Uudelleenkiteytyksen jälkeen metanolista se suli 147,5“ l48°C:ssa. Laskemalla kaavasta C 53,5; H 6,41; Br 25,4.

Kokeellisesti: C 53,6; H 6,32; Br 25,4.

D. 2-amino-2’,6'-dimetyyli-4'-propoksipropionanilidin synteesi Tämä yhdiste valmistettiin samalla tavoin kuin esimerkin 9 D

2-amino-4'-butoksi-2’,6'-dimetyylipropionanilidi. Epäpuhtaan emäksen saalis oli 94 %, joka konvertoitiin hydrokloridiksi ja kiteytettiin uudelleen absoluuttisen alkoholin ja eetterin seoksesta; sp. 226-227°C. Laskemalla kaavasta C^^H2jC1N202: C 58,6; H S,08; 0 11,2. Kokeellisesti: C 58,5; H 8,08; 0 11,2.

so 57254

Esimerkki 13« A. 2-bromi-2'-etyyli-6’-metyylipropionanilidin synteesi Kaksifaasisysteemiin, joka sisälsi natriumhydroksidin vesiliuosta (20 g natriumhydroksidia 200 mltssa vettä) ja seoksen, jossa oli 13,5 g 2-etyyli-6-metyylianiliinia ja 75 ml tolueenia (jäähdytettynä 8°C:en), lisättiin tipottain ja sekoittaen 25 g 2-bromipropionyyli-bromidia. Tämän lisäyksen jälkeen sekoitusta jatkettiin 15 min ja muodostuneet kiteet suodatettiin pois. (Lisättäessä petrolieetteriä suodokseen saostuu lisää tuotetta, joka voidaan lisätä ensimmäiseen saantoon). Kokonaissaalis: 22,8 g (8** %). Uudelleenkiteytyksen jälkeen eetterin ja petrolieetterin seoksesta se suli 181-182 C:ssa.

B. 2-amino-2’-etyyli-6*-metyylipropionanilidin synteesi

Liete, jossa oli 20,9 g 2-bromi-2'-etyyli-6’-metyylipropionani-lidia, 125 ml 95 ?:sta alkoholia ja 75 ml väkevää ammoniakkia, kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla ja sitä pidettiin 55°C:ssa 30 tuntia paineastiassa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 2-M kloorivetyhappoon ja uutettiin etyyliasetaatilla. Hapan faasi tehtiin alkaliseksi pH-arvoon 9 ja sitä uutettiin metyleenikloridilla, jolloin saatiin 15,5 S kiteytyvää öljyä. Kiteytettynä uudelleen eetterin ja petrolieetterin seoksesta ko. yhdiste (2-amino-2’-etyyli-6'-metyylipropionanilidi) suli 68,5-70°C:ssa. Laskemalla kaavasta C]_2Hi8N2°: C ^9,3; H B,79> N 13,6.

Kokeellisesti: C 69,7; H 8,72; N 13,5·

Esimerkki 14. 2-amino-N-etyyli-21,6’-asetoksylididin synteesi

Seosta, jossa oli 34,6 g epäpuhdasta 2-kloori-N-etyyli-2',6’-asetoksylididiä (valmistettu samalla tavoin kuin esimerkissä 13 A klooriasetyylikloridista ja N-etyyli-2 ,6-ksylidiinistä), **50 ml etanolia ja 65Ο ml väkevää ammoniakin vesiliuosta, käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 13 B esitettiin. Hydrokloridi valmistettiin saadun epäpuhtaan kellertävän, öljymäisen emäksen eetteriliuoksesta ja kloorivedystä. Suola kiteytettiin uudelleen metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seoksesta ja se suli 173,5-176°C:ssa. Puhtaan 2-amino-N-etyyli-2',6'-asetoksylididin saalis: 29,2 g. Laskemalla hyd-rokloridista C^g^gClNgO: C 59,3; H 7,88; N 11,6. Kokeellisesti: C 59,5; H 8,03; N 11,5.

Esimerkki 15» 3^Γηίηο-2* ,4'6'-propionomesididin synteesi Tämä yhdiste valmistettiin samalla tavoin kuin esimerkissä 11 B esitettiin 3-amino-2'-etyyli-6’-metyylipropionanilidin kohdalla lähtien 13,5 g:sta 3-bromi-2’ ,4' ,61 -propionomesididiä ja 10,2 g:sta kaliumftaali-imidiä liuotettuna 50 ml:an dimetyyliformamidia ja ref-luksoimalla seosta 3 tuntia. Välituotteen muodostava ftaali-imidi- johdannainen painoi 14,5 g (90 %\n saalis). Tämä johdannainen 21 57254 hajotettiin esimerkissä 11 B esitetyllä tavalla, jolloin saatiin haluttu emäs, joka konvertoitiin hydrokloridiksi johtamalla vedetöntä kloorivetyä emäksen kloroformiliuokseen. Uudelleenkiteytyksen jälkeen alkoholista, johon oli lisätty pieni määrä vettä, se suli 272,5-273,5°C:ssa. Sen pKaf^-arvon havaittiin olevan noin 8,7-8,8.

a

Laskemalla kaavasta C12H19C1N20: C 59,H 7,89i Cl 14,6; N 11,5-Kokeellisesti: C 59,2; H 7,78; Cl 14,5; N 11,6.

Esimerkki 16. 3-amino-21,61-dimetyyli-4 »-propoksipropionanilidin synteesi

A. 3-7bromi-2' ,6' -dimetyyli-4 '-propoksipropionanilidin synteesi Tämä yhdiste valmistettiin samalla tavoin kuin esimerkin 11 A

3-bromi-2'-etyyli-6’-metyylipropionanilidi 20 g:sta 4-propoksi-2,6-ksylidiiniä, 95 mlrsta jääetikkaa, 37 g:sta natriumasetaatin trihyd-raattia, 150 ml:sta vettä ja 21,2 g:sta 3-bromipropionyylibromidia. Saalis oli 93 % uudelleen kiteytettyä (metanoli-vesi) ainetta, joka suli 121,5-122,5°C:ssa.

B. 3-amino-2',6’-dimetyyli-4'-propoksipropionanilidin synteesi Tämä yhdiste valmistettiin samalla tavoin kuin esimerkin 11 B

3-amino-2'-etyyli-6*-metyylipropionanilidi 15,7 g:sta 3-bromi-2',6’-dimetyyli-41-propoksipropionanilidia ja 10,2 g:sta kaliumftaali-imidiä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Välituotteen muodostavaa ftaali-imidijohdannaista saatiin 88 %:n saannolla. Se hajotettiin suspendoimalla 250 ml:an 95 #:sta alkoholia, lisäämällä 4 ml 64 55: sta hydratsiinia ja refluksoimalla 90 min. Saadusta emäksestä valmistettiin hydrokloridi, sp. 208-210,5°C . Laskemalla kaavasta C 53,6; H 3,08; Cl 12,4; N 9,77. Kokeellisesti: C 58,8; H 8,20;

Cl 12,3; N 9,96.

Esimerkki 17. 2-amino-2',3',6 *-trimetyyliasetanilidi A. 2-kloori-2',3’,6'-trimetyyliasetanilidi

Seos, jossa oli 7,8 g 2,3,6-trimetyylianiliinia (R.A. Scherrer ja H.R. Beatty, J.Org.Chem., 37, 1681 (1972)) ja 50 ml jääetikkaa, jäähdytettiin 10°C:en lasitulpalla varustetussa pullossa, 7,23 g klooriasetyylikloridia lisättiin, sekoitettiin nopeasti ja sen jälkeen lisättiin välittömästi jäähdytetty liuos, jossa oli 19,3 g natriumasetaatin trihydraattia 80 ml:ssa vettä. Seosta ravisteltiin 30 min ja kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin huolellisesti vedellä. Kuivauksen jälkeen saatiin 9,94 g:n (81 %) saalis. Se suli 145-146°C : ssa. Analyysi: Laskemalla kaavasta C^H^CINO: C 62,4; H 6,67; Cl 16,8. Kokeellisesti: C 62,4; H 6,73; Cl 16,8.

22 57254 B. 2-amino-2*,3',6'-trimetyyliasetanilidi

Seosta, jossa oli 9,74 g 2-kloori-2',3'-6'-trimetyyliasetanili-dia, 9,45 g kaliumftaali-imidiä ja 41 ml dimetyyliformamidia, refluk-soiriin mekaanisesti sekoittaen kaksi tuntia. Seokseen lisättiin 16,4 ml jääetikkaa, joka oli laimennettu 4l ml:lla vettä ja koko seosta lämmitettiin ja sekoitettiin 30 minuutin ajan. Kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,9 g (94 %) adduktia, jonka sulamispiste oli 270-271°C. Adduktio suspendoitiin 75 mitan 95 itsta alkoholia ja 3,7 ml 85 5£:sta hydratsiinihydraatin vesiliuosta lisättiin. Seosta kuumennettiin voimakkaasti sekoittaen, 40 ml 95 %:sta alkoholia lisättiin ja refluksointia jatkettiin tunnin ajan. Seokseen lisättiin 5,6 ml väkevää kloorivetyhapoa ja 40 ml 95 S6:sta alkoholia ja sekoitusta jatkettiin samalla kun seos jäähtyi 30 minuuttia. Kiinteät aineet suodatettiin pois ja suotokakku lietettiin veteen ja suodatettiin pois. Tämä menettely toistettiin kerran. Yhdistetyt suodokset (mikäli tarpeen ne voidaan suodattaa uudestaan) haihdutettiin ja tästä jäi jäännökseksi 9,5 g ainetta, joka kiteytettiin uudelleen alkoholista, johon oli lisätty hiukan vettä. Kiteet sulivat 283,5-284,5°C:ssa (hajoaa): Analyysi: laskemalla kaavasta c11h17C1N20: C 57,8; H 7,49; Cl 15,5; N 12,2. Kokeellisesti: C 57,7; H 7,50; Cl 15,4; N 12,4.

Esimerkki 18. 3-amino,2 *»6’-propionoksylididi 5 g (0,026 moolia) 2-syano-21,6'-asetoksylididiä (N. Löfgren ja C. Tegner, Acta Chem. Scand. 9, 293-496, 1955) 50 ml:ssa 10 %:sta etanolipitoista ammoniakkia hydrattiin Parr-ravistuslaitteessa 25-40° C:ssa ja 2,5 ilmakehän paineessa, kun läsnä oli 1 g rodium/aluminium-oksidia. Hydrauksen päätyttyä poistettiin katalysaattori suodattamalla ja suodate haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etanoliin ja hydrokloridisuola valmistettiin lisäämällä kloorivetykaasua. Suola saatiin täydellisesti saostetulksi eetteriä lisäämällä. Suodatuksen 'o jälkeen uudelleenkiteytettiin hydrokloridisuola etanoli/eetteristä. Tuote suli 2l8-221°C:ssa ja oli täysin identtinen esimerkissä 6 selostetun tuotteen kanssa.

Esimerkki 19· (+)-2-amino-2',61-propionoksylididi

Karbobentsoksi-L-alaniinia (4,50 g, 0,020 moolia) ja 2,6-ksylididiä (2,72 g, 0,0224 moolia) liuotettiin 50 ml:an metyleenikloridia. Di-sykloheksyylikarbodi-imidiä (4,6 g, 0,0223 moolia) liuotettuna .20 ml:an metyleenikloridia lisättiin. Seosta kuumennettiin kiehumispisteeseen ja annettiin sen jälkeen jäähtyä huoneen lämpötilaan vesi-hauteella. Seisottuaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa pois- 57254 23 tettiin sakka suodattamalla, pestiin pienemmällä osalla metyleeniklo-ridia ja kuivattiin, sivutuotteena muodostuneen difeenylivirtsa-aineen saanto oli 4,38 g (97 %), sulamispiste 228,5-230,5°C. Suodate haihdutettiin kuiviin ja värittömällä kiinteällä jäännöksellä, joka kuivauksen jälkeen painoi 6,69 g (102 %) oli sulamispiste 167-169,5°C.

(3,25 g, 0,010 moolia) siten saatua tuotetta, N-(karbobentsok-si-L-alanyyli)-2,6-ksylidiiniä sekoitettiin 25 ml:n kanssa absoluuttista etanolia ja 25 ml:n kanssa metyleenikloridia. Palladium/puuhii- li-katalyyttiä (1,0 g) lisättiin ja seosta hydrattiin Parr-ravistus-laitteessa 3,4 ilmakehän paineessa. Noin tunnin jälkeen poistettiin katalyytti suodattamalla ja suodate haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 1-M kloorivetyhappoon (25 ml) ja suodatettiin. Suodate tehtiin emäksiseksi 7-M natriumhydroksidillä. Emäs uutettiin metyleeniklori-dilla, jolloin uuttoa helpotettiin kyllästämällä vesifaasi kalium-karbonaatilla. Yhdistetyt uutteet (15 ml) kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja laimennettiin 30 ml :11a vedetöntä eetteriä. Kloorivetyä saatettiin virtaamaan liuoksen läpi ja saostunut hydro-kloridi poistettiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etanoli/-eetterillä. Saatiin 1,89 g värittömiä kiteitä. Toistuvasti uudelleen-kiteyttämällä saatiin tuote, jonka sulamispiste oli 264,5-265,5°C. 0,2640 g liuotettiin 10,0 ml:aan metanolia jolloin ominaiskiertoky-vyksi /-α7^ saatiin +41,7°, mikä viittaa ainakin 95 %’n puhtausasteeseen. Saatu L-2-amino-2’,6’-propionoksylididi oli identtinen esimerkissä 4 selostetun tuotteen kanssa. Saadun tuotteen ja esimerkin 1 mukaisen (-)-enantiomeerin seos suli 234-251°C:ssa, mikä merkitsi huomattavaa sulamispisteen alenemista.

Alla olevat esimerkit havainnollistavat tässä selostettujen yhdisteiden terapeuttista käyttökelpoisuutta:

Esimerkki 20

Useiden tämän keksinnön yhdisteiden rytmihäiriöitä estävä vaikutus osoitettiin tarkkailemalla sitä suojausta, jonka ne antoivat kloroformilla aiheutettua värinää vastaan hiirillä. Kokeet hiirillä suoritettiin erään sen menetelmän muunnoksen mukaisesti, jonka on esittänyt J.W. Lawson, "Antiarhytmic activity of some isoquino-line derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse”, J. Pharm. Exp. Therap., Vol. 160, s. 22-31 (1968). Tämä menetelmä perustuu havaintoon, että kun nukuttamaton, käsittelemätön hiiri saatetaan alttiiksi kloroformihöyrylle, sen hengitys pian lakkaa ja sillä hetkellä sekä elektrokardiografinen että visuaalinen 24 57254 tarkastelu paljastaa, että sydänkammiot värisevät. Jos hiirtä käsitellään sopivasti tunnetuilla sykinnän epäsäännöllisyyttä estävillä aineilla ennen kloroformialtistusta hengityksen puutteeseen ei liity kammiovärähtelyä. Muunnokseen kuului 20 minuutin standardiajan käyttäminen kullekin koesuoritukselle ja saman lääkkeen neljän eri annoksen käyttö. Näistä arvoista laadittiin annos-reaktiokäyrä ja näin saatua ED^Q-arvoa verrattiin standardilidokaiinilla saatuun ED^Q-ar-voon. Suhteellinen voimakkuus on koeyhdisteen ED^Q/lidokaiinin ED,-0. Hoitotapa oli ihonalainen:

Koeyhdiste Suhteellinen voimakkuus * 2-amino-2’,6 *-propionoksylididi /[-)-muoto? 0,45 (0,26 - 0,78) 2-amino-2’, 6 ’-propionoksylididi /1+)-muoto? 0,11 (0,06 - 0,21) 2-amino-2’,6'-dimetyyli-4’-propoksi- propionanilidi 0,6l (0,40 - 1,1) 2- aminor4'-butoksi-2’,6'-dimetyyli- propionanilidi 0,84 (0,48 - 1,5) 3- amino-2’-etyyli-6’-metyylipropion- anilidi 0,29 (0,09 - 0,81) 2- amino-2 *-etyyli-6'-metyylipropion- anilidi » 0,7 3- amino-2T-4,-6t-propionomesididi 0,30 (0,2 - 0,6) 2- amino-N-etyyli-2’,6’-asetoksylididi 1,02 (0,5 - 2,4) 3- amino-2’.6'-dimetyyli-41-n-propoksi- propionianilidi 0,20 (0,12 - 0,34) 2-amino-2',6'-butyroksylididi 0,35 (0,21 - 0,56) 2-amino-N-metyyli-2*,6'-propionoksylididi 0,36 (0,24 - 0,52) 2-amin<D-N-etyyli-2, ,6’-propionoksylididi 0,73 (0,44 - 1,0) 2-amino-2’-etyyli-6,-metyyliasetanilidi 0,27 (0,14 - 0,40) 2-amino-2’-6’-dietyylipropionianilidi 0,48 (0,27 - 0,73) 2-amino-N-metyyli-2',6’-asetoksylididi 0,51 (0,19 “ 1»3) 2- amino-2’,6'-dietyyliasetanilidi 0,22 (0,13 - 0,36) 3- amino-2’,6’-propionoksylididi 0,4 (0,2 - 0,8) 3-amino-2',6’-butyroksylididi 0,99 (0,60 - 1,9) xArvo sulkujen ulkopuolella ilmaisee tilastollisen keskiarvon.

Luvut sulkujen sisällä ovat varmuusrajoja.

Esimerkki 21

Useita tämän keksinnön yhdisteitä testattiin sen suojauksen mittaamiseksi, jonka ne antavat kloroformilla aiheutettua värinää 25 57254 vastaan marsuilla. Marsut (250-350 g) asetettiin erikseen sarjaan 4000 ml:n keittopulloja, jotka sisälsivät pumpulia ja 100 ml kloroformia. Hengityksen lakattua eläin poistettiin keittopullosta, rintakehä avattiin ja sydäntä tutkittiin kammiovärinän esiintymisen tai puuttumisen suhteen. Sydämen sykinnän luonne varmistettiin elektro-kardiagraafisin rekisteröinnein. Mikäli värinä ei ollut ilmeinen, sydäntä kosketettiin pihdeillä. Värinää katsottiin esiintyvän, jos heikkoja värähteleviä liikkeitä näkyi kammion pinnalla ja jos ne kestivät vähintään 5 sekuntia rintakehän avaamisen tai mekaanisen ärsytyksen jälkeen. Kammiovärinän katsottiin puuttuvan niiltä eläimiltä, joilla tasainen kammiotoiminta oli ilmeinen näiden toimenpiteiden jälkeen.

Yksinkertainen annos (n. 1-5 ml) kutakin koeyhdistettä annet-' tiin vatsaontelonsisäisesti 25 gaugen neulalla kaksikymmentä minuuttia ennen kuin eläimet asetettiin kloroformihöyryyn.

Taulukko esittää havaittua suojausta koeyhdisteiden eri annoksilla.

Suojausprosentti

Koeyhdiste Annos (mg/kg) koeryhmässä 2- amino-N-metyyli-2’-6’- asetoksylididi 328 100 % 165 90 % 3- amino-2',6'-butyyrioksyksylididi 326 100 % 2-amino-N-metyyli-2'-6'- propionoksylididi 200 87 % 2- amino-26'-butyyrioksyksylididi 63 50 % 3- amino-2’, 6 '-dimetyyli-4 * -propoksi- propionanilidi 200 33 % Tämän keksinnön yhdisteet osoittavat yllättäen rytmihäiriöitä ehkäiseviä vaikutuksia. Niillä on heikko paikallispuudutusvaikutus verrattuna lidokaiiniin, joka on tunnettu puudutus- ja rytmihäiriöitä ehkäisevä lääke.

Huolimatta yleisesti hyvin tunnetusta alan aikaisemmasta opetuksesta, että rytmihäiriöitä estävä aktiivisuus ja paikallispuudu-tusaktiivisuus ovat läheisessä suhteessa toisiinsa ja että primääriset amiinit ovat paljon heikompia paikallispuudutusaineita kuin vastaavat sekundääriset amiinit, on tämän keksinnön heikoilla paikallispuudutusaineilla voimakkaat rytmihäiriöitä estävät ominaisuudet. A.P.

26 57254

Truant ja B. Takman, "Local Anesthetics", Drills, Pharmacology and Medicine, J.R. DiPalma, ed. McGraw Hill Book Co. New York, (1965) ja P.F. Doerge "Local Anesthetic Agents", Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5th Ed. C.O. Wilson et al. Lippincott, Philadelphia, Pa. s. 597-598 (1966).

Imettäväisille annettuina tämän keksinnön yhdisteet eivät tuota methemoglobiinia eläimen verenkiertoon. Tämä johtuu niiden substituenttien tyypistä, jotka ovat näissä yhdisteissä bentseeniren-kaan orto-asemassa.

Den föreliggande uppfinningen avser analogiförfarande för framställning av nya primära aminoacylanilider vilka har visat sig vara effektiva som antiarytmimedel.

Ett stort antal anilider vilka strukturellt avviker frän de häri beskrivna är kända. Vissa av dessa har i litteraturen beskrivits ha terapeutisk användbarhet: svenska patenten nr 147 308, 147 309 och 153 705, schweiziska patenten nr 318 077, 336 815 och 464 882, tyska patentet nr 967 642, franska patentet nr 1 161 363, brittiska patenten nr 705 460, 726 080, 75^ 413 och 809 286; 42 Chemical Abstracts 7871 d (1948); 47 Chemical Abstracts 1055 g (1958) och US-patentet 3 542 850.

Frän det den intensiva hjärtvärden införts har tyngdpunkten legat vid behandling av ventrikulära extrasystoler och andra hjärt-arytmier. Inget konventionellt läkemedel är fullständigt tillfreds-ställande när det gäller att kontrollera dylika arytmier. Sädana läkemedel som kinidin, prokainamid,propranolol och difenylhydantoin (phenytoin (Brit. Pharm.)) har använts men uppvisar icke önskvärda biverkningar. Vissa fenoxiderivat av aminopropan har ocksä studerats men deras verkan pä det centrala nervsystemet är liknande phenytoins. Proceedings of the British Pharmacological Society, Voi. 39, s. 183, (1970).

Utöver de ovannämnda föreningarna finns andra farmaceutiska beredningar som uppvisar antiarytmiegenskaper. Sk t. ex. är det lokal-anestetiska medlet Xylokain (lidokain), vars kemiska namn är 2-dietyl-amino-2',6•-acetoxylidid, ett antiarytmimedel som är lämpligt för intravenöst eller intramuskulärt bruk, Parkinson, P.I., et ai,

Brit. Med. J., Voi. 2, s. 29-30, (1970) och Merck Index, 8 Ed., (Merck & Company, Inc., Rahway, New Jersey, 1968), s. 618, men som inte är verksamt vid oral tillförsel beroende pä läga koncentrationer 27 5 7 2 5 4 av medlet i blodet. Eisinger och Hellier, Lancet, 19β9> II» 1303 och Boyes et al., Clin. Pharmacol. Therap. 12, nr 1, s. 105-116 (1971). När lidokain tillföres peroralt föreligger en uttalad förlust av medicinen, förmodligen beroende pä leverns pdverkan, vilket organ största delen av medicinen mäste passera omedelbart efter det att den har absorberats frän tarmen. Varaktigheten av de blodnivder som kan erhällas med lidokain är ocksä tämligen kort, vilket utesluter ett ldngvarigt skydd.

Det är ocksä känt att vissa 2-aminotetraliner uppvisar anti-arytmiegenskaper. D.M. Graeff et ai, Journal of Medicinal Chemistry, Voi. 14, s. 60-62 (1971).

Den föreliggande uppfinningen hänför sig speciellt tili ana-logiförfarande för framställning av primära aminoacylanilider med den allmänna formeln R\ / R7 R* „ )r\ f 1 (I) R-(f ')- N - CO - C - (C) - NH~

\=/ li 1 s liS

\ , R R° R±u n6 eller optiskt aktiva isomerer därav, med undantag av den racemiska formen av föreningen 2-amino-2',6'-propionoxylidid, i vilken formel 1 2 R betecknar väte, metyl eller etyl, R betecknar metyl eller etyl, ·? 4 R betecknar väte eller metyl, R betekcnar väte, metyl eller en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, R^ betecknar metyl, etyl eller klor, betecknar väte, metyl eller etyl, R® betecknar väte, betecknar väte, metyl eller etyl, R^® betecknar väte, och n är O eller 1, förutsatt att när n = O och r\ R·^, R^ och R® alla är väte och R^ 6 4 och R bäda är metyl, sä är R inte metoxi, n-butoxi, väte och metyl, när n = 0 och R^, R?, r\ R^ och R® alla är väte och R^ är metyl sä är R^ inte klor; samt terapeutiskt acceptabla salter därav, kännetecknat av att man a) omsätter ammoniak med en förening med den allmänna formeln „3 r2 \_/ R7 R9

R11 —ft 'V—N - CO - C - (C)„ - X

k· 1« \R0 1 vilken R^-R^ och R^-R10 samt n har ovan angivna betydelser, och 28 5 7 2 5 4 i vilken X betecknar klor, brom, jod eller p-toluensulfonyloxi; eller b) omsätter en förening med formeln R3 R2 _ w f f

R4—\-N - CO - C - (C) - X

mJ i. > i“ i vilken R^-R^ och R^-R^° samt n har ovan angivna betydelser, och i vilken X betecknar klor, brom eller jod, med kaliumftalimid, var-efter man omsätter den bildade n-substituerade ftalimiden med hyd-razinhydrat och därpä. uppvärmer den bildade mellanprodukten i närvaro av en syra; eller c) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I i vilken n = 1, omsätter ammoniak med en förening med den allmänna formeln , 5 R^ R^

r^ _—]/ \S_ N - CO - C = CH

\=/ Il I I

-\ 6 R AB

1 ii 6 l vilken R -R och R har ovan angivna betydelser och A samt B är 7 O q -I rv valda ur gruppen bestäende av Rf samt R respektive R~ och R ;

d) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I

Q Ί Π i vilken R och R b&da är väte och n = 1, omsätter en förening med den allmänna formeln f 7 Y / R'

N - CO - C - C ϊ N

i vilken R^-R1* och R^-R® har ovan angivna betydelser, med ett reduktionsmedel eller väte; eller e) omsätter en förening med formeln χΕ 29 57254 i vilken R1-Rlt och R^ har ovan angivna betydelser, med en förening med formeIn R7 R9

I I

XCO - C - (C)„ - NHP

4« 1» . 7 10 l vilken R -R och n har ovan angivna betydelser, X är klor eller brom och P är en amin-skyddande grupp, till bildning av en mellan-produkt som därefter omsättes med ett lämpligt medel för avlägsnande av amin-skyddsgrupper, varefter man om sd önskas omvandlar den vid - nägon av metoderna a)-e) erhällna föreningen tili en optisk isomer och/eller ett terapeutiskt acceptabelt sait.

De nya föreningarna är särskilt användbara vid peroral admi-nistrering.

. . 7 8 9

Det är uppenbart att för vissa kombinationer av R , R , R , R10 och n sä förekommer föreningarna: med formeln I i olika stereoiso- mera former. Sddana former kan framställas via konventionella metoder, sd kan t.ex. d- och 1-optiska isomerer framställas medelst behandling med 1- och d-vinsyra.

Nedanstdende nya föreningar utgör föredragna utföringsformer av uppfinningen: H^C CH^ u 7—NHCOCHpNH? (2-amino-2’ ,3’ ,6 •-trimetyl- \ / acetanilid) ^ch3 CH, \ N - COCHNHp (2-amino-N-etyl-21,6’-pro- \ / I 1 pionoxylidid) ^CH3C2H5 CH3 _/CH3 // NHCOCH-NHp (2-amino-2' ,6 ’-propionoxy- \ / ^ lidid: ( + )- eller (-)-form) \h3 3 _/H3 v 7—NHCOCH-NHo (2-amino-2*,6’-butyroxylidid) 30 57254 cn3 C \ NHCOCH-NHp (2-amino-2'-etyl-6'-metyl- \ — / I propionanilid) 'C2H5 CH3 ch3 ff \—NCOCH2-NH2 (2-amino-N-metyl-2',6 \_/ I acetoxylidid) \ CH7 nch3 3 CH3 (/ NCOCHNHp (2-amino-N-metyl-2 ’, 6 ’ - \_/ j propionoxylidid) ^ch3 3ch3 ch3 ff \—NCOCHpNHp (2-amino-N-etyl-2',6'- \__/ I acetoxylidid) CH3 2 5 ch3 ({ \—NHCOCHpCHpNHp (3-amino-2',6'-propionoxy- \ — / d ά lidid) CH3 CH3 (/ \—NHC0CHo-CH-NH5 (3-amino-2 ' ,6 '-butyroxy- \/ 2 I lidid) \ CH3 CH3 P \-NHCOCHpCHpNHp (3-amino-2'-etyl-6'-metyl- \ / d d d propionanilid) C2h5 31 57254 Λ H-,C——ν 7—NHCOCH5CH5NH5 ( 3-amino-2 ’ * ,6 '-propiono- 5 \ / ά mesidid) ch3 ch3 C,H70—^ 'S—NHCOCHpCHpNHp (3-amino-2’,6’-dimetyl-4'- -5 ' \ / * propoxipropionanilid) ^ cHj /¾ c H 0-f \—NHCOCHNHp (2-amino-4 ’-butoxi-2 ' ,6 ^ 9 \ _/ I dimetylpropionanilid) CH, nCH3 3 ch3 C,H70—^ 7—NHCOCHNHp (2-amino-2»,6’-dimetyl-4 3 ' \— / I propoxipropionanilid) \ CH3 ch3 d

Uttrycket "terapeutiskt fördragbara salter" som användes här erkännes i tekniken som betecknande ett syraadditionssalt som är fysiologiskt oskadligt när det tillföres i doser och intervaller (t.ex. administrationsfrekvens) som är verksamma vid den ifräga-varande terapeutiska användningen av modersubstansen. Representative terapeutiskt fördragbara syraadditionssalter av föreningarna nämnda ovan innefattar, salter av mineralsyror säsom klorvätesyra, och fosfor- eller svavelsyra och av organiska syror, säsom bärnstenssyra och vinsyra, och av sulfonsyror, säsom metansulfonsyra.

För kliniskt bruk skail föreningarna enligt uppfinningen nor-malt tillföras peroralt eller parenteralt i form av farmaceutiska beredningar som best&r av den aktiva komponenten i form av fri bas eller i form av en av de vanliga terapeutiskt fördragbara salterna, t.ex. hydrokloriden, i förening med en farmaceutiskt fördragbar bärare, som kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädningsmedel eller en kapsel som kan sväljas. Vanligen skall den aktiva substansen bestä av mellan 0,1 viktprocent och 10 viktprocent av beredningen, t.ex. i vattenlösning i form av sitt lösliga syraadditionssalt. Emellertid kan, när den aktiva substansen föreligger i form av fasta bered- 32 57254 ningar, säsom i form av tabletter eller kapslar, koncentrationen av beredningarna enligt den föreliggande uppfinningen uppgä till 100 % av tablettens eller kapselns vikt.

Farmaceutiska beredningar i form av doseringsenheter pä ät-minstone 100 mg vardera för oral tillförsel kan framställas genom att blanda antingen basen eller syraadditionssaltet därav med en fast pulverformig bärare. Exempel pä bärare är laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, och stärkelse säsom potatisstärkelse, majs-stärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat och gelatin. Bäraren kan ocksä vara ett smörjmedel säsom magnesium- eller kalciumstearat, ett carbovax-preparat eller ett annat polyetylenglykolvax som sam-manpressas till tabletter eller tablettkärnor, vilka sedan kan över-dragas med antingen en koncentrerad sockerlösning, vilken ocksä kan innehälla gummi arabicum, gelatin, talk och/eller titandioxid, eller som alternativt kan täckas med ett lack som har lösts i ett lätt-flyktigt organiskt lösningsmedel eller i en blandning av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan även sättas till dessa beläggningar. Tabletter med fördröjd utlösning kan framställas genom att man an-vänder sig av flera lager av den aktiva föreningen, ätskilda av lager som löser sig längsamt. Ett annat sätt att framställa tabletter med fördröjd utlösning är att dela upp dosen av den aktiva substansen i mindre korn med beläggningar av varierande tjocklek, och sammanpressa kornen tili tabletter tillsammans med bärarsubstansen. Den aktiva substansen kan ocksä inkorporeras i tabletter som löser sig längsamt och som framställts ur fett och vaxsubstanser, eller den kan vara jämnt fördelad i en tablett eller i en olöslig substans, säsom en fysiologiskt opäverkbar plastsubstans, säsom beskrivits i US-patentet nr 3 317 39^ (Fryklöf et ai).

Mjuka gelatinkapslar (pärlformade slutna kapslar) och andra slutna kapslar bestär av t.ex. en blandning av gelatin och glycerol och kan innehälla blandningar av den aktiva substansen med en vege-tabilisk olja. Härda gelatinkapslar innehäller granulat av den aktiva substansen med fasta, pulverformiga bärare s&som laktos, sackaros, sorbitol, mannitol eller stärkelse säsom potatisstärkelse, majs-stärkelse eller amylopektin, eller cellulosaderivat eller gelatin, säväl som magnesiumstearat eller stearinsyra. Doseringsenheten när det gäller alla dessa kapslar kan vara ätminstone 100 mg för säväl basen som syraadditionssaltet.

När beredningarna enligt uppfinningen skall användas för parenteral tillförsel medelst injektion torde de innefatta en vatten-lösning av ett vattenlösligt, farmaceutiskt fördragbart syraaddi-tionssalt av den aktiva substansen och kan ocksä om sä önskas inne- 33 57254 hälla ett stabiliserande medel och/eller en buffertsubstans. Lös-ningarna kan göras isotoniska genom tillsats av natriumklorid. Den föredragna dosenheten för dessa lösningar är ocksä ätminstone 100 mg av de ovan nämnda föreningarna eller deras terapeutiskt acceptabla salter.

De ovan angivna förfarandena a) - e) enligt uppfinningen be-skrives i detalj nedan. Alla beteckningar pä radikaler i formlerna är desamma som angivits ovan sävit inte annorlunda angivlts. Termen "produkt" anger de nya föreningarna enligt uppfinningen.

a) Reaktion mellan en halogenacylanilid och ammoniak i alkohol eller i en blandning av alkohol och vatten: R3 R2 , a \ / R7 R9

4 I I

R—<' >- N - CO - C - (C)„ - X + NH, A8 A*

Produkt + HX

(X är Cl, Br, I eller en grupp om vilken man vet att den reagerar pä liknande sätt som dessa halogener, t.ex. p-toluensulfonyloxi, dvs. p-CH^-O-SO^)· b) Gabrielreaktionen, dvs. reaktion mellan en klor-, brom- eller jodacylanilid och kaliumftalimid tili bildning av en N-substituerad ftalimid som omsättes med hydrazinhydrat varvid erhälles en mellan-produkt som vid upphettning med syra sönderfaller: R3 R2 7 9 8

v / R' Ry H

- 00 - | - <C)n - X + l^iTioc* ---* W.6A1 A8 A« o 0 R2 B3

1 f R7 W

1 1 / V-r11 * kx A10 I,8 A1 o NH2 - NH2 3¾ 57254 f f Ry/5 NH-(C) - C-CO-N —/ Λ-R + Hp° M i“ s* Δ H+ Ψ

O

I il + Produkt kXJ» c) Addition av ammoniak tili en anilid av en omättad karboxyl-syra (n = 1): R3 R2 10 „ y-(_ i R "λ ΓΊ - C° - C = ? + NH3 nh/ s. Produkt l1 R7 ft9 d) Reduktion eller hydrering av en cyanoacylanilid R3 R2 r7 R^—// Λ—N -CO-C-C=N reduktion eller \ / ^| I ---> ^=-( '1 18 hydrering \ c π n R6

Produkt (R^ och R10 = H och n = 1) 35 57254 e) Omsättning av en aminoacylhalogenid, vars aminogrupp bär en skyddsgrupp (P) och ett anilinderivat tili bildning av en mellanprodukt frän vilken skyddsgruppen avlägsnas sä att den önskade aminen erhälles: R3 R2 79 \_/ R' Ry 4 )/ Yv I 1 RM )— NH + XCO - C - (C) - NHP -> '“Y R1 R8 R10 R3 R2 \_/ R7 R9 i, r\ li R-—T -N - CO - C - (C) - NHP + (medel lämpligt för \ / I ]_ | k” avlägsnande av skydds- \ 6 R Rö R10 grupp, t.ex. en syra, R HX) -^ Produkt

Analogiförfarande enligt uppfinningen illustreras nedan i detalj.

Exempel 1. Syntes av 2-amino-2*,6^propionoxylidid (mellanprodukt) frän 2-brom-2T^’-propionoxylidid Föreningen 2-amino-2',6 *-propionoxylidid syntetiserades genom att vid rumstemperatur en suspension av 50 g (0,195 mol) 2-brom-2’ ,6’-propionoxylidid i en blandning av 500 ml 95 % alkohol och 400 ml koncentrerad vattenhaltig ammoniak mättades med gasformig ammoniak. Mättningen utfördes under mekanisk omröring, Efter 25 timmar mättades blandningen äter med ammoniakgas. Omröringen vid rumstemperatur fortsattes i totalt 116 timmar, varefter ett prov uttogs. Gaskroma-tografisk analys utvisade att omkring 95 % av bromföreningen hade överförts tili den önskade produkten. Lösningsmedlen indunstades i yakuum och äterstoden upptogs i 80 ml 3 molar saltsyra. Efter till-sats av 220 ml vatten fränfiltrerades det olösliga materialet, tvät-tades med 100 ml vatten och torkades därefter. Det olösliga materialet vägde 9,5 g och utgjordes huvudsakligen av oreagerad bromförening. Filtratet omsattes med 50 ml 7 molar natriumhydroxid, extraherades tre gänger med metylenklorid (50 ml + 2 x 25 ml portioner), torkades över kaliumkarbonat och evaporerades därefter. En äterstod pä 26,8 g erhölls vilket svarar mot 71,4 % av det teoretiskt beräknade utbytet. Aterstoden utgjordes av en färglös olja, som blev fast, och den löstes i 200 ml kloroform. Klorväte bubblades in tills ett prov av lösningen gav sur reaktion p& vätt pH-indikatorpapper. En fällning 36 57254 erhölls vilken ätervanns genom filtrering. Den tvättades med kloro-form och torkades. Smältpunkten bestämdes tili mellan 246°C och 247,5°C. Gaskromatografisk analys av materialet visade att det bestod av endast en komponent. De beräknade värdena för 2-amino-21,6’-propionoxylidid hydroklorid (C1^H1^C1N20 med molekylvikten 228,5) är: C 57,8; H 7,49; N 12,2; Cl 15,5; och de vid analys funna värdena var: C 57,7; H 7,69; N 12,2; Cl 15,5. Tnfraröd-analys (KBr-platta, hydroklorid) visade: V2000-1850 (ett brett band med skuldra, NH^+), 1670 (amid I), 1540 (amid IX), 1386, 1375 (symmetriska metyler), 760 cm-1 (tre intilliggande fenylväten).

Exempel 2. Syntes av 2-amino-21,61-propionoxylidid (mellanprodukt) fr&n 2-klor-2’,6’-propionoxylidid I en enliters kolv blandades 17,5 g 2,6-xylidin och 123 ml isättika och blandningen kyldes tili 10-15°C. 20 g 2-klorpropionyl-klorid tillsattes och blandades hastigt varefter omedelbart en kyld (<10°C) lösning av 47,9 g natriumacetattrihydrat i 200 ml vatten tillsattes. Innehället blandades genast och omskakades under 30 min. pd mekanisk väg. Den fasta komponenten fränfiltrerades och tvättades mycket omsorgsfullt med destillerat vatten. Efter torkning smälte 2-klor-2',6'-propionoxylididen vid 136,5-137,5°. Efter omkristalli-sation ur 95 % alkohol smälte den vid 137-138°. Analys: Beräknat för C11H14C1N0: C 62»4i H 8,67; Cl 16,7. Punnet: C 62,3; H 6,74; Cl 16,6.

En blandning av 24,7 g 2-klor-2*,6’-propionoxylidid, 100 ml 95 % etanol, 75 ml koncentrerad ammoniak och 0,12 g kaliumjodid placerades i ett tryckkärl och mättades med gasformig ammoniak i rumstemperatur. Kärlet slöts och hölls vid 75°C i 96 timmar. Efter avsvalning upparbetades innehället säsom beskrivits i exempel 1. Utbytet av 2-amino-2’,6’-propionoxylidid var 89-97 %·

Exempel 3- Syntes av 2-amino-2»,6’-propionoxylidid (mellanprodukt) ur 2-jod-2’,6’-propionoxylidid

En lösning av 8,0 g natriumjodid upplöstes i 50 ml aceton och sattes tili en varm lösning av 9,5 g 2-brom-2’,6’-propionoxylidid i 50 ml aceton. Efter äterloppskokning under omröring under 1 timme kyldes reaktionsblandningen, utfälld natriumbromid (3,8 g) fr&n-filtrerades och filtratet utspäddes med 300 ml vatten. Fällningen fränfiltrerades, tvättades omsorgsfullt och omkristalliserades ur vattenhaltig aceton. Den hade en smältpunkt pä 198,5-199,5°C.

Utbytet av 2-jod-2’,6’-propionoxylidid var i det närmaste kvanti-tativt. Beräknat för C^^INO: C43,6; H 4,66; 1 41,9; N 4,62. Punnet: C 43,7; H 4,76; I 41,9; N 4,56.

En blandning av 11,4 g 2-jod-2',6'-propionoxylidid, 145 ml 95 % alkohol och 76 ml koncentrerad ammoniak mättades med gasformig 37 57254 ammoniak och omrördes i rumstepmeratur tills ingen 2-jod-2',6'-pro-pionoxilid kunde p&visas med gaskromatografisk analys. Reaktions-blandningen upparbetades därefter sisorn beskrivits i exempel 1.

Utbyte av 2-amino-2f,6'-propionoxylidid: 85“89 %·

Exempel 4. d- och 1-isomerer av 2-amino-21,6'-propionoxylidid

Den racemiska föreningen 2-amino-2*,6'-propionoxylidid upp-löstes i d- och 1-optiska isomerer medelst följande procedur:

Racematet av 2-amino-2’,6'-propionoxylidid (51,9 g, 0,27 mol), löst i 95 % etanol (18¾ ml), sattes till en varm, klar lösning av di-p-toluoyl-d-vinsyra (104,3 g, 0,27 mol) i 95 % etanol (300 ml).

En nästan färglös fällning bildades, vilken efter kylning (4°C) i 48 timmar fränfiltrerades och tvättades med en liten mängd kail 95 % etanol och torkades.

Fällningen omkristalliserades ur 95 % etanol tills konstant optisk vridning erhölls - -114°). En vattenlösning av det erhdllna saltet behandlades med 7-M natriumhydroxid och den frigjorda basen upptogs i metylenklorid. Efter torkning (KgCOj), evaporerades lösningsmedlet varvid erhölls en olja som blev fast (17 g) med L~<*7v3,5 = -24,6°.

Hydrokloriden framställdes ur en lösning av basen i kloroform och gasformigt klorväte. Efter omkristallisation ur absolut etanol och eter (6:5), erhölls 17,7 g av sait med en smältpunkt av 264-265° (sönderfaller), Γοςΐ^ = -44,1°.

Moderlutarna som erhällits vid framställningen och vid de efterföljande omkristallisationerna av det diastereomera saltet som sammanslogs evaporerades, och blandades med vatten och 7-M natriumhydroxid för att frigöra basen. Denna extraherades grundligt med metylenklorid och de kombinerade extrakten torkades (KjCO^). Efter evaporering erhölls en olja (30,5 g) som blev fast.

Basen löstes i 95 % etanol (108 ml). Tili denna lösning sattes di-p-toluoyl-l-vinsyra (61,4 g, 0,159 mol), löst i 95 ^ etanol (176,6 ml). Den bildade fällningen isolerades ur den kylda lösningen och omkristalliserades ur 95 % etanol tills konstant optisk vridning erhölls, /^.7^2,5 = +115°. Utbyte: 34,9 g.

Frdn det renade saltet framställdes basen och hydrokloriden pä liknande sätt som har beskrivits ovanför för (-)-antipoden. Sälunda erhölls 11,0 g av basen med -/‘¾r7p^,^ = +24,9° och tili sist 13,1 g av hydrokloriden som smälte vid 264°C (sönderfaller) med ett /-«7g6·5 = -^3,7°.

38 57254

Exempel 5· Syntes av 2-amino-N-metyl-2*,6'-acetoxylidid

Koncentrerad, vattenhaltig ammoniak (30 ml, 0,459 mol) sattes till en lösning av 2-klor-N-metyl-2’,6’-acetoxylidid (10,0 g, 0,0474 mol) i 95 % alkohol (20 ml) i ett tryckkärl och upphettades till 75°C i sex timmar. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet i vakuum. Aterstoden löstes i vatten (50 ml) och pH justerades till Over 10 med 7-M NaOH, varpA basen extraherades med metylenklorid.

De sammanslagna extrakten torkades (^CO^) och lösningsmedlet evapo-rerades·. FrAn Aterstoden (8,2 g, 90 % utbyte), framställdes d-tartra-tet genom att lösa Aterstoden i absolut eter och sätta den till en lösning av en ekvivalent mängd d-vinsyra löst i absolut etanol. Den bildade fällningen frAnfiltrerades, tvättades med absolut eter och om-kristalliserades ur 95 % alkohol. Smältpunkt 173-176°C (sönderfaller). Beräknat för C^H^NgCy C 52,6j H 6,48; N 8,18. Punnet: C 52,5; H 6,25; N 8,15.

Exempel 6. Syntes av 3"amlno-21,6t-propjonoxylidid

En blandning av 3“brom-2’,6’-propionoxylidid (25, 6 g, 0,10 mol) kaliumftalimid (20,2 g, 0,10 mol), och dimetylformamid (85 ml) Ater-loppskokades i tyA timmar. När blandningen kalinat tillsattes en lösning av 30 ml isättika i 75 ml vatten och blandningen omrördes i en timme. Pasta bestAndsdelar avfiltrerades och torkades, varefter de suspenderades i 95 % alkohol (200 ml). 85 % vattenhaltigt hydrazin-hydrat (9 ml, 0,28 mol) tillsattes. Blandningen omrördes och värmdes till Aterlopp i tvA timmar. Koncentrerad saltsyra (11 ml) tillsattes, och omröringen fortsattes vid rumstemperatur under Atskilliga timmar. Pasta bestAndsdelar frAnfiltrerades och tvättades med 95 % alkohol. Filtratet indunstades till omkring 200 ml, kyldes pA isbad och ut-späddes till 1000 ml med eter. Den utfällda hydrokloriden filtrerades av, löstes Ater i 150 ml absolut alkohol, filtrerades varm, varefter det kyIda filtratet utspäddes med 550 ml eter, Efter avkylning av hydrokloriden till 0°C, frAnfiltrerades den, tvättades med en liten mängd eter och torkades. Utbyte: 18,2 g (80 %). Smältpunkt 2l8-221°C. Beräknat för C1;lH17C1N20: C 57>8» H 7>49; Cl 15,5; N 12,2. Funnet: C 57,7; H 7,48; Cl 15,7; N 12,1.

Exempel 7· Syntes av 3-amino-2T,6f-butyroxylidid

Ett gram ammoniumklorid sAttes till en lösning av 2',6'-kro-tonoxylidid (11,8 g, 0,062 mol) i 95 % alkohol (150 ml) varefter blandningen mättades med gasformig ammoniak vid 0°C. Den sAlunda fram-ställda blandningen placerades i ett tryckkärl och uppvärmdes till 80°C under 48 timmar. InnehAllet överfördes till en destillations-anläggning och lösningsmedlen indunstades i vakuum, varvid som Ater- 57254 39 stod erhölls en olja som blev fast. Denna löstes i 1-M HC1 (75 nil) och extraherades med eter. Etern kastades bort. Den sura lösningen gjordes alkalisk med natriumhydroxid tili pH 11. Den frigjorda oljiga basen extraherades grundligt med metylenklorid. De sammanslagna extrakten torkades (K2COj), filtrerades oeh koncentrerades i vakuum.

En eterlösning innehällande klorväte tillsattes och den bildade fällningen av hydrokloriden (10,0 g ) uppsamlades och omkristallise-rades ur en blandning av alkohol och eter. De färglösa kristallerna, vilka torkat i tvä tiramar vid 0,1 mm Hg och 100°C, smälte vid 171-173°C. Beräknat för C12H19C1N20: C 59,4; H 7,89; Cl 14,6; N 11,5. Punnet: C 59,3; H 8,01; Cl 14,4; N 11,4.

Exempel 8. Syntesav 2-amino-N-metyl-2f,6*-propionoxylidid

En lösning av N-metyl-2,6-xylidin (19,4 g, 0,143 mol) i is-- ättika (123 ml) kyldes tili 13°C, 2-brompropionyl bromid (34,3 g, 0,160 mol) tillsattes, det hela blandades, varefter en lösning av natriumacetattrihydrat (47,8 g) i vatten (200 ml), vilken förkylts tili 3°C tillsattes. Bestdndsdelarna blandades och omrördes i 30 minuter. Efter tillsats av vatten (1000 ml) bildades en fällning vilken avfiltrerades, tvättades noggrant med vatten och torkades.

Utbyte av 2-brom-N-metyl-21,6’-propionoxylidid: 10,5 g; smältpunkt 78,5-80°C.

Den sälunda framställda 2-brom-N-metyl-2’,61-propionoxylididen (10,0 g, 0,037 mol) suspenderades i alkohol (50 ml) och koncentrerad vattenhaltig ammoniak (40 ml) tillsattes.Blandningen mättades med ammoniak vid 25°C varefter den upphettades till 50°C under tryck.

Under denna procedur följdes försvinnandet av 2-brom-N-metyl-2T,6’--propionoxylididen gaskromatografiskt. När praktiskt taget allt start-materialet hade reagerat (48 tim.) evaporerades lösningsmedlen i vakuum. Äterstoden löstes i vatten (25 ml) med tiilräcklig tillsats av 1-M saltsyra för att göra lösningen sur, Den sura lösningen extraherades i tre omgängar med eter. Etern kastades bort och den sura lösningen gjordes alkalisk med 7-M natriumhydroxid och mättades med kaliumkarbonat. Den frigjorda basen extraherades med metylenklorid och de sammanslagna extrakten torkades (KgCO-j), filtrerades, och lösningen mättades med gasformigt klorväte. Lösningen koncentrerades genom indunstning tili en volym av omkring 45 ml varefter eter (50 ml) tillsattes. En kristallin fällning bildades, vilken avfiltrerades, Utbyte: 8,68 g, (97 #), smältpunkt 212-2l4°c (sönderfaller). Beräknat för C12H19C1N20: C 59,4; H 7,89; Cl 14,6; N 11,5. Punnet: C 59,2; H 7,73; Cl 14,5; N 11,5.

40 57254

Exempel 9· Syntes av 2-amino-4t-butoxi"2',6T-dimetylpropionanilid A. Syntes av 4-butoxi-2,6-dimetylazobensen

Till en lösning av natrium (2,0 g, 0,09 mol) i absolut etanol (119 ml) sattes 2,6-dimetyl-4-hydroxiazobensen (18,3 g» 0,08 mol) framställd enligt B.C. Saunders och G.H.H. Watson, Biochem. J.46: 629-233 (1950). Till den erhällna orangeröda lösningen sattes läng-samt 1-brombutan (22,3 g, 0,162 mol) fr&n en skiljetratt, och bland-ningen kokades under Aterlopp i 5 timmar. När blandningen svalnat, fränfiltrerades den utfallna natriumbromiden och filtratet indunsta-des. Aterstoden upptogs i eter och eterlösningen extraherades, först med 0,5-M natriumhydroxid och sedan en g£ng med vatten. Eterfasen torkades (NagSOij), filtrerades och indunstades torr. Utbytet var över 90 %. Petta material är tillfredsställande för nästa steg. Efter om-kristallisation ur 95 % etanol smälte den vid 47-47,5°C. Beräknat för ci8H22N2°: c 76»7; H 7,85i N 9’92· Funnet: c 76,7; H 7,84; N 9,86.

B. Syntes av 4-butoxi-2,6-dimetylanilin

Till en kolv utrustad med äterloppskylare och omrörare och innehAllande 4-butoxi-2,6-dimetylazobensen (53,4 g, 0,189 mol) sattes 50 % vattenhaltig etanol (480 ml). Under omröring upphettades blandningen till närä kokpunkten och natriumhydrosulfit (NagSgO^, 121,4 g, 0,697 mol) tillsattes i smd portioner under 30 minuter. Blandningen kokades under Aterlopp i 75 minuter. Det mesta av alko-holen avdestillerades och det oljiga aminskiktet som bildats under operationen upptogs i eter. Vattenfasen gjordes alkalisk med natriumhydroxid och extraherades med eter. Samtliga sammanslagna eterextrakt torkades (Na2S0i|), filtrerades och alla lägkokande komponenter (10s-ningsmedel och anilin), evaporerades vid reducerat tryck. Aterstoden fraktionerades med destillering i vakruum. Pen fraktion som kokade vid 105-108° (0,1 mm Hg) uppsamlades. Utbyte: 63 %> = 1,5337.

(jfr E. Honkanen, Ann, Acad, Sci. Fennicae, Ser All, 99 (i960)).

C. Syntes av 2-brom-4f-butoxi-2’,6’-dimetylpropionanilid I en tvä liters kolv blandades 4-butoxi-2,6-dimetylanilin (50,7 g, 0,263 mol) och isättika (224 ml) varefter blandningen kyldes till omkring 10°C. Till denna blandning sattes och blandades hastigt 2-brompropionylbromid (62,4 g, 0,289 mol) omedelbart följt av en förkyld (5°C) lösning av natriumacetattrihydrat (87,2 g) i vatten (362 ml). Pet hela omskakades kraftigt för att säkerställa en intim blandning av komponenterna. Efter 30 minuters mekanisk omskakning, avfiltrerades fällningen och tvättades omsorgsfullt med destillerat vatten. Pärefter torkades den. Utbytet var 68,9 g (72 %). Omkristal-liserad ur 95 % etanol smälte den vid 135,5-136°. Beräknat för 4ΐ 57254 C15H22BrN02: C 54,9; H 6,75; Br 24,3. Punnet: C 55,1; H 6,22; Br 24,7.

D. Syntes av 2-amino-4,-butoxi-2’,6'-dimetylpropionanilid

En blandning av 2-brom-4'-butoxi-2’,6’-dimetylpropionanilid (14,0 g, 0,0426 mol), 95 % alkohol (109 ml) och koncentrerad vatten-haltig ammoniak (87 ml) mättades med gasformig ammoniak vid rums-temperatur och under kontinuerlig omröring. Försvinnandet av brom-föreningen följdes gaskromatogafiskt. Sedan reaktionen avslutats indunstades lösningsmedlen och äterstoden omrördes i 2 timmar vid rumstemperatur i en blandning av 3~M saltsyra (50 ml) och vatten (400 ml). Icke upplöst material avfiltrerades och filtratet extra-" herades med eter. Etern slängdes bort och den vattenhaltiga lös- ningen gjordes alkalisk tili pH 11 med 7-M NaOH och extraherades ut-tömmande med metylenklorid. De sammanslagna extrakten torkades " (KjCO·^), filtrerades, och lösningsmedlen indunstades varvid en bärn- stensfärgad olja erhölls (9>3 g» 82 %). Denna överfördes till sin hydroklorid med gasformigt klorväte i eter. Efter omkristallisation ur alkohol-eter (1:1) smälte den vid 225-6°C. Vakuumtorkning vid för-höjd temperatur (2 mm Hg, 100 C) orsakade en viktförlust i det er-hällna hydroklorid-monohydratet. Beräknat för hydroklorid-monohyd-ratet, C1^H2yClN20^: H20; 5,65· Funnet: H2Q; 5,90. Beräknat för den vattenfria hydrokloriden 0^^Η2^01Ν202: C 59,9» H 8,38; Cl 11,8; N 9,31- Funnet: C 59,7; H 8,48; Cl 11,8; N 9,52.

Exempel 10. Syntes av 2-amino-2',6'-butyroxylidld 1 ett tryckkärl mättades en blandning av 35,0 g 2-brom-2',6' -butyroxylidid, 300 ml 95 % alkohol och 300 ml koncentrerad ammoniak med gasformig ammoniak och upphettades tili 60-65°C i 24 timmar. Lösningsmedlen indunstades i yakuum och äterstoden löstes i 200 ml 1,5-M HC1. Efter filtrering gjordes lösningen alkalisk tili pH 11 med 7“M NaOH och extraherades tre gAnger med eter. De sammanslagna eterextrakten torkades (KgCO^) och lösningsmedlet indunstades i vakuum. Utbytet var 21,5 g (80 %). Aterstoden löstes i en blandning av eter och kloroform (2:1), och hydrokloriden framställdes genom tillsats av klorväte i eter. Efter omkristallisation ur etanol-buta-non (1:1) smälte den vid 213,5-214,5°C. Beräknat för C^H^ CLN20: C 59,4; H 7,89; Cl 14,6; N 11,5- Funnet: C 59,3; H 7,83; Cl 14,5; N 11,4.

Exempel 11. Syntes av 3-amino-2'-etyl-6'~metylpropionanllid A. Syntes av 3-brom-2,-etyl-6’-metylpropionanilid I en kolv med glaspropp kyldes en lösning av 2-etyl-6-metyl-anilin (15,0 g, 0,111 mol) i isättika (95 ml) tili 13°C och 3-brom-propionylklorid (21,1 g, 0,122 mol) tillsattes. Ingredienserna 1,2 57254 blandades varefter genast tillsattes en kyld (3°C) lösning av natrium-acetattrihydrat (36,9 g) i vatten (15*0 ml). Blandningen skakades kraftigt i 30 minuter. Den vita produkt som bildades avfiltrerades, tvättades omsorgsfullt med vatten och torkades. Denna produkt, dvs.

3-brom-2’-etyl-6’-metylpropionanilid (27,4 g, 91 $), smälte vid l49-150°C och var tillräckligt ren för att användas vid nästa steg.

B. Syntes av 3-amino-2’-etyl-6’-metylpropionanilid

Den ovan beskrivna 3“brom-2’-etyl-6'-metylpropionaniliden (13,5 g, 0,0500 mol), kaliumftalimid (10,2 g, 0,0551 mol) och dimetyl-formamid (50 ml) omrördes under Aterlopp i tvä timmar. En blandning av isättika (20 ml) och vatten (50 ml) tillsattes under kontinuerlig omröring tills blandningen n&dde rumstemperatur, Det fasta ftalimid-derivatet avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades.

Utbyte: 13*8 g (82,1 $), smältpunkt: 208-209,5°C. Denna produkt (13,8 g, 0,04l mol) sattes till 250 ml alkohol, varefter 4,0 ml 85 $ hydrazinhydrat tillsattes. Blandningen kokades under äterlopp med omröring i tvä timmar. Koncentrerad saltsyra (8 ml) tillsattes och omröringen fortsattes tills blandningen nädde rumstemperatur. Den fasta substansen avfiltrerades, tvättades med en liten mängd 95 $ alkohol och slängdes. Lösningsmedlen evaporerades frän filtratet och äterstoden löstes i vatten, filtrerades, gjordes basisk med natrium-hydroxid och extraherades uttömmande med metylenklorid. Extrakten torkades (l^CO-j), filtrerades, och gasformigt klorväte leddes in i lösningen. Det bildade saltet avfiltrerades, tvättades med metylenklorid och torkades (9,5 g) och omkristalliserades ur alkohol-eter. Utbyte av 3-amino-2*-etyl-6’-metylpropionanilid: 7,35 g, smältpunkt: 215-2l6°C. Beräknat för C12H19C1N2Q: C 59,4; H 7,89; Cl 14,6; N 11,5-Funnet: C 59,3; H 7,80; Cl 14,6; N 11,7.

Exempel 12. Syntes av 2-amino-2’,6’-dimetyl-4’-propoxipropionanllid A. Syntes av 2,6-dimetyl-4-propoxiazobensen

Till en lösning av natrium (2,0 g) i absolut alkohol (120 ml) sattes 2,6-dimetyl-4-hydroxiazobensen (18,3 g) och 1-brompropan (20 g). Blandningen kokades under äterlopp i tre timmar varefter den fick stä Over natten vid rumstemperatur. En fällning av natrium-bromid avfiltrerades, tvättades med litet kail absolut etanol och slängdes. Alkoholen avlägsnades frän filtratet medelst destillering, äterstoden löstes i eter (200 ml) och extraherades med 2 % natrium-hydroxidlösning (4 x 50 ml) och en gäng med vatten. Efter torkning (Ν3250^) och filtrering indunstades eterlösningen torr varvid ett oljigt material (20,2 g), tillräckligt rent för det följande reak-tionssteget, erhölls.

1,3 57254 B. Syntes av 2,6-dimetyl-4-propoxianilin

Den i föregäende steg erhällna 2,6-dimetyl-4-propoxiazo-bensenen (20,2 g) löstes i 95 % alkohol (175 ml). Vatten tillsattes (160 ml) och blandningen upphettades tili äterlopp. Natriumhydro-sulfit (Na2S20^) (44,8 g) sattes i smäportioner tili den kokande lösningen. Sedan denna tillsats var slutförd fortsattes äterlopps-kokningen i 30-60 minuter. Alkoholen avlägsnades med destillering vid reducerat tryck. Den kvarvarande heterogena liter st oden gjordes alkalisk och extraherades med eter. Eterextraktet torkades (Na2SOi+), filtrerades och evaporerades. Den äterstäende oljan fraktionerades med destillering i vakuum. Efter en förfraktion av anilin gick den önskade produkten över vid 101°C (0,7 mm Hg); n^ = 1,5395. Utbytet av 2,6-dimetyl-4-propoxianilin var 6,86 g (51 %). Beräknat för C11H17N0: C 73,7S H 9,56; 0 8’93* Funnet c 73, 3; H 9,82; 0,76.

C. Syntes av 2-brom-2’,6’-dimetyl-4’-propoxipropionanilid Denna förening framställdes pä sätt som var analogt med det i exempel 9C för motsvarande p-butoxi-homolog beskrivna. Ett utbyte pä 88 % rä förening erhölls, Efter omkristallisation ur metanol smälte den vid 147,5-148°C. Beräknat för C^H20BrN02: C 53,5; H 6,41; Br 25,4. Funnet: C 53,6; H 6,32; Br 25,4.

D. Syntes av 2-amino-2’,6’-dimetyl-4,-propoxipropionanilid Denna förening framställdes pä samma sätt som 2-amino-4’- butoxi-2·,6'-dimetylpropionanilid i exempel 9D. Utbytet av den räa basen var 94 %y vilken överfördes till sin hydroklorid och omkris-talliserades ur absolut alkohol-eter; smältpunkt 226-227°C.

Beräknat för C..2.H2,C1N2C>2: C 58,6; H 8,08; 0 11,2. Funnet: C 58,5; H 8,08; 0 11,2.

Exempel 13. A. Syntes av 2-brom-2f-etyl-6’-metylpropionanilid

Tili ett tväfas-system, innehällande en vattenhaltig natrium-hydroxidlösning (20 g natriumhydroxid i 200 ml vatten) och en bland-ning av 13,5 g 2-etyl-6-metyl-anilin och 75 ml toluen (kyId tili 8°C) sattes droppvis under omröring 25 g 2-brom-propionylbromid.

Efter denna tillsats fortsattes omröringen i 15 minuter varefter de bildade kristallerna avfiltrerades. (Tillsats av petroleumeter tili filtratet fäller ut ytterligare substans, vilken kan tillsättas den tidigare erhällna). Totalt utbyte: 22,8 g (84 %). Efter omkristallisation ur eter-petroleumeter smälte de vid l8l-l82°C.

B. Syntes av 2-amino-2’-etyl-6’-metyl-propionanilid

En uppslamning av 20,9 g 2-brom-2’-etyl-6’-metylpropionanilid, 125 ml 95 % alkohol, och 75 ml koncentrerad ammoniak mättades med ί* 57254 gasforraig ammoniak och uppehölls vid 55°C i 30 timmar i ett tryck-kärl. Reaktionsblandningen filtrerades och filtratet koncentrerades i vakuum. Aterstoden löstes i 2-M saltsyra och extraherades med etylacetat. Den sura fasen gjordes alkalisk till pH 9 och extraherades med metylenklorid varvid erhölls 15,5 g av en olja som kristalliserade. Efter omkristallisation ur eter-petroleumeter smälte föreningen (2-amino-2’-etyl-6'-metylpropionanilid) vid 68,5-70°C. Beräknat för C HlQN20: C 69,8; H 8,79; N 13,6. Punnet: C 69,7; H 8,72; N 13,5· 12

Exempel 14. Syntes av 2-amino-N-etyl-2*,61-acetoxylidid

En blandning av 3^,6 g rä 2-klor-N-etyl-2',6'-acetoxylidid (framställd ur kloracetylklorid och N-etyl-2,6-xylidin pd analogt sätt med det som beskrivits i exempel 13A), 450 ml etanol och 650 ml koncentrerad vattenhaltig ammoniak behandlades säsom beskrivits i exempel 13B. Hydrokloriden framställdes ur en eterlösning av den erhällna räa, gulaktiga, oljiga basen och klorväte. Saltet omkris-talliserades ur en blandning av metylenklorid-etylacetat. Det smälte vid 173,5-176°C. Utbyte av ren 2-amin-N-etyl-2',6'-acetoxylidid: 29,2 g. Beräknat för hydrokloriden C12HX9C1N20: C 59,3; H 7,88; N 11,6. Punnet: C 59,5; H 8,03; N 11,5-

Exempel 15» Syntes av 3-amino-2T,4',6'-propionomesidid

Denna förening framställdes ur 13,5 g 3-amino-2',4',6’-pro-pionomesidid och 10,2 g kaliumftalimid i 50 ml dimetylformamid medelst dterloppskokning i 3 timmar pä ett sätt som är analogt med det som beskrivits för 3-amino-2’-etyl-6’-metylpropionanilid i exempel 11B.

Det intermediera ftalimidderivatet vägde 14,5 g (90 % utbyte).

Detta derivat sönderdelades sdsom beskrivits i exempel 11B, varvid den önskade basen erhölls, vilken överfördes till sin hydroklorid genom att vattenfritt klorväte bubblades in i en kloroformlösning av basen. Efter omkristallisation ur alkohol inneh&llande en liten mängd vatten smälte den vid 272,5-273,5°C. Dess pka^p -värde befanns vara omkring 8,7-8,8. Beräknat för C^H^ClNgO: C 59,4; H 7,89;

Cl 14,6; N 11,5. Funnet: C 59,2; H 7,78; Cl 14,5; N 11,6.

Exempel 16. Syntes av 3-amino-21,6 *-dimetyl-41-propoxipropionanilid A. Syntes av 3-brom-2*,6’-dimetyl-4’-propoxipropionanilid

Denna förening framställdes analogt med 3-brom-2f-etyl-6'-metylpropionanilid i exempel 11A ur 20 g 4-propoxi-2, 6-xylidin, 95 ml isättika, 37 g natriumacetattrihydrat, 150 ml vatten och 21,2 g 3-brompropionylbromid. Utbytet var 93 % av omkristalliserat (metanol-vatten) material, som smälte vid 121,5-122,5°C.

45 5 7 2 5 4 B. Syntes av 3-amino-2’,6’-dimetyl-4*-propoxipropionanilid

Denna förening framställdes analogt med 3-amino-2'-etyl-6'--propionanilid i exempel 11B ur 15*7 g 3-brom-2 * ,6 ’-dimetyl-4 ’--propoxipropionanilid och 10,2 g kaliumftalimid i 50 ml dimetyl-formamid. Det intermediera ftalimidderivatet erhölls i 88 % utbyte. Det sönderdelades genom att sättas till en blandning av 250 ml 95 % alkohol och 4 ml 64 % hydrazin och dterloppskokas i 90 minuter. Hydrokloriden framställdes frdn den erhällna basen: smältpunkt 208-210°C. Beräknat för C^H^CIN^: C 59,6; H 8,08; Cl 12,4; N 9,77-Funnet: C 58,8; H 8,20; Cl 12,3; N 9,96.

Exempel 17« 2-amino-2’,3 *,6’-trimetylacetanilid A. 2-klor-2’,3’,6’-trimetylacetanilid

En blandning av 7,8 g 2,3,6-trimetylanilin (R.A. Schemer och H.R. Beatty, J.Org.Chem., 37, 1681 (1972)) och 50 ml isättika kyIdes till 10°C i en kolv med en glaspropp, 7,23 g kloracetylklorid tillsattes, blandades hastigt och följdes omedelbart av en kyld lösning av 19,3 g natriumacetattrihydrat i 80 ml vatten. Bland-ningen skakades i 30 minuter, det fasta materialet avfiltrerades och tvättades omsorgsfullt med vatten. Efter torkning erhölls ett utbyte av 9,9^ g (8l %). Det smälte vid 145-146°C. Analyst Beräknat för ^H^CINO: C 62,4; H 6,67; Cl 16,8. Funnet: C 62,4; H 6,78;

Cl 16,8.

B. 2-amino-2’,3’,6’-trimetylacetanilid

En blandning av 9,7^ g 2-klor-2’,3’,6’-trimetylacetanilid, 9,45 g kaliumftalimid och 4l ml dimetylformamid kokades under Ater-lopp och med mekanisk omröring under tv& timmar. Till blandningen sattes 16,4 ml isättika utspädd med 4l ml vatten varefter det hela värmdes och omrördes i 30 minuter. Det fasta materialet avfiltrerades och torkades varvid erhölls 13,9 g (9^ %) addukt med en smältpunkt pd 270-271°C- Addukten sattes till 75 ml 95 % alkohol varefter 3,7 ml 85 % vattenhaltigt hydrazinhydrat tillsattes. Blandningen upphettades under kraftig omröring, 4o ml 95 % alkohol tillsattes varefter dterloppskokningen fortsattes under 1 timme. 5,g ml koncentrerad saltsyra och 40 ml 95 % alkohol sattes till blandningen och omröringen fortsattes i 30 minuter medan blandningen svalnade.

Det fasta materialet avfiltrerades, filterkakan uppslammades i vatten och avfiltrerades. Denna proceddr upprepades en gäng. De sammanslagna filtraten (om nödvändigt kan de filtreras igen) eva-porerades varvid erhölls en dterstod av 9,5 g substans som omkris-talliserades ur alkohol med tillsats av ndgot vatten. Kristallerna 1,6 57254 smälte vid 283,5-184,5°C (sönderfaller). Analys: beräknat för C11H17C1N20: C 57, 8 j H 7,49; Cl 15,5» N 12,2. Punnet: C 57,7; H 7,50; Cl 15,4; N 12,4.

Exempel 18. 3-amino-2',6'-propionoxylidid 5 g (0,026 mol) 2-cyano-2',6’-acetoxylidid (N. Löfgren och C. Tegnlr, Acta Chem. Scand. 9, 293-496, 1955) i 50 ml 10 % etanol-haltig ammoniak hydrerades i en Parr-skakningsapparat vid 25-40°C och ett tryck av 2,5 atm. i närvaro av 1 gram rodium/aluminiumoxid. Efter avslutad hydrering frAnfiltrerades katalysatorn och filtratet indunstades torr. Aterstoden upplöstes i etanol och hydroklorid-saltet framställdes genom tillsats av gasformigt klorväte. Full-ständig utfällning av saltet uppnAddes genom tillsats av eter. Efter filtrering omkristalliserades hydrokloridsaltet ur etanol/eter. Produkten smälte vid 2l8-221°C, och var helt identisk med den i exempel 6 beskrivna produkten.

Exempel 19. (+)-2-amino-2',6'-propionoxylidid

Karbobensoxi-L-alanin (4,50 g, 0,020 mol) och 2,6-xylidid (2,72 g, 0,0224 mol) upplöstes i 50 ml metylenklorid. Dicyklohexyl-karbodiimid (4,6 g, 0,0223 mol), upplöst i 20 ml metylenklorid, tillsattes. Blandningen upphettades tili kokpunkten och fick där-efter svalna till rumstemperatur pA vattenbadet. Efter ytterligare en timme vid rumstemperatur frAnfiltrerades fällningen, tvättades med en mindre portion metylenklorid och torkades; utbyte 4,38 g (97 %), smältpunkt 226,5“230,5°C av den bildade biprodukten difenyl-urea. Filtratet indunstades torr och den färglösa fasta Aterstoden, vilken efter torkning vägde 6,69 g (102 %), hade smältpunkten 167-169,5°C.

En mängd (3,25 g, 0,010 mol) av den sAlunda erhAllna produkten, N-(karbobensoxi-L-alanyl)-2,6-xylidin, blandades med 25 ml absolut etanol och 25 ml metylenklorid. Palladium/träkol-katalysator (1,0 g) tillsattes och blandningen hydrerades i en Parr-skakningsapparat vid 3,4 atm.'Efter omkring en timme frAnfiltrerades katalysatorn och filtratet indunstades. Aterstoden upplöstes i 1-M klorväte-syra (25 ml) och filtrerades. Filtratet alkaliserades med 7-M natriumhydroxid. Basen extraherades över i metylenklorid, varvid extraktionen underlättades genom att mätta vattenfasen med kalium-karbonat. De sammanslagna extrakten (15 ml) torkades med vattenfritt kaliumkarbonat och utspäddes med 30 ml vattenfri eter. Lösningen genomströmmades med klorväte och den utfällda hydrokloriden frAn-filtrerades och omkristalliserades med etanol/eter. Man erhöll 1,89 g färglösa kristaller. Efter upprepade omkristallisationer 47 57254 erhölls en produkt med smältpunkten 264,5-265,5°CC En mängd av 0,2640 g upplöst i 10,0 ml metanol gav en specifik rotation, /Ä Jl5, pä +41,7°, vilket antyder en renhetsgrad av dtminstone 95 %· Erhdllet L-2-amino-2',6’-propionoxylidid var identiskt med den i exempel 4 beskrivna produkten. En blandning av den erhdllna pro-dukten och (-)-enantiomeren enligt exempel 1 smälte vid 234-251°C, vilket innebar en avsevärd smältpunktsnedsättning.

Den terapeutiska användbarheten av föreningarna beskrivna häri illustreras av de följande exemplen:

Exempel 20

Den antiarytmiska effekten hos ett antal föreningar enligt uppfinningen demonstrerades genom att mätä skyddseffekten gentemot kloroforminducerat kammarilimmer hos möss.

Experimenten pd möss utfördes i enlighet med en modifikation av den metod som beskrivits av J.W. Lawson, "Antiarhytmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse", J. Pharm. Exp. Therap., Vol. 160, s 22-31, (1968). Denna metod grundar sig pä observationen att när en obedövad, obehandlad mus utsättes för kloroformdnga upphör snart dess andning och vid denna tidpunkt kan kammarflimmer pdvisas med säväl elektro-kardiografisk som visuell inspektion. 0m musen, innan den utsättes för kloroform, är pd lämpligt sätt behandlad med kända antiarytmi-medel sd dtföljs inte andningens avtagande av kammarflimmer.

Modifikationen innebar användning av en 20 minuters standard-tid för var provomgdng samt användning av fyra olika doser av vart läkemedel. En dos-responskurva konstruerades utifrdn dessa värden.

Ett salunda erhdllet ED^Q-värde jämfördes med ett ED^g-värde för standarden lidokain. Den relativa styrkan är ED^Q för testsubstan-sen/ED^Q för lidokain. Administrationssättet var subkutan till-försel:

Testsubstans Relativ styrka x 2-amino-2T,6’-propionoxylidid /T-)-form7 0,45 (0,26 - 0,78) 2-amino-2 *,6’-propionoxylidid /T+)-form7 0,11 (0,06 - 0,21) 2-amino-2’,6’-dimetyl-4’-propoxi- propionanilid 0,6l (0,40 - 1,1) 2- amino-4'-butoxi-2’,6’-dimetyl- propionanilid 0,84 (0,48 - 1,5) 3- amino-2’-etyl-6'-metyl- propionanilid 0,29 (0,09 - 0,8l) 2-amino-2’-etyl-6’-metyl- propionanilid ei 0,7 48 57254

Testsubstans Relativ styrka * 3-amino-2’,4',6'-propionomesidid 0,30 (0,2 - 0,6) 2- amino-N-etyl-2',6'-acetoxylidid 1,02 (0,5 - 2,4) 3- amino-21,6'-dimetyl-4'-n-propoxy- propionanilid 0,20 (0,12 - 0,34) 2-amino-2’,6’-butyroxylidid 0,35 (0,21 - 0,56) 2-amino-N-metyl-2 *,6'-propionoxy- lidid 0,36 (0,24 - 0,52) 2-amino-N-etyl-2',6'-propionoxy- lidid 0,73 (0,44 - 1,0) 2-amino-2 '-etyl-6 '-metylacetanilid 0,27 (0,14 - 0,40) 2-amino-2',6'-dietylpropionanilid 0,48 (0,27 - 0,73) 2-amino-N-metyl-2',6'-acetoxylidid 0,51 (0,19 - 1,3) 2- amino-2',6'-dietylacetanilid 0,22 (0,13 - 0,36) 3- amino-2',6'-propionoxylidid 0,4 (0,2 - 0,8) 3-amino-2',6'-butyroxylidid 0,99 (0,60 - 1,9) * Värdet utanför parentesen anger det statistiskä medelvärdet. Siffrorna innanför parentesen anger konfidensintervallet.

Exempel 21

Ett antal av föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen undersöktes i avseende pä. det skydd det gav mot kloroforminducerat flimmer hos marsvin. Marsvin (250-350 g) placerades individuellt i en serie 4000 ml bägare innahällande bomull och 100 ml kloroform. Sedan andningen upphört avlägsnades djuret frän bägaren, bröstkorgen öppnades och hjärtat undersöktes pä närvaro eller fränvaro av kammar-flimmer. Beskaffenheten av hjärtrytmen bekräftades medelst elektro-kardiografiska upptagningar. Om flimmer inte kunde iakttagas vid-rördes hjärtat med en pincett. Flimmer ansägs föreligga om fina vibrationer förefanns pä ytan av ventrikeln och kvarstod i ätminstone 5 sekunder efter det att bröstkorgen öppnats eller efter den mekaniska stimuleringen. Kammarflimmer ansägs ej föreligga hos de djur där en koordinerad ventrikulär aktivitet var pätaglig efter dylika procedurer.

En dos (omkring 1-5 ml) av varje testförening tillfördes intraperitonealt medelst en näl med grovleken 25 gauge tjugo minuter före det att djuren placerades i kloroform.

Tabellen visar det skydd som observerades med en mängfald doser av testföreningarna: 57254 Ί9

Procent av popula-

Testsubstans Dos (mg/kg) tionen som skyddas 2- amino-N-metyl-2 *,6 ’-acetoxy- lidid 328 100 % 165 90 % 3- amino-2’,6’-butyroxylidid 326 100 % 2-amino-N-metyl-2',6'-propionoxy- lidid 200 87 % 2- amino-2’,6’-butyroxylidid 63 50 % 3- amino-2’,6'-dimetyl-4’-propoxi- propionanilid 200 33 % Föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen uppvisar oväntat antiarytmieffekter. De har svag lokalanestetisk verkan jämfört med lidokain, ett känt anestesi- och antiarytmiläkemedel.

Trots det i tekniken vanligen väl erkända faktum att anti-arytmieffekt och lokalanestetisk effekt är närä besläktade och att primära aminer är avsevärt mindre potenta lokalanestetika än de motsvarande sekundära aminerna, sä uppvisar de svagt lokalanestetiska föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen kraftiga anti-arytmiegenskaper. A.P. Truant och B. Takman, ’’Local Anesthetics”, Drills, Pharmacology and Medicine, J.R. DiPalma, ed, McGraw-Hill Book Co., New York, (1965) och F.F. Doerge, ’’Local Anesthetic Agents”, Testbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5:th Ed. C.O. Wilson et al., Lippincott, Philadelphia, Pa., s 597” 598 (1966).

Föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen framkallar inte när de tillföres däggdjur methemoglobin i djurens blodcirkula-tion. Detta är beroende pä den typ av substituenter som dessa föreningar har i ortoställning pd bensenringen.

Claims (9)

1. 50 57254
2. 1. Patentin 55 492 jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen ana-logiamenetelmä sydämen rytmihäiriöitä estävien primääristen amino-asyylianilidien, joilla on kaava R\ β2 c7 9 \_/ R i-r R1* -(/ \—N - CO - C - (C)„ - NH, (I) \=/ R1 p8 r10 V tai niiden optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi, lukuunottamatta yhdisteen 2-amino-2’,6'-propionoksylididin raseemista muo- 1 . 2 toa, jossa kaavassa R tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, R tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, R^ tarkoittaa vetyä tai metyyliä, tarkoittaa vetyä, metyyliä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkok- siryhmää, R® tarkoittaa metyyliä, etyyliä tai klooria, R? tarkoittaa
3. 8 Q vetyä, metyyliä tai etyyliä, R on vety, R tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, R10 tarkoittaa vetyä, ja n on 0 tai 1., edellyttäen että kun n on 0 ja R1, R^, R? ja R® kaikki tarkoittavat vetyä ja R2 ja R® kumpikin metyyliä, R^ ei ole metoksi, n-butoksi, vety tai metyyli, kun n =0 ja R1, R^, R^, R^ ja R® tarkoittavat vetyä ja R2 on metyyli, ei R® ole kloori; sekä niiden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) ammoniakki, .saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen ' kaava r3 \_yR2 r7 r9 R1·-({ \-N - 00 - C - (C). - X 18 ^10 \ c R1 R° R1U \6 jossa R^—R^ ja R®-R10 sekä n tarkoittavat samaa kuin yllä ja jossa X tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai p-tolueenisulfonyylioksia; tai b) yhdiste jolla on kaava R3 r2 V/ r7 f R1*-(f V-N - 00 - 0 - (C)_ - X
4. 8 R10 51 57254 jossa R1-!*1* ja R^-R10 sekä n tarkoittavat samaa kuin yllä ja jossa X tarkoittaa klooria, bromia tai jodia, saatetaan reagoimaan kalium-ftalimidin kanssa, minkä jälkeen muodostunut n-substituoitu ftalimi-di saatetaan reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa ja sen jälkeen lämmitetään muodostunut välituote hapon läsnäollessa; tai c) yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa n on 1, saatetaan ammoniakki reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R4 —-(f v)-N - CO - C = CH A B jossa R1-R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä ja A sekä B on valittu . 7.8 . q . in ryhmästä, johon kuuluvat R' ja R sekä vastaavasti R7 ja R ; tai d) Sellaisten yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ ja R^° kumpikin tarkoittavat vetyä ja h’ on 1, saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava S-C ϊΓ—(/ \\-N -C0-C-C = N \=< R8 \r6 jossa R^-R^ ja R^-R® tarkoittavat samaa kuin yllä, reagoimaan pel-kistimen tai vedyn kanssa; tai e) yhdiste, jolla on kaava r3wr2 r **—v_y— |H 1. ii 6 jossa R -R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R7 r9 t f XCO - C - (C)n - NHP I t r8 R10 7 10 jossa R -R ja n tarkoittavat samaa kuin yllä, X on kloori tai 52 5 7 2 5 4 bromi ja P on amiinia suojaava ryhmä, välituotteen muodostamiseksi, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan amiinisuojaryhmien poistamiseksi soveliaan aineen kanssa, minkä jälkeen jonkin menetelmän a)-e) mukaisesti saatu yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan optiseksi isomeeriksi ja/tai terapeuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen analogiamenetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-amino-2',6'-propionoksylididin (+)-muoto.
6. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen analogiamenetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 2-amino-2',6'-propionoksylididin (-)-muoto.
7. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen analogiamenetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-amino-2',6'-butyroksylididiä. P atentkrav
8. 1. Analogiförfarande enligt nägot av kraven 1-3 tili patentet 55 **92 för framställning av antiarytmiskt aktiva primära aminoacyl-anilider med formeln r3\/ r2 r7 r9 n y~i i 1 R4 -(/ -N - CO - C - (C)_ - NH0 (I) \—/^l -I lo ho x R1 R8 R10 eller optiskt aktiva isomerer därav, med undantag av den racemiska formen av föreningen 2-amino-2*,6'-propionoxylidid, i vilken formel
9. 1. R betecknar väte, metyl eller etyl, R betecknar metyl eller etyl, 3 k R betecknar väte eller metyl, R betecknar väte, metyl eller en alkoxigrupp med l-1* kolatomer, R^ betecknar metyl, etyl eller klor, R? betecknar väte, metyl eller etyl, R® betecknar väte, r9 betecknar väte, metyl eller etyl, R^ betecknar väte, och n är 0 eller 1, ffcfutsatt att-när-n= 0 och R1, R^, R^ och R^ alla är väte och R2 och R^ bäda är metyl, sä är R^ inte vald ur gruppen bestäende av metoxi, n-butoxi, väte och metyl; när n = 0 och R^, R^, r\ och R8 alla är väte och R^ är metyl sä är R^ inte klor; och terapeutiskt föredragbara salter därav, kännetecknat av att man a) omsätter ammoniak med en förening med den allmänna formeln * * o: 57254 53 r3 v^r2 f ?9 R1*-V \- N - CO - 0 - (C)n - X 41 18 il0 i vilken R^-R*1 och R^-R10 samt n har ovan angivna betydelser, och i vilken X betecknar Cl, Br, I eller p-toluensulfonyloxi; eller b) omsätter en förening med den allmänna formeln r5\/r2 R7 R9 R^-& -N “ CO — C — (C) - X '“O’1 le j,io XR6 i vilken R^-R^ och R^-R1^ samt n har ovan angivna betydelser, och i vilken X betecknar klor, brom eller jod, med kaliumftalimid, var-efter man omsätter den bildade N-substituerade ftalimiden med hydrazinhydrat och därpä uppvärmer den bildade mellanprodukten i närvaro av en syra; eller c) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I i vilken n = 1, omsätter ammoniak med en förening med den allmänna formeln r3v<r2 R1*-K v-N - CO - C = CH \=/ il I I Λ,β A B i vilken R^-R^ och R^ har ovan angivna betydelser och A och B är valda ur gruppen bestäende av R? och R® respektive R^ och R10; eller d) för framställning av föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R^ och R^® bäda är väte och n = 1, omsätter en förening med den allmänna formeln R3y-(R2 f R4'—([ \-N “CO-C-C = N i-