FI114394B - Uusi menetelmä 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydin valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 114394

UUSI MENETELMÄ 3.4-DIHYDROKSI-5-NITROBENTSALDEHYDIN VALMISTAMISEKSI

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydin valmistamiseksi, joka on tärkeä välituote useiden 5 farmaseuttisesti tärkeiden 5-asemaan substituoitujen 3-nitrokatekolirakenteen omaavien yhdisteiden, esim. entakaponin, synteesissä.

Kaikki tunnetut 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydin valmistamista koskevat menetelmät perustuvat 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsaldehydin demetyloimiseen. Vanhin menetelmä (Hayduck , F. Chem. Ber. 36 (1903), 1 0 p. 2930) käyttää suolahappoa reagenssina. Menetelmä ei ole käyttökelpoinen koska lähtöaine ja/tai tuote hajoaa prosessin aikana, joka alentaa saantoa. Prosessi tuottaa myös epäpuhdasta tuotetta (sp. 106°C) ja reaktio täytyy suorittaa paineen alaisena.

Parannettu menetelmä on kuvattu patenttijulkaisuissa EP 237929 ja 1 5 GB 2200109. Kyseinen menetelmä käyttää bromivetyhappoa suolahapon asemasta. Tämän menetelmän erityisongelmana on renkaaseen bromatun (todennäköisesti 2-bromo-3,4-dihydroksi*5-nitrobentsaldehydiä) ja epäspesifisen ruskeahkon epäpuhtauden muodostuminen. Tällä menetelmällä ja edellä mainitulla suolahapon käyttöön perustuvalla 2 0 menetelmällä on niin ikään se yhteinen ongelma että reaktion loppuun vieminen lisää huomattavasti epäpuhtauksien määrää. Jos demetylaatiota ei suoriteta loppuun, saatu 3,4-dihydroksi-5*nitrobentsaldehydi sisältää jonkin ,verran 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsaldehydiä. Tätä epäpuhtautta on erittäin vaikea poistaa mikä aiheuttaa sen että saatu 3,4-dihydroksi-5-... 2 5 nitrobentsaldehydi soveltuu huonosti jatkoprosessointiin.

Kolmas menetelmä on kuvattu PCT-hakemuksessa WO 93/00323. Se perustuu litiumhydroksidin ja tiofenolin ja polaarisen aproottisen liuottimen käyttöön dealkyloinnissa. Tähän menetelmään ei liity :·. tuotteen hajoamista reaktioympäristössa, joten reaktio voidaan viedä loppuun.

3 0 Menetelmä mahdollistaa puhtaan 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydin • · valmistuksen mutta siinä on vielä monia ongelmia, jotka tekevät suuren : mittakaavan teollisen käytön vaikeaksi. Ensiksikin orgaaninen reagenssi ja kallis litiumhydroksidi kuluvat reaktiossa, joten niitä ei voi kierrättää. Toiseksi .·. : menetelmä edellyttää polaarisen, aproottisen liuottimen käyttöä yhdessä 114394 2 toisen orgaanisen liuottimen ja veden kanssa. Liuottimien kierrätystä varten tarvitaan menetelmä erottamaan mainitut kaksi orgaanista liuotinta toisistaan ja tekemään polaarinen, aproottinen liuotin riittävän kuivaksi jatkokäyttöä varten.

5 Tämä keksintö perustuu yllättävälle havainnolle, että 3-etoksi-4- hydroksi-5-nitrobentsaldehydi voidaan pilkkoa 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiksi reagenssilla, jonka muodostaa sinkkikloridi, vesi ja kloorivety. On yllättävää että pystytään käyttämään nimenomaan sinkkikloridia Lewishappona helpottamaan dealkylaatioreaktiota siitäkin huolimatta että 1 o yleisesti tiedetään että alkyyliaryylieetterit voidaan pilkkoa Lewishappoa käyttämällä (Bhatt, M. V. and Kulkarni, S. U., Synthesis (1983), p. 249;

Burwell, R. L. Chem. Rev. 54 (1954), p. 615; K.-F. Wedemeyer in Methoden der Organischen Chemie (Houben - Weyl), Voi 6/1 c, pp. 340-358, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976).

i 1 5 On myös poikkeuksellista että reaktio voidaan suorittaa vesipitoisissa olosuhteissa. Tässä kuvattu menetelmä on spesifinen 3-etoksi-4-hydroksi-5-nitrobentsaldehydille eikä sovellu 4-hydroksi-3-metoksi-5-nitrobentsaldehydille, joka on käytännöllisesti katsoen inertti käytetyissä olosuhteissa. Tämä havainto on yllättävä koska etoksiryhmällä on raportoitu 2 o olevan alhainen reaktiivisuus verrattuna metoksiryhmään tavanomaisissa happokatalyyttisissä dealkylaatioreaktioissa (K.-F. Wedemeyer in Methoden der Organischen Chemie (Houben - Weyl, Voi 6/1 c, p. 314, Georg Thieme : · · ·: Verlag, Stuttgart 1976).

. ..: Käsillä oleva menetelmä on yksinkertainen ja reagenssit ovat halpoja .2 5 ja helposti kierrätettävissä. Lisäksi saadaan korkean puhtausasteen omaava tuote koska jäljelle jäävä lähtöaine 3-etoksi-4-hydroksi-5-nitrobentsaldehydi • · voidaan poistaa helposti yhdellä kiteytyksellä. Reaktio voidaan suorittaa vedessä; orgaaninen liuotin ei ole tarpeen. Ainoa prosessissa kuluva reagenssi on suolahappo. Reaktion jälkeen tuote erotetaan laimentamalla 3 0 reaktioseos vedellä ja suodattamalla tuote. Tuotetta voidaan puhdistaa edelleen kiteyttämällä käyttäen perinteisiä orgaanisia liuottimia, edullisesti '·· tolueenia. Sinkkikloridi voidaan poistaa haihduttamalla kuiviin. Ennen haihduttmista on edullista uuttaa suodos orgaanisella liuottimena kuten : V etyyliasetaatilla orgaanisten epäpuhtauksien poistamiseksi. On myös y./ 3 5 mahdollista sulattaa sinkkikloridi haihdutuksen jälkeen. Tämä menetelmä “Λ tuhoaa orgaaniset epäpuhtaudet.

3 114394

Menetelmässä käytetään edullisesti seuraavia olosuhteita:

Sinkkikloridin määrä on edullisesti 1,5 kg - 25 kg yhtä 3-etoksi-4-hydroksi-5-nitrobentsaldehydikilogrammaa kohden, edullisimmin 2,5 kg - 4 kg.

Suolahapon määrä on edullisesti 0,17 L- 0,6 L yhtä sinkkikloridikilogrammaa 5 kohden, edullisimmin 0,22 L- 0,4 L. Reaktioseokseen lisättävän suolahapon pitoisuus pitoisuus on edullisesti 10 % - 40 %, edullisimmin 20 % - 38 %.

Lämpötila on edullisesti 70 °C - 130 °C, edullisimmin 80 °C - 110 °C.

Lähtöaineen valmistus 1 0 3-Etoksi-4-hydroksi-5-nitrobentsaldehydi: Sumuavaa typpihappoa (22,0 mL) lisättiin sekoittaen (nopeus arviolta 1,5 mL/min) 3-etoksi-4-hydroksibentsaldehydin (83,0 g) diklorometaaniliuokseen (400 mL) 5-10 °C:n lämpötilassa. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan 3 °C:ssa ja suodatettiin. Tuote pestiin diklorometaanilla ja vedellä ja kuivattiin 1 5 vakuumissa 50 °C:ssa, saanto 77,8 g (73,7 %).

Esimerkki 3,4-Dihydroksi-5-nitrobentsaldehydi: 3-etoksi-4-hydroksi-5-nitrobentsaldehydiä (20,0 g), sinkkikloridia (60,0 g) ja suolahappoa (37 %, 15 2 o mL) sekoitettiin 90 °C:ssa 17 tuntia. Seos laimennettiin vedellä (100 mL) ja jäähdytettiin 3 °C:een. Tunnin kuluttua tuote suodatettiin ja pestiin kylmällä vedellä. Tuote kuivattiin vakuumissa 100 °C:ssa, jolloin saatiin 16,5 g ( 95,1 %) raakatuotetta. Raakatuote sekoitettiin tolueenin (275 mL) ja aktiivihiilen kanssa (2,0 g) ja muodostunutta seosta keitettiin palautusjäähdyttimessä 45 • j 2 5 min. Kuuma liuos suodatettiin ja jäähdytettiin 3 °C:een. Tunnin kuluttua tuote suodatettiin ja pestiin kylmällä tolueenilla. Se kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saatiin 12,6 g (72.6 %) puhdasta 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydiä (sp. 146-8°C).

4 »* ·

Claims (11)

1. Menetelmä 3,4-dihydroksi-5-nitrobentsaldehydin valmistamiseksi tunnettu 5 siitä, että 3-etoksi-4-hydroksi-5-nitrobentsaldehydin annetaan reagoida reagenssin kanssa, johon kuuluu sinkkikloridia, vettä ja kloorivetyä.

2. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että sinkkikloridin määrä on 1,5 kg -25 kg yhtä 3-etoksi-4-hydroksi-5-nitrobentsaldehydikiloa kohden. 10

3. Vaatimuksen 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että sinkkikloridin määrä on 2,5 kg - 4 kg yhtä 3-etoksi-4-hydroksi-5-nitrobentsaldehydikiloa kohden.

4. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että suolahapon määrä 15 on 0,17 L - 0,6 L yhtä sinkkikloridikiloa kohden.

4 114394

5. Vaatimuksen 4 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että suolahapon määrä on 0,22 L - 0,4 L yhtä sinkkikloridikiloa kohden.

6. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että suolahapon pitoisuus on 10 % - 40 %.

• · * ·’ ’ 7. Vaatimuksen 6 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että suolahapon pitoisuus on 20 % - 38 %. '; · 25 % * I i

·', ’’ 8. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että menetelmässä ♦ · ‘ ’ käytettävä lämpötila on 70 °C - 130°C.

9. Vaatimuksen 8 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että menetelmässä 30 käytettävä lämpötila on 80 °C -110 °C. > · * * »*»

10. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että raakatuote ·.’· kiteytetääntolueenista.

*•11» 5 114394