FI120686B - Bentsopyraanit ja niiden käyttö terapeuttisina aineina - Google Patents
Bentsopyraanit ja niiden käyttö terapeuttisina aineina Download PDFInfo
- Publication number
- FI120686B FI120686B FI964936A FI964936A FI120686B FI 120686 B FI120686 B FI 120686B FI 964936 A FI964936 A FI 964936A FI 964936 A FI964936 A FI 964936A FI 120686 B FI120686 B FI 120686B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzopyran
- acetyl
- dihydro
- dimethyl
- trans
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 4
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- -1 2,3-dichlorobenzoylamino Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 13
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 13
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 12
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 7
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 6
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 6
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 6
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- ZCNKTYWOCJDKHP-CVEARBPZSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=CS1 ZCNKTYWOCJDKHP-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims 3
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims 2
- LKXADRQJLNYNQL-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC=C2OCC(O)=CC2=C1 LKXADRQJLNYNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 9
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 3
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007428 craniotomy Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PNCWUMHYINLRBQ-RPWUZVMVSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-2-phenoxybenzamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PNCWUMHYINLRBQ-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 2
- GQFPOKZKVWOPGW-MSOLQXFVSA-N n-[(3s,4r)-7-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound N([C@@H]1C2=CC=C(C=C2OC(C)(C)[C@H]1O)C(=O)C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GQFPOKZKVWOPGW-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N (7-aminophenothiazin-3-ylidene)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[NH2+])C=C2SC3=CC(N)=CC=C3N=C21 PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VFCCFWLTJKSNTC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-fluorobenzene;2,3-dichloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1Cl.OC(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1Cl VFCCFWLTJKSNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPFXMYOQAANDKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1Cl KPFXMYOQAANDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2C=CCOC2=C1 FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003175 Arterial spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000208150 Geraniaceae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- IHZXYJVVGYNMTF-UHFFFAOYSA-N N=1COC=2C=1C=COC=2 Chemical compound N=1COC=2C=1C=COC=2 IHZXYJVVGYNMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002698 mandibular nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LDLAFVDRSAFZHX-UXHICEINSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-2,3-dimethylbenzamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1C LDLAFVDRSAFZHX-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- KOMOEWFPCFCWKS-ZCZZTKKGSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-2-chloro-5-fluoro-3h-thiophene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1(Cl)CC=C(F)S1 KOMOEWFPCFCWKS-ZCZZTKKGSA-N 0.000 description 1
- RCLXAPJEFHPYEG-MSOLQXFVSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 RCLXAPJEFHPYEG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000000966 temporal muscle Anatomy 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010415 tidying Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 1
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 1
- 238000001521 two-tailed test Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010865 video microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000216 zygoma Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Bentsopyraanit ja niiden käyttö terapeuttisina aineina Käsillä oleva keksintö kohdistuu uusiin yhdisteisiin, menetelmiin niiden valmistamiseksi ja niiden käyttöön 5 terapeuttisina aineina.
EP-patenttijulkaisussa 126 311 kuvataan substituoi-tuja bentsopyraaniyhdisteitä, kuten 6-asetyyli-trans-4-(4-fluoribentsoyyliamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3-olia, joilla on verenpainetta alentavaa ak~ 10 tiivisuutta.
Myös EP-patenttijulkaisuissa 376 524, 205 292, 250 077, 093 535, 150 202, 76 075 ja WO/89/05 808 (Beecham Group plc) kuvataan tiettyjä bentsopyraanijohdannaisia, joilla on verenpainetta alentavaa aktiivisuutta.
15 EP-patenttijulkaisuissa 350 805 (Biersdorf), 277 611, 277 612, 337 179 ja 355 565 (Hoechst Aktien- gesellschaft}, 466 131 (Nissan Chemical Industries Ltd) , 339 562 (Yoshitomi Pharmaceuticals), 415 065 (E. Merck), 450 415 (Squibb), 482 934, 296 975, JO-patenttijulkaisussa 20 2 004 791 ja WO/89/07 103 kuvataan myös tiettyjä bentsopy raanijohdannaisia, joilla uskotaan olevan verenpainetta alentavaa aktiivisuutta.
EP-patenttijulkaisuissa 430 621 ja 385 584 (Beecham Group plc) kuvataan tiettyjen, edellä mainituissa patentti-25 hakemuksissa kuvattujen yhdisteiden valmistuksessa hyödyl listen välituotteiden liukenemista.
EP-patenttijulkaisussa 139 992 (Beecham Group plc) kuvataan tiettyjä bentsopyraanijohdannaisia, joilla on cis-isomeriaa 3- ja 4-asemissa ja joiden kuvataan omaavan ve-30 renpainetta alentavaa aktiivisuutta.
Patenttijulkaisussa PCT/GB92/01 045 (SmithKline Beecham plc) kuvataan tiettyjä fluoribentsoyyliaminobentso-pyraaneja, pyranopyridiinejä ja tetrahydronaftaleenejä, joissa 3- ja 4-aseman substituentit ovat trans-muodossa 2 toisiinsa. Näiden yhdisteiden kuvataan omaavan muun muassa rauhoittavaa ja kouristuksia estävää aktiivisuutta.
Patenttijulkaisuissa PCT/GB93/02 512 ja PCT/GB93/ 02 513 kuvataan muita yhdisteryhmiä, joilla on muun muassa 5 kouristuksia estävää aktiivisuutta. Nämä patenttihakemukset eivät olleet julkisia käsillä olevan hakemuksen prio-riteettipäivänä.
Nyt on yllättäen havaittu, että tietyillä jäljempänä kuvatuilla yhdisteillä on kouristuksia estävää aktiivi-10 suutta ja tästä syystä johtuen ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa epilepsiaa ja niillä uskotaan olevan käyttöä hoidettaessa tai ehkäistäessä tuskaisuutta, kiihkomielisyyttä, masentuneisuutta, lukinkalvon alaiseen verenvuotoon tai hermoshokkiin liittyviä häiriöitä, vierotusoireita, 15 Parkinsonin tautia, psykoosia, ennakko-oireista tai ennakko-oireetonta migreeniä, paikallista verettömyyttä aivoissa, Alzheimerin tautia, skitsofreniaa, OCD:a eli pakonomaisten mielijohteiden noudattamishäiriöitä ja/tai paniikkihäiriötä ja/tai aggressiota.
20 Niinpä käsillä oleva keksintö antaa käyttöön seu- raavat yhdisteet: ci s-6-asetyyli-4S-(2,3-diklooribentsoyyliamino)- 3.4- dihydro-2H-l-bentsopyran-3S-oli , trans-6-asetyyli-4S- (2,3-dikloori-4-fluoribentsoyy-25 liamino}-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R- oli, trans-6-asetyyli-4S-(3,5-diklooribentsoyyliamino)- 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-2H-bentsopyran-3R-oli, trans~6-asetyyli-4S-(3,5-difluoribentsoyyliamino)-30 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-3R~Oli, trans-6-asetyyli-4- (2-tiofeenikarbonyyliamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-3-oli, trans-6-asetyyli-4S- (3-tiofeenikarbonyyliamino)- 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli, 3 trans-6-asetyyli-4S-(2,5-dikloori-3- tiofeenikarbo-nyyliamino) -3,4~dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli, cis-6-asetyyli-4S- (2,5-dikloori-3-tiofeenikarbonyy-1iamino) - 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-3S-5 oli, trans-6-asetyyli-4S-(2,3,5-triklooribentsoyyliami-no)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H~l~bentsopyran-3R-oli, trans-6-asetyyli-4S~(2,3,4~trifluoribentsoyyliamino) -3,4-dihydro-2,2~dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli, 10 trans-6~asetyyli-4S-bentsoyyliamino-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli, trans-6 -asetyyl i-4S-(3-j odibentsoyyliamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-bentsopyran-2H-bentsopyran-3R-oli , 15 trans-6-asetyyli-4S-(5-fluori~2-metyylibentsoyy- liamino) -3,4-dihydro-2,2 -dimetyyli-2H-1-bentsopyran-3R-oli, trans-6-asetyyli-4S-(5-kloori-2-metoksibentsoyy-liamino)-3,4~dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-3R-20 oli, trans-6-asetyyli-4-(2,3-dimetyylibentsoyyliamino)- 3,4-dihydro-2,2 -dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3-oli, cis-6-asetyyli-4S- (2,3-dikloori-4-fluoribentsoyyliamino) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3S-25 oli, cis-6 -asetyyli-4S-{3-kloori-4 -fluoribentsoyyliami-no}-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3S-oli, trans-6-asetyyli-4S- (2 -fluori -5-pyridiinikarbonyy-liamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-3R- 30 oli, trans-6-asetyyli-4-(2-fenoksibentsoyyliamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-3-oli , trans-7-asetyyli-4-(4-fluoribentsoyyliamino)-3,4-dihydro~2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3-oli, 4 trans-6-asetyyli~4S- (2-kloori-5-fluori-2-tiofeeni-karbonyyliamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopy-ran-3R-oli, cis-6- asetyyli-4S- (2-kloori-5-fluori-2-tiofeenikar-5 bonyyliamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3S-oli, ja cis-6-asetyyli-4S- (2,3,4-trifluoribentsoyyliamino)- 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3S-oli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
10 Näistä yhdisteistä käytetään tästä eteenpäin nimi tystä kaavan (I) mukaiset yhdisteet.
On ymmärrettävä, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä voi olla kiraalihiiliatomeja 3- ja 4-asemissa ja siksi ne voivat esiintyä enantiomeereinä. Käsillä oleva 15 keksintö käsittää jokaisen enantiomeerin ja niiden seokset, kuten rasemaatit. Lisäksi on ymmärrettävä, että tietyt enantiomeeriset muodot ovat edullisia eri käytöissä, täten muissa käytöissä kuin lukinkalvon alaisessa verenvuodossa ja hermoshokissa ovat 3R,4S- ja 3S,4S-enantiomee-20 rit edullisia, mutta kuitenkin lukinkalvonalaisessa verenvuodossa tai hermoshokissa ovat 3S,4R- ja 3R,4R-enantio~ meerit edullisia.
On ymmärrettävä, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käsittää myös 25 tällaisten yhdisteiden solvaatit, kuten esimerkiksi hyd~ raatin.
Käsillä oleva keksintö antaa käyttöön lisäksi edellä määritellyn kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, joka esiintyy enimmäk-30 seen 3S,4S- tai 3R,4S-enantiomeerisessa muodossa riippuen siitä onko yhdiste cis- vai trans-muodossa.
On ymmärrettävä, että esimerkiksi termi "esiintyy enimmäkseen 3S,4S-enantiomeerisessä muodossa" tarkoittaa, että enemmän kuin 50 % on 3S,4S~enantiomeerisessä muodossa 35 3R,4R-enantiomeeriseen muotoon verrattuna.
5 3S,4S-enantiomeeriä on edullisesti läsnä enemmän kuin 60 %, edullisemmin enemmän kuin 70 %, vieläkin edullisemmin enemmän kuin 80 % ja vieläkin edullisemmin enemmän kuin 90 %. Edullisimmin yhdisteessä on 3S,4S-enantio-5 meeriyhdistettä enemmän kuin 95 % 3R,4R-enantiomeerin suhteen .
Sama pätee 3R,4S-enantiomeerin tapauksessa.
Tällaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen uskotaan olevan uusia ja ne muo-10 dostavat käsillä olevan keksinnön edullisen aspektin.
Näitä yhdisteitä voidaan antaa nisäkkäälle oraalisesti, parenteraalisesti, sublingualisesti tai transder-maalisesti.
Edellä kuvattujen häiriöiden hoidossa tarvittava 15 tehokas määrä riippuu tavallisista tekijöistä, kuten hoidettavien häiriöiden luonteesta ja vakavuudesta ja nisäkkään painosta. Yksikköannos sisältää kuitenkin yleensä 1 -1 000 mg, sopivasti 1 - 500 mg, esimerkiksi 2 - 400 mg, kuten 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 ja 400 mg 20 aktiivista yhdistettä. Yksikköannokset annetaan tavallisesti kerran tai useammin kuin kerran päivässä, esimerkiksi 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 kertaa päivässä, tavallisemmin 1 -4 kertaa päivässä siten, että päivittäinen kokonaisannos on yleensä edellä esitetyllä annosvälillä, 70 kiloiselle 25 aikuiselle 1-1 000 mg, esimerkiksi 1 - 500 mg, joka on noin 0,01 - 15 mg painokiloa kohden päivässä, tavallisemmin 0,1 - 6 mg painokiloa kohden päivässä, esimerkiksi 1 -6 mg painokiloa kohden päivässä.
On erittäin edullista, että kaavan (I) mukainen 30 yhdiste annetaan yksikköannoskoostumuksen muodossa, kuten oraalisesti, kuten sublinguaalisesti, rektaalisesti, topi-kaalisesti tai parenteraalisesti (erityisesti intravenoo-sisesti) annettavan koostumuksen muodossa.
Tällaiset koostumukset valmistetaan seoksina ja ne 35 soveltuvat hyvin oraaliseen tai parenteraaliseen antoon ja 6 niitä voidaan antaa tablettien, kapseleiden, suun kautta annettavien nestemäisten valmisteiden, jauheiden, rakeit-ten, lääketablettien, veteen liuotettavien jauheiden, injektoitavien ja infusoitavien liuosten tai suspensioiden 5 tai peräpuikkojen muodossa. Suun kautta annettavat koostumukset ovat edullisia, erityisesti muotoillut suun kautta annettavat koostumukset, koska ne ovat miellyttävämpiä yleisessä käytössä.
Suun kautta annattavat tabletit ja kapselit anne-10 taan tavallisesti yksikköannoksena ja ne sisältävät tavanomaisia täyteaineita, kuten sidonta-aineita, täyteaineita, laimennosaineita, tabletointiaineita, liukastusai-neita, hajotusaineita, väriaineita, aromiaineita ja kostu-tusaineita. Tabletit voidaan päällystää sinänsä hyvin tun-15 netuilla menetelmillä.
Sopivia täyteaineita ovat selluloosa, mannitoli, laktoosi ja muuta samankaltaiset aineet. Sopivia hajotus-aineita ovat tärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni ja tärkkelyksen johdannaiset, kuten tärkkelysnatriumglykolaatti. 20 Sopivia liukastusaineita on esimerkiksi magnesiumstearaat- ti . Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kostutusaineita on esimerkiksi natriumlauryylisulfaatti.
Nämä kiinteät oraaliset koostumukset voidaan valmistaa tavanomaisilla sekoitusmenetelmillä, täyttämismene-25 telmillä, tabletointimenetelmillä ja vastaavilla menetel millä. Toistettuja sekoitustoimintoja voidaan käyttää, jolloin aktiivinen aine saadaan jakautumaan tasaisesti sellaisissa koostumuksissa, joissa käytetään suuria määriä täyteaineita. Tällaiset toiminnot ovat tietenkin sinänsä 30 tunnettuja.
Suun kautta annettavat nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi vesi- tai öljysuspensioiden, liuosten, emulsioiden, siirappien tai eliksiirien muodossa tai ne voivat olla kuivatuotteina, joihin lisätään vettä tai 35 jotakin muuta sopivaa vehikkeliä ennen käyttöä. Tällaiset 7 nestevalmisteet voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten suspendointiaineita, esimerkiksi sorbitolia, siirappia, metyyliselluloosaa, gelatiinia, hydroksietyylisellu-loosaa, karboksimetyyliselluloosaa, alumiinistearaattigee-5 liä tai hydrattuja syötäviä rasvoja, emulgointlaineita, esimerkiksi lesitiiniä, sorbitaanimono-oleaattia tai akaa-siaa, vedettömiä vehikkeleitä {joita ovat myös syötävät öljyt), esimerkiksi manteliöljyä, fraktioitua kookosöljyä, öljyestereitä, kuten glyseriinin, propyleeniglykolin tai 10 etyylialkoholin estereitä, säilöntäaineita, esimerkiksi metyyli- tai propyyli-p-hydroksibentsoaattia tai sorbiini-happoa, ja haluttaessa tavanomaisia aromi- ja väriaineita. Oraalisia formulaatioita ovat myös tavanomaiset hitaasti vapautuvat formulaatiot, kuten enterisen päällys-15 tyksen omaavat tabletit tai rakeet.
Parenteraalisesti annettavat nesteyksikköannosmuo-dot sisältävät yhdistettä ja steriiliä vehikkeliä. Yhdiste, vehikkelistä ja pitoisuudesta riippuen, voidaan joko suspentoida tai liuottaa. Parenteraaliset liuokset valmis-20 tetaan tavallisesti liuottamalla yhdiste vehikkeliin ja steriilisuodattaa ennen sopivaan lasipulloon tai ampullaan laittamista ja sinetöidä. Edullisesti myös adjuvantit, kuten paikallispuudute, säilöntäaineet ja puskurointlaineet liuotetaan vehikkeliin. Koostumuksen stabiilisuuden 25 parantamiseksi se voidaan jäädyttää sen jälkeen, kun se on laitettu lasipulloon ja vesi on poistettu tyhjössä.
Parenteraaliset suspensiot valmistetaan olennaisesti samalla tavalla paitsi, että yhdiste suspendoidaan vehikkeliin liuottamisen sijasta ja tämä steriloidaan sätei-30 lyttämällä etyleenioksidilla ennen suspendointia steriilissä vehikkelissä. Edullisesti koostumukseen lisätään pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta käsillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen tasaisen jakautumisen helpottamiseksi.
8
Normaalin käytännön mukaisesti koostumusten mukana on tavallisesti kirjalliset tai painetut ohjeet lääkkeen käytöstä.
Käsillä oleva keksintö antaa käyttöön lisäksi far-5 maseuttisen koostumuksen, jota voidaan käyttää hoidettaessa ja/tai ennaltaehkäistäessä tuskaisuutta, kiihkomieli-syyttä, masentuneisuutta, lukinkalvon alaiseen verenvuotoon tai hermoshokkiin liittyviä häiriöitä, vierotusoireita, kuten kokaiinin, nikotiinin, alkoholin ja bentsodiat-10 sepiinien vierotusoireita, antikonvulsiivisilla aineilla hoidettavia tai ennaltaehkästäviä häiriöitä, kuten epilepsiaa, Parkinsonin tautia, psykoosia, migreeniä, paikallista verettömyyttä aivoissa, Alzheimerin tautia, skitsofreniaa ja/tai aggressiota, joka sisältää kaavan (I) mukaista 15 yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
Käsillä oleva keksintö antaa käyttöön myös menetelmän, jota voidaan käyttää hoidettaessa ja/tai ennaltaehkäistäessä tuskaisuutta, kiihkomielisyyttä, masentunei-20 suutta, lukinkalvon alaiseen verenvuotoon tai hermoshokkiin liittyviä häiriöitä, vierotusoireita, kuten kokaiinin, nikotiinin, alkoholin ja bentsodiatsepiinien vierotusoireita, antikonvulsiivisilla aineilla hoidettavia tai ennaltaehkästäviä häiriöitä, kuten epilepsiaa, Parkinsonin 25 tautia, psykoosia, migreeniä, paikallista verettömyyttä aivoissa, Alzheimerin tautia, skitsofreniaa ja/tai aggressiota, jolloin hoidon tarpeessa olevalle potilaalle annetaan tehokas tai ennalta ehkäisevässä hoidossa riittävä määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseutti-30 sesti hyväksyttävää suolaa.
Käsillä oleva keksintö kohdistuu lisäksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttöön sellaisen lääkkeen valmistuksessa, jota voidaan käyttää hoidettaessa ja/tai ennaltaehkäistäessä 35 tuskaisuutta, kiihkomielisyyttä, masentuneisuutta, lukin- 9 kalvon alaiseen verenvuotoon tai hermoshokkiin liittyviä häiriöitä, vierotusoireita, kuten kokaiinin, nikotiinin, alkoholin ja bentsodiatsepiinien vierotusoireita, antikon-vulsiivisilla aineilla hoidettavia tai ennaltaehkästäviä 5 häiriöitä, kuten epilepsiaa, Parkinsonin tautia, psykoosia, migreeniä, paikallista verettömyyttä aivoissa, Alzheimerin tautia, skitsofreniaa ja/tai aggressiota.
Käsillä oleva keksintö antaa käyttöön lisäksi farmaseuttisen koostumuksen, joka sisältää kaavan (I) mukais-10 ta yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
Lisäksi käsillä oleva keksintö kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käytön terapeuttisena aineena, jota käytetään erityisesti 15 hoidettaessa ja/tai ennaltaehkäistäessä tuskaisuutta, kii- hkomielisyyttä, masentuneisuutta, lukinkalvon alaiseen verenvuotoon tai hermoshokkiin liittyviä häiriöitä, vierotusoireita, kuten kokaiinin, nikotiinin, alkoholin ja bentsodiatsepiinien vierotusoireita, antikonvulsiivisilla 20 aineilla hoidettavia tai ennaltaehkästäviä häiriöitä, ku ten epilepsiaa, Parkinsonin tautia, psykoosia, migreeniä, paikallista verettömyyttä aivoissa, Alzheimerin tautia, skitsofreniaa ja/tai aggressiota.
Tällaiset koostumukset voidaan valmistaa jäljempänä 25 kuvatulla tavalla.
Yleensä kaavan (I) mukaiset cis-yhdisteet voidaan valmistaa vastaavista trans-yhdisteistä ja näitä valmistusmenetelmiä on yleisesti kuvattu EP-patenttijulkaisuissa 126 311, 376 524, 205 292, 250 077, 93 535, 150 202, 30 76 075, WO/89/05 808, 350 805, 277 611, 277 612, 337 179, 339 562, 355 565, EP-hakemusjulkaisuissa 415 065 (E.
Merck), 450 415 (Squibb), 466 131, 482 934, 29 6975, JO- hakemusjulkaisussa 2 004-791 ja WO/89/07 103.
Kaavan (I) mukaisia cis-yhdisteitä voidaan valmis-35 taa menetelmillä, joita on yleisesti kuvattu tai jotka 10 ovat analogisia EP-hakemusjulkaisussa 139 992 kuvattujen menetelmien kanssa.
Kaavan (I) mukaisia cis-yhdisteitä voidaan valmistaa myös julkaisuissa G. Burrell et ai., Tetr. Letters 31 5 (1990) 3649 - 3652, tai U. Quast ja E. Villhauer, Eur. J.
Pharmacol, Molecular Pharmacology Section 245 (1993) 165 -171, kuvatuilla menetelmillä.
On ymmärrettävä, että kaavan (I) mukaiset rasemaa-tit voivat olla kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hajotet-10 tuja tai puhdistettuja enantiomeerejä ja niitä voidaan valmistaa käyttämällä sinänsä tunnettuja menetelmiä ja käyttämällä erityisesti EP-patenttijulkaisuissa 430 631 ja 355 584 esitettyjä menetelmiä.
Lisäksi on ymmärrettävä olevan edullista, että kaa-15 van (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa halutussa enantiomeerisessä muodossa muodostamalla kiraalisesti puhdasta epoksidia käyttämällä katalyyttejä ja olosuhteita, joita on yleisesti kuvattu patenttijulkaisuissa WO/91/ 14 694 tai WO/93/17 026, ja sen jälkeen konvertoimalla 20 epoksidit halutuksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä tässä esitettyjä menettelytapoja.
Kaavan (I) mukaisia trans-yhdisteitä voidaan valmistaa noudattamalla patenttijulkaisussa PCT/GB92/01 045 esitettyjä menettelytapoja, jotka liitetään käsillä ole-25 vaan hakemukseen viitteenä, tai kaavan (I) mukaisia trans-yhdisteitä voidaan valmistaa analogisilla tavoilla jossakin edellä mainitussa patentissa kuvattujen menetelmien mukaisesti.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavilla, 30 edellä mainituissa patenttijulkaisuissa ja julkaisuissa kuvatuilla menetelmillä.
Seuraavat kuvaukset, esimerkit ja farmakologiset testitulokset kuvaavat käsillä olevaa keksintöä.
11
Kuvaus 1 2.3- dikloori-4-fluoribentsoehappo 2.3- dikloorifluoribentseeniä (5 g) , alumiinitriklo-ridia {6;91 g) ja asetyylikloridia (3,85 ml) lämmitettiin 5 130 °C:ssa 20 tuntia argonin alla. Musta jäännös kaadet tiin seokselle, jossa oli konsentroitua HCl-jäätä ja eetteriä. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolavedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. 10 Suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen saatiin mustaa jäännöstä, jota käsiteltiin n-heksaanilla. n-heksaaniliuos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2,3-dikloori-4-fluoriasetofenonia (1,04 g).
Tätä raakamateriaalia (0,69 g), 5-prosenttista nat-15 riumhypokloriittiliuosta (23 ml) ja dioksaania (20 ml) refluksoitiin 16 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja haihdutettiin ja tähän lisättiin vettä (20 ml) yhdessä konsentroidun HCl:n kanssa pH-arvoon 1 ja kiinteä saostuva aines suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin asetoni-vedes-20 tä ja näin saatiin 2,3-dikloori-4-fluoribentsoehappoa (0,36 g).
Kuvaus 2 cis-8-asetyyli-2 -(3-kloori-4-fluorifenyyli)-3a,9b-dihydro-4,4-dimetyyli-4H-bentso[b]pyrano[4,3-d]oksatsoli 25 Liuosta, jossa oli trans-6-asetyyli-4S-(3-kloori- 4 - f luoribentsoyyliamino) -3,4-dihydro-2,2~dimetyyli-2H-ben-tso[b]pyran-3R-olia (esimerkki 62 patenttijulkaisussa WO/ 94/13 656) (3,37 g, 8,6 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (90 ml) ja DASTra (1,40 ml, 10,59 mmol) , pidettiin huo-30 neenlämmössä 2 päivää. Sen jälkeen, kun liuos oli haihdutettu tyhjössä ja jäännös kromatografoitu käyttämällä Kie-selgel 60:ä 25-prosenttisessa etylaatti/n-heksaanissa, saatiin otsikon mukaista oksatsoliinia värittömänä kumina (2,50 g, 78 %) .
12 ΧΗ NMR (CDC13) : δ 1,35 (3Η, s), 1,59 (3Η, s), 2,60 (3H, s), 4,80 (1H, d) , 5,35 (1H, d) , 6,90 (1H, d) , 7,15 (1H, t), 7,82 (1H, m), 8,00 (1H, dd), 8,10 (1H, d).
Esimerkki 1 5 cis-6-asetyyli-4S-(2,3-diklooribentsoyyliamino)- 3.4- dihydro-2H-l-bentsopyran-3S-oli trans~6-asetyyli-4S-(2,3-diklooribentsoyyliamino)- 3.4- dihydro-2H-l-bentsopyran-3R-olia (0,84 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml) , Liuokseen lisättiin dietyyli- 10 aminorikkitrifluoridia (DAST) (0,325 ml) ja sitä sekoi tettiin yön yli. Seos haihdutettiin kuiviin ja kromatogra-foitiin Kieselgel 60:llä. Sen jälkeen, kun tätä oli eluoi-tu CH2Cl2-EtOAc:11a gradienttieluutiossa, saatiin vaalean keltaista kumia (0,71 g), jota pidettiin 2 päivää seokses-15 sa, jossa oli dioksaania (20 ml) ja vettä (6 ml), jossa oli 5 N H2S04:a (3 ml) . Seos tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumbikarbonaatilla, sitä sekoitettiin 2 tuntia ja se haihdutettiin kuiviin. Seos jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken ja orgaaninen kerros pestiin suolavedellä. 20 Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaalean keltaista kumia (0,639 g). Tästä reaktiosta ja edellisestä reaktiosta (0,3 g) saadut tuotteet yhdistettiin ja ne kromatografoitiin Kieselgel 60:llä. Eluutio suoritet-25 tiin seoksella, jossa oli dikloorimetaania ja 1 % metano-lia, ja näin saatiin valkoista kiinteää ainesta (0,47 g) ja etyyliasetaatti-heksaanista ja sitten asetoni-heksaa-nista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste oli 104 -30 107 °C. [ce]D = -7,50 °C (MeOH, c = 1,0).
13
Esimerkki 2 trans-6-asetyyli-4S- (2,3-dikloori-4-fluoribentsoyy-liamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli 5 Tämän esimerkin yhdiste valmistettiin kytkemällä 2,3“dikloori-4-fluoribentsoehappo (kuvaus 1) trans-6-aee-tyyl i - 4 S - amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopy-ran-3R-olin D- (-) -mandelaattisuolan kanssa esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. Otsikon mukainen yhdiste uudel-10 leenkiteytettiin asetoni-heksaanista kiteinä, joiden sulamispiste oli 205 - 206 °C. [a] 2°D - +17,6 °C (MeOH, c = 0,44) .
Esimerkki 3 trans-6-asetyyli-4S-(3,5-diklooribentsoyyliamino)-15 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-bentsopyran-3R-oli
Sp. 220 °C; [u]2°d = +22,2 °C (MeOH, C = 1,18).
Esimerkki 4 trans-6-asetyyli-4S-(3,5-difluoribentsoyyliamino)- 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-3R-oli 20 Sp. 203 °C; [a]20p = +28,9 °C (MeOH, c = 1,0).
Esimerkki 5 trans-6-asetyyli-4- (2-tiofeenikarbonyyliamino) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3-oli
Sp. 175,5 - 177 °C.
25 Esimerkki 6 trans-6-asetyyli-4S-(3 -tiofeenikarbonyyliamino)- 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli
Sp. 211 - 213 °C.
Esimerkki 7 30 trans-6-asetyyli-4S-(2,5-dikloori-3 -tiofeenikarbo nyyliamino} - 3,4-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli
Sp. 194 °C; [q-]20p = -1,0 °C (MeOH, c = 1,03).
14
Esimerkki 8 ci s-6-asetyyli-4S-(2,5-dikloori~3-tiofeenikarbo-nyyliamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3S-oli 5 Ruskeankeltainen vaahto. NMR {CDC13) ö: 1,40 (3H), 1,54 (3H) , 2,06 (1H, d) , 3,84 {1H, dd) , 5,60 (1H, dd) , 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, laaja), 7,30 (1H), 7,85 (1H, dd), 7, 96 (1H) .
Esimerkki 9 10 trans-6-asetyyli-4S-(2,3,5-triklooribentsoyyliami- no)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-3R-oli
Sp. 219 - 223 °C.
Esimerkki 10 trans-6-asetyyli-4S- (2,3,4-trifluoribentsoyyliami- 15 no) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli
Sp. 167 °C; [a]20D = +3,0 °C (MeOH, c = 0,945).
Esimerkki 11 trans-6-asetyyli-4S-bentsoyyliamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli 20 Sp. 188 - 191 °C.
Esimerkki 12 trans-6~asetyyli-4S- (3 -jodibentsoyyliamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-bentsopyran-2H-bentsopyran-3R-oli 25 Sp. 171 - 173 °C; [a] 2°D - +15,5 °C (MeOH, c = 1,00).
Esimerkki 13 trans-6-asetyyli-4S-(5-fluori-2-metyylibentsoyyli-amino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-3R-oli 30 Sp. 194 - 196 °C.
Esimerkki 14 trans-6-asetyyli-4S-(5-kloori-2-metoksibentsoyyli-amino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli
Sp. 191 - 194 °C.
15
Esimerkki 15 trans- 6-asetyyli-4 - (2,3 “dimetyylibentsoyyliairri.no) - 3,4-dihyd.ro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3 -oli
Sp. 188 - 189 °C.
5 Esimerkki 16 cis- 6-asetyyli-4S- (2,3-dikloori- 4 -fluoribentsoyy-li amino) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-3 S - oli
Sp. 130 °C.
10 Esimerkki 17 cis-6-asetyyli-4S-(3-kloori-4 - fluoribentsoyyliamino) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-3S-oli
Liuosta, jossa oli oksatsoliinia (D2) (2,5 g, 6,68 mmol) 1,4-dioksaanissa (45 ml), vettä (15 ml) ja 5 N 15 rikkihappoa (6 ml), pidettiin huoneenlämmössä 1 päivä.
Siihen lisättiin ylimäärä NaHC03:a ja tuloksena saatua suspensiota sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Seos konsentroitiin tyhjössä ja sitten se jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suo-20 lavedellä sekä kuivattiin (Na2S04) .
Tyhjössä haihduttamisen jälkeen saatiin vaalean keltaista kumia, joka kromatografoitiin Kieselgel 60:llä 25-prosenttisessa etyyliasetaatti/n-heksaanissa. Yhdistämällä sopivat fraktiot, jotka oli saatu uudelleenkiteytet~ 25 tämällä asetoni/n-heksaanista, saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisina kiteinä (1,20 g, 46 %). Sp. 151 - 153 °C.
Analyysi yhdisteelle C2()H19ClFN04: Löydetty: C 61,04, H 4,91, N 3,86 %.
30 Laskettu: C 61,31, H 4,89, N 3,57 %.
Upsilon max (KBr) : 3 360, 3 310, 2 950, 1 680, 1 640, 1 260 ja 840 cm"1.
1H NMR (CDC13) : δ 1,40 (3H, s) , 1,56 (3H, s), 2,12 (1H, d, exö20), 2,50 (3H, s), 3,84 (1H, dd), 5,62 (1H, dd), 16 6,91 (1H, d) , 6,95 (1H, br, d) , 7,23 (1H, t) , 7,75 (1H, m), 7,83 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 7,96 (1H, dd).
m/z: 391 (M+, 1%), 373 (4), 358 (88), 203 (50), 157 (100).
5 Esimerkki 18 cis~6-asetyyli-4-(2,3,4-trifluoribentsoyyliamino)- 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3-oli NMR (CDC13) : δ 1,41 (3H, s) , 1,55 (3H, s), 2,50 (3H, s) , 3,85 (1H, dd) , 5,67 (1H, dd) , 6,92 (1H, d) , 10 7,03 - 7,20 (1H, m), 7,78 - 7,90 (2H, m), 7,95 (1H, s).
Esimerkki 19 trans-7-asetyyli-4- (4-fluoribentsoyyliamino) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H~l-bentsopyran-3-oli Sp. 189 - 193 °C.
15 Esimerkki 20 trans-6 -asetyyli-4S-(2 - fluori-5-pyridiinikarbonyy-liamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli
Sp. 84 °C.
20 Esimerkki 21 trans-6-asetyyli-4-(2-fenoksibentsoyyliamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3-oli
Sp. 208 °C.
Seuraavat esimerkkiyhdisteet valmistetaan käyttä-25 mällä vastaavia menettelytapoja kuin edellä on kuvattu. Esimerkki 22 trans- 6 - asetyyli - 4 - (2 - kloori - 5 - fluori - 2 - tiof eeni -karbonyyliamino)-3,4-dihydro-2,2 -dimetyyli-2H-l-bentsopy-ran-3-oli 30 Esimerkki 23 cis-6-asetyyli-4-(2-kloori-5-fluori-2-tiofeenikar-bonyyliamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-3 -oli 17
Farmakologiset tiedot 1. Rotan sosiaalinen vuorovaikutustesti
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen terapeuttinen käyt-5 tökelpoisuus voidaan testata seuraavan menettelytavan mukaisesti :
Potentiaaliset anksiolyyttiset ominaisuudet arvioidaan käyttämällä rotan sosiaalista vuorovaikutustestiä, joka perustuu alunperin Filen (J. Neurosci. Methods 2 10 (1980) 219 - 238} kuvaamaan menettelytapaan. Tässä mallis sa rauhoittavat aineet lisäävät selektiivisesti sosiaalista vuorovaikutusta riippumatta mistään vaikutuksesta liikunnalliseen aktiivisuuteen.
Menetelmä 15 Urospuolisia Sprague-Dawley rottia (Charles River,
Iso-Britannia, 250 - 300 g) majoitetaan erikseen 3 päivää ennen testausta. Sitten testipäivänä eläimet jaetaan 8 -16 eläimen ryhmiin ja niille annostellaan suun kautta annostilavuus 1 ml/kg useilla annoksilla yhdistettä (1 - 300 20 mg/kg) tai vehikkeliä. 60 minuuttia annoksen antamisen jälkeen rotat laitetaan paino- ja hoitoyhteensopiviin urospareihin (kohtaavat ensimmäistä kertaa) sosiaaliseen vuorovaikutuslaatikkoon kirkkaasti valaistuissa, tuntemattomissa olosuhteissa. Laatikko on valmistettu valkoisesta 25 akryylimuovista (54 x 37 x 26 cm) ja sen etusivu on läpinäkyvää pleksilasia. Lattia on jaettu 24 yhtä suureen neliöön ja se on kirkkaasti valaistu (115 lux). Aika (sekun-tit) aktiivisessa sosiaalisessa vuorovaikutuksessa (nuuhkiminen, siistiminen, seurailu, nouseminen, kiipeily yli 3 0 tai ali, nyrkkeily, pureminen) on asteikossa 11 sokea" etäisseurannassa kuten on myös ylitettyjen neliöiden määrä (liikkumisen indeksinä).
Keskimääräinen ja keskivirhe sosiaalisessa vuorovaikutuksessa vietetyn ajan suhteen ja ylitettyjen neli-35 öiden määrä lasketaan jokaiselle hoitoryhmälle ja lääkkeen 18 aiheuttamat muutokset ilmaistaan prosentuaalisena kasvuna tai laskuna kontrolliarvoista. Statistiset vertailut tehdään vehikkelillä ja lääkkeellä hoidettujeni ryhmien välillä käyttämällä Dunnettin kerrannaisvertailumenetelmää, 5 joka seuraa merkitsevää yksisuuntaista varianssianalyysiä.
Lääkkeet on suspendoitu 1-prosenttiseen metyylisel-luloosaan.
2. MES-testi
Maksimaalinen sähköshokeilla aiheutetun kohtauksen 10 (MES) kynnystesti jyrsijöillä on erityisen herkkä potenti aalisten kouristuksia estävien ominaisuuksien havainnoimiseksi1. Tässä mallissa kouristusta estävät aineet kohottavat sähköisesti aiheutettujen kohtausten kynnystä, kun taas kohtauksia aiheuttavat aineet alentavat kohtauskyn-15 nystä.
Menetelmä
Hiiret (urospuolisia, Charles River, Iso-Britannia CD-I laji, 25 - 30 g) jaetaan satunnaisesti 10 - 20 eläimen ryhmiin ja niille annetaan suun kautta tai intra-20 peritoneaalisesti annostilavuus 10 ml/kg useilla annoksilla yhdistettä (0,3 - 300 mg/kg) tai vehikkeliä. Sitten 30 - 60 minuuttia annoksen antamisen jälkeen hiirille annetaan yksittäinen sähköshokki (0,1 sekuntia, 50 Hz, sini-aaltomuoto) sarveiskalvoelektrodeilla. Keskimääräinen säh-25 kövirta ja keskivirhe, joka tarvitaan aiheuttamaan kohtaus 50 prosentissa (CC5Q) hiiristä tietyssä hoitoryhmässä, määritetään Dixonin ja Moodin (1948) "up and down" -menetel-mällä . Statistiset vertailut vehikkelillä ja lääkkeellä hoidettujen ryhmien välillä tehdään käyttämällä Litch-
O
30 fieldin ja Wilcoxonin (1949) menetelmää .
Kontrollieläimillä CC5Q on tavallisesti 14 - 18 mA. Tästä syystä kontrolliryhmän ensimmäinen eläin laitetaan 16 mA:n sähkövirtaan. Mikäli tämä ei aiheuta yhtäjaksoista kouristuskohtausta, nostetaan sähkövirtaa seuraavan hiiren 35 kohdalla. Mikäli yhtäjaksoista kouristelua ilmenee, niin 19 sähkövirtaa pienennetään ja niin edelleen, kunnes ryhmän kaikki eläimet on testattu.
Prosentuaalinen CC5Q-arvon nousu tai lasku lasketaan jokaiselle ryhmälle kontrolliin verrattuna.
5 Tutkimukset suoritetaan käyttämällä Hugo Sachs Ele ctronic Constant Current Shock -generaattoria, jossa käytetään tavallisesti täysin säädettävää shokkikontrolli-tasoa 1 - 300 mA ja 2 mA:n vaiheita.
Lääkkeet on suspendoitu 1-prosenttiseen metyylisel-10 luloosaan.
Viitteet: 1. W. Loscher ja D. Schmidt, Epilepsy Res. 2 (1988) 145 - 181 2. W. J. Dixon ja A. M, Mood, J. Amer. Stat. Assn.
15 43 (1948) 109 - 126 3. J. T. Litchfield ja F. Wilcoxon, J. Pharmacol, exp. Ther. 96 (1949) 99 - 113.
Tulokset
Esimerkin 17 mukainen yhdiste paransi shokkikynnys-20 tä 105 % suun kautta annetulla annoksella 10 mg/kg.
3. X-sokkelo
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen terapeuttinen käyttökelpoisuus voidaan testata seuraavan menettelytavan mu- 25 kaisesti:
Johdanto
Ahdistusta mittaavassa X-sokkelotestissä (Handley ja Mithani, 1984) tutkitaan naiivien rottien tutkimusvas-tetta ympäristössä, jossa on sekä rauhoittavia (avoimia 30 haaroja) että suhteellisen ei-rauhoittavia (suljettuja haaroja) alueita. Tästä syystä oletetaan, että esilääkitystä seuraava selektiivinen kasvu avoimien haarojen tutkimuksessa osoittaa lääkkeen rauhoittavaa tehokkuutta.
20
Menetelmä X-sokkelo nostettiin 70 cm lattian yläpuolelle ja se koostui kahdesta suljetusta haarasta 45 cm (pituus) x 15 cm (leveys) x 10 cm (korkeus) sekä kahdesta avoimesta 5 haarasta 45 cm x 10 cm x 1 cm ja nämä oli järjestetty siten, että molemmat kummankin tyyppiset haarat olivat vastapäätä toisiaan. Molemmat haaratyypit merkitään kahteen yhtä pitkään osaan. Rotat laitetaan X-sokkelon keskelle ja niitä tarkkaillaan 10 minuuttia, jona aikana seuraavat 10 parametrit merkitään muistiin: 1) sisäänastumisten määrä ja vietetty aika (a) avoimissa haaroissa, (b) suljetuissa haaroissa, (c) avoimien haarojen päässä ja (d) suljettujen haarojen päässä, 2) ylitettyjen osa-alueiden määrä. Heräävä pelko avoimissa haaroissa on suurempi kuin suojetuissa 15 haaroissa ja tyypillisesti rotat suosivat selvästi suljettuja haaroja. Rauhoittavat lääkkeet lisäävät sisäänmenoa avoimien haarojen ulkopuoliskolle ja siellä vietettyä aikaa sekä myös kokonaisten avoimien haarojen sisäänmenojen prosentuaalista osuutta ja siellä vietettyä aikaa. Nämä 4 20 ahdistuksen mittaa ja myös ylitettyjen osa-alueiden kokonaismäärä laskettiin jokaiselle eläimelle. Lääkkeitä annettiin intraperitoneaalisesti tai oraalisesti 6-12 rotan ryhmille 30 - 60 minuuttia ennen testausta. Statistiset vertailut vehikkelillä ja lääkkeellä käsiteltyjen ryh-25 mien välillä tehtiin käyttämällä Mann-Whitneyn U-testiä (kaksitahoinen testi).
Viite: S. L. Handley ja S. Mithani, Arch. Pharmacol. 327 (1984) 1 - 5.
30 4. Sekarotuisten koirien viivästynyt aivoverisuo- nenkouristus
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen terapeuttinen käyttökelpoisuus voidaan testata seuraavan menettelytavan mu-35 kaisesti: 21 Näissä tutkimuksissa käytetään 25 sekarotuista koi-raurosta, jotka painoivat 9 - 12 kg. Eläimet majoitetaan ja niitä hoidetaan teoksessa Guide for the Care and Use of Laboratory Animals [DHEW (DHHS) julkaisu no. (NIH) 85 -5 23, tarkastettu 1985] esitettyjen ohjeiden mukaisesti.
SmithKline Beecham Pharmaceutical-yhtiön oikeusjärjestystä valvova eläinten hoitoon ja käyttöön erikoistunut komitea on hyväksynyt kaikki menettelytavat, joissa käytetään koe-eläimiä. Jokainen eläin nukutetaan pentobarbitaalilla 10 {35 mg/kg, i.v.) ja laitetaan lämmitetylle operointipöy- dälle makuuasennossa. Sitten kaikkien eläinten henkitorvi avataan, lamautetaan (tubokurariini 0,1 mg/kg, i.v.) ja tuuletetaan keinotekoisesti huoneilmalla. Hengitysilman C02 (et C02) tarkastellaan jatkuvasti ja valtimoverikaasuana-15 lyysi suoritetaan määräajoin, jolla varmistetaan stabiili ja riittävä ilmankierto joka kokeessa. Polyetyleenikanyy-11t laitetaan vasempaan ulommaiseen kaulalaskimoon ja oikeaan reisivaltimoon ja -laskimoon lääkkeen antamista, valtimoverenpaineen mittaamista ja verinäytteiden ottamis-20 ta varten. Sitten suoritetaan vasemman nikamavaltimon transfemoraalinen katetrointi vasemman reisivaltimon kautta käyttämällä 5 ranskalaista Lehman dakronkatetria (Bard, Tewksbury MA). Anestesiaa lisätään tarvittaessa pentobarbitaalilla {5 mg/kg, i.v.) ennen koejaksoa.
25 Käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vai kutuksia akuuttiin aivoverisuonenkouristukseen evaluoidaan 15 koiralla. Kaikkien eläinten kohdalla saadaan kontrolli digitaalinen subtraktiivinen angiogrammi etummaisesta sel-käydinvaltimosta ja tyvivaltimosta radiokontrastiaineen 30 (Omnipaque 300) intravertebraalisen annon jälkeen. Sitten jokaisesta koirasta poistetaan 4 ml aivo-selkäydinnestettä selänpuoleisesta säiliöstä niskapistolla membraanista ja 4 ml autologista laskimoverta injektoidaan. Tämän jälkeen angiogrammi toistetaan jokaisen koiran kohdalla 30 minuu-35 tin kuluttua veren intrakisternaalisen annon jälkeen ja 22 tyvivaltimon ja etummaisen selkäydinvaltimon akuutti va-sospasmi identifioidaan ja mitataan. 30 minuutin vehikke-li-infuusiolla (10 % polyetyleeniglykoli 200) ei ole vaikutusta akuuttiin vasospasmiin. Testiyhdisteiden 30 minuu-5 tin infuusioiden vaikutusta akuutin vasospasmin suunnanmuutokseen tarkkaillaan tyvivaltimossa ja etummaisessa selkäydinvaltimossa.
Käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutuksia viivästyneeseen aivoverisuonenkouristuksen kroo-10 nisessa koiramallissa (kahden verenvuodon aivoverisuonen-kouristusmalli). Tässä mallissa saadaan kontrolli nikama-angiogrammi ja autologista verta annetaan intrakisternaa-lisesti päivänä 1 (kuten edellä). Kolmantena päivänä veren intrakisternaalinen anto toistetaan ja vakavat viivästymi-15 set verisuonenkouristuksessa mitataan angiograafisesti seitsemäntenä päivänä kaikilla eläimillä. 60 minuutin ve-hikkeli-infuusiolla (10 % polyetyleeniglykoli 200) ei ole vaikutusta viivästyneeseen vasospasmiin, jota tarkkailtiin tyvivaltimossa ja etummaisessa selkäydinvaltimossa (n = 2 0 5) . Testiyhdisteiden infuusion vaikutus merkittävään vii- västyneisyyteen aivoverisuonenkouristuksen suunnanmuutokseen ilmaisee yhdisteen aktiivisuuden.
5. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen terapeuttinen käyt-25 tökelpoisuus voidaan testata seuraavan menettelytavan mukaisesti : 1) Parkinsonin taudin vastainen aktiivisuus 6-hydroksidopamiini-vaurioisessa rottamallissa
Edellä mainittua testiä, jota U. Ungerstedt on ku-30 vannut julkaisuissa Acta Physiol. Scand. 367 (1971) 49 - 68 ja/tai Acta Physiol. Scand. 367 (1971) 69 - 93, voidaan käyttää määritettäessä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen Parkinsonin taudin vastaista aktiivisuutta.
23 2) Antipsykoottinen aktiivisuus
Amfetamiinilla aiheutettu rotan hyperliikkuvuus
Edellä mainittua testiä, jota L. Kokkindis ja M. Anisman ovat kuvanneet julkaisussa Psychological Bulletin 5 88 (1980) 551 ~ 579, voidaan käyttää määritettäessä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen antipsykoottista aktiivisuutta.
3) Migreenin vastainen aktiivisuus
Aivokuoren levittämä masentuneisuus ja migreeni 10 Edellä mainittua testiä, jota Wahl et ai. ovat kuvanneet julkaisussa Brain Research 411 (1987) 72 - 80, voidaan käyttää määritettäessä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen migreenin vastaista aktiivisuutta.
15 Eläinpreparaatio
Kokeet suoritettiin naaras- tai uroskissoilla (2,5 - 3,0 kg), jotka olivat paastolla yön yli, mutta joilla oli vapaa pääsy vesiastialle. Anestesia saatiin aikaan 4 - 5-prosenttisella halotaanilla ja sitä ylläpi-20 dettiin lisäämällä intravenoosisesti a-kloraloosia (90 -110 mg/kg). Peräsuolen lämpötila ja happo-emästila pidettiin fysiologisella alueella. Oikea reisivaltimo ja -laskimot kanyloitiin verenpaineen mittaamista, valtimoveren näytteenottoa ja lääkkeen antamista varten. Myös pulssi 25 mitattiin verenpaineen perusteella ja merkittiin muistiin.
Vasemmanpuoleinen päälaenluu kraniotomia ja durektomia muodostettiin ja aivot päällystettiin kerroksella esiläm-mitettyä mineraaliöljyä 37 °C:ssa. Muutokset suonen halkaisijassa tutkittiin intravitaalisella videomikroskopial-30 la ja taltioitiin videonauhalle.
Aivokuoren levittämän masentuneisuuden (CSD) induktio CSD aiheutettiin antamalla pieni määrä (30 mg kiteitä) KCl:a aivopoimualueelle merkintäelektrodeista, ha-35 vainnointisuonista ja muista verisuonista. Kun aivot on 24 peitetty kerroksella lämmintä mineraaliöljyä, KCl:a liukenee hitaasti aivoihin 5 minuutin aikana antamisesta. Tämän ajan jälkeen jäljelle jäänyt KCl pestiin pois aivojen pinnalta suolaliuostupolla. Muutokset ekstrasellulaarisessa 5 tehossa ja valtimon ja suonten halkaisijassa merkittiin muistiin 120 minuutin ajanjakson.
Lääkehoito
Esimerkin 17 mukaista yhdistettä, suspensiota (10 mg/kg, i.p.) tai vehikkeliä (1 % labrasoli i.p.) an-10 nettiin 90 minuuttia ennen CDS~induktiota.
KCl-indusoituja toistettavia CSD-tapahtumia kont-rollieläimissä (n = 4) tarkkailtiin havainnointiajan. Esimerkin 17 mukaisella yhdisteellä hoidetuissa eläimissä (n = 3) havaittiin vain ensimmäisiä CSD-tapahtumia KCl:n 15 käytön suhteen. Kokonaismediaani (minimi - maksimi) CSD-tapahtumien määrät kontrolliryhmässä ja hoitoryhmässä olivat 5,5 (4 - 9) ja vastaavasti 2 (1-2). CSD:n kaltaisten tapahtumien kokonaiskesto oli 60,3 ± 6 minuuttia (n = 4) kontrolliryhmässä ja se lyheni merkitsevästi (p < 0,05) ja 20 kokonaiskesto oli 13,7 ± 0,3 minuuttia esimerkin 17 mukaisella yhdisteellä hoidetuilla eläimillä (n = 3).
4) Aivojen verettömyys a) Mongolian gerbiilitesti
In vivo -kokeet suoritetaan aikuisilla mongolian 25 gerbiileillä (Tumblebrook Farm (MA)), jotka painavat 60 -80 g. Ohimenevä etuaivojen verettömyys saadaan aikaan bilateraalisella yhteisen päänvaltimon suonensidonnalla anestesiassa, jossa on 2,5 % isofluoraania 100 % 02:ssa, ja jossa eläimet laitetaan lämpötyynylle, jotta kehonlämpö 30 pysyy 37 °C:ssa. Yhteiset päänvaltimot paljastetaan ja valtimon pullistumanipistimet laitetaan molempiin valtimoihin tietyksi ajanjaksoksi kuten kuvion selityksessä on esitetty. Liuosta, jossa oli PBN:a liuotettuna suolaliuokseen, annettiin intraperitoneaalisesti boluksena 30 mi-35 nuuttia ennen tukkeamista (esikäsittelyt) tai heti ja taas 25 6 tuntia reperfuusion jälkeen, ja sama annos annettiin 2 kertaa päivässä 2 päivän ajan (jälkihoito). CAl-neuronien määrän määrittämiseksi eläimet tapetaan 7 päivää verettö-myyden jälkeen ja kostutetaan puskuroidulla formaliinil-5 la. Aivot poistettiin, niitä säilytettiin formaliinissa 3 päivää, upotettiin paraffiiniin, leikattiin 7 mikrometriä paksuihin koronaaliosiin (1,5 - 1,9 mm taaemmasta päälaki-pisteestä ) ja värjättiin tioniinilla . Vahingoittumattomien neuronien määrä 750 μπι paksussa CAI-kerroksessa molem-10 missä aivoturson puoliskoissa 3 alueella lasketaan jokaisen eläimen kohdalla.
b) MCAO-menetelmä
Aikuisia urospuolisia rottia (SHR) on kaupallisesti saatavana 3 lajiketta (Taconic Farms, Germantown, NY; Ch-15 arles River, Danvers, MA; ja Charles River, Danvers, MA) 18 viikon ikäisinä (paino 250 - 300 g) ja niitä majoitetaan 2-4 viikkoa ennen näissä tutkimuksissa käyttöä. Sen varmistamiseksi, että tutkittavat eläinlajikkeet ovat todella hypertensiivisiä ja normotensiivisiä, nukutetaan 20 eläimiä kustakin lajikeryhmästä 2-prosenttisella isoflu-raanilla (Anaquest, Madison, WI) ja niitä valmistetaan jatkuvasti aseptisissa olosuhteissa verenpaineen merkitsemiseksi. Reisivaltimo kanyloidaan polyetyleeniputkella (PE60; Clay Adams, Parsippany, NJ) , joka ulottuu juuri 25 aortan alaosaan. Putki johdetaan subdermaalisesti valtimosta ja paljastetaan lapaluun välissä juuri niskan alla ja puhdistetaan/täytetään steriilillä isotonisella suolaliuoksella. Aukaisukohdat suljetaan käyttämällä 2-0 silkkiommelta ja niitä käsitellään 5-prosenttisella lido-30 kaiinivoiteella (Astra Pharmaceuticals, Westborough, MA).
Eläimet selviävät leikkauksesta/anestesiasta 5 minuutin sisällä. Keskimääräistä valtimoverenpainetta mitataan 4 -5 tuntia leikkauksen jälkeen 5 minuuttia rottaa kohden liittämällä paljastettu putki jokaisessa rotassa Statham-35 paineenmuuntimeen (P2.3Db; Statham Medical Instruments, 26
Los Angeles, CA), joka tulostuu polygrafiin (Malli R711; Beckman Instruments, Inc., Fullerton, CA).
Polttoväli haivausmenettelytapa MCAO tai näennäisleikkaus suoritetaan SHR, SD ro-5 tiliä natriumpentobarbitaalinukutuksessa (65 mg/kg, i.p., lisätään tarvittaessa). Kaikilla eläimillä on vapaa pääsy ruoka- ja vesiastioille ennen leikkausta ja sen jälkeen. Kehon lämpötila pidetään 37 °C:ssa käyttämällä lämpötyynyä leikkaustoimenpiteen ajan. Leikkaus suoritetaan samalla 10 tavoin kuin edellä on esitetty (2.4) . Oikea selänpuoleinen osa päästä ajetaan paljaaksi ja pannaan kuntoon providoni-jodidilla ja rotta laitetaan stereotaksiseen laitteeseen (David Kopf Instruments, Tujunga, CA) siten, että pään leikkauspuoli (oikea) on ylempänä. 1-2 senttimetrin 15 avaus tehtiin silmäkuopan ja ulommaisen kuulokanavan välille. Temporaalilihas leikataan pääkallosta ja laitetaan takaisin vahingoittamatta poskiluusidettä tai alaleuanluun hermoa. 2-3 millimetrin kranitomia tehdään leikkausmikroskoopin alla ja suolaliuoshuuhtelulla suunpuolelle juuri 20 poskiluun pääkalloon ompeleella. Kovakalvo avataan valtimon päällä käyttämällä modifioitua 30 gaugen neulanpäätä. Pysyväksi oikeaksi MCAO:ksi käyttämällä elektrokoagulaatiota (Force 2 Electrosurgical Generator, Valley Lab Inc., Boulder, CO) , suljettiin valtimo stimuloiden ja leikattiin 25 selänpuoleiseen lateraaliseen hajuelimeen alemman aivosuo-nen tasolla. Sitten pieni osa steriilissä suolaliuoksessa liotettua Gelfoamia (Upjohn, Kalamazoo, MI) laitetaan kra-niotomian yli ja ohimolihas ja iho suljetaan kahdessa kerroksessa. Eläinten annetaan toipua nukutuksesta lämpölam-30 pun alla ja sitten ne palautetaan häkkeihinsä. Eläimet tapetaan 24 tunnin kuluttua MCAO-käsittelyn jälkeen ja aivot valmistellaan reaktiivisesta histologisesta tutkimuksesta .
27
Verettömyyden aiheuttaman vaurion mittaukset
Neurologisen arvioinnin jälkeen (24 tuntia leikkauksen jälkeen) rotat tapettiin natriumpentobarbitaalin yliannostuksella. 2-3 minuutissa aivot poistetaan ja 6 5 koronaalietuaivoviipaletta (paksuus 2 mm) tehdään hajueli-men tasosta pikkuaivojen kuoren liitokseen käyttämällä rotan aivojen viipaloijaa [(59); Zivic-Miller Laboratories Inc., Allison Park, PA]. Sitten nämä etuaivojen viipaleet upotetaan heti 1-prosenttiseen liuokseen, jossa on trife-10 nyylitetratsoliumkloridia (TTC) fosfaattipuskurissa, 37 °C:ssa 20 - 30 minuutiksi (€.78) . Sitten suodatetut kudokset preparoidaan suodattamalla 10-prosenttisessa fos-faattipuskuroidussa formaliinissa. Jokaisen TTC-suodatetun osan kaksi puolta värivalokuvakaan käyttäen polaroidkame-15 raa. Näistä valokuvista analysoidaan verettömyydestä johtuvan vaurion suuruus käyttämällä kuva-analyysisysteemiä (Amersham RAS 3000; Loats Associates, Inc.). Leikkausta seuraavat morfologiset muutokset evaluoidaan jokaisen eläimen koko etuaivojen alueella (yhteensä 11 planaari-20 pintaa). 11 planaarikuvaa saatiin jokaiselta puolelta kuuden 2 millimetrin paksuisesta osasta ja vastaavat noin 1 millimetrin leikkauspintaa välillä +5 - -5 mm päälakipis-teestä (97) ja käsittävät koko etuaivot. Nämä planaariku-vapinnat (valokuvista) digitalisoidaan ja niitä käytetään 25 kuva-analyysisysteemissä infarktin koon ja turpoamisen pinta-alan määrittämiseksi. Kaksi MCACnsta johtuvaa iskee-misen vaurion parametriä määritetään jokaiselle viipaleelle, kuten aiemmin on kuvattu (2, 4, 98, 122). "Aivopuoliskon turpoaminen" ilmaistaan samanpuoleisen (eli leikkauk-30 sen puoleisen) aivopuoliskon koon prosentuaalisena kasvuna vastakkaispuoleiseen (normaaliin) aivopuoliskoon nähden ja se lasketaan seuraavasti: 28
Leikkauksen Vastapuoleisen puoleisen aivo - aivopuoliskon Prosentuaalinen puoliskon alue alue aivopuoliskon = --------------------------------x 100 5 turpoaminen Vastapuoleinen aivopuoliskon alue "Infarktin koko", joka ilmaistaan prosentuaalisena infarktoituneena kudoksena verrattuna vastakkaispuoleiseen 10 (normaaliin) aivopuoliskoon, lasketaan seuraavasti:
Prosentuaalinen Infarktialue aivopuoliskon = ------------------------------ x 100 infarktin koko Vastapuoleisen aivopuoliskon alue 15
Turpoaminen ja infarktikoko ilmaistaan suhteessa vastakkaisen puoleiseen aivopuoliskoon (eli leikkauksen puoleinen iskeeminen vaurio vakioidaan normaaliin vastakkaisen puoleiseen aivopuoliskoon). Nämä parametrit määri-20 tetään jokaiselle viipaleelle koko etuaivojen alueella tapahtuneen vaurion profiilin (eli etuaivojen profiilin) evaluoimiseksi ja etuaivojen "kokonaismuutokset" määritetään käyttämällä kaikkien yksittäisten viipaleitten summaa näissä kaavoissa.
25 MCAO:n jälkeiseen aivopuoliskojen turpoamiseen liittyvän aivoödeeman ilmeneminen määritettiin vertaamalla märkä/kuivapainoa, kuten aiemmin on kuvattu (45, 118) .
Rotat tapettiin ylisuurella annoksella natriumpentobarbi-taala 24 tuntia näennäisleikkauksen tai MCAO-leikkauksen 30 jälkeen. Aivot poistetaan nopeasti, etuaivot erotetaan pikkuaivojen kuoren liitoksessa ja leikataan kahteen puoliskoon ja kumpikin osa mitataan Mettler tyypin H5 kemiallisella tasapainolaitteella (Mettler Instruments Corp., Hightstown, NJ) 2 minuutin kuluessa pään poistamisen jäl-35 keen. Kuivapaino mitattiin samalla skaalalla sen jälkeen, kun etuaivoja oli kuivattu 80 °C:ssa 48 - 72 tuntia. Jokaisen aivonpuoliskon vesipitoisuus laskettiin märkä- ja kuivapainon erotuksena prosentuaalisena fraktiona märkä- painosta: 29
Prosentuaalinen Märkäpaino - kuivapaino 5 vesipitoisuus = ----------------------- x 100 Märkäpaino
Claims (6)
1. Yhdiste, joka on valittu seuraavasta ryhmästä: cis-6-asetyyli-4S-(2,3-diklooribentsoyyliamino)-5 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyran-3S-oli, trans-6-asetyyli-4S-(2,3-dikloori-4~fluoribentsoyy-liamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli~2H-l”bentsopyran-3R-oli, trans-6~asetyyli-4S-(3,5-diklooribentsoyyliamino)- 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-2H-bentsopyran-3R-oli, 10 trans-6-asetyyli-4-(2-tiofeenikarbonyyliamino)-3,4- dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3-oli, trans-6-asetyyli-4S-(3-tiofeenikarbonyyliamino)- 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli, trans-6-asetyyli-4S-(2,5-dikloori-3-tiofeenikarbo-15 nyyliamino)-3,4-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli, cis-6-asetyyli-4S-(2,5-dikloori~3-tiofeenikarbonyy-liamino}-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3S-oli, trans-6-asetyyli~4S-{2,3,5-triklooribentsoyyli-amino}-3,4-dihyäro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli, 20 trans-6-asetyyli-4S-bentsoyyliamino-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3R-oli, trans-6-asetyyli-4S-{3-jodibentsoyyliamino}-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-bentsopyran-2H-bentsopyran~3R~oli, trans-6-asetyyli-4S-(5-kloori-2-metoksibentsoyyli-25 amino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l~bentsopyran-3R-oli, trans-6-asetyyli~4- (2,3-dimetyylibentsoyyliamino) - 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli~2H-l-bentsopyran-3-oli, cis-6-asetyyli-4S-(2,3-dikloori-4-fluoribentsoyyli-amino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3S-oli, 30 cis-6-asetyyli-4S-(3-kloori-4-fluoribentsoyyliami- no)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3S-oli, trans-6-asetyyli-4S-(2-fluori-S-pyridiinikarbonyy-liamino) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran~-3R-~oli, trans-6-asetyyli-4-(2-fenoksibentsoyyliamino)-3,4-35 dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-3-oli, tra n s-6-asetyyli-4S-(2-kloori-5-fluori-2-tiofeeni~ karbonyyliamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopy~ ran-3R-oli, cis-6-asetyyli-4S-{2-kloori~5~fluori-2-tiofeenikar-5 bonyyliami.no) -3, 4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran- 3S-oli, ja cis-6-asetyyli-4S-(2,3,4-trifluoribentsoyyliamino)-3, 4-dihydro-2, 2-dimetyyli~2H-l-bentsopyran-3S-oli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
2. Farmaseuttinen koostumus, jota voidaan käyttää hoidettaessa ja/tai ennaltaehkäistäessä tuskaisuutta, kiih-komielisyyttä, masentuneisuutta, lukinkalvon alaiseen verenvuotoon tai hermoshokkiin liittyviä häiriöitä, vierotusoireita, kuten kokaiinin, nikotiinin, alkoholin ja bent-15 sodiatsepiinien vierotusoireita, antikonvulsiivisilla ai neilla hoidettavia tai ennaltaehkästäviä häiriöitä, kuten epilepsiaa, Parkinsonin tautia, psykoosia, migreeniä, paikallista verettömyyttä aivoissa, Alzheimerin tautia, skitsofreniaa ja/tai aggressiota, tunnettu siitä, että se 20 sisältää patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käytettäväksi lääkeai- 25 neena.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö sellaisen lääkkeen valmistuksessa, jota voidaan käyttää hoidettaessa ja/tai ennaltaehkäistäessä tuskaisuutta, kiihkomielisyyttä, 30 masentuneisuutta, lukinkalvon alaiseen verenvuotoon tai hermoshokkiin liittyviä häiriöitä, vierotusoireita, kuten kokaiinin, nikotiinin, alkoholin ja bentsodiatsepiinien vierotusoireita, antikonvulsiivisilla aineilla hoidettavia tai ennaltaehkästäviä häiriöitä, kuten epilepsiaa, Parkin-35 sonin tautia, psykoosia, migreeniä, paikallista verettö- myyttä aivoissa, Alzheimerin tautia, skitsofreniaa ja/tai aggressiota.
5. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä 5 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käytettäväksi terapeuttisena aineena erityisesti hoidettaessa ja/tai ennaltaeh- 10 käistäessä tuskaisuutta, kiihkomielisyyttä, masentuneisuutta, lukinkalvon alaiseen verenvuotoon tai hermoshokkiin liittyviä häiriöitä, vierotusoireita, kuten kokaiinin, nikotiinin, alkoholin ja bentsodiatsepiinien vierotusoireita, antikonvulsiivisilla aineilla hoidettavia tai ennaltaehkäs-15 täviä häiriöitä, kuten epilepsiaa, Parkinsonin tautia, psykoosia, migreeniä, paikallista verettömyyttä aivoissa, Alzheimerin tautia, skitsofreniaa ja/tai aggressiota.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9411632 | 1994-06-10 | ||
| GB9411632A GB9411632D0 (en) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | Novel treatment |
| GB9411798 | 1994-06-13 | ||
| GB9411798A GB9411798D0 (en) | 1994-06-13 | 1994-06-13 | Novel treatment |
| PCT/EP1995/002076 WO1995034545A1 (en) | 1994-06-10 | 1995-05-31 | Benzopyrans and their use as therapeutic agents |
| EP9502076 | 1995-05-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI964936A0 FI964936A0 (fi) | 1996-12-10 |
| FI964936L FI964936L (fi) | 1997-02-06 |
| FI120686B true FI120686B (fi) | 2010-01-29 |
Family
ID=26305044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI964936A FI120686B (fi) | 1994-06-10 | 1996-12-10 | Bentsopyraanit ja niiden käyttö terapeuttisina aineina |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5760074A (fi) |
| EP (2) | EP0764157B1 (fi) |
| JP (2) | JP3575767B2 (fi) |
| KR (1) | KR100397721B1 (fi) |
| CN (2) | CN1174975C (fi) |
| AP (1) | AP714A (fi) |
| AT (2) | ATE250052T1 (fi) |
| AU (1) | AU701060B2 (fi) |
| BG (1) | BG63339B1 (fi) |
| BR (1) | BR9507980A (fi) |
| CA (1) | CA2192480C (fi) |
| CY (1) | CY2508B1 (fi) |
| CZ (1) | CZ286081B6 (fi) |
| DE (2) | DE69524871T2 (fi) |
| DK (2) | DK1114821T3 (fi) |
| ES (2) | ES2207590T3 (fi) |
| FI (1) | FI120686B (fi) |
| HK (2) | HK1001286A1 (fi) |
| HU (1) | HUT76136A (fi) |
| NO (1) | NO315651B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ287872A (fi) |
| OA (1) | OA10593A (fi) |
| PL (1) | PL188134B1 (fi) |
| PT (2) | PT764157E (fi) |
| RO (1) | RO113463B1 (fi) |
| SG (1) | SG67930A1 (fi) |
| SI (2) | SI0764157T1 (fi) |
| SK (1) | SK281456B6 (fi) |
| WO (1) | WO1995034545A1 (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010021780A1 (en) * | 1992-12-11 | 2001-09-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
| GB9411635D0 (en) * | 1994-06-10 | 1994-08-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| GB9619492D0 (en) * | 1996-09-18 | 1996-10-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US6492415B2 (en) * | 1996-09-18 | 2002-12-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | Use of benzopyranols to treat neurological disorders |
| GB9726543D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
| GB9813949D0 (en) * | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB0028697D0 (en) * | 2000-11-23 | 2001-01-10 | S P A | Novel process |
| BRPI0607684A2 (pt) * | 2005-04-04 | 2009-09-22 | Takeda Pharmaceutical | composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar distúrbios de depressão ou ansiedade, e, uso de (s)-n-[2-(1,6,7,8-tetraidro-2h-indeno[5,4-b]furan-8-il)-eti l]-propionamida |
| CA2726874A1 (en) * | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Minster Research Limited | Novel treatments |
| EP2307004A1 (en) * | 2008-06-05 | 2011-04-13 | Minster Research Limited | Novel treatments |
| CN102770134A (zh) | 2009-12-03 | 2012-11-07 | 普罗克西梅根有限公司 | 传染性失调的治疗 |
| CA2782625A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Proximagen Ltd | Treatment of allodynia and hyperalgesia |
| EP2870148A1 (en) | 2012-07-03 | 2015-05-13 | Proximagen Limited | Pro-drug compounds |
| GB201304814D0 (en) * | 2013-03-15 | 2013-05-01 | Proximagen Ltd | Pro-drug compounds |
| GB201322932D0 (en) * | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Proximagen Ltd | Pro-drug compounds |
| GB201322934D0 (en) | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Proximagen Ltd | Prodrug compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3479726D1 (de) * | 1983-05-18 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives. |
| GB9112721D0 (en) * | 1991-06-13 | 1991-07-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| KR100326968B1 (ko) * | 1992-12-11 | 2002-07-27 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 약학적 활성을 가진 이환식 화합물 |
| ES2143541T3 (es) * | 1992-12-11 | 2000-05-16 | Smithkline Beecham Plc | Composicion farmaceutica que contiene compuestos de tipo biciclico. |
| US5536718A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-16 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
-
1995
- 1995-05-31 CZ CZ19963617A patent/CZ286081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 JP JP50155696A patent/JP3575767B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 PL PL95317579A patent/PL188134B1/pl unknown
- 1995-05-31 ES ES01200801T patent/ES2207590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 NZ NZ287872A patent/NZ287872A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 KR KR1019960707048A patent/KR100397721B1/ko active IP Right Grant
- 1995-05-31 AT AT01200801T patent/ATE250052T1/de active
- 1995-05-31 DK DK01200801T patent/DK1114821T3/da active
- 1995-05-31 DE DE69524871T patent/DE69524871T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 SG SG1996008495A patent/SG67930A1/en unknown
- 1995-05-31 PT PT95921798T patent/PT764157E/pt unknown
- 1995-05-31 SI SI9530579T patent/SI0764157T1/xx unknown
- 1995-05-31 EP EP95921798A patent/EP0764157B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 SI SI9530691T patent/SI1114821T1/xx unknown
- 1995-05-31 CN CNB951944134A patent/CN1174975C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 HU HU9603415A patent/HUT76136A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-05-31 WO PCT/EP1995/002076 patent/WO1995034545A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-31 ES ES95921798T patent/ES2170798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 BR BR9507980A patent/BR9507980A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 AT AT95921798T patent/ATE211469T1/de active
- 1995-05-31 AP APAP/P/1996/000889A patent/AP714A/en active
- 1995-05-31 CA CA002192480A patent/CA2192480C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 AU AU26727/95A patent/AU701060B2/en not_active Expired
- 1995-05-31 DE DE69531801T patent/DE69531801T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 SK SK1587-96A patent/SK281456B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 PT PT01200801T patent/PT1114821E/pt unknown
- 1995-05-31 CN CNB01124366XA patent/CN1234702C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 DK DK95921798T patent/DK0764157T3/da active
- 1995-05-31 EP EP01200801A patent/EP1114821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 RO RO96-02326A patent/RO113463B1/ro unknown
- 1995-06-02 US US08/460,151 patent/US5760074A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-09 NO NO19965260A patent/NO315651B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-10 BG BG101040A patent/BG63339B1/bg unknown
- 1996-12-10 OA OA60933A patent/OA10593A/en unknown
- 1996-12-10 FI FI964936A patent/FI120686B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-08 HK HK98100154A patent/HK1001286A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-10 HK HK02100192.4A patent/HK1039115B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-23 JP JP2003014984A patent/JP2003238554A/ja active Pending
-
2005
- 2005-03-15 CY CY0500017A patent/CY2508B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120686B (fi) | Bentsopyraanit ja niiden käyttö terapeuttisina aineina | |
| ES2218617T3 (es) | Cromanos sustituidos con sulfonamida, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamentos que los contienen. | |
| JP3568533B2 (ja) | 二環式化合物含有の医薬組成物 | |
| KR100326968B1 (ko) | 약학적 활성을 가진 이환식 화합물 | |
| JPH08504432A (ja) | 治療にて有用なカリウムチャネルアクチベーター | |
| US6211211B1 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| RU2147581C1 (ru) | Бензопираны, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| AU739678B2 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| WO1994013297A1 (en) | Potassium channel activators and use thereof in therapy | |
| US20010021780A1 (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120686 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |