FI56533C - SAETT ATT FRAMSTAELLA NYA 4ALPH CARBAMYLOXY-8-ALCOXY-10-METHYLENE-3-METHYL-2,9-DIOXATRICYCLO (4,3,1,03,7) -DECANER - Google Patents
SAETT ATT FRAMSTAELLA NYA 4ALPH CARBAMYLOXY-8-ALCOXY-10-METHYLENE-3-METHYL-2,9-DIOXATRICYCLO (4,3,1,03,7) -DECANER Download PDFInfo
- Publication number
- FI56533C FI56533C FI3983/73A FI398373A FI56533C FI 56533 C FI56533 C FI 56533C FI 3983/73 A FI3983/73 A FI 3983/73A FI 398373 A FI398373 A FI 398373A FI 56533 C FI56533 C FI 56533C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- methylene
- dioxatricyclo
- formula
- carbamyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
KUULUTUSjULKAISUPublic notice of publication
Α§Γα lbj (11) utläggningsskrift 56533 (^45) Patentti aySnnr Ity - -1930Α§Γα lbj (11) utläggningsskrift 56533 (^ 45) Patent aySnnr Ity - -1930
Patent EiTi^elat V ' ^ (51) Kv.lk.’/Int.CI.* C 07 D 493/08 SUOMI —FINLAND (21) Petenttihakemu» — PatMUiueknlng 3983/73 (22) HakemUpilvl — Ansflknlngadag 27.12.73 (23) Alku pilvi — Giltlghettdag 27.12.73Patent EiTi ^ Elat V '^ (51) Kv.lk.' / Int.CI. * C 07 D 493/08 FINLAND —FINLAND (21) Petentihememu »- PatMUiueknlng 3983/73 (22) HakemUpilvl - Ansflknlngadag 27.12.73 ( 23) The beginning of the cloud - Giltlghettdag 27.12.73
(41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offwtlig Qg qQ(41) Made public - Bllvlt offwtlig Qg qQ
Patentti- ja rekisterihallitus ^ Nihttvik,.panon ja kuuLjulkalaun pvm.-National Board of Patents and Registration ^ Nihttvik, date of entry and issue
Patent· OCh registerstyrelsen Antökan utlagd och utl.ikrlftan publkarad 31.10.79 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkaui —Begird prlorltet 08.02.7 3Patent · OCh registerstyrelsen Antökan utlagd och utl.ikrlftan publkarad 31.10.79 (32) (33) (31) Pyydetty atuolkaui —Begird prlorltet 08.02.7 3
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2306ll8-9 (71) Kali-Chemie Pharma GmbH, Hans-Böckler-Allee 20, 3000 Hannover,Federal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) P 2306ll8-9 (71) Kali-Chemie Pharma GmbH, Hans-Böckler-Allee 20, 3000 Hannover,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Peter Willibrord Thies, Hannover, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (7^0 Oy Borenius & Co. Ab (5*0 Tapa valmistaa uusia 4a-karbamyylioksi-8-alkoksi-10-metyleeni-3-metyyli- 2,9-dioksatrisyklo/l+, 3,1,0^7/-dekaaneja - Sätt att framställa nya Uct-karbamyloxi-8-alkoxi-10-metylen-3-metyl-2,9-dioxatricyklo/4,3,l,03»77~ dekanerFederal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (72) Peter Willibrord Thies, Hannover, Federal Republic of Germany-Förbunds-republiken Tyskland (DE) (7 ^ 0 Oy Borenius & Co. Ab (5 * 0 The way to make new 4a-carbamyloxy-8- alkoxy-10-methylene-3-methyl-2,9-dioxatricyclo [1.3.1.0 7,7] decanes - Stained in the form of Uct-carbamyloxy-8-alkoxy-10-methylene-3-methyl-2 , 9-dioxatricyclo [4.3.1.0 3,7] decane
Keksinnön kohteena on tapa valmistaa uusia 4a-karbamyylioksi-8-alkoksi- “ 3 7 10-metyleeni-3-metyyli-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 ’ _7-dekaaneja, joiden yleinen kaava onThe invention relates to a process for the preparation of novel 4α-carbamyloxy-8-alkoxy-? 3,10-methylene-3-methyl-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 7,7] decanes of the general formula
R10 HR10 H
*"· ' fe 0C0NHR2 H* "· 'Fe 0C0NHR2 H
jossa kaavassa tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää, ja R2 tarkoittaa vetyä, 1...4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, alkyyli-, syklohek-syyli- tai fenyyliryhmää.in which formula represents a methyl or ethyl group, and R 2 represents hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl, cyclohexyl or phenyl group.
Keksinnön mukainen menetelmä tunnetaan siitä, että 8-alkoksi-3-metyyli- — o n 10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0^9 _7-dekaani-4-oni, jonka yleinen kaava on 2 56033 jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään metalli-hydridien avulla sinänsä tunnetulla tavalla 4a-hydroksi-8-alkoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0°* _7-dekaaniksi, jonka yleinen kaava onThe process according to the invention is characterized in that 8-alkoxy-3-methyl- is 10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0.9-7] decan-4-one of the general formula 2,56033 in which formula has the same meaning as above, is reduced by means of metal hydrides in a manner known per se to 4α-hydroxy-8-alkoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 °] -7-decane, whose general formula is
R1°SC1 HR1 ° SC1 H
CH (III)CH (III)
ψ/// OH Hψ /// OH H
jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla a) kaavan R2NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan R2NHCOR2 mukaisen karbamiinihappoesterin kanssa, jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R3 alkoksiryhmää, jonka jälkeen muodostunut kaavan I mukainen karbamyylioksiyhdiste eristetään.wherein the compound of formula III obtained is reacted in a manner known per se a) with an isocyanate of the formula R2NCO, in which R2 is as defined above, or b) with a carbamic acid ester of the formula R2NHCOR2, in which R2 is as defined above and R 3 is an alkoxy group, after which the resulting carbamyloxy compound of formula I is isolated.
Lähtöaineina käytettyjen kaavan II mukaisten 8-alkoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0°’ _7-dekaani-4-onien valmistus on esitetty DE-patenttijulkaisussa 20 27 890. Nämä yhdisteet pelkistetään sinänsä tunnetulla tavalla (Tetrahedron Letters, nr 35 (1970), 3087...3090) metallihydridien avulla kaavan III mukaisiksi 4a-hydroksi- 8-alkoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1 ,0°’ _7-dekaaneiksi, jonka jälkeen nämä yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla saatetaan reagoimaan isosyanaattien tai karbamiinihappoestereiden kanssa kaavan I mukaisiksi uusiksi 4a-karbamyylioksi-8-alkoksi-3- 3 r r r τ τThe preparation of the 8-alkoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 °] -7-decan-4-ones of the formula II used as starting materials is described in DE-A-20 27 890. These the compounds are reduced in a manner known per se (Tetrahedron Letters, No. 35 (1970), 3087-3090) by means of metal hydrides to the formula IIIa 4α-hydroxy-8-alkoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4], To 3,10 ° -7-decanes, after which these compounds are reacted in a manner known per se with isocyanates or carbamic acid esters to give the new 4α-carbamyloxy-8-alkoxy-3 to 3 rrr τ τ
D03J JD03J J
_ 3 7 metyyli-10-metyleeni-2, 9-dioksatrisyklo/ 4-,3,1,0° * _7~dekaaneiksi.3 to 7-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4- (3,1,0 °) to 7-decanes.
Näillä uusilla, kaavan I mukaisilla 4a-karbamyylioksiyhdisteillä on uudenlainen, voimakkaasti rauhoittava tai jopa narkoottinen vaikutus, kun taas DE-patenttijulkaisusta 19 61 433 tunnetuilla läheisillä 46-hydroksi- ja 4$-asyylioksiyhdisteillä on keskushermostoa rauhoittavia ja verisuonia laajentavia vaikutuksia.These new 4α-carbamyloxy compounds of the formula I have a novel, highly sedative or even narcotic effect, while the related 46-hydroxy and 4β-acyloxy compounds known from DE 19 61 433 have central nervous system and vasodilatory effects.
Tämä uudenlainen rauhoittava ja jopa narkoottinen vaikutus esiintyy yhdisteitä sekä laskimonsisäisesti ja vatsaontelonsisäisesti että myös suun kautta annettaessa vaikuttaen nopeasti ja luotettavasti, kun yhdisteitä annetaan annoksina, jotka ovat vain murto-osa niiden LDgg-määrästä. Narkoottinen vaikutus eroaa tunnettujen para-pulmonaa-listen narkoottisten aineiden vaikutuksesta tehokkaalla annostus-alueella seuraavasti: 1) vaikutuksen nopeampi alkaminen suun kautta annettuna 2) kouristusta vastustavien vaikutusten puuttuminen 3) barbituraatteja tehostavien vaikutusten puuttuminen sen jälkeen, kun on annetta yhdisteiden narkoottisia annoksia, 4) nopea eliminoituminen ja biomuuttuminen 5) erikoisesti siinä suhteessa, että puuttuu depressiivinen vaikutus vasomotorisiin- ja hengityskeskuksiin sellaisia annoksia käytettäessä, jotka kykenevät aiheuttamaan jopa tunnin kestäviä narkooseja ilman, että käytetään muuta lääkintää.This novel sedative and even narcotic effect occurs both intravenously and intraperitoneally and when administered orally, acting rapidly and reliably when the compounds are administered in doses that are only a fraction of their LDgg. The narcotic effect differs from the effect of known para-pulmonary narcotic agents in the effective dosage range as follows: 1) faster onset of action when administered orally 2) absence of anticonvulsant effects 3) absence of barbiturate-enhancing effects after administration of narcotic doses of the compounds, 4) rapid elimination and biotransformation 5) especially in the absence of a depressive effect on vasomotor and respiratory centers at doses capable of inducing anesthesia lasting up to an hour without the use of other medications.
Pienillä annoksilla aiheutetut narkoositilat muistuttavat fysiologista unitilaa, koska koe-eläimet pysyivät herätettävinä. Keksinnön mukaiset aineet täyttävät täten ne ehdot, jotka unitutkimuksen uusimpien tulosten mukaan asetetaan ihanteelliselle unilääkkeelle.Anesthesia conditions induced at low doses resemble physiological sleep state because experimental animals remained aroused. The substances according to the invention thus meet the conditions which, according to the latest results of sleep research, are set for an ideal sleeping pill.
Hyvä resorboitumiskyky suun kautta annettuna ja vaikutuksen nopea alkaminen ovat ehtoja, jotka nykyään on asetettava erikoisesti myös unilääkkeelle ja rauhoittavalle lääkkeelle. Tietämämme mukaan ei kuitenkaan tähän asti tunneta mitään unilääkettä tai rauhoittavaa lääkettä, jolla lisäksi vielä olisi se etu, että se ei tehosta barbituraattien vaikutusta. Huolimatta suuresta määrästä markkinoilla olevia parapulmonaalisia narkoottisia, uni- ja rauhoittavia lääkkeitä on barbituraattien ryhmällä yhä suurin osuus markkinoista, ja on olemassa todellinen tarve barbituraatteja sisältämättömistä unilääkkeistä, narkoottisista lääkkeistä ja rauhoittavista lääkkeistä.Good oral resorption and rapid onset of action are conditions that nowadays must be applied especially to sleeping pills and sedatives. To the best of our knowledge, however, no hypnotic or sedative is known to date which, moreover, would have the advantage of not enhancing the effect of barbiturates. Despite the large number of parapulmonary narcotic, sleeping and sedative drugs on the market, the barbiturate group still has the largest share of the market, and there is a real need for barbiturate-free sleeping pills, narcotic drugs, and sedatives.
56533 μ56533 μ
Kahden keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen narkoottinen vaikutus ja myrkyllisyys on esitetty seuraavassa taulukossa 1, jossa näitä arvoja myös verrataan 4«*-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-“ 3 7 dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 ’ _7-dekaanin vastaaviin arvoihin.The narcotic activity and toxicity of the two compounds prepared according to the invention are shown in the following Table 1, in which these values are also compared with 4'-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-? 3-dioxatricyclo / 4.3 , 1.0 'to the corresponding values for 7-decane.
Taulukko 1 ΙΛ)ςη suun LD.f, vatsa- NarkoosiTable 1 ΙΛ) ςη oral LD.f, Abdominal Anesthesia
Yhdiste R. R0 . “V. ^u, . ... EDcn vatsa- 1 2 kautta ontelon sisai- 50, . ...Compound R. R0. "V. ^ u,. ... EDcn through the abdomen 1 2 inside the cavity- 50,. ...
, . . . ,, . . ontelonsisai- hun mg/kg sesti Q„t· hiiri mg/kg f. . .,. . . ,,. . to the cavity in mg / kg Q / t · mice mg / kg f. .
_ & hiin mg/kg_ & hiin mg / kg
Vertailuyhdiste 4<*-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,03*7_7- dekaani 774 300 < 300Reference compound 4 * * - hydroxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 3,7] decane 774 300 <300
Esim. 2a CHg C2H5 1025 527 < 100Eg 2a CH 2 C 2 H 5 1025 527 <100
Esim. 2b 944 802 < 100Eg 2b 944 802 <100
Taulukosta esitetyistä arvoista ilmenee selvästi, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on pienempi myrkyllisyys ja että ne ovat aikaisemmin tunnettua yhdistettä huomattavasti edullisempia .It is clear from the values shown in the table that the compounds prepared by the process of the invention have lower toxicity and are considerably more advantageous than the previously known compound.
4c*-N-etyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-1 0-metyleeni-2,9-dioksa- — 3 7 trisyklo/ 4,3,1,0 * _7-dekaania (esim. 2a) käyttäen suoritettiin lisä-kokeita kissoilla ja koirilla. Kissan oli laskimonsisäisesti an nettuna 226 mg/kg. Kun laskimonsisäisesti annettiin 5 mg/kg, oli narkoosin pituus 10 min. ja annettaessa 10 mg/kg laskimonsisäisesti oli narkoosin pituus 25 minuuttia, sekä 15 mg/kg suuruista määrää laskimonsisäisesti annettaessa 60 minuuttia. Koirassa saatiin syntymään tunnin pituinen narkoosi käyttämällä laskimonsisäisesti 17,5 mg/kg.Using 4c * -N-ethylcarbamyloxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxa-37 tricyclo [4.3.1.0 * 7] decane (e.g. 2a), an additional experiments in cats and dogs. The cat was 226 mg / kg given intravenously. When administered intravenously at 5 mg / kg, the length of anesthesia was 10 min. and 10 mg / kg intravenously for 25 minutes, and 15 mg / kg 60 minutes for intravenous anesthesia. The dog developed an hourly anesthesia using 17.5 mg / kg intravenously.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden rauhoittava ja uni-lääkevaikutus voitiin todeta jo valkoisilla hiirillä suoritetuissa kokeissa. Seuraavassa taulukossa 2 on esimerkkeinä esitetty 4<*-N-allyyli- (esim. 3a) ja 4c*-N-propyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3- 5 56533 — 3 7 metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 ’_7-dekaanilla (Esim. 3b) suoritetut vastaavat kokeet.The sedative and hypnotic effect of the compounds according to the invention could already be observed in experiments performed on white mice. The following Table 2 shows by way of example 4 <* - N-allyl- (e.g. 3a) and 4c * -N-propylcarbamyloxy-8-methoxy-3-5 56533-3 37 methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [ Corresponding experiments with 4,3,1,0'-decane (Example 3b).
Taulukko 2Table 2
Esim. 3b Esim. 3aExample 3b Example 3a
Koe-eläiminä käyt. hiiriä = CH^ R-j= CH^ r2=ch2-ch2-ch3 r2=ch2-ch=ch2 LD^q suun kautta 619 mg/kg 970 mg/kg LDgg vatsaontelon sisäisesti 516 mg/kg 444 mg/kgYou use as experimental animals. mice = CH ^ R-j = CH ^ r2 = ch2-ch2-ch3 r2 = ch2-ch = ch2 LD ^ q oral 619 mg / kg 970 mg / kg LDgg intraperitoneally 516 mg / kg 444 mg / kg
Laskeutuma 100 mg/kg 50 mg/kgLand at 100 mg / kg to 50 mg / kg
Pienentynyt liikkuvuus 100 mg/kg 50 mg/kgReduced mobility 100 mg / kg 50 mg / kg
Sivuasento (narkoosi) 100 mg/kg 50 mg/kgSide position (narcosis) 100 mg / kg 50 mg / kg
Haffnerin refleksi puuttuu 200 mg/kg 100 mg/kgThe Haffner reflex is missing 200 mg / kg 100 mg / kg
Kiipeämiskoe EDgg 75 mg/kg 112 mg/kgClimbing test EDgg 75 mg / kg 112 mg / kg
Tasapainokoe EDj-q 39 mg/kg 50 mg/kgEquilibrium test EDj-q 39 mg / kg 50 mg / kg
Keksintöä selitetään seuraavassa tarkemmin esimerkkien avulla. Kaikki esimerkeissä ilmoitetut kiertoluvut on määrätty metanolissa. Sulamispiste todettiin Kofler-sulamispistelaitteessa.The invention is explained in more detail below by means of examples. All speeds reported in the examples are determined in methanol. The melting point was determined on a Kofler melting point apparatus.
Esimerkki 1 a) 4a-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni- 2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0°* _7~dekaaniExample 1 a) 4α-Hydroxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 °] -7-decane
— O H- O H
9,56 g 8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 *_7_ dekaani-4-onia liuotettiin 150 ml:aan kuivaa eetteriä, ja liuos tiputettiin hitaasti typpikaasussa lietteeseen, jossa oli 2,2 g litiumaluminium-hydridiä (LiAlI^) 150 ml:ssa kuivaa eetteriä. Keitettiin tunnin ajan palautusjäähdyttäen, minkä jälkeen jäähdytettiin 20 °C:een ja kaadettiin reaktioseos jääveteen. Lisättiin ammoniumsulfaattia ja uutettiin useaan kertaan eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutokset kuivattiin natriumsulfaatin avulla, selkeytettiin käyttämällä hiukan eläin-hiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Tuotos: 9,3 g kiteitä, mikä vastaa 96,4% teoreettisesta määrästä.9.56 g of 8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 3,7] decan-4-one was dissolved in 150 ml of dry ether, and the solution was slowly added dropwise to the slurry under nitrogen gas. with 2.2 g of lithium aluminum hydride (LiAlI) in 150 ml of dry ether. After refluxing for 1 hour, the mixture was cooled to 20 ° C and the reaction mixture was poured into ice water. Ammonium sulfate was added and extracted several times with ether. The combined ether extracts were dried over sodium sulfate, clarified using a little charcoal, filtered and evaporated in vacuo. Yield: 9.3 g of crystals, corresponding to 96.4% of theory.
C11H16°4’ M: 212>25 (laskettu)C11H16 ° 4 'M: 212> 25 (calculated)
Sp. 63 °C /"a7p°: + 30° Lähtöaineena käytetty 8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatri- syklo/ 4,3,1,0°5 _7-dekaani-4-oni oli valmistettu DE-patenttijulkaisun 6 56633 20 27 890 selittämällä tavalla.Sp. 63 ° C / α7p °: + 30 ° The starting 8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 °] -7-decan-4-one was prepared as described in DE-A-6 56633 20 27 890.
b) 4*-hydroks i-8-etoks i-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo-/ 4,3,1,0^’^7-dekaanib) 4 * -Hydroxy-8-ethoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 2,7] decane
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1a) valmistettiin käyttämällä lähtöaineena DE-patenttijulkaisun 20 27 890 mukaisesti valmistettua 8-etoksi-3-metyyli-1 0-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/~4,3,1,0 _7-dekaani-4-onia 4*-hydroksi-8-etoksi-3-metyyli-1 0-metyleeni-2,9-dioksatris}iklo/-4,3,1,0^’^7-dekaania.In the same manner as in Example 1a), 8-ethoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0-7] decane-4- prepared according to DE patent 20 27 890 was prepared as a starting material. onion 4 * -hydroxy-8-ethoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.3.0 2,7] decane.
C12H18°4 M:226,28 (laskettu)C12H18 ° 4 M: 226.28 (calculated)
Sp. 36...38 °C /‘ft7p°: +35°Sp. 36 ... 38 ° C / 'ft7p °: + 35 °
Esimerkki 2 a) 4*-N-etyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli- — 3 7 10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1 ,0 _7-dekaani 5 g 4λ-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatri-— 3 7 syklo/ 4,3,1,0 ’_7-dekaania liuotettiin 50 ml:aan kuivaa betseeniä, seokseen lisättiin 2,5 ml etyyli-isosyanaattia ja 3 tippaa jääetikkaa, minkä jälkeen sekoitettiin 1 1/2 tuntia 60 °C:ssa. Reaktioseoksen annettiin olla yli yön huoneenlämmössä, minkä jälkeen bentseeni haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäännös kiteytyi. Saatiin 6,7 g raakaa tuotetta, joka oli ^-N-etyylikarbamyylioksi-e-metoksi-S-metyyli-l0-metyleeni- 2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 _7-dekaania, mikä vastaa 99,5% teoreettisesta määrästä. Analyysia varten kiteytettiin uudelleen eetterin ja n-heksaanin seoksesta.Example 2 a) 4 * -N-Ethylcarbamyloxy-8-methoxy-3-methyl- 3,710-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0,7] decane 5 g of 4λ-hydroxy-8- methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatri-3,7-cyclo [4,3,1,0'-7-decane was dissolved in 50 ml of dry benzene, 2.5 ml of ethyl isocyanate was added to the mixture, and 3 drops of glacial acetic acid, followed by stirring for 1 1/2 hours at 60 ° C. The reaction mixture was allowed to stand overnight at room temperature, after which the benzene was evaporated in vacuo, whereupon the residue crystallized. 6.7 g of crude product were obtained, which was N- [N-ethylcarbamyloxy-e-methoxy-5-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0] d-decane, corresponding to 99.5 % of theoretical amount. For analysis, recrystallization from a mixture of ether and n-hexane.
C14H21N05, M: 282,32 (laskettu)C14H21NO5, M: 282.32 (calculated)
Sp. 123...124 °C /·*7£°: +30° b) 4* -N-etyylikarbamyylioksi-8-etoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 ’_7-dekaaniSp. 123 DEG-124 DEG C. [.alpha.] D @ 20 = + 30 DEG C. b) 4 * -N-ethylcarbamyloxy-8-ethoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1], 0 '_7-decane
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2a) valmistettiin käyttämällä lähtöaineena 4*-hydroksi-8-etoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo- _ 3 7 /~4,3,1 ,0 _7-dekaania ja etyyli-isosyanaattia 4«-N-etyyli-karbamyyli- “ _ 3 ί oksi-8-eto.ksi-3-metyyli-1 0-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1 ,0 ’_7-dekaania.In a similar manner to Example 2a) was prepared using 4 * -hydroxy-8-ethoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [3,7] -4,3,1,0-7-decane as starting material and ethyl isocyanate 4'-N-ethylcarbamyl-3'-oxy-8-ethoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 7,7] decane.
M: 297,35 (laskettu) 56533 7M: 297.35 (calculated) 56533 7
Sp. öljy /~α7γ)°: +17°Sp. oil / ~ α7γ) °: + 17 °
Esimerkki 3 a) 4a-N-allyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0°*_7-dekaani 5 g 4a-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo-e 3 7 l 4,3,1,0°’_7-dekaania ja 6,5 g allyyli-isosyanaattia liuotettiin 70 mlraan kuivaa bentseeniä, minkä jälkeen keitettiin 24 tuntia palautus-jäähdyttäen. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jäännökseen lisättiin 50 ml etanolia ylimääräisen allyyli-isosyanaatin poistamiseksi, minkä jälkeen haihdutettiin uudelleen tyhjössä..Tämän jälkeen jäännös otettiin 150 ml:aan vettä ja uutettiin neljästi 100 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, selkeytettiin hiilen avulla, suodatettiin sekä haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 7,5 g kiteistä raakatuotetta. Eetterin ja heksaanin seoksesta (1:9 tilav. osaa) uudelleen kiteyttämällä saatiin 4,5 g valkoisia kiteitä, mikä vastaa 71,5% teoreettisesta määrästä.Example 3 a) 4α-N-allylcarbamyloxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 2,7] decane 5 g of 4α-hydroxy-8-methoxy- 3-Methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo-ε 3,7 l 4,3,1,0 ° -7-decane and 6.5 g of allyl isocyanate were dissolved in 70 ml of dry benzene and refluxed for 24 hours. -jäähdyttäen. The reaction mixture was then evaporated in vacuo, 50 ml of ethanol were added to the residue to remove excess allyl isocyanate, followed by re-evaporation in vacuo. The residue was then taken up in 150 ml of water and extracted four times with 100 ml of ether. The combined ether phases were dried over magnesium sulphate, clarified with charcoal, filtered and evaporated in vacuo. 7.5 g of crystalline crude product were obtained. Recrystallization from a mixture of ether and hexane (1: 9 v / v) gave 4.5 g of white crystals, corresponding to 71.5% of theory.
C^Hg^NOg, M= 295,35 (laskettu)C 18 H 9 N 2 O 3, M = 295.35 (calculated)
Sp. 98...101 °C /‘s7£3: +38° b) 4a-N-propyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-Sp. 98-101 ° C (+ 38 ° b) 4a-N-propylcarbamyloxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-
-· O H- · O H
dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 * V-dekaanidioxatricyclo / 4,3,1,0 * V-decane
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 a) valmistettiin käyttäen lähtöaineena 4a-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo- “ 3 7 i 4,3,1,0°’_7-dekaania ja propyyli-isosyanaattiyhdistettä 4a-N-propyyli-karbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo-{_ 4,3,1 , 0 ^ *^7~dekaania.In a similar manner to Example 3 a) was prepared starting from 4α-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo- [3,7,3,3,1,0] -7-decane and propyl -isocyanate compound 4α-N-propylcarbamyloxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 2,7] decane.
^15^23N^5’ ^97,35 (laskettu)^ 15 ^ 23N ^ 5 '^ 97.35 (calculated)
Sp. 51...53 °C /"a7^° : +35° c) 4a-N-isopropyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni- 2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0^’^7-dekaaniSp. 51-53 ° C (+ 35 ° C) 4α-N-Isopropylcarbamyloxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,0] '^ 7-decane
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3a) valmistettiin käyttäen lähtöaineena 4a-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo-L 4,3,1,0 *_7-dekaania ja isopropyyli-isosyanaattia yhdistettä 4a-N-isopropyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksa-trisykloZ-4,3,1 , 3 ’ 7-/-dekaania.In the same manner as in Example 3a), 4a-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo-L 4,3,1,0 * -7-decane and isopropyl isocyanate were prepared as starting material 4a- N-isopropylcarbamyloxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxa-tricyclo-4,3,1,3,7-p-decane.
56533 8 C. rH,gNOr, M:297,35 (laskettu) Ί 3 & Ο Ο ΛΑ (Sp.) öljy /ä_7p : +33°56533 8 C. rH, gNOr, M: 297.35 (calculated) Ί 3 & Ο Ο ΛΑ (Sp.) Oil / ä_7p: + 33 °
Esimerkki 4 4a-N-sykloheksyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 _7-dekaania 6,5 g 4a-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo-“ 3 7 / 4,3,1 ,0 _7-dekaania ja 15 g sykloheksyyli-isosyanaattia saatettiin reagoimaan bentseenissä ja käsiteltiin esimerkissä 2 selitetyllä tavalla. Koska saatua tuotetta ei voitu kiteyttää, puhdistettiin kromatografoi-malla, jolloin käytettiin piihappogeeliä paksukerroslevyillä (17 levyä 20 x 20, liuottimet: n-heksaani-etikkahappoetyyliesteri, n-propanoli, 70:24:6 tilavuusosaa).Example 4 4α-N-Cyclohexylcarbamyloxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 7,7] decane 6.5 g of 4α-hydroxy-8-methoxy-3- methyl 10-methylene-2,9-dioxatricyclo [3.3.4.1.0,7] decane and 15 g of cyclohexyl isocyanate were reacted in benzene and treated as described in Example 2. Since the obtained product could not be crystallized, it was purified by chromatography on silica gel using thick-layer plates (17 plates 20 x 20, solvents: n-hexane-ethyl acetate, n-propanol, 70: 24: 6 by volume).
Tuotos: 5,5 g väritöntä öljyä, mikä vastaa 59% teoreettisesta määrästä. C18H27NO5» M = 337,40 (laskettu) (Sp.) öljy /"a7p1 : + 62°Yield: 5.5 g of a colorless oil, corresponding to 59% of theory. C18H27NO5 »M = 337.40 (calculated) (m.p.) oil /" a7p1: + 62 °
Esimerkki 5 4a-karbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni- 2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,03’^7-dekaani 6 g 4a“hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo-/ 4,3,1 ,0 _7-dekaania sekoitettiin 7 g:aan etyyliuretaania ja 0,4 g: aan alumiini-isopropylaattia, ja reaktioseosta kuumennettiin 5 tuntia 145...154 °C:ssa 200 Torrin paineessa. Reaktion päättyminen voidaan todeta tislautuneen etanolin määrästä. Reaktion päättyessä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa (50 Torria) valtaosa ylimääräisestä etyyliyretaanista, jolloin jäljelle jäi suuriviskoosinen kellertävä jäännös. Tämä puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelin avulla, ja haluttu karbamaatti kiteytettiin etanolin ja hiilitetrakloridin seoksesta. Saatu tuotos yhdistettä 4a-karbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ 4,3,1,0 _7-dekaania oli 87% teoreettisesta määrästä.Example 5 4α-Carbamyloxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0 3,7] decane 6 g of 4α-hydroxy-8-methoxy-3-methyl- 10-Methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.1.0,7] decane was mixed with 7 g of ethyl urethane and 0.4 g of aluminum isopropylate, and the reaction mixture was heated at 145-154 ° C for 5 hours. at 200 Torr pressure. Completion of the reaction can be seen from the amount of ethanol distilled. At the end of the reaction, most of the excess ethyl pyrethane was removed by distillation under reduced pressure (50 Torr) to leave a high-viscosity yellowish residue. This was purified by chromatography on silica gel, and the desired carbamate was crystallized from a mixture of ethanol and carbon tetrachloride. The yield of 4α-carbamyloxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4,3,1,0-7] decane was 87% of theory.
C12H17N05 M: 255,27 (laskettu)C12H17NO5 M: 255.27 (calculated)
Sp. 184 °C Z~_7p3: +48°Sp. 184 ° C Z-7p3: + 48 °
Esimerkki 6 4a-N-fenyylikarbamyylioksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2 , g-dioks.atrisyklo/· 4,3,1 ,0 3 »7-7dekaani 56533 9 10 g Ha-hydroksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo- /~4,3,1,0ύ _7-dekaania liuotettiin 300 ml:aan bentseeniä ja keitettiin H tuntia palautusjäähdyttäen 10 ml:n kanssa fenyyli-isosyanaattia ja katalysaattorina spaatelin kärjellinen fenyylielohopea-asetaattia.Example 6 4α-N-Phenylcarbamyloxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,1 g-dioxatricyclo [4.3.1.0 3,7] decane 56533 9 10 g Ha-hydroxy-8 -methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [4.3.3.0.0,7] decane was dissolved in 300 ml of benzene and refluxed for 10 hours with 10 ml of phenyl isocyanate as a catalyst. spatula pointed phenylmercuric acetate.
Tämän jälkeen liuos etanolin kanssa haihdutettiin usean kerran kuiviin.The solution with ethanol was then evaporated to dryness several times.
Jäännös kaadettiin 300 ml:aan vettä ja uutettiin neljästi 300 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin MgCO^.-n avulla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Näin saatiin 13,5 g raakaa tuotetta. Tuote puhdistettiin n-heksaani/eetteriliuoksen avulla silikageelillä, jolloin saatiin 7 g puhdasta M:a-N-fenyylikarbamyyli- * 3 7 oksi-8-metoksi-3-metyyli-10-metyleeni-2,9-dioksatrisyklo/ ^,3,1 ,0 ’_7-dekaania.The residue was poured into 300 ml of water and extracted four times with 300 ml of ether. The combined organic phases were dried over MgCO 4, filtered and evaporated in vacuo. This gave 13.5 g of crude product. The product was purified on n-hexane / ether on silica gel to give 7 g of pure N, N-phenylcarbamyl- * 37 oxy-8-methoxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo [3.1.1], 0 '_7-dean.
C18H21N05 M: 331,37 (laskettu) (Sp) öljy /cx_7^°: + 42°C18H21NO5 M: 331.37 (calculated) (mp) oil / cx_7 °: + 42 °
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI791977A FI58776C (en) | 1973-02-08 | 1979-06-20 | SAETT ATT FRAMSTAELLA NYA 4ALPH CARBAMYLOXY-8-ALCOXY-3,10-DIMETHYL-2,9-DIOXATRICYCLO- (4,3,1,03,7) -DECANER WITH A DRUG NETWORK |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2306118 | 1973-02-08 | ||
DE2306118A DE2306118C3 (en) | 1973-02-08 | 1973-02-08 | S-methyl-10-methylene ^ -dioxatricyclo [43,1,037I decane and 3,10-dimethyl2,9-dioxatricyclo [43,1,03 · 7! decane and processes for their production |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI56533B FI56533B (en) | 1979-10-31 |
FI56533C true FI56533C (en) | 1980-02-11 |
Family
ID=5871280
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI3983/73A FI56533C (en) | 1973-02-08 | 1973-12-27 | SAETT ATT FRAMSTAELLA NYA 4ALPH CARBAMYLOXY-8-ALCOXY-10-METHYLENE-3-METHYL-2,9-DIOXATRICYCLO (4,3,1,03,7) -DECANER |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5750793B2 (en) |
AT (1) | AT332397B (en) |
BE (1) | BE810475A (en) |
CA (1) | CA1025873A (en) |
CH (1) | CH603657A5 (en) |
CS (1) | CS175472B2 (en) |
DD (1) | DD109872A5 (en) |
ES (1) | ES422841A1 (en) |
FI (1) | FI56533C (en) |
FR (1) | FR2217008B1 (en) |
GB (1) | GB1436821A (en) |
HU (1) | HU169556B (en) |
IE (1) | IE38815B1 (en) |
IL (1) | IL44145A (en) |
NL (1) | NL183011C (en) |
NO (1) | NO140981C (en) |
PH (1) | PH12696A (en) |
SE (1) | SE403115B (en) |
SU (4) | SU576939A3 (en) |
ZA (1) | ZA74845B (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2719916C2 (en) | 1977-05-04 | 1987-03-19 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Process for the preparation of 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decanes |
RU2494102C1 (en) * | 2012-08-15 | 2013-09-27 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) | Method of producing substituted 2,3,5,6-tetraoxabicyclo[2,2,1]heptanes |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2027890C3 (en) * | 1970-06-06 | 1979-02-01 | Kali Chemie Ag | 8-alkoxy or benzyloxy-3-methyl-10-methylene-2,9-dioxatricyclo- (43, l, 03,7) -decan-4-ones and 8-alkoxy or 8-benzyloxy-3,10-dimethyl -2,9dioxatricyclo- (43.1, O ") -decan-4-ones |
DE2129507C3 (en) * | 1971-06-15 | 1980-02-14 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | Process for the preparation of 8-alkoxy-3halomethyl-4-acetoxy-10-methylene-2,9dioxatricyclo (43, l, 03 7) decanes |
-
1973
- 1973-12-27 FI FI3983/73A patent/FI56533C/en active
-
1974
- 1974-01-08 CH CH19374A patent/CH603657A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-11 NL NLAANVRAGE7400404,A patent/NL183011C/en not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 GB GB254874A patent/GB1436821A/en not_active Expired
- 1974-01-31 BE BE140441A patent/BE810475A/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-01 ES ES422841A patent/ES422841A1/en not_active Expired
- 1974-02-04 IE IE196/74A patent/IE38815B1/en unknown
- 1974-02-05 IL IL44145A patent/IL44145A/en unknown
- 1974-02-05 JP JP49014830A patent/JPS5750793B2/ja not_active Expired
- 1974-02-05 HU HUKA1402A patent/HU169556B/hu unknown
- 1974-02-06 DD DD176411A patent/DD109872A5/xx unknown
- 1974-02-06 CS CS815A patent/CS175472B2/cs unknown
- 1974-02-07 AT AT97574*#A patent/AT332397B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 FR FR7404118A patent/FR2217008B1/fr not_active Expired
- 1974-02-07 SE SE7401645A patent/SE403115B/en unknown
- 1974-02-07 SU SU7401998126A patent/SU576939A3/en active
- 1974-02-07 NO NO740403A patent/NO140981C/en unknown
- 1974-02-08 PH PH15490A patent/PH12696A/en unknown
- 1974-02-08 ZA ZA00740845A patent/ZA74845B/en unknown
- 1974-02-08 CA CA192,121A patent/CA1025873A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-03-03 SU SU752109640A patent/SU659086A3/en active
- 1975-04-09 SU SU752121560A patent/SU648562A1/en active
-
1976
- 1976-04-21 SU SU762347297A patent/SU643503A1/en active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES422841A1 (en) | 1976-05-01 |
JPS49109397A (en) | 1974-10-17 |
NO740403L (en) | 1974-08-09 |
ATA97574A (en) | 1976-01-15 |
AU6522174A (en) | 1975-08-07 |
SU648562A1 (en) | 1979-02-25 |
CH603657A5 (en) | 1978-08-31 |
ZA74845B (en) | 1975-01-29 |
IL44145A (en) | 1977-06-30 |
SE403115B (en) | 1978-07-31 |
GB1436821A (en) | 1976-05-26 |
PH12696A (en) | 1979-07-18 |
NO140981C (en) | 1979-12-19 |
JPS5750793B2 (en) | 1982-10-28 |
CA1025873A (en) | 1978-02-07 |
SU659086A3 (en) | 1979-04-25 |
IE38815B1 (en) | 1978-06-07 |
SU643503A1 (en) | 1979-01-25 |
NL183011C (en) | 1988-07-01 |
NL183011B (en) | 1988-02-01 |
AT332397B (en) | 1976-09-27 |
SU576939A3 (en) | 1977-10-15 |
DD109872A5 (en) | 1974-11-20 |
BE810475A (en) | 1974-05-16 |
IE38815L (en) | 1974-08-08 |
FR2217008B1 (en) | 1977-11-10 |
NO140981B (en) | 1979-09-10 |
HU169556B (en) | 1976-12-28 |
IL44145A0 (en) | 1974-05-16 |
FR2217008A1 (en) | 1974-09-06 |
CS175472B2 (en) | 1977-05-31 |
FI56533B (en) | 1979-10-31 |
NL7400404A (en) | 1974-08-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0090341B1 (en) | Spiro-(4,(3+n))-2-aza-alkan-3-carboxylic-acid derivatives, process for their preparation,agents containing them and their use | |
Harris et al. | The synthesis of tenuazonic and congeneric tetramic acids | |
EP3619214B1 (en) | Gamma-spiroketal-gamma-lactones and pharmaceutical composition containing same and process for preparation thereof | |
DE2951200A1 (en) | KETAL AND THIOKETAL DERIVATIVES OF MERCAPTOACYLPROLINES AND PIPECOLINIC ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE FOR TREATING HIGH PRESSURE | |
FR2489319A1 (en) | DERIVATIVES OF AMINO-4 BUTYRIC ACID AND MEDICAMENTS, PARTICULARLY ACTIVE ON THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM, CONTAINING | |
EP0003056A1 (en) | N-substituted omega-aminoalkanoyl-omega-aminoalkanecarboxylic acids, their application and process for their preparation, and medicines containing these compounds | |
US4254146A (en) | 3-Benzoyl-2-nitrophenylacetic acids, metal salts, amides and esters | |
Groth et al. | Asymmetric synthesis of D-erythro-sphingosine | |
SK280776B6 (en) | Benzomorphanes, method of their preparation, pharmaceutical agents containing them, and their use | |
FI56533C (en) | SAETT ATT FRAMSTAELLA NYA 4ALPH CARBAMYLOXY-8-ALCOXY-10-METHYLENE-3-METHYL-2,9-DIOXATRICYCLO (4,3,1,03,7) -DECANER | |
SU1318161A3 (en) | Method for producing piperazine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof (versions) | |
EP0057881A2 (en) | An anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition, and method for producing it | |
US4088668A (en) | Acetylene derivatives | |
CA1097684A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF .gamma.ARYL .gamma.OXO ISOVALERIC ACIDS | |
FR2470770A1 (en) | NOVEL B-IMIDAZOLYLETHYL ETHERS OF QUINOLINE-2 OR 4-METHANOLS, PARTICULARLY USEFUL AS ANTIMICROBIALS, AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF | |
DD243277A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 3-PHENYL-2-PROPENAMINE DERIVATIVES | |
US4235921A (en) | Treating muscular spasms and convulsions with 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes | |
GB1563252A (en) | Spirolactams | |
US3576009A (en) | Amphetamine derivatives | |
FR2570695A1 (en) | Diphenylazomethines containing a branched or cyclic chain, their preparation and their application in therapy | |
EP0003286B1 (en) | Derivatives of ergopeptide alkaloids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
FI63755C (en) | FREQUENCY REFRIGERATION FOR SUSPENSION OF LEVER AVERAGE 1- (2 ', 4', 6'-TRIHYDROXYPHENYL) -PROPANDION- (1,2) -FOERE NIGAR | |
FR2668152A1 (en) | N, O SPIROCYCLIC DERIVATIVES OF CYCLOTRIPHOSPHAZENES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE. | |
FI58776C (en) | SAETT ATT FRAMSTAELLA NYA 4ALPH CARBAMYLOXY-8-ALCOXY-3,10-DIMETHYL-2,9-DIOXATRICYCLO- (4,3,1,03,7) -DECANER WITH A DRUG NETWORK | |
DE3217236A1 (en) | 5,6-DIHYDRO-11H-DIBENZO (B, E) - AZEPIN-6-ONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT |