[go: up one dir, main page]

FI113871B - Menetelmä tulehduksen vastaisten kortikosteroidi-17-alkyylikarbonaatti-21-[O]-karboksyylihappo- ja hiilihappoestereiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä tulehduksen vastaisten kortikosteroidi-17-alkyylikarbonaatti-21-[O]-karboksyylihappo- ja hiilihappoestereiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI113871B
FI113871B FI943902A FI943902A FI113871B FI 113871 B FI113871 B FI 113871B FI 943902 A FI943902 A FI 943902A FI 943902 A FI943902 A FI 943902A FI 113871 B FI113871 B FI 113871B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
prednisolone
phenylacetate
ethylcarbonate
carbonate
Prior art date
Application number
FI943902A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943902A0 (fi
FI943902A (fi
Inventor
Walter Duerckheimer
Ulrich Stache
Hans-Georg Alpermann
Manfred Bohn
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI943902A0 publication Critical patent/FI943902A0/fi
Publication of FI943902A publication Critical patent/FI943902A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113871B publication Critical patent/FI113871B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

113871
Menetelmä tulehduksen vastaisten kortikosteroidi-17-alkyy-likarbonaatti-21-[0]-karboksyylihappo- ja hiilihappoeste-reiden valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää kortikosteroidi-17-al-
kyylikarbonaatti-21-karboksyylihappo- ja hiilihappoesterei-den valmistamiseksi, joiden kaava on I
0
II
2 1 CHj-O-C- ( 0 ) „- (C1_4-alkyyli)m-R(l)
CO
Ko-CO-O-R(2) I y J i z jossa 10 A on CHOH tai CHC1 steerisesti mielivaltaisessa konfiguraa-tiossa, CH2; C=0, 9 (11)-kaksoissidos, Y on vety, fluori, kloori, *. Z on vety, fluori, metyyli, ·,,,·* R(l) on fenyyli, pyridyyli, tienyyli, pyrrolyyli, furyyli, 15 indolyyli tai fluorenyyli, Ci-4-alkyyli, joka on tyydytty- * * * *: nyt, yksin- tai moninkertaisesti tyydyttymätön, i * -I. n on nolla tai 1, m on nolla tai 1, * i R(2) on suora tai haarautunut Ci-8-alkyyli, - (CH2) 2-OCH3, . 20 R(3) on vety, a- tai β-metyyli.
'M Edullisia menetelmällä saatuja yhdisteitä ovat kaa- * · ’ van I mukaiset kortikoidi-17-alkyylikarbonaatti-21-karbok- j syylihappo- ja hiilihappoesterit, joissa : R(l), A, Y, Z ja R(3) merkitsevät edellä määriteltyä, . 25 R(2) on suora tai haarautunut Ci_5-alkyyli tai - (CH2) 2-OCH3.
» i I
2 113871
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi siten, että a) yhdiste, jonka kaava on II
21 CH2-R(5)
CO
0-C0-0-R ( 2 ) 2 1 i ?1' i R(3> ^ ' ' ’ z 5 jossa R(5) on OH ja muut substituent it merkitsevät samaa kuin edellä,
a 1) saatetaan reagoimaan aktivoidun karboksyylihapon, edullisesti halogenidin tai anhydridin tai atsolidin kanssa, jonka kaava on III
10
R (6) -CO- (O) n-Ci-4-alkyyli) m-R (1) III
* * jossa n on nolla, *·’ * 15 m on nolla tai 1, • » t • » · : ,* Ci-4-alkyyli ja R(l) merkitsevät samaa kuin edellä, ja R (6) on Cl, Br, O [-CO- (O) n- [ (Ci-4-alkyyli) m-R (1) ] i, « > · : -0-C(0)CF3 tai muu aktivoitu happoradikaali, tai a 2) kaavan III mukaisen halogeenitormiaatin kans-j. 20 sa, jossa n on 1, y m on nolla tai 1, • ‘ * » · • · * i · * ♦ » » · » ♦ » · 3 113871 C^-alkyyli ja R(l) merkitsevät samaa kuin edellä, ja R(6) on Cl, Br tai I, tai a 3) kaavan III mukaisen karboksyylihapon kanssa, jossa 5 R( 6) on OH ja n on nolla, ja muut substituentit merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa III ilmoitettiin, vettä lohkaisevien reagenssien (DCC jne.) läsnä ollessa, 10 tai
b) yhdiste, jonka kaava on II
21 C H 2-R(5)
CO
15 Lm 0-C0-0-R ( 2 ) 1 J V J 7< I R(3) 20 0 | z .* : jossa R(5) = Br, I, sulfonihappoaryyli- tai -alkyylieste- .· ·, riryhmä ja muut substituentit merkitsevät samaa kuin edel-
.··. lä kaavassa I, saatetaan reagoimaan kaavan III
25
: R( 6 ) -CO- (O )n- (C1_4-alkyyli )m-R( 1) III
• · ' mukaisen karboksyylihapon suolan kanssa, edullisesti K- tai Na-suolan kanssa tai trialkyyliammoniumsuolan kanssa, 30 jossa kaavassa : : R(6) on -[0"Me*] ja ;·’·( n on nolla, ja muut susbstituentit merkitsevät samaa kuin edellä kaa-vassa III ilmoitettiin, ·/·· 35 jolloin Me on edullisesti alkalisuolan tai trialkyyliammo- *:·*: niumsuolan kationi.
4 113871 Lähtöaineina tarvittavat kaavan II mukaiset steroi-di-17-alkyylikarbonaatit, joissa on vapaa 21-hydroksiryhmä [R(5) = OH], valmistetaan US-patenttijulkaisun 4 242 334 (HOE 77/F 154) ja EP-hakemusjulkaisun 470 617 (HOE 90/F 5 241) mukaisilla menetelmillä.
Kaavan II mukaiset steroidi-17-alkyylikarbonaatit, joissa R(5) on Br, I, -0S02-aryyli, -0S02-alkyyli, valmistetaan US-patentti julkaisun 4 377 575 (HOE 78/F 082) ja EP-hakemusjulkaisun 470 617 (HOE 90/F 241) mukaisella me-10 netelmällä. Tällöin kysymykseen tulevat seuraavien korti-kosteroidien 17-alkyylikarbonaatit:
Prednisoloni, prednisoni, 6a-metyyliprednisoloni, 6a,16a-dimetyyliprednisoloni, 16a-metyyliprednisoloni, hydrokortisoni (kortisoli), kortisoni, 6a-metyylikortiso-15 li, Reichsteinin substanssi S, ll-desoksi-9(11)-dehydro- prednisoloni, 6a-fluoriprednisoloni, deksametasoni, 6a- fluorideksametasoni, 9a-fluoriprednisoloni, 6a,9a-difluo-riprednisoloni, 6a-metyyli,9a-fluoriprednisoloni, betame-tasoni, klobetasoli.
20 Reaktiossa käytettäviksi sopivat kaavan III [R(6) on OH ja n on nolla] mukaiset karboksyylihapot tai niiden . : aktivoidut johdannaiset, kuten niiden halogenidit [R(6) = * · .··. Cl, Br, I] tai niiden anhydridit tai atsolidit [R(6) on • ^ imidatsolidi, triatsolidi] tai niiden suolat [R(6) on , 25 (MeO)-, edullisesti (KO)-, (NaO)-] ovat yleensä tunnettuja * ja voidaan valmistaa yleisin preparatiivisin menetelmin.
• : Esimerkkejä keksinnön mukaisesti käytettävistä kaavan III
v * mukaisista karboksyylihapoista [R(6) on OH ja n on nolla] on lueteltu tekstin lopussa ennen patenttivaatimuksia.
30 Kaikki nämä karboksyylihapot sisältävät happotäh- : : teessään mahdollisesti halogeeni-, alkyyli-, alkoksi-, asyyli-, tioalkyyli-, tioasyyli-, nitro-, amiini-, amiini-alkyyli-, amido-, syaani-, oksiasyyli-, oksiaryyli- jne. substituoidun tai myös mahdollisesti fuusioidun aryyli-: ' j 35 tai heteroaryyliryhmän. Viimemainitut ovat keksinnön olen-*:··: naisia osia.
5 113871 C-atomien 1 ja 2 välillä oleva pisteviiva osoittaa, että tämä sidos on yksinkertainen tai tyydyttymätön sidos.
Kuten farmakologisessa osassa osoitetaan, tämäntyyppiset kortikoidi-17-alkyylikarbonaatti-21-karboksyyli-5 happoesterit (= 21-aryyli- tai -heteroaryyliesteri-tyyppi) osoittavat verrattuina rakenteellisesti läheisiin korti-koidi - 17-alkyylikarbonaatti- 21 -karboksyy lihappoestereihin, joiden 21-happotähteessä ei ole aryyli- tai heteroaryyli-ryhmää, usein selvästi parempaa vaikutuksen laatua koskien 10 suhdetta paikallinen/systeeminen tulehduksenvastainen vai kutus .
Keksinnön kaavan I mukaisten menetelmätuotteiden valmistusmenetelmän yksittäisten reaktioiden suorituksen yksityiskohtainen kuvaus: 15 Menetelmävaihtoehto a:
Edellä esitettyä a tyyppiä olevien 21-karboksyyli-happoesterien valmistukseen käytetään edullisesti joko karboksyylihappohalogenideja tai -atsolideja, joiden kaava on IV
20
R( 6 ) -0C- (C1.4-alkyyli )m-R( 1) IV
,· ·. jossa R(6) on Cl, Br, I
f;i - Ö..Ö-.
« « ·. m on nolla tai 1 ja v · R(l) ja C1.4-alkyyli merkitsevät niille kaavassa III ilmoi tettua,
_ 30 tai karboksyylihappoanhydridejä, joiden kaava on V
I I I
:v. 0[-0C-(C1.4-alkyyli )m-R( 1 )]2 V
• * t i i 6 113871 jossa m on nolla tai 1 ja R(l) ja C1.4-alkyyli merkitsevät niille kaavassa III ilmoitettua. Molemmissa tapauksissa voidaan niiden perustana 5 käyttää listassa lueteltuja karboksyylihappoja, edullisesti niiden karboksyylihappoklorideja, -anhydridejä ja -imi-datsolideja tai -triatsolideja.
R(6):een kaavassa IV voi sisältyä myös muita karb-oksyylihapoissa karboksyyliryhmän esteröityrnistä aktivoi-10 via ryhmiä, kuten esimerkiksi -0-C0-CF3 tai fosfoni- tai fosfiinihappoanhydridistä (esim. propaanifosfonihappoan-hydridistä) tai polyfosforihappoanhydridistä (PPA) valmistettavia aktivoituja karboksyylihappoja.
Muita fosforireagensseja, jotka voivat vaikuttaa 15 kortikoidi-17-alkyylikarbonaattien 21-alkoholiryhmäneste-röitymisen lievissä olosuhteissa orgaanisten karboksyyli-happojen kanssa, on kuvattu kirjallisuuskohdissa Synth. Commun. 13, s. 471ff (1983) ja Synth. Commun. 14, s. 515ff (1984).
20 Esteröinnin suorittamiseksi karboksyylihappohaloge- nidilla tai -anhydridillä tai halogeeniformiaatilla ste- , : roidikomponentti liuotetaan inerttiin liuottimeen, esimer- ,· ·, kiksi eetteriin, kuten dioksaaniin, tetrahydrofuraaniin, • · ! diglyymiin, tai hiilivetyyn, joka on mahdollisesti haloge- • · , 25 noitu, kuten bentseeniin, tolueeniin, sykloheksaaniin, me- * ; tyleenikloridiin, kloroformiin, tai asetoniin tai näiden liuottimien seokseen. Reaktiossa syntyneen halogeenivedyn V · poistamiseksi lisätään 1-1 000 mooliekvivalenttia ter tiääristä emästä, kuten pyridiiniä, kinoliinia, trietyyli-f 30 amiinia, dimetyylianiliinia, dimetyyliaminopyridiiniä jne.
:* : Hapon poistamiseen voidaan kuitenkin käyttää myös epäor- .Λ gaanista emästä, kuten natriumvetykarbonaattia tai kai- • · siumkarbonaattia. Sitten reaktioseokseen tiputetaan 1 -200 mooliekvivalenttia, edullisesti 1-3 mooliekvivalent-:/.· 35 tia jotakin edellä esitetyistä asylointiaineista mahdolli-
* I
7 113871 sesti liuotettuna johonkin edellä esitetyistä liuottimista, lämpötilassa -40 °C:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen, edullisesti 0-25 °C:ssa. Sitten reaktioseok-sen annetaan seistä 120 tuntia lämpötilassa -40 °C:sta 5 liuottimen kiehumispisteeseen, edullisesti 0-25 °C:ssa.
Käytettäessä asylointiaineina karboksyylihappoan-hydridejä on tavallisesti edullista työskennellä ilman liuottimia. Tavallisesti riittää orgaanisen emäksen, edullisesti, pyridiinin lisääminen mahdollisesti ylimäärin 10 käytettyyn happoanhydridiin.
Varsinkin kun kyseessä ovat herkät (toisinaan helposti hajoavat) edellä olevan tyypin a karboksyylihappo-johdannaiset, varsinkin käytettäessä fenyyliasetyyliklori-deja ja -anhydrideja, heteroaryyliasetyyliklorideja ja 15 -anhydridejä, on preparatiivisesti ja reaktioselektiivi-sesti erityisen edullista saattaa kortikoidi-17-alkyyli-karbonaatit, joissa on vapaa 21-hydroksyyliryhmä, reagoimaan 1-4 mooliekvivalentin kanssa kloridia tai anhydri-diä -10 - +6 °C:ssa (maksimi 20 °C) klooratussa hiilive-20 dyssä, kuten edullisesti dikloorimetaanissa, käyttäen mukana edullisesti 1-4 mooliekvivalenttia pyridiiniemästä, , : edullisesti dimetyyliaminopyridiiniä.
Tällöin kaavan I mukaisia reaktiotuotteita saadaan ilman mainittavampia määriä sivutuotteita, erityisesti i(* 25 11-asyloituja tuotteita (reaktionkulkua seurataan ohut- : ·' kerroskromatografiällä), toisin sanoen reaktionkulku on : 21-hydroksiryhmän suhteen erittäin paikkaselektiivinen.
V ·’ Karboksyylihappokloridien reaktioissa reaktioseok- seen lisätään edullisesti usein, esimerkiksi käytettäessä ;· 30 bentsoyylikloridia, vedetöntä dioksaania tai tetrahydrofu- raania, jolloin dioksaani/pyridiinisuhde on noin 1:1, ja reaktion edistämiseksi varsinkin steerisesti estettyjen ‘..1 tai vähemmän reaktiivisten karboksyylihappokloridien tai I k ; -anhydridien tapauksessa reaktioseosta kuumennetaan noin * I t » · 8 113871 60 °C:seen (reaktionkulkua seurataan ohutkerroskromatogra-fiällä).
Reaktiotuotteiden karakterisointi voidaan suorittaa ohutkerroskromatografiällä (DC); tällöin reaktiotuotteiden 5 RF-arvot ovat noin 0,65 - 0,8. Yleensä reaktiotuotteet karakterisoidaan massaspektreillä mittaammalla MS = m/z = .... (M+H+) (yleensä FAB-spektrit); joskus mukana ovat mo-noisotooppiset moolimassat. M+H+-arvot ovat pyöristettyjä. Karakterisointiin voidaan myös käyttää IR-, 1H-NMR- ja UV-10 spektrejä.
Jatkokäsittely suoritetaan kaatamalla reaktioseos veteen, johon on mahdollisesti lisätty natriumkloridia ja natriumvetykarbonaattia, jolloin reaktiotuotteet, usein vasta pitempiaikaisen seisotuksen jälkeen, saadaan yleensä 15 kiteisinä. Öljymäisinä tai vahamaisina pysyneet reaktio-tuotteet rikastetaan uuttamalla sopivalla uuttoaineella ja haihduttamalla. Reaktiotuotteet voidaan tarvittaessa erottaa tai puhdistaa uudelleenkiteyttämällä tai kromatogra-foimalla. Usein reaktiotuotteiden lisäpuhdistamiseen riit-20 tää myös niiden voimakas sekoittaminen lämpimässä, reak tiotuotetta mahdollisimman vähän tai ei lainkaan liuotta-: vassa orgaanisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä ♦ 1 i [ tai sykloheksaanissa tai näiden molempien komponenttien seoksessa.
• I » , 25 Karboksyylihappoatsolideja käytettäessä esteröinti : ’ suoritetaan tarkoituksenmukaisesti yhden astian reaktiona.
· Tällöin aryyli- tai heteroaryylieytikkahappo tai muu kaa- V : van III mukainen karboksyylihappo ([R(6) on OH, n on nol la] liuotetaan vedettömään pyridiiniin ja liuokseen li-30 sätään edullisesti ekvimolaarinen määrä N, N-karbonyy-lidi-imidatsolia tai -[1H-1,2,4-triatsolia], jolloin 0 -20 °C;ssa saadaan vastaavat happoatsolidit. Sitten lisä-tään noin ekvimolaarinen määrä kaavan II mukaista korti-
* I
·;· koidi-17-alkyylikarbonaattia [R(5) = OH] ja katalyytti- : 35 nen määrä emästä, edullisesti natriumhydridiä tai -imi- 9 113871 datsolidia ja reaktioseosta sekoitetaan pyridiinissä 0 -40 eC:ssa, edullisesti 20 °C:ssa ja jatkokäsittely suoritetaan tavallisella tavalla.
Voidaan myös käyttää ekvimolaarisista määristä 5 N,N' -karbonyyliatsolidia ja karboksyylihappoa vedettömässä tetrahydrofuraanissa etukäteen valmistettua ja eristettyä karboksyylihappoatsolidia ja lisätä se liuottimessa, kuten pyridiinissä, dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa liuotettuun steroidiin ja menetellä sitten edellä kuvatul-10 la tavalla [katso myös Chem. Ber. 95, s. 1284 ff. (1962].
Esteröitäessä fosfonihappo- tai fosfiinihappoanhyd-rideillä lisätään edullisesti ekvimolaarisiin määriin karboksyylihappoa ja kortikoidi-21-alkoholia vedettömässä pyridiinissä 50-%:ista propaanifosforihappoanhydridiä mety-15 leenikloridissa 20 - 60 °C:ssa ja samalla happoa sitovaksi aineeksi 4-dimetyyliaminopyridiiniä, ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan tavallisella tavalla (seos kaadetaan jääveteen, uutetaan etyyliasetaatilla, uute pestään 5-%:isella KHS04-liuoksella, liuotin tislataan, tuote ki-20 teytetään). Fosfonihappoanhydridien sijasta voidaan käyttää myös polyfosforihappoanhydridiä (PPA).
; Edelleen eräs edullinen esteröintimenetelmä, jota voidaan käyttää kaavan III [R(6) on OH ja n on nolla] mukaisten tai listassa esitettyjen karboksyylihappojen este- * » 1 , 25 röintiin, käsittää kaavan II mukaisen kortikoidi-17-alkyy- likarbonaatin [R(5) on OH] suoran reaktion käyttäen apuna < ,· t vettä poistavia aineita, kuten karbodi-imidejä, edullises-v 1’ ti N,N' -disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC). DCC:n sijasta voidaan joissakin tapauksissa käyttää vettä poistavana ai-, 30 neena myös "molekyyliseuloja".
; : Lisäämällä happoa, esim. rikkihappoa, fosforihap- poa, kloorivetyhappoa, difenyylifosforihappoa, p-tolueeni-
i I
sulfonihappoa tai niiden pyridiniumsuoloja tai orgaanista , ’ emästä, kuten esim. dimetyyliaminopyridiiniä (erityisen :, ’ ; 35 edullista halogenoiduissa liuottimissa, kuten esim. mety- 10 113871 leenikloridissa, tai dimetyyliformamidissa) esteröintiä voidaan edistää tai optimoida katalyyttisesti, mikä on erittäin edullista, kun kyseessä ovat muuten vaikeasti reagoivat tai herkät karboksyylihapot, esim. tyyppiä indo-5 lyylietikkahappo, pyrrolikarboksyylihappo, aryyli- ja he-teroaryylietikkahapot. Tällöin on yllättävää, että reaktiossa käytettyjen kortikoidi-17-alkyylikarbonaattien sekundaarinen 11-hydroksiryhmä ei yleensä käytännöllisesti katsoen lainkaan samalla esteröidy, kuten useimmiten vas-10 taavien esteröitäessä vastaavia happoahalogenideja tapahtuu.
Eräässä erityisessä menetelmävaihtoehdossa korti-koidi-17-alkyylikarbonaatti-21-alkoholin [kaava II, R(5) on OH] (1 mooliekv.) ja kaavan III [R(6) on OH, n on nol-15 la] mukaisen karboksyylihapon (1-4 mooliekv., edullisesti 2 mooliekv.) liuokseen vedettömässä pyridiinissä lisätään katalyyttinen määrä rikkihappopyridiniumsuolaa ja noin 20 minuutin kuluttua 1-4 mooliekvivalenttia, edullisesti 1-2 mooliekvivalenttia disykloheksyylikarbodi-20 imidiä. Sen jälkeen sekoitetaan 0-50 °C:ssa, edullisesti 20 °C:ssa kunnes DC osoittaa, että läsnä on pelkästään ha- : luttua kaavan I mukaista karboksyylihappo-21-kortikoeste- • ; * ·, riä eikä lainkaan lähtöaine karboksyylihappoa. Muodostunut disykloheksyyliurea suodatetaan pois, suodos kaadetaan > * t , 25 tarkoituksenmukaisesti veteen, suodatetaan (kun muodostuu • * · • * kiteitä) tai dekantoidaan (kun muodostuu öljymäistä tai * : * vahamaista sakkaa), sakka pestään vedellä (mahdollisesti V * uutetaan myös uuttoaineella, varsinkin dikloorimetaanil- la), kuivataan, kiteytetään tavallisella tavalla tai tar-‘j* 30 vittaessa reaktiotuotteet puhdistetaan tavallisella taval- ; la kromatografisesti, edullisesti silikageelillä.
Pyridiinin sijasta voidaan joissakin tapauksissa
* I
käyttää myös muita inerttejä liuottimia, kuten esim. tet- » · rahydrofuraania, dioksaania, metyleenikloridia, dimetyyli- : 35 formamidia, jolloin tarkoituksenmukaisesti lisäksi käyte- » » · 11 113871 tään tertiäärisiä emäksiä, esimerkiksi pyridiiniä tai 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Molekyyliseuloja käytettäessä vettä poistavina aineina viimeksi mainitut liuottimet ovat edullisempia.
5 Esteröinnissä herkkien aryyli- ja heteroaryylietik- kahappojen kanssa ovat lisäksi sopiviksi osoittautuneet seuraavat menetelmävaihtoehdot: 1 ekv. karboksyylihappoa liuotetaan 0°C:ssa vedettömään dikloorimetääniin ja liuokseen lisätään peräkkäin DCC (1 ekv.), 4-N,N'-dimetyyli-10 aminopyridiiniä (0,2 ekv.) ja kortikosteroidi-17-alkyyli-karbonaatti-21-alkoholin (1 ekv.) liuos vedettömässä di-kloorimetaanissa ja seosta sekoitetaan 18 - 48 tuntia 20 °C:ssa. Tavallisella tavalla suoritetun jatkokäsittelyn jälkeen haluttu kaavan I mukainen esteri voidaan saada 15 puhtaana. DCC:n sijasta voidaan käyttää molekyyliseulaa.
Edelleen eräässä esteröintimenetelmässä kortikoidi- 17-alkyylikarbonaatti-21-[tert-butyylidimetyylisilyyli-(O)-eetteriin] vedettömässä tetrahydrofuraanissa lisätään 1 mooliekv. karboksyylihappoa ja trifluorietikkahappoan-20 hydridiä ja noin 1-6 tunnin sekoittamisen jälkeen jatkokäsittely suoritetaan tavallisella tavalla.
,·, : Karboksyylihappo ja kortikoidi-17-alkyylikarbonaat- ,··’ ti-21-alkoholi (vapaa muoto) voidaan kuitenkin myös saat- !!' taa reagoimaan suoraan trifluorietikkahappoanhydridin 25 kanssa halutuksi 21-karboksyylihappoesteriksi (muodostuu • ‘ karboksyylihapon ja trifluorietikkahapon seka-anhydridi, > · ·· joka sitten reagoi 21-alkoholin kanssa 21-esteriksi).
V: Menetelmävaihtoehto b:
Edelleen eräässä edullisessa menetelmävaihtoehdos-;· 30 sa, jolla saadaan keksinnön mukaisia kortikoideja, korti- : koidi-17-alkyylikarbonaatti-21-halogenidia, edullisesti « » 21-jodidia, 21-bromidia tai 21-sulfonaattia, edullisesti ‘ 21-p-klooribentseenisulfonihappoesteriä tai 21-metaani- ’* *' sulfonihappoesteriä kuumennetaan inertissä orgaanisessa : 35 liuottimessa, edullisesti dimetyylisulfoksidissa, dimetyy-
» I
12 113871 liformamidissa, butan-2-onissa, asetonissa, asetonitriilis-sä, listassa 2 esitettyjen karboksyylihappojen metallisuo-lojen, edullisesti alkalimetallisuolojen tai trialkyyliam-moniumsuolojen kanssa 1-16 tuntia, edullisesti 1-10 5 tuntia, lämpötilassa 20 °C:sta liuottimen kiehumispisteeseen, edullisesti noin 50 °C:ssa, jolloin tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen, joka edullisesti suoritetaan kaatamalla reaktioseos veteen, suodattamalla tai dekantoimalla sakka ja eristämällä haluttu yhdiste puhtaana tavallisella 10 tavalla.
Tässä 21-halogenidi- tai 21-sulfonihappoesteriryh-män nukleofiilisessä vaihtoreaktiossa karboksyylihappoeste-riryhmäksi on yllättävää, että siinä edullisesti käytetyissä aikalisissä reaktio-olosuhteissa menetelmätuotteiden 15 vaikutusprofiilista osaltaan vastuussa oleva 17-alkyyli-karbonaattiryhmä ei samalla saippuoidu.
Menetelmä tavoilla a) ja b) valmistettujen kaavan I
mukaisten yhdisteiden suhteen pätee, että 11-asemassa oleva hydroksiryhmä voidaan mahdollisesti tavanomaisin menetelmin 20 hapettaa ketoryhmäksi. Tämä hapetus suoritetaan edullisesti kromitrioksidilla happamessa väliaineessa ja inertissä or- gaanisessa liuottimessa. Kortikoidiosassa oleva 9(ll)-kak- ',,,· soissidos voidaan mahdollisesti lisäämällä halogeenivety- : happoa tai kloorin avulla tavanomaisin menetelmin muuttaa : 25 vastaaviksi keksinnön mukaisiksi kortikoidi-17-alkyylikar- :* bonaatti-21-estereiksi, joissa on 11/3-hydroksyyli - 9o;-halo- • · · > genidiryhmä (9otF,Cl) tai 11/3-9a-diklooriryhmä.
Menetelmätuotteilla on arvokkaita farmakologisia ; ominaisuuksia. Ne ovat varsinkin paikallisesti ja ulkoi- *! ! 30 sesti käytettäviä erittäin vahvasti antiflogistisesti vai- kuttavia aineita ja niiden osoittama paikallisen ja sys- I 1 ·' ' : teemisen tulehduksenvastaisen vaikutuksen välinen suhde on
» I
: osittain yllättävän erittäin hyvä ja sellaisiin analogi- _·’ . siin kortikoidi-17-alkyylikarbonaatti-21-estereihin ver- : 35 • M I | » · 13 113871 rattuna, joiden 21-esteritähteessä ei ole aryyli- tai he-teroaryyliryhmää (esim. 21-esteriryhmät, joissa on 21-al-kyyli), usein selvästi ylivoimaisesti parempi kuten farmakologisista standardikokeista voidaan todeta (katso farma-5 kologisia kokeita koskevaa osaa). Siten keksinnön kohteena on myös tulehduksellisten ihotautien käsittelyyn käytettävä valmiste, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä.
Menetelmätuotteita voidaan käyttää eläin- ja ihmis-terapiassa synnyltään mitä erilaisimpien tulehduksellisten 10 ihosairauksien käsittelyyn suspensioiden, salvojen, voiteiden suihkeiden jne. muodossa. Tällöin erityisen edulliseksi paikallisessa ja ulkoisessa terapiamuodossa on korostettava sitä, että menetelmätuotteet johtuen erittäin edullisesta paikallisen ja systeemisen antiflogistisen 15 vaikutuksen suhteesta voivat myös suurina annoksina annetussa ja kauan kestävässä terapiassa aiheuttaa vain vähäisiä systeemisiä sivuvaikutuksia. Ulkoisessa käsittelyssä käytetään salvoja, voiteita, suspensioita jne., joiden konsentraatio on 0,01 - 2 paino-%. Varsinkin farmakologi-20 sissa kokeissa menetelmätuotteet osoittavat osittain olennaisesti parempaa paikallisen/systeemisen antiflogistisen ,·. : vaikutuksen "splitiä" (suhdetta) kuin vastaavat 21-esteri- * < · ryhmän omaavat valmisteet, joiden esteriryhmässä ei ole aryyli- tai heteroaryyliryhmiä kuten keksinnön mukaisissa 25 yhdisteissä. Lisäksi menetelmätuotteet osoittavat osittain myös vahvempaa paikallista antiflogistista tehoa kuin viimeksi mainitut analogiatuotteet. Edelleen keksinnön mukai-* set kortikoidi-17-alkyylikarbonaatti-johdannaiset voivat usein olla myös vähemmän ihon surkastumista aiheuttavia, 30 mikä ihon terapeuttisen käsittelyn kannalta on eräs lisä- ; etu.
Kortikoidi-17-alkyylikarbonaatti-21-kanelihappoes-terit, varsinkin sellaiset, joiden aromaatin 4-asemassa on metoksi-, metyleenidioksi- tai etoksisubstituentti, sekä : : 35 kortikoidi-17-alkyylikarbonaatti-21- [ 4- (dimetyyliamino) - 14 113871 bentsoaatti voivat antiflogistisen vaikutuksen lisäksi vaikuttaa valonsuoja-aineina auringonvalon, varsinkin UV-B- ja UV-A-säteilyn suhteen. Lisäksi voivat kortikoidi-17-alkyylikarbonaatit, joiden 21-esterissä on klorambusiili-5 osa, kuten esim. prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-klorambusiili-esteri, olla kasvaintenvastaisesti vaikuttavia aineita, joiden vaikutus vastaa tunnetun prednimustii-nin vaikutusta (Merck Index 11, 7718).
Lisäksi keksinnön mukaiset menetelmätuotteet voi-10 daan yhdistää erilaisten ihon hyvin sietävien paikallisesti vaikuttvien antibioottien kanssa, esim. gentamysiinien, neomysiinien, erytromysiinien, tetrasykliinien tai fusi-diinihapon tyyppeihin kuuluvien ja muiden antibioottien kanssa galeenisiksi valmisteiksi. Tällaisia menetelmätuot-15 teiden ja paikallisesti vaikuttavien antibioottien yhdis-telmätuotteita voidaan käyttää primaaristen bakteeriperäisten tai tulehduksellisten ihosairauksien uudistartun-nan käsittelyyn.
Farmakologinen koe-osa 20 Siten esim. prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21- fenyylietikkahappoesteri (I) tai betametasoni-17-etyyli- : karbonaatti-21-fenyylietikkahappoesteri (II) osoittivat vahvaa paikallista tulehduksenvastaista vaikutusta, jonka split systeemiseen vaikutukseen oli yllättävän edullinen, .!, 25 kuten seuraavassa esitetyistä farmakologisista koetulok- « ♦ ' ; sista [vertailuvalmiste prednikarbaatti (= prednisoloni- • * » ·;;; 17-etyylikarbonaatti-21-propionaatti (US-patenttijulkaisu '·’ ‘ 4 242 334) ja (Merck Index 11, 7717)] ilmenee: 1. Paikallinen tulehduksenvastainen vaikutus rotil-30 la epikutaanisesti krotonöljyllä aiheutettuun korvaturvo- tukseen :v-t Hakija käytti Tonellin et ai. rotankorvamenetelmää: *.,! itse kasvatettujen urospuolisten Wistar-rottien (paino
• I
;· noin 50 g) oikean korvan ihoa käsiteltiin epikutaanisesti ' l 35 ärsyttävällä aineella tai koeyhdistettä sisältävällä är- 15 113871 syttävällä aineella. Vasen korva jätettiin käsittelemättä. Tulehduksen aikaansaamiseen käytettiin 12-o-tetradekanoyy-liforboli-13-asetaattia (TPA, Sigma P-8193) asetoniliuok-sena (0,4 mg/ml) (sitä annettiin 20 μΐ sekä sisä- että 5 ulkopuolelle). Kokeiltavat kortikoidit liuotettiin TPA-liuokseen ilmoitettuina loppukonsentraatioina. Kontrollit sisälsivät vain TPA-liuosseosta. 4 tuntia epikutaanisen käsittelyn jälkeen eläimet tapettiin C02:lla. Oikeasta (käsitellystä) ja vasemmasta (käsittelemättömästä) korvasta 10 otettiin meistillä 8 mm läpimittaiset levyt, jotka punnittiin välittömästi.
Levyjen painoero parametrina kontrollien tulehduksen asteelle (mg, x ± s) asetettiin 100:ksi. Tulehduksen-vastaista vaikutusta luonnehtii noin 50-%:inen estoannos 15 (mg/ml): Käsittely mg/ml x ± s (mg) Esto %:eina
Kontrolli 15 ± 5,2
Yhdiste I 0,03 mg/ml 10 ± 3,0 33
Yhdiste I 0,1 mg/ml 5 ± 1,1 67 20 Yhdiste I 0,3 mg/ml 3 ± 2,3 80
Yhdiste II 0,1 mg/ml 5,1 ± 3,3 66 . : Yhdiste II 0,3 mg/ml 4,5 ± 3,1 70 .··, Prednikar- 1 mg/ml 3 ± 1,7 80
Il baatti , 25 * « 1 · Tulos: * .· ·
Yhdiste I on noin 3 kertaa tehokkaampi kuin prednikarbaat-V : ti, yhdisteen II vaikutus vastaa yhdisteen I vaikutusta.
30 2a) Systeemisen tulehduksenvastaisen vaikutuksen kokeilu kokeessa "tulehduksenvastäinen vaikutus ihonalai-sesti karrageenilla käsitellyn rotan jalan turvotukseen" • ·
Akuutin systeemisen tulehduksenvastaisen vaikutuk- I » ;·’ sen kokeeksi valittiin rotan jalan karrageeniturvotuskoe : 35 [Winter et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. (New York) osa 111, • M > t * · i6 1 13871 s. 544 (1962]. Urospuolisille Sprague-Dawley-rotille (paino 120 g) annettiin kokeiltavaa yhdistettä s.c. seesamiöl-jyssä (0,2 ml/100 g). 30 minuutin kuluttua vasempaan takajalkaan annettiin injektiona 0,1 ml 0,5-%:ista karrageeni-5 liuosta. 6 tunnin kuluttua turpoamisen lisäys mitattiin volumetrisesti. Kontrollit saivat pelkkää seesamiöljyä.
Jalan tilavuus on ilmoitettu ml:oina x ± s. Tuleh-duksenvastaista vaikutusta luonnehditaan myös tässä ilmoittamalla noin 50-%:inen estoannos, mg/kg.
10 Tilavuuden
Annos, mg/kg Lähtöarvo lisäys s.c. (ml) (ml) X ± S X ± s
Kontrolli Seesamiöljy 1,44 ± 0,09 0,57 ±0,07 15 Yhdiste I 0,3 1,42 ± 0,04 0,34 ± 0,12 3.0 1,38 ± 0,06 0,19 ± 0,9*
Yhdiste II 0,3 1,42 ± 0,07 0,33 ± 0,12 3.0 1,38 ± 0,06 0,19 ± 0,9* 20 Kummallakin valmisteella saadaan vasta annoksella 3 mg/kg merkitsevä systeeminen vaikutus (*p < 0,05, Dunnet-tin koe) jalan turvotuksen estymisellä mitattuna. Tämä ’ vastaa prednikarbaatin vaikutusta.
2b) Systeemisen vaikutuksen kokeilu: glukoneoge-25 neesi rotilla • » : ·' Herkkä menetelmä systeemisen vaikutuksen osoittami- ... seksi hiilihydraattiaineenvaihduntaan käsittää kortikoste- V · roidien glukoneogeneettisen vaikutuksen osoittamisen ro tilla, joiden lisämunuainen on poistettu. 3 päivää ennen y' 30 koetta 6 rottaa sisältävistä ryhmistä eläinten lisämunuai-nen poistetaan pentobarbitaalinukutuksessa ja eläimet saa-vat juomanesteeksi 0,9-%:ista NaCl-liuosta. 2 päivää myö-hemmin, so. 24 tuntia ennen kokeen alkamista, eläimet jä-’•y* tetään ilman rehua maksan glykogeenivarastojen pienentämi- :\i 35 seksi.
17 113871
Koepäivänä eläimille annetaan koevalmisteita seesa-miöljyyn liuotettuina (2 ml/kg) ihonalaisesti. 6 tuntia myöhemmin eläimet tapetaan, maksa erotetaan ja 1 g siitä sekoitetaan 0,6 M perkloorihappoon (5 ml). Homogenoinnin 5 jälkeen vapaa glukoosi määritetään sentrifugaatin päällä olevasta nesteestä, sentrifugaatti (glykogeeni) pilkotaan amyloglykosidaasilla ja siitä määritetään samoin glukoosi-pitoisuus (heksokinaasimenetelmä, Boehringer Mannheim). Saatiin seuraavat tulokset: 10 Käsittely Annos Maksaglykogeeni Glykogeeni + (mg/kg glukoosi s. c) mg/100 g mak saa
Kontrolli I seesa- 0,5±0,3 8,9 ± 1,2 15 miöljy
Prednikarbaatti 0,3 1,0 ± 1,7 19,3 ± 4,3
Prednikarbaatti 3 111 ± 46* 170 ± 46*
Yhdiste I 0,3 0,5 ± 0,7 11,3 ± 2,0
Yhdiste I 3 2,4 ± 2,4 25,9 ± 13 20 Kontrolli II seesa- 2,4 ± 0,5 14,1 ± 3,6 miöljy , . : Yhdiste II 0,3 2,8 ± 1,4 23,6 ± 6,8 ► I * ,·'··* Yhdiste II 3 7,4 + 10 37,9 ± 30 , 25 Esitetyistä glukoosin/glykogeenin uudismuodostusta • koskevista tuloksista voidaan vetää johtopäätös, että kaa- ··'* van I mukaisella yhdisteellä ja kaavan II mukaisella yh- V ; disteellä ei annoksella 3 mg/kg ole vielä merkittävää vai kutusta, kun sen sijaan prendikaatilla tällöin jo on vä- 30 häinen, mutta merkitsevä (p < 0,05, t-koe) vaikutus. Yh-: ’ : disteiden I ja II terapeuttinen etu (vähäisempi systeemi- ;Λ nen vaikutus) on siten suurempi kuin prednikarbaatilla.
• ·
Esimerkit • · *;· Seuraavassa esitettyjä esimerkkejä koskevat seuraa- : '.j 35 vat yleiset huomautukset: • · 18 113871
Sulamispisteet on määritetty Tottoli-laitteella (firma Biichi) tai Kofler-kuumapenkillä tyyppi 7841 (firma Reichert, Itävalta) eikä niitä ole korjattu.
IR-spektrit (KBrsssa) on määritetty hilaspektrofo-5 tometrillä Perkin-Elmer 521. Kulloinkin esitetään vain tyypilliset juovat. UV-spektrimääritykset (metanolissa) suoritettiin Beckmann DK 1 A spektrofotometrilla. Massa-spektroskooppiset tutkimukset (MS) on pääasiassa suoritettu laitteella MS 9 (firma AEI). MS-spektrit pääasiassa 10 ilmoitettu seuraavasti: MS = m/z = ... (M+H+) (mittaus puhtailla isotoopeilla), ts. kulloinkin saatiin monoisotoop-pinen moolimassa. Yleensä mitattiin FAB-MS-spektrit.
Ohutkerroskromatografiaan (DC) käytettiin valmiita levyjä Kieselgel F254 (firma Merck). Liuottimena käytettiin, 15 jollei muuta ilmoiteta, metyleenikloridi/metanoliseosta 19:1, (kulkeutumismatka 7 cm). Kehitys suoritettiin kul loinkin kaksi kertaa. Täplien havaitsemiseen käytettiin joko UV-lamppua aaltopituudella 254 nm tai täplät tehtiin näkyviksi suihkuttamalla 10-%:ista H2S04-metanoliliuosta ja 20 kuumentamalla 100 °C:seen. RF-arvot ovat pelkästään suhteellisia. Pylväskromatografiässä käytettiin 15 Kieselgel ,· : 60:tä, raekoko 0,063 - 0,2 mm (firma Merck).
; / Karboksyylikloridien kanssa suoritetuissa reak tioissa reaktioseokseen lisätään usein edullisesti vede-25 töntä dioksaania, esimerkiksi reaktioon bentsoyylikloridin • * ♦ • kanssa, jolloin dioksaani/pyridiini-suhde on noin 1:1, ja reaktion nopeuttamiseksi, varsinkin kun kyseessä ovat V · steerisesti estetyt tai vähemmän reaktiiviset karboksyyli- happokloridit tai -anhydridit, reaktioseos usein kuumenne-30 taan noin 60°C:seen (reaktionkulkua seurataan DC:11a).
Reaktiotuotteiden karakterisointi voidaan suorittaa ohutkerroskromatografialla (DC); tällöin reaktiotuotteiden RF-arvot ovat noin 0,65 - 0,75. Yleensä reaktiotuotteet ka-'·;·* rakterisoidaan massaspektreillä MS = m/z = ,..(M+H+) (ta- 35 vallisesti FAB-spektri; tällöin saadaan yleensä monoiso- 19 113871 tooppinen moolimassa. M+H*-arvot ovat pyöristettyjä. Myös IR-, Hl-NMR- ja UV-spektrejä voidaan käyttää karakterisointiin.
Esimerkki 1 5 Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-bentsoaatti a) Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (0,65 g, 0,0015 mol) liuokseen vedettömän asetonin (5 ml) ja vedettömän pyridiinin (5 ml) seoksessa tiputetaan 0 °C:ssa sekoittaen 0,23 ml bentsoehappokloridia. Sekoitusta jatke-10 taan 20 tuntia huoneenlämpötilassa (21 °C), jos tällöin ohutkerroskromatogrammissa on vielä havaittavissa eduktia, seosta kuumennetaan joitakin tunteja (noin 5 tuntia) 40 -50 °C:ssa. Seos jäähdytetään, kaadetaan puolikyllästettyyn NaCl-vesiliuokseen, vesifaasi dekantoidaan saostuneen öl-15 jyn tai vahan päältä (jos saadaan kiteinen sakka, se suodatetaan), saostunut aine liuotetaan metyleenikloridiin, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan esim. nat-riumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois. Saatu jäännös (0,8 g) liuotetaan etanolin ja metyleenikloridin seokseen 20 ja kiteytetään sitten uudelleen lisäämällä dietyylieette-riä tai di-isopropyylieetteriä, jolloin saadaan 0,58 g : prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-bentsoaattia, sp.
’ 133 - 135 °C (hajoaa).
y.‘, DCtssa (liuotin: CH2C12/CH30H = 19:1) siinä kuten , 25 myös edellä esitetyn saostuman DC:ssa nähdään pääasialli- • ; sen täplän RF * 0,7 ohella vielä sivutäplät pääasiassa koh- I f > *··; dissa RF noin 0,5 - 0,55 ja noin 0,9. Puhtaan tuotteen saa- V ’ miseksi fraktiokromatografoidaan silikageelillä [raekoko 0,063 - 0,200 mm (Merck AG), pylväs 20 x 3 cm] metyleeni-30 kloridi/metanoliseoksella 998 :2 (50 ml: n fraktioita).
Fraktiot, joiden DC:ssa saadaan RF-arvo noin 0,7, yhdiste-tään. Tislaamalla pois liuotin saadaan kiteyttämällä di- • · etyylieetteristä ja/tai etanolista, metyleenikloridista, * · **;' dietyylieetteristä (tai di-isopropyylieetteristä) 2,4 g : 35 (parhaassa toistetussa valmistuksessa 3,8 g) kiteis- 20 113871 tä prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-bentsoaattia, sp. 136eC.
MS: m/z = 537 - (M+H+) DC: Rf * 0,7 (AP = 0,4) 5 (AP = lähtöaine)
Myös edellä esitetyn öljymäisen tuotteen tai vaha-maisen öljyn massaspektri kuivaamisen jälkeen on MS: m/z = 537 (M+H* ).
b) Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (1,3 g) liuok-10 seen vedettömässä pyridiinissä (12 ml) tiputetaan 0 °C:ssa sekoittaen 0,45 ml bentsoyylikloridia 10 ml:ssa vedetöntä dioksaania ja sekoittamista jatketaan 21 eC:ssa 48 tuntia (ja mahdollisesti vielä 4-6 tuntia 40 - 60 eC:ssa, kunnes DC osoittaa lähtöaineen hävinneen). Esimerkin 1 a) 15 kanssa analogisella jatkokäsittelyllä tuote eristetään ja mahdollisesti valmistetaan puhtaaksi tuotteeksi kiteyttämällä dietyylieetteristä, jolloin saadaan 1,1 g predniso-loni-17-etyylikarbonaatti-21-bentsoaattia, joka sulamispisteen, MS: n ja DC:n suhteen on identtinen esimerkin la) 20 reaktiotuotteen kanssa. Jos edellä olevaa reaktioseosta sekoitetaan 0-5 °C:ssa, niin usein tarvitaan edellä esi-: tettyjä pidempiä reaktioaikoja.
c) Kun esimerkissä 1 b) bentsoyylikloridin sijasta käytetään bentsoehappoanhydridiä (0,6 ml) ja reaktio ja • · · .1, 25 reaktioseoksen jatkokäsittely ja tuotteen puhdistaminen • · » • ; suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä Ib) tai la) kuvattiin, niin saadaan sama reaktiotuote samoin tunnuslu-
I t I
V * vuin kuin esimerkissä 1 b) tai 1 a) kuvattiin.
Esimerkki 2 30 Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliase- : taatti a) Samalla tavalla kuin esimerkissä la) esitettiin suoritetaan prednisoloni-17-etyylikarbonaatin reaktio, • > jatkokäsittely ja puhdistaminen. Esimerkissä la) käytetyn 35 bentsoyylikloridin sijasta käytetään kuitenkin 0,23 g fe- 21 113871 nyylietikkahappokloridia. Kiteyttämisen jälkeen tert-buta-noli/di-isopropyylieetteriseoksesta saadaan 0,44 g predni-soloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaattia, sp. noin 180 °C. Pääasiallisen täplän RF = 0,8 lisäksi havaitaan 5 useita enimmäkseen heikkoja RF-arvon 0,8 ala- ja yläpuolella olevia sivutäpliä.
MS: m/z = 551 (M+H+) DC: RP = 0,8 (Rf(ED) = 0,45) ED = edukti 10 b) Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (1,1 g, 0,0025 mol) ja fenyylietikkahapon (1,2 g, 0,0088 mol) (kuivattu 5 tuntia vakuumissa P205:n yllä noin 50 - 60 °C:ssa) liuokseen vedettömässä pyridiinissä (6 ml) lisätään sekoittaen 20 °C:ssa vastavalmistettu väkevän rikkihapon (26 mg) ja 15 vedettömän pyridiinin (2,5 ml) seos (pyridiniumsulfaatti-suspensio). 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään 720 mg (0,0035 mol) N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä. Aluksi kirkkaasta liuoksesta saostuu pian muodostunut kiteinen N,N'-disykloheksyyliurea. Seosta sekoitetaan niin kauan, 20 kunnes DC:ssa ei voida enää havaita eduktia ja DC:ssa havaitaan reaktiotuote RF-arvossa 0,8 (yleensä reaktioaika on : 16 tuntia; pidempi reaktioaika, esim. seisottaminen tai t < t sekoittaminen viikonlopun yli ei vaikuta haitallisesti » » !,! reaktiotulokseen). Sitten lisätään 0,3 ml etikkahappoa ja . 25 seoksen annetaan seistä vielä tunnin ajan 20 °C:ssa ja ♦ « * • 24-48 tuntia pakastimessa (noin -15 °C). Erottunut N,N'-disykloheksyyliurea suodatetaan pois, pestään noin V * -15 °C:isella pyridiinillä ja suodos sekoitetaan neljän- neskyllästettyyn NaCl-vesiliuokseen (noin 400 ml) ja sit- // 30 ten lisätään noin 5 ml etanolia ja saostuneet öljymäiset : kiteet suodatetaan, pestään useita kertoja vedellä ja liuotetaan metyleenikloridiin (noin 20 ml). Liuos kuiva- • · taan natriumsulfaatilla, liuotin tislataan pois ja jäännös * ; * kiteytetään lisäämällä dietyylieetteriä tai di-isopropyy- : ' : 35 lieetteriä. Saadaan 1,1 g prednisoloni-17-etyylikarbonaat- 113871 22 ti-21-fenyyliasetaattia, sp. 179 - 183 °C, joka voidaan kiteyttää uudelleen tert-butanoli/dietyylieetteriseokses-ta. Sp. 184 - 185 °C.
MS: m/z = 551 (M+H+) 5 DC: Rf = 0,80 (ED:n Rp = 0,45)
Kromatografinen puhdistus siten kuin esimerkissä 2a) esitettiin, ei tässä ole yhdisteen puhdistamiseksi tarpeen.
c) Suoritetaan edelleen esimerkissä 2 b) kuvatun 10 kanssa analoginen valmistus; kuitenkin hapan katalysaattori, väkevä rikkihappo pyridiinissä, jätetään pois. Esimerkissä 2 b) ilmoitetun reaktioajan noin 5-kertaisen ajan jälkeen ei DC-näytteessä enää näkynyt eduktia. Esimerkissä 2b) ilmoitetun kanssa analogisesti jatkokäsittelemällä ja 15 puhdistamalla saadaan 0,9 g prednisoloni-17-etyylikarbo-naatti-21-fenyyliasetaattia, jonka tunnusluvut ovat samat kuin esimerkissä 2 b).
Jos pyridiinin sijasta liuottimena käytetään vedetöntä dimetyyliformamidia, niin saadaan samoin otsikon yh-20 diste, jonka tunnusluvut ovat samat.
d) Suoritetaan edelleen esimerkin 2 b) kanssa ana- ; loginen valmistus. Rikkihapon sijasta lisätään kuitenkin > 60 mg p-tolueenisulfonihappoa. Esimerkissä 2 b) esitetyn • » kanssa analogisen jälkikäsittelyn ja puhdistamisen jälkeen 25 saadaan 1,2 g prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyy-
• · I
• ' liasetaattia, jonka tunnusluvut ovat samat kuin esimerkis sä 2 b).
V ‘ Esimerkki 3
Prednisoloni -17 -etyy 1 ikarbonaa 11 i - 21-(3)-f enyy 1 i -30 propionaatti : Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (10 g) liuokseen vedettömän asetonin (84 ml) ja vedettömän pyridiinin (32 » » ml) liuokseen tiputetaan 0 °C:ssa sekoittaen 4,15 g 3-fe- • > * * * nyylipropionihappokloridia ja seosta kuumennetaan palau- 35 tus jäähdyttäen ja sekoittaen 6 tuntia. Tällöin DC-näytteen « » * * » 23 113871 mukaan reaktio ei ole täydellinen. Siten seokseen tiputetaan vielä 2,5 g 3-fenyylipropionihappokloridia ja 30 ml pyridiiniä ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia (DC-näyte osoittaa reaktion olevan täydellinen).
5 Seos kaadetaan 1 litraan NaCl-pitoista vettä, saostunut öljy liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään vedellä, kuivataan ja liuotin tislataan pois. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä (200 g silikageeliä, raekoko 70 -200 pm, liuotin: etyyliasetaatti). DC-yhtenäiset fraktiot 10 yhdistetään, liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään dietyylieetteristä. Saadaan 9,0 g edellä mainittua otsikon yhdistettä.
Sp.: 146 - 147°C MS: m/z = 565 (M+H*) 15 DC: Rf = 0,7
Esimerkki 4
Pr edni soloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenoksiase- taatti
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 kuvattiin suori-20 tetaan prednisoloni-17-etyylikarbonaatin reaktio, jatkokä sittely ja puhtaaksivalmistus kromatografisesti. Kuitenkin . : 3-fenyylipropionihappokloridin sijasta käytetään kaikkiaan , 8,4 g fenoksietikkahappokloridia. Dietyylieetteristä saa- • t daan 6,8 g otsikon yhdistettä, sp. 128 °C.
25 MS: m/z = 567 (M+H+) DC: RF = 0,7.
Esimerkki 5 * Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-kanelihappoes-teri 30 Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (0,6 g) liuokseen : : vedettömän asetonin (5 ml) ja vedettömän pyridiinin (1,9 ;/·. ml) liuoksessa tiputetaan 0°C:ssa sekoittaen 0,21 g kane- • · *..l lihappokloridia. Sekoittamista jatketaan 20°C:ssa 6-24 • · ;* tuntia (kunnes DC osoittaa lähtöaineen hävinneen), seos !,’·! 35 kaadetaan NaCl-puolikyllästettyyn veteen (100 ml), sakka • · 24 113871 erotetaan dekantoimalla tai suodattamalla ja liuotetaan metyleenikloridiin (ilman happoa), liuos pestään vedellä, kuivataan Na2S04:lla, liuotin tislataan pois ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä (raekoko 70 - 200 pm) 100 5 ml:n fraktioina (pylväs: 27 x 3 cm) käyttäen eluointiin CH2C12/CH30H-seosta 950:50. Fraktioista 30 - 40 (riippuen kulloinkin DC-tuloksesta) saadaan kiteyttämällä di-isopro-pyyli- tai dietyylieetteristä 390 mg otsikon yhdistettä, sp. 138 °C.
10 MS : m/z = 563 (M+H+) DC: Rf = 0,7.
Esimerkki 6
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21- (p-anishappo) - esteri 15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 kuvattiin saate taan prednisoloni-17-etyylikarbonaatti (0,6 g) ja p-anis-happokloridi (0,21 g) kanelihappokloridin sijasta reagoimaan; jatkokäsittelyn jälkeen tuote valmistetaan puhtaana pylväskromatografiällä. Dietyylieetteristä saadaan 540 mg 20 otsikon yhdistettä, sp. 194 °C.
MS: m/z = 567 (M+H+) DC: Rf = 0,7.
. Esimerkki 7 • ·
Prednisoloni-17-etyy 1 ikarbonaa11i - 21 - (tienyy 1 i -2 -25 etikkahappo)esteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 kuvattiin saate- • * taan prednisoloni-17-etyylikarbonaatti (0,6 g) ja 2-tie-’’ ’ nyyliasetyylikloridi (0,21 g) kanelihappokloridin sijasta reagoimaan ja reaktioseoksen jatkokäsittelyn ja pylväskro-,30 matografian jälkeen saadaan puhdas tuote. Dietyylieette-ristä saadaan 340 mg otsikon yhdistettä, sp. 195 - 198°C.
:v. MS: m/z = 557 (M+H+) DC: Rf = 0,7.
* t · 25 1 13 8 71
Esimerkki 8
Predni soloni-17- etyy 1 ikarbonaat ti-21-(tiof eeni-2-karboksyylihappo)esteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 kuvattiin saate-5 taan prednisoloni-17-etyylikarbonaatti (0,6 g) ja tiofee-ni-2-karboksyylihappokloridi (0,21 g) kanelihappokloridin sijasta reagoimaan; jatkokäsittelyn jälkeen tuote valmistetaan puhtaana pylväskromatografiällä. Dietyylieetteristä saadaan 440 mg otsikon yhdistettä, sp. 142 °C.
10 MS: m/z = 543 (M+H+) DC: Rf = 0,7.
Esimerkki 9
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-[3-(2-tienyy-1i)akryy1ihappo)esteri] 15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 kuvattiin saate taan prednisoloni-17-etyylikarbonaatti (0,6 g) ja tienyy-liakryylihappokloridi (0,21 g) kanelihappokloridin sijasta reagoimaan; jatkokäsittelyn jälkeen tuote valmistetaan puhtaana pylväskromatografisesti. Dietyylieetteristä saa- 20 daan 560 mg otsikon yhdistettä, sp. 177 eC.
MS: m/z = 569 (M+H+) .· : DC: Rf = 0,7.
* 4 I Γ * · .··. Esimerkki 10 • ·
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-(furan-2-karb- • · .; , 25 oksyylihappo)esteri ' ; Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 kuvattiin saate- *; ' taan prednisoloni-17-etyylikarbonaatti (0,6 g) ja furaani- "· * 2-karboksyylihappokloridi (0,21 g) kanelihappokloridin si jasta reagoimaan; jatkokäsittelyn jälkeen tuote valmiste- ./·* 30 taan puhtaana pylväskromatografiällä. Dietyylieetteristä : saadaan 540 mg otsikon yhdistettä, sp. 170°C (eräässä toi- sessa erässä sp. oli 214 °C, kaksoissulamispiste).
MS: m/z - 527 (M+H+) * · ' DC: Rf = 0,7.
• » · » * > 26 1 13 8 71
Esimerkki 11
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21- [3- (2-furyyli-akryylihappoesteri)]
Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 kuvattiin saate-5 taan prednisoloni-17-etyylikarbonaatti (0,6 g) ja β- tai 3-(2-furyyliakryylihappo)kloridi (0,21 g) kanelihappoklo-ridin sijasta reagoimaan; jatkokäsittelyn jälkeen tuote valmistetaan puhtaana pylväskromatografiällä. Dietyylieet-teristä saadaan 650 mg otsikon yhdistettä, sp. 149 °C tai 10 199 eC (kaksoissulamispiste?).
MS: m/z = 553 (M+H+) DC: Rf = 0,7.
Esimerkki 12
Predni soloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyy1iase- 15 taatti
Vedetöntä fenyylietikkahappoa (408 mg, 0,003 mol) ja N,N'-karbonyylidi(lH-l,2,4-triatsolia) (492 mg, 0,003 mol) tai ekvimolaarista määrää N,N'-karbonyylidi-imidatsolia sekoitetaan tunnin ajan vedettömässä pyridiinissä (15 20 ml) 20 °C:ssa. Sitten siihen tiputetaan 1,43 g (0,0033 mol) kuivattua prednisoloni-17-etyylikarbonaattia 10 : ml:ssa vedetöntä pyridiiniä. Seokseen lisätään katalyytti- •.[ nen määrä (5 mg) natriumhydridiä ja sitten sekoitetaan 20 °C:ssa viikonlopun yli ja seisotetaan 20 °C:ssa yön 25 yli· Muodostunut sakka suodatetaan ja suodos sekoitetaan • NaCl-pitoisen veden (200 ml) ja etanolin (10 ml) seokseen.
1 · · ' Päällä oleva neste dekantoidaan ja saostunut öljymäinen v 1 sakka liuotetaan metyleenikloridiin ja kromatografoidaan silikageelillä analogisesti esimerkissä 1 a) kuvatun kans-f ;· 30 sa. tert-Butanoli/dietyylieetteriseoksesta saadun kiteisen tuotteen tunnusluvut ovat samat kuin esimerkin 2 a) reaktiotuotteella, mikä osoittaa sen olevan prednisoloni-17- < 1 · etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti.
27 113871
Esimerkki 13
Prednisoloni-17-n-propyylikarbonaatti-21- (3)-fenyy-lipropionaatti
Prednisoloni-17-n-proppyylikarbonaatin (340 mg) 5 liuokseen vedettömässä pyridiinissä (3 ml) tiputetaan 0 °C:ssa sekoittaen 3-fenyylipropionihappokloridin (300 mg) liuos vedettömässä dioksaanissa (1 ml). 5 - 6 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa (DC osoittaa halutun reaktiotuotteen täydellistä muodostumista) seos kaadetaan puo-10 likonsentroituun NaCl-vesiliuokseen (100 ml), sakka eristetään (öljymäinen tai vahamainen) suodattamalla (poimu-suodatin), liuotetaan metyleenikloridiin (tai etyyliasetaattiin), kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin tislataan pois vakuumissa, jäännös kiteytetään di-isopropyylieette-15 rillä tai dietyylieetterillä tai petrolieetterillä, suodatetaan ja kiteytetään (mahdollisesti) uudelleen etanoli/ eetteriseoksesta (mahdollisesti lisänä petrolieetteriä). Saadaan 405 mg otsikon yhdistettä, sp. 128 - 134 °C.
MS: m/z = 567 (M+H+) 20 DC: RF « 0,7.
Esimerkki 14
Prednisoloni-17-isopropyy1ikarbonaatti-21-fenoksi-asetaatti
Samalla tavalla kuin esimerkissä 13 kuvattiin saa- » · • · .! . 25 tetaan prednisoloni-17-isopropyylikarbonaatti (340 mg) ja 1 2 fenoksietikkahappokloridi (300 mg) 3-fenyylipropionihappo- 1 t 2 : kloridin sijasta reagoimaan; jatkokäsittelyn jälkeen tuote v : puhdistetaan ja kiteytetään. Saadaan 390 mg otsikon yhdis tettä (amorfinen).
30 MS: m/z = 581 (M+H+) DC: RF « 0,7.
• · · » » 28 113871
Esimerkki 15
Prednisoloni-17-n-butyylikarbonaatti-21-kanelihap- poesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 13 kuvattiin saa-5 tetaan prednisoloni-17-n-butyylikarbonaatti (350 mg) ja kanelihappokloridi (320 mg) 3-fenyylipropionihappokloridin sijasta reagoimaan; jatkokäsittelyn jälkeen tuote puhdistetaan kiteyttämällä. Saadaan 410 mg otsikon yhdistettä, sp. 115 - 120 °C.
10 MS: m/z = 591 (M+H+) DC: Rf * 0,7.
Esimerkki 16
Prednisoloni-17-n-valeryylikarbonaatti-21-kaneli- happoesteri 15 Kun esimerkissä 15 siinä mainitun kortikoidin si jasta käytetään prednisoloni-17-n-valeryylikarbonaattia (360 mg) ja se saatetaan reagoimaan kanelihappokloridin kanssa, niin saadaan 390 mg otsikon yhdistettä amorfisessa muodossa.
20 MS: m/z = 605 (M+H+) DC: RF s 0,75.
Esimerkki 17
Predni soloni -17-metoksietyylikarbonaatti-21-kaneli-happoesteri , 25 Kun esimerkissä 15 siinä mainitun kortikoidin si- ' ;* jasta käytetään prednisoloni-17-metoksietyylikarbonaattia • · : (350 mg) ja se saatetaan reagoimaan kanelihappokloridin * kanssa, niin jatkokäsittelyn ja dietyylieetteristä kiteyt- tämisen jälkeen saadaan 400 mg otsikon yhdistettä vahana.
:· 30 MS: m/z = 593 (M+H+) .· DC: Rf * 0,7.
• · • · » * * • - * 29 1 13 8 71
Esimerkki 18
Predni soloni -17 -n-pr opyy 1 ikarbonaa 11 i - 21 - f enyy 1 i -asetaatti
Kun prednisoloni-17-n-propyylikarbonaatti (1,1 g) 5 saatetaan reagoimaan esimerkissä 2 b) kuvatulla tavalla fenyylietikkahapon (1,2 g) ja N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin (720 mg) sekä pyridiniumsulfaatin kanssa, niin saadaan 1,0 g otsikon yhdistettä, sp. 178 °C.
MS: m/z = 565 (M+H+) 10 DC: Rf * 0,8.
Esimerkki 19
Predni soloni-17-isopropyy1ikarbonaatti-21-fenyy1i-asetaatti
Kun Esimerkissä 18 mainitun kortikoidin sijasta 15 prednisoloni-17-isopropyylikarbonaatti (1,1 g) saatetaan reagoimaan fenyylietikkahapon kanssa, saadaan 1,1 g otsikon yhdistettä, sp. 200 - 202 °C.
MS: m/z = 565 (M+H+) DC: Rr * 0,8 20 Esimerkki 20
Predni soloni -17-n-butyyl ikarbonaatt i - 21 - fenyyliase- taatti • · , *. Kun esimerkissä 18 siinä mainitun kortikoidin si- « jasta prednisoloni-17-n-butyylikarbonaatti (1,15 g) saate-25 taan reagoimaan fenyylietikkahapon kanssa, niin saadaan * 1,2 g otsikon yhdistettä, sp. 198 °C.
MS: m/z = 579 (M+H+) DC: Rf « 0,8.
Esimerkki 21 30 Prednisoloni-17-tert-butyylimetyylikarbonaatti-21- p-metyylifenyyliasetaatti r. . Kun esimerkissä 18 siinä mainitun kortikoidin [·· _ sijasta prednisoloni-17-tert-butyylimetyylikarbonaatti (1,2 g) saatetaan reagoimaan p-metyylifenyylietikkahapon • · · 113871 30 (1,3 g) kanssa, niin saadaan 1,1 g otsikon yhdistettä (amorfinen).
DC: Rf « 0,85.
Esimerkki 22 5 Betametasoni-17-etyylikarbonaatti-21- (3) -fenyyli- propionaatti
Samalla tavalla kuin esimerkissä 13 kuvattiin beta-metasonl-17-etyylikarbonaatti (340 mg) saatetaan reagoimaan fenyylipropionihappokloridin (300 mg) kanssa. Saadaan 10 380 mg otsikon yhdistettä, sp. noin 167 °C.
MS: m/z = 597 (M+H+) DC: Rf * 0,8
Esimerkki 23
Betametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-fenoksiase- 15 taatti
Samalla tavalla kuin esimerkissä 13 kuvattiin beta-metasoni-17-etyylikarbonaatti (340 mg) saatetaan reagoimaan fenoksietikkahappokloridin (300 mg) kanssa 3-fenyyli-propionihappokloridin sijasta. Saadaan 380 mg otsikon yh-20 distettä, sp. 185 °C.
MS: m/z = 599 (M+H+) , : DC: Rf * 0,75
Esimerkki 24 • # Betametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-kanelihappoes- 25 teri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 13 kuvattiin beta- * # ; metasoni-17-etyylikarbonaatti (340 mg) saatetaan reagoi- * maan kanelihappokloridin (320 mg) kanssa esimerkissä 13 käytetyn happokloridin sijasta. Saadaan 310 mg otsikon !* 30 yhdistettä, sp. 178 eC.
: MS: m/z = 595 (M+H+) DC: RF * 0,7 9 I *
4 I
113871 31
Esimerkki 25
Betametasoni-17~etyylikarbonaatti-21-fenyyliase- taatti a) Samalla tavalla kuin esimerkissä 13 kuvattiin 5 betametasoni-17-etyylikarbonaatti (340 mg) saatetaan reagoimaan fenyyliasetyylikloridin (300 mg) kanssa 3-fenyyli-propionihappokloridin sijasta. Saadaan 230 mg otsikon yhdistettä, sp. 168 °C.
MS: m/z = 583 (M+H+) 10 DC: RF « 0,7 b) Kun betametasoni-17-etyylikarbonaatti (1,1 g) aatetaan reagoimaan esimerkissä 2b) kuvatulla tavalla fe-nyylietikkahapon (1,2 g) ja N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin (720 mg) sekä pyridiniumsulfaatin kanssa, niin jat- 15 kokäsittelyn jälkeen saadaan 1,1 g otsikon yhdistettä, jonka fysikaaliset ja spektrien tunnusluvut ovat samat kuin esimerkissä 25 a) ilmoitetut.
Esimerkki 26
Betametasoni-17-etyylikarbonaatti-21- (tienyyli-2-20 etikkahappo)esteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 kuvattiin beta-: metasoni-17-etyylikarbonaatti (0,3 g) saatetaan reagoimaan 2-tienyyliasetyylikloridin (0,21 g) kanssa kanelihappoklo-ridin sijasta, jolloin jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 25 dietyylieetteristä 400 mg otsikon yhdistettä, sp. 153 -;* 159 °C (epätarkka).
MS: m/z = 589 (M+H+) : DC: Rf = 0,7.
Esimerkki 27 30 Betametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-(furaani-2- : karboksyylihappoesteri)
Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 kuvattiin beta- » » · metasoni-17-etyylikarbonaatti (0,3 g) saatetaan reagoimaan furaani-2-karboksyylihappokloridin (0,21 g) kanssa kaneli-
» I
· 35 happokloridin sijasta. Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan » » 32 113871 dietyylieetteristä 540 mg otsikon yhdistettä, sp. noin 170 °C (epätarkka).
MS: m/z = 559 (M+H+) DC: RF = 0,7.
5 Esimerkki 28
Betametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-(indoli-3-etikkahappo)esteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 29 kuvattiin beta-metasoni-17-etyylikarbonaatti (1,1 g) saatetaan reagoi-10 maan indolyyli-3-etikkahapon (1,2 g), N,N'-disykloheksyy-likarbodi-imidin (720 mg) ja pyridiniumsulfaatin kanssa. Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 0,95 g otsikon yhdistettä vahana, jota ei puhdistettu kromatografisesti.
MS: m/z = 622 (M+H+) 15 DC: Rf * 0,65 (Hf)
Esimerkki 29
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-(indoli-3-etikkahappo)esteri
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (2,2 g) ja 3-in-20 dolietikkahapon (kuivattu) (3,1 g) liuokseen vedettömässä pyridiinissä (15 ml) lisätään sekoittaen 20 °C:ssa pyridi-.: niumsulfaattia (valmistettu 56 mg:sta väkevää rikkihappoa ·. 2,5 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä esimerkin 2 b) mukaises- •t ti). 30 minuutin sekoittamisen jälkeen (20 eC) lisätään 25 1,55 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä. 48 tunnin se- * koittamisen jälkeen 20°C:ssa saadaan massaspektri m/z = 590,4 (M+H+) eikä lähtösteroidia, m/z = 433 (M+H+), ole jäljellä. Käsittelemällä reaktioseosta jatkossa samoin kuin esimerkissä 2 b) saadaan kaatamalla seos puolikylläs- 30 tettyyn NaCl-liuokseen (500 ml) öljymäinen sakka, joka : : muuttuu vahamaiseksi. Vaha erotetaan dekantoimalla tai ;*| t suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan eksikkaatto- • · rissa P205:n yllä. Hiertämällä sitten petrol ieetterissä saadaan 1,55 g otsikon yhdistettä amorfisena tuotteena.
• > · » ·
' * » M
113871 33 MS (vahasta tai amorfisesta materiaalista): m/z = 590 (M+H+) DC * 0,75 (pääasiallinen täplä = Hf + joitakin sivu-täpliä). Tuotteen puhdistaminen suoritetaan kromatografoi-malla silikageelillä metyleenikloridi/metanoliseoksella 5 99,5:0,5 (pylväs: läpimitta 5 cm, korkeus 20 cm). RF-arvos- sa noin 0,75 saadut eluaattifraktiot yhdistetään, liuottimet tislataan pois. Jäännös kiteytetään dietyylieetteris-tä. Saadaan 1,2 g otsikon yhdistettä (sp. 145 °C), jonka MS- ja DC-luvut ovat samat kuin vahamaise11a tai amorfi-10 sella otsikon yhdisteellä.
Esimerkki 30
Deksametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliase- taatti a) Kun deksametasoni-17-etyylikarbonaatti (0,55 g) 15 saatetaan reagoimaan esimerkissä 29) kuvatulla tavalla huoneenlämpötilassa 3-indolyylietikkahapon sijasta fenyy-lietikkahapon (0,6 g) kanssa ja N,N'-disykloheksyylikarbo-di-imidin (360 mg) sekä väkevän rikkihapon (15 mg) ja py-ridiinin (1,25 ml) seoksen (= pyridiniumsulfaatin) kanssa 20 kaikkiaan 4,5 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä, ja jatkokäsittelyllä tuote eristetään amorfisena tai vahana ja (mahdollisesti) kroimatografoidaan ja kiteytetään puhtaaksi yh-*, disteeksi, niin saadaan 540 mg deksametasoni-17-etyylikar- * bonaatti-21-fenyyliasetaattia, sp. 185 - 189 °C.
, 25 MS: m/z = 583 (M+H+) ) kiteinen, vaha DC: RF * 0,7 ) tai amorfinen ; Samalla tavalla kuin esimerkissä 30 a) kuvattiin * saadaan käyttämällä lähtöaineena deksametasoni-17-etyyli-karbonaatin sijasta 30 b) hydrokortisoni-17-etyylikarbonaattia hydrokorti- ,· : soni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti (MS: m/z = 553 (M+H+); RF « 0,8), • · c) kortisoni-17-etyylikarbonaattia kortisoni-17- • » etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti (RF » 0,8), • i » » » i « » 34 113871 d) 6a-metyyliprednisoloni-17-etyylikarbonaattia 6α-metyyliprednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliase-taatti (Rf * 0,75) (MS: m/z = 565 (M+H+)), e) prednisoni-17-etyylikarbonaattia prednisoni-17-5 etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti (RF « 0,7), f) 6a-fluoriprednisolon±-17-etyylikarbonaattia 6a-f luoriprednisoloni- 17-etyylikarbonaatt i -21 - fenyyliasetaat-ti (Rf * 0,8) (MS: m/z = 569 (M+H*)), g) 6a-fluorideksametasoni-17-etyylikarbonaattia 6a- 10 fluorideksametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliase- taatti (Rf « 0,8) (MS: m/z = 601 (M+H*)), h) 6a-fluoribetametasoni-17-etyylikarbonaattia 6a-fluoribet ainetasoni-17-etyylikarbonaatti-21 - f enyy1iasetaat-ti (Rf * 0,75), 15 i) 6a, 16a-dimetyyliprednisoloni-17-etyylikarbonaat- tia 6a,16a-dimetyyliprednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti (RF » 0,75), j) Reichstelnin substanssi S:n 17a-etyylikarbonaat-tla Reichsteinin substanssi S:n 17a2-etyylikarbonaatin 20 21-fenyyliasetaatti (RF * 0,85; MS: m/z = 537 (M+H+)), k) beklometasoni-17a-etyylikarbonaattia beklometa- : soni-17a-etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti (RF * 0,8), . . 1) 6a-metyyli-9a-fluori-prednisoloni-17-etyylikar- bonaattia 6a-metyyli-9a-fluoriprednisoloni-17-etyylikar-25 bonaatti-21-fenyyliasetaatti (RF * 0,85; MS: m/z = 583 * (M+H+)), m) betametasoni-17-n-propyylikarbonaattia betameta-soni-17-n-propyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti (RF » 0,8), * 30 n) deksametasoni-17-isopropyylikarbonaattia deksa- '·"/· metasoni-17-isopropyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti :v. (Rp * 0,75), ]·. o) prednisoloni-17-n-propyylikarbonaattia predniso- loni-17-n-propyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti (RF ® O'! 35 0,8), 113871 35 p) prednisoloni-17-isopropyylikarbonaattia predni-soloni-17-isopropyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti (RF * 0,8), q) prednisoloni-17-n-butpyylikarbonaattia predniso-5 loni-17-n-butyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti (RF * 0,8), r) prednisoloni-17-isobutyylikarbonaattiapredniso-loni-17-isobutyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti (RF » 0,7), 10 s) prednisoloni-17-metoksietyylikarbonaattia pred- nisoloni-17-metoksietyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti (R, * 0,8) öljynä tai vahana tai amorfisena tai kiteisenä.
Esimerkki 31 15 Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliase- taatti a) Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (2,10 g) ja fenyylietikkahapon (1,20 g) liuokseen vedettömässä me-tyleenikloridissa (40 ml) lisätään sekoittaen 0 °C:ssa 20 120 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 1,75 g disykloheksyy- likarbodi-imidiä. Aluksi kirkas reaktioliuos samenee pian.
: Noin 36 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa ei DC-näytteessä näy lainkaan eduktia. Reaktioseosta pide-tään sitten 2 päivä -15 °C:ssa (pakastin), saostunut di-25 sykloheksyyliurea suodatetaan, pestään kylmällä (noin 15 °C) metyleenikloridilla ja orgaaninen liuotin haihdutetaan vakuumissa. Saatu jäännös kiteytetään kiehuvasta di- ’ etyylieetteristä ja uudelleen kiteytetään etanoli/dietyy- lieetteriseoksesta. Saadaan 1,9 g otsikon yhdistettä 30 (säihkyvän valkeita kiteitä), jonka tunnusluvut (MS, DC, sulamispiste. Sulamispiste on esimerkin 2 b):ssä saatua noin 2° korkeampi: sp. 166 - 168 °C) ovat samat kuin esimerkissä 2 b).
b) Esimerkin 31 a) kanssa analogisessa menetelmässä 35 liuottimena käytetään metyleenikloridin sijasta dimetyyli- » * il»* ’ · 113871 36 formamidia. Muuten menetellään täysin samoin kuin esimerkissä 30 a). Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 1,7 g otsikon yhdistettä, sp. 165 -167 °C.
Esimerkki 32 5 Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliase- taatti a) Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (216 mg) tai 21-(tert-butyylidimetyylisiloksiprednisoloni-17-etyylikar-bonaatin (270 mg), fenyylietikkahapon (136 mg), trifluori-10 etikkahappoanhydridin (210 mg) ja vedettömän p-tolueeni-sulfonihapon (6 mg) seosta keitetään palautusjäähdyttäen vedettömässä tolueenissa tai bentseenissä (40 ml). Sitten seos kaadetaan 6-%:iseen NaHC03-vesiliuokseen ja sekoitetaan voimakkaasti. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kui-15 vataan, liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä (katso esimerkki 2 b). DC-arvossa RF » 0,7 eluoituva tuote kiteytetään dietyylieetteristä. Sen kaikki tunnusluvut ovat identtiset esimerkin 2 reaktiotuotteen tunnuslukujen kanssa.
20 b) Eräässä toisessa valmistuksessa prednisoloni-17- etyylikarbonaattiin (700 mg) vedettömässä dioksaanissa (20 : ml) lisätään 1,5 g fenyylietikkahappoa ja 0,75 ml trifluo- ' rietikkahappoanhydridiä. 30 tunnin sekoittamisen jälkeen » * 20 °C:ssa seos sekoitetaan 40 ml:aan vettä, joka sisältää 25 2 g natriumvetykarbonaattia. Saatu vahamainen tuote kuiva- • ’ taan ja kromatografoidaan ja kiteytetään dietyylieetteris- ·· tä siten kuin esimerkissä 32 a) tai 2 b) on kuvattu. Saa- V ’ daan otsikon yhdiste, jonka kaikki tunnusluvut ovat ident tiset esimerkin 2 reaktiotuotteen tunnuslukujen kanssa.
30 Esimerkki 33
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-[4-(4-(N,N) -(bis(2-kloorietyyli)amino)fenyyli)butyraatti] t ·
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (4,32 g) ja ( 5-(4-(N,N)-(bis( 2-kloorietyyli ) amino) f enyyli )voihapon ; 35 (= klorambusiili) (3,5 g) liuokseen vedettömässä pyridii- 113871 37 nissä (30 ml) lisätään sekoittaen 20 °C:ssa pyridiniumsul-faattia (valmistettu 110 mgtsta väkevää rikkihappoa 2,5 ml:ssa vedetöntä pyridiniä esimerkin 2 b) mukaisesti).
20 minuutin sekoittamisen jälkeen 20 °C:ssa lisätään 3 g 5 N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä. 48 tunnin sekoittamisen jälkeen 20 °C:ssa lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä + jäitä. Seoksen pH säädetään 5 N kloorivety-hapolla noin 2,5 - 3,0:ksi, orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, Na2C03-vesiliuoksella ja vedellä. Liuos 10 kuivataan (Na2S04) tuote eristetään ja sitä hierretään pet-rolieetterissä. Tuote suodatetaan ja kuivataan vakuumissa P205:n yllä. Saadaan 5,8 g amorfista tai vahamaista otsikon yhdistettä, jonka DC:ssa on pääasiallinen täplä RF » 0,8.
Esimerkki 33 b 15 Esimerkissä 33 (= 33 a) alunperin esitetyn menetelmän optimointi: Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-[4- (4-(N, N)-(bis(2-kloorietyyli)amino)fenyyli)butyraatti] (kiteinen tuote)
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (8,64 g) ja 20 (4-(4-(N,N)-(bis(2-kloorietyyli)amino)fenyyli)voihapon (= klorambusiili) (7,2 g) liuokseen vedettömässä pyridii-nissä (50 ml) lisätään sekoittaen 20 °C:ssa pyridiniumsul-faattia (valmistettu 300 mg:sta väkevää rikkihappoa 10 ml:ssa vedetöntä pyridiniä esimerkin 2 b) mukaisesti). 20 , 25 minuutin sekoittamisen jälkeen 20 °C:ssa lisätään 5,77 g • » ’ N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä. 48 tunnin sekoittami- *;;; sen jälkeen 20 eC:ssa lisätään 2 ml jääetikkahappoa ja '·* reaktioseos jätetään pakastimeen (—15 °C) 48 tunniksi.
Saostunut N,N'-disykloheksyyliurea (6,1 g)) suodatetaan ja 30 suodokseen lisätään noin 300 ml puolikyllästettyä NaCl-ve-siliuosta, jolloin öljy saostuu. Öljy suodatetaan (poimu-suodatin), siihen lisätään vettä (400 ml), jolloin se 48 tunnin kuluessa muuttuu vahaksi. Vaha suodatetaan, pestään '1' vedellä ja kuivataan, lopuksi vakuumieksikkaattorissa. Se 35 liuotetaan palautusjäähdyttäen kiehuvaan isopropanoliin ja 113871 38 liuoksen annetaan jäähtyä 20 eC:seen, jolloin pian muodostuu paksu kiteinen sakka. Se suodatetaan ja pestään kylmällä (0 °C) isopropanolilla. Kuivaamisen jälkeen saadaan 7,1 g otsikon yhdistettä kiteisenä, sp. 110 - 112 °C.
5 MS: m/z = 718 DC: RP * 0,8.
1H-NMR-spektri määritettiin D-DMSO:ssa ja se on yhdenmukainen ilmoitetun nomenklatuurikuvauksen kanssa.
Esimerkki 34 10 Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliase- taatti
Fenyylietikkahapon (286 mg) liuokseen vedettömässä metyleenikloridissa (14 ml) lisätään 0 eC:ssa sekoittaen peräkkäin 435 mg N,N'-disykloheksyy1ikarbodi-imidiä, 43 mg 15 N,N'-dimetyyliaminopyridiiniä ja 700 mg prednisoloni-17- etyylikarbonaattia. 18 tunnin sekoittamisen jälkeen 20 °C:ssa reaktioseos pestään kyllästetyllä NaHC03-vesi-liuoksella (40 ml), HCl-vesiliuoksella (2 mol*dm-3) ja vedellä. Metyleenikloridifaasi haihdutetaan kuiviin vakuu-20 missä kiertohaihduttimessa, ja jäännös kiteytetään etano-li/metyleenikloridi/dietyylieetteriseoksesta. Saadaan 520 . : mg otsikon yhdistettä, jonka kaikki tunnusluvut ovat , ·, identtiset esimerkissä 2 a) tai b) saadun tuotteen tunnus- lukujen kanssa.
25 Esimerkki 35
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliase- taatti ’ Fenyylietikkahappo (150 mg) ja prednisoloni-17- etyylikarbonaatti (432 mg) liuotetaan vedettömän metylee-,,,·" 30 nikloridin (3 ml) ja vedettömän pyridiinin (5 ml) seokseen : ja liuokseen lisätään 0,25 ml 50-%:ista propaanifosioni- happoanhydridin liuosta vedettömässä metyleenikloridissa • · ja 10 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä. 8 tunnin sekoittami-*; sen jälkeen noin 40°C:ssa (öljyhaude) seos kaadetaan jää- 35 veteen, joka sisältää natriumvetykarbonaattia seoksen » » » ♦ * · * » 39 113871 neutraloimiseksi. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, uute pestään KHS04-vesiliuoksella ja vedellä. Liuotin tislataan pois ja jäännös kromatografoidaan esimerkissä 1 a) esitetyllä tavalla. Lähtöaineen ja prednisolonin ohella yksi 5 eluaattifraktio sisältää myös haluttua otsikon yhdistettä, jonka tunnusluvut ovat samat kuin esimerkissä 2 b) ilmoitetut.
Esimerkki 36
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliase- 10 taatti
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (226 mg) liuokseen vedettömässä pyridiinissä (2 ml) lisätään 0 °C:ssa sekoittaen fenyylietikkahappoanhydridin (400 mg) liuos vedettömässä dioksaanissa (1 ml). 5 - 6 tunnin sekoittami-15 sen jälkeen 0 °C:ssa ja 16 tunnin sekoittamisen jälkeen 20 eC:ssa reaktioseos kaadetaan puolikyllästettyyn NaCl-vesiliuokseen (100 ml), vahamainen sakka eristetään suodattamalla (poimusuodatin), liuotetaan metyleenikloridiin (tai etyyliasetaattiin), liuos pestään vedellä, kuivataan 20 natriumsulfaatilla, liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännös kiteytetään di-isopropyylieetterillä, dietyylieet-: terillä tai petrolieetterillä, kiteet suodatetaan ja ki- ··. teytetään uudelleen etanoli/eetteriseoksesta (mahdollisesti ti lisänä petrolieetteriä). Saadaan 145 mg otsikon yhdis- ,1 . 25 tettä, sp. 183 °C.
: ;* MS: m/z = 551 (M+H+) : DC: Rf * 0,7.
" Esimerkki 37
Predni soloni-17-etyy1ikarbonaa11i-21-(3,4-metylee-,, t‘ · * 30 nidioksi) bentsoehappoester i : Samalla tavalla kuin esimerkissä 36 kuvattiin saa- _··]·. tetaan prednisoloni-17-eyylikarbonaatti (220 mg) reagoi- maan 3,4-(metyleenidioksi)bentsoyylikloridin (280 mg) tai ·;· 3,4-(metyleenidioksi)bentsoehappoanhydridin (600 mg) kans- 35 sa fenyylietikkahappoanhydridin sijasta. Tavallisella jät- » » 113871 40 kokäsittelyllä saadaan 180 mg otsikon yhdistettä vahana (petrolieetteristä).
MS: m/z = 581 (M+H+) DC: RF * 0,7 5 Esimerkki 38
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyy1ikarbo- naatti
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (2,26 g) liuokseen vedettömässä pyridiinissä (9 ml) tiputetaan 0 °C:ssa 10 sekoittaen kloorimuurahaishappofenyyliesterin (4 ml) liuos vedettömässä dioksaanissa (12 ml), jolloin saadaan öljy-mäinen sakka. 7 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa seos kaadetaan puolikyllästettyyn NaCl-vesiliuokseen, saostunut öljy suodatetaan (poimusuodatin), liuotetaan metyleeniklo-15 ridiin, liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä (35 - 70 pm) metyleenikloridi/metanoliseok-sella 99,5:0,5. Fraktiot, joiden RF on noin 0,7, yhdistetään ja kiteytetään di-isopropyylieetteristä. Saadaan 1,1 g otsikon yhdistettä, sp. 114 °C.
20 MS: m/z = 553 (M+H+) DC: Rf * 0,7.
: Esimerkki 39
Prednisoloni-17-etyy1ikarbonaatti-21-(9-fluorenyy-1imetyyli)karbonaatti . 25 Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti (2,26 g) saate taan reagoimaan kloorimuurahaishappo(9-fluorenyylimetyy- • » · li)esterin (7,5 g) kanssa, reaktioseoksen jatkokäsittely ’ ja tuotteen valmistus suoritetaan esimerkissä 38 kuvatulla tavalla. Saadaan 1,7 g otsikon yhdistettä amorfisena tuot-30 teenä (petrolieetteristä).
MS: m/z = 655 (M+H+) DC: Rf * 0,7.
• » * · 41 113871
Esimerkki 40
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliase- taatti a) Liuosta, joka sisältää prednisoloni-17-etyyli-5 karbonaatti-21-mesylaattia (tai analogista -21-p-kloori- bentseenisulfonaattia ekvimolaarisen määrän), fenyylietik-kahappoa (145 mg) ja trietyyliamiinia (112 mg) (tällöin muodostuu välituotteena trietyyliammoniumfenyyliasetaatti) dimetyyliformamidissa (tai asetonitriilissä (25 ml) sekoi-10 tetaan 3 tuntia noin 45 °C:ssa (öljyhaude). Sitten dime-tyyliformamidi tai asetonitriili tislataan pois vakuumissa ja jäännöstä käsitellään metyleenikloridilla (30 ml). Orgaaninen faasi pestään peräkkäin 1 N HC1-vesiliuoksella ja 4 kertaa vedellä. Kromatografoimalla esimerkissä 2b) ku-15 vatulla tavalla ja kiteyttämällä dietyylieetteristä saadaan otsikon yhdiste, jonka tunnusluvut ovat samat kuin esimerkissä 2 b) ilmoitetut.
b) Sama otsikon yhdiste saadaan, kun prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-desoksi-21-jodidia (600 mg), fe- 20 nyylietikkahappoa (150 mg), trietyyliamiinia (2,5 ml) keitetään palautusjäähdyttäen asetonitriilissä (25 ml) 45 mi-: nuuttia ja reaktioseosta käsitellään ja tuote eristetään . / samoin kuin kohdassa a).
• ♦ c) Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-desoksi-21- , 25 jodidia (600 mg) kuumennetaan 100 °C:ssa (öljyhaude) ka- • ’ liumfenyyliasetaatin (Rhone-Poulenc) (200 ml) kanssa ve dettömässä dimetyyliformamidissa (25 ml) 40 minuuttia, v · sitten seos jäähdytetään ja kaadetaan puolikyllästettyyn
NaCl-vesiliuokseen, jolloin siitä saostuu suodatettavissa ;· 30 oleva öljymäinen vaha, josta suodattamisen, vedellä pese- misen ja kuivaamisen (vakuumi, P205) jälkeen saadaan sili-kageelillä ja kiteyttämällä otsikon yhdiste, jonka tunnus-luvut ovat samat kuin esimerkissä 2 a) tai 2 b).
* * i I i * * 113871 42
Esimerkki 41 (katso myös esimerkki 13)
Predni soloni -17-etyyl i karbonaatti - 21 -p-metoksikane-lihappoesteri
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (3,2 g) liuokseen 5 vedettömässä pyridiinissä (20 ml) tiputetaan 0 °C:ssa sekoittaen p-metoksikanelihappokloridin (2,1 g) liuos vedettömässä dioksaanissa (10 ml). 5 - 6 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan puolikyllästettyyn NaCl-liuokseen (500 ml), sakka eristetään (48 tunnin seisotuk-10 sen jälkeen) suodattamalla (poimusuodatin), liuotetaan me -tyleenikloridiin, liuos pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla, liuotin tislataan vakuumissa ja jäännös kiteytetään dietyylieetteri/di-isopropyylieetteriseokses-ta. Tuote suodatetaan, saadaan 3,9 g otsikon yhdistettä, 15 sp. noin 197 °C.
MS: m/z = 593 (M+H+) DC: Rf « 0,75.
Reaktiotuote voidaan mahdollisesti kiteyttää uudelleen etanoli/dietyylieetteristä. Samalla tavalla voidaan 20 6a-metyyliprednisoloni-17-etyylikarbonaatista valmistaa sen 21-p-metoksikanelihappoesteri.
Tarvittavan p-metoksikanelihappokloridin valmistus 25 g p-trans-metoksikanelihappoa sekoitetaan tio-nyylikloridin (60 ml) kanssa 14 tuntia 20 eC:ssa ja keite-, 25 tään sitten palautusjäähdyttäen 45 minuuttia. Ylimääräinen • ;1 tionyylikloridi tislataan pois, sitten tislataan suurva- kuumissa (0,2 mm Hg). 125 °C:ssa tislautuva keltainen nes-v 1 te muuttuu kiinteäksi jäähtyessään, sitä säilytetään va- kuumieksikkaattorissa P205:n yllä ja sitä voidaan tässä 30 muodossa käyttää reaktioihin. Saanto: 26,7 g otsikon rea- :: genssia.
• » • » > » · 113871 43
Esimerkki 42
Predni soloni -17-n-propyylikarbonaatt i - 21-p-metoksi-kanelihappoesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 41 kuvattiin saa-5 tetaan prednisoloni-17-n-propyylikarbonaatti (3,2 g) reagoimaan p-metoksikanelihappokloridin (2,1 g) kanssa. Reak-tioseoksen jatkokäsittelyllä, eristämällä tuote ja kiteyttämällä saadaan puhdas otsikon yhdiste (mahdollisesti myös amorfisena). Saanto 3,7 g.
10 MS: m/z = 607 (M+H+) DC: Rf * 0,75.
Samalla tavalla voidaan 6a-metyyliprednisoloni-17-n-propyylikarbonaatista valmistaa sen 21-p-metoksikaneli-happoesteri.
15 Esimerkki 43
Predni soloni-17-isopropyylikarbonaatti-21-p-metok-s ikanelihappoesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 41 kuvattiin saatetaan prednisoloni-17-isopropyylikarbonaatti (320 mg) ve-20 dettömässä pyridiinissä (3 ml) reagoimaan p-metoksikanelihappokloridin (220 mg) kanssa vedettömässä dioksaanissa : (1 ml). Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä (seos kaadetaan « - · ! 100 ml:aan puolikyllästettyä NaCl-vesiliuosta), eristämäl lä tuote ja kiteyttämällä saadaan puhdas otsikon yhdiste ‘ 25 (mahdollisesti myös amorfisena). Saanto 310 mg.
: ·: MS: m/z = 607 (M+H+) DC: RF * 0,8.
Esimerkki 44 6-α-metyy1ipredni soloni-17-etyylikarbonaatti-21-p-30 metoksikanelihappoesteri ; Samalla tavalla kuin esimerkissä 41 kuvattiin saa- tetaan 6a-metyyliprednisoloni-17-etyylikarbonaatti (3,2 g) * ’ reagoimaan p-metoksikanelihappokloridin (2,1 g) kanssa.
• »
Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä, eristämällä tuote ja
t * I
» : »
» I
# * ( · »
I I
113871 44 kiteyttämällä saadaan puhdas otsikon yhdiste (mahdollisesti myös amorfisena). Saanto 3,5 g.
MS: m/z = 607 (M+H+) DC: RF * 0,8.
5 Esimerkki 45
Deksametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-p-metoksika- nelihappoesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 41 kuvattiin saatetaan deksametasoni-17-etyylikarbonaatti (3,3 g) reagoi-10 maan p-metoksikanelihappokloridin (2,1 g) kanssa. Reaktio-seoksen jatkokäsittelyllä, eristämällä tuote ja kiteyttämällä saadaan puhdas otsikon yhdiste (mahdollisesti myös amorfisena). Saanto 3,4 g.
MS: m/z = 625 (M+H*) 15 DC: Rf * 0,8.
Esimerkki 46
Betametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-p-metoksikane- lihappoesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 41 tai 43 kuvat-20 tiin saatetaan betametasoni-17-etyylikarbonaatti (330 mg) vedettömässä pyridiinissä (3 ml) reagoimaan p-metoksikane-.·, ; lihappokloridin (220 mg) kanssa vedettömässä dioksaanissa !./ (1 ml). Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä, eristämällä tuo- ", te ja kiteyttämällä saadaan puhdas otsikon yhdiste (mah- t; 25 dollisesti myös amorfisena). Saanto 350 mg.
• ·' MS: m/z = 625 (M+H+) ...; DC: Rf * 0,8.
Esimerkki 47 tai 48
Prednisoloni-17-iso- tai -17-n-butyylikarbonaatti-30 21-p-metoksikanelihappoesteri : Samalla tavalla kuin esimerkissä 41 tai 43 kuvat tiin saatetaan prednisoloni-17-iso- tai -17-n-butyylikar-bonaatti (330 mg) vedettömässä pyridiinissä (3 ml) reagoi- i * ’·;' maan p-metoksikanelihappokloridin (230 g) kanssa. Reaktio- ; 35 seoksen jatkokäsittelyllä, eristämällä tuote ja kiteyttä-
* I
45 113871 mällä saadaan puhtaat otsikon yhdisteet (mahdollisesti myös amorfisina). Saanto 370 mg tai vastaavasti 330 mg otsikon yhdistettä.
MS: m/z = 621 (M+H+) 5 DC: Rf « 0,8.
Esimerkki 49 (katso myös esimerkki 41)
Pr edni soloni -17-etyy 1 ikarbonaatt i - 21 -kanel ihappoes- teri
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (3,2 g) liuokseen 10 vedettömässä pyridiinissä (20 ml) tiputetaan 0 °C:ssa sekoittaen kanelihappokloridia (2,0 g) vedettömässä dioksaa-nissa (10 ml). 5 - 6 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktio-seos kaadetaan puolikyllästettyyn NaCl-vesiliuokseen (500 ml), sakka eristetään (48 tunnin seisotuksen jälkeen), 15 suodatetaan (poimusuodatin), liuotetaan metyleeniklori-diin, liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännös kiteytetään dietyylieetteri/di-isopropyylieetteriseoksesta. Kiteet suodatetaan, jolloin saadaan 3,8 g otsikon yhdistettä, 20 sp. noin 146 °C.
MS: m/z = 563 (M+H+) ; DC: Rf m 0,7 • · ! / Reaktiotuote voidaan mahdollisesti kiteyttää uudelleen • » !;! etanoli/dietyylieetteriseoksesta.
25 Esimerkki 50 ·* Prednisoloni-17-n-propyylikarbonaatti-21-kanelihap- .. i poesteri '·, '· Samalla tavalla kuin esimerkissä 49 kuvattiin saatetaan prednisoloni-17-n-propyylikarbonaatti (3,2 g) rea- 30 goimaan kanelihappokloridin (2,1 g) kanssa. Reaktioseoksen ; : jatkokäsittelyllä, eristämällä tuote ja kiteyttämällä saa- daan otsikon yhdiste (mahdollisesti myös amorfisena) puh- • · t taana. Saanto 3,9 g.
MS: m/z = 577 (M+H+) :\\ 35 DC: RF * 0,7.
t I « t »
• I
„ 113871 46
Esimerkki 51
Prednisoloni-17-isopropyylikarbonaatti-21-kaneli- happoesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 49 kuvattiin saa-5 tetaan prednisoloni-17-isopropyylikarbonaatti (320 mg) vedettömässä pyridiinissä (3 ml) reagoimaan kanelihappoklo-ridin (220 mg) kanssa vedettömässä dioksaanissa (1 ml). Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä (reaktioseos kaadetaan 100 ml:aan puolikyllästettyä NaCl-vesiliuosta), eristämäl-10 lä tuote ja kiteyttämällä saadaan otsikon yhdiste (mahdollisesti myös amorfisena). Saanto 300 mg otsikon yhdistettä.
MS: m/z = 577 (M+H+) DC: Rf * 0,75.
15 Esimerkki 52 6a-metyyliprednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-ka- nelihappoesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 49 kuvattiin saatetaan 6a-metyyliprednisoloni-17-etyylikarbonaatti (3,2 g) 20 reagoimaan kanelihappokloridin (2,0 g) kanssa. Reaktio-seoksen jatkokäsittelyllä, eristämällä tuote ja kiteyttä- t. ; mällä saadaan puhdas otsikon yhdiste (mahdollisesti myös • · !,,* amorfisena). Saanto 3,6 g otsikon yhdistettä.
MS: m/z = 577 (Μ+Η+) I f i ‘ 25 DC: RF * 0,75.
Esimerkki 53
Deksametasoni -17 - etyy 1 ikarbonaat t i - 21-kanel ihappo- V esteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 49 kuvattiin saa-30 tetaan deksametasoni-17-etyylikarbonaatti (3,3 g) reagoi-. . maan kanelihappokloridin (2,1 g) kanssa. Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä, eristämällä tuote ja kiteyttämällä saa- • « · : ' daan puhdas otsikon yhdiste (mahdollisesti myös amorfise- • t na). Saanto 3,7 g otsikon yhdistettä.
;··35 MS: m/z = 595 (M+H+) • » DC: Rf * 0,75.
«7 113871
Esimerkki 54
Be tametasoni -17 -etyy 1 ikarbonaatt i - 21 -kanel ihappoes- teri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 49 kuvattiin saa-5 tetaan betametasoni-17-etyylikarbonaatti (330 mg) reagoimaan vedettömässä pyridiinissä (3 ml) reagoimaan kaneli-happokloridin (210 g) kanssa vedettömässä dioksaanissa (1 ml). Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä, eristämällä tuote ja kiteyttämällä saadaan puhdas otsikon yhdiste (mah-10 dollisesti myös amorfisena). Saanto 360 mg otsikon yhdistettä.
MS: m/z = 595 (M+H+) DC: Rf * 0,8.
Esimerkki 55 tai 56 15 Prednisoloni-17-iso- tai -17-n-butyylikarbonaatti- 21-kanelihappoesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 49 kuvattiin saatetaan prednisoloni-17-iso- tai -17-n-butyylikarbonaatti (330 mg) vedettömässä pyridiinissä (3 ml) reagoimaan kane-20 lihappokloridin (220 g) kanssa. Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä, eristämällä tuote ja kiteyttämällä saadaan puhdas ,* otsikon yhdiste (mahdollisesti myös amorfisena). Saanto
« I
I.’ 370 mg tai vastaavasti 320 mg otsikon yhdistettä.
MS: m/z = 591 (M+H+)
• t S
‘;7 25 DC: Rp * 0,7.
• * * : Esimerkki 57 (esimerkin 5 optimointi) » t
Pr edni soloni -17-etyy 1 ikarbonaatt i - 21-kanel ihappoes- teri
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (15 g) liuokseen 30 vedettömässä pyridiinissä (100 ml) tiputetaan 0 °C:ssa se-; koittaen kanelihappokloridin (trans-muoto) (9 g) liuos ve dettömässä dioksaanissa (50 ml). 4 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa (DC osoittaa halutun reaktiotuotteen täy- ! * dellistä muodostumista) reaktioseos kaadetaan puolikylläs-·.: 35 tettyyn NaCl-vesiliuokseen, kiteinen sakka suodatetaan, se 1 f » i « 113871 48 pestään vedellä ja kuivataan, lopuksi vakuumieksikkaatto-rissa. Se kiteytetään etanolista (esimerkiksi liuottamalla noin 80 ml:aan kiehuvaa etanolia, antamalla liuoksen jäähtyä 20 °C:seen, suodattamalla ja pesemällä kiteet etano-5 lilla), jolloin kuivaamisen jälkeen saadaan 15,0 g otsikon yhdistettä, sp. 146 °C (terävämpi sp. kuin esimerkissä 5). MS: m/z = 563 (M+H+) DC: Rp * 0,7
Esimerkki 58 (katso myös esimerkki 41) 10 Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-p-metoksikane- lihappoesteri (optimoitu valmistus)
Samalla tavalla kuin esimerkissä 57 kuvattiin saatetaan prednisoloni-17-etyylikarbonaatti (15 g) reagoimaan p-metoksikanelihappokloridin (10 g) kanssa kanelihappoklo-15 ridin sijasta. Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä ja kiteyttämällä saadaan puhdas yhdiste. Saanto 14,9 g otsikon yhdistettä, sp. 201 °C.
MS: m/z = 593 (M+H+) DC: Rf * 0,75 20 Esimerkki 59
Predni soloni-17-etyy1ikarbonaa11i-21-(3,4-metylee-nidioksi)bentsoaatti
Samalla tavalla kuin esimerkissä 41 kuvattiin saatetaan prednisoloni-17-etyylikarbonaatti (3 g) vedettömäs- .1 , 25 sä pyridiinissä (35 ml) reagoimaan 3,4-metyleenidioksi- • * * • ; bentsoehappokloridin kanssa esimerkissä 41 käytetyn happo- • kloridin sijasta. Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä ja ki-teyttämällä dietyylieetteristä saadaan 3,34 g otsikon yhdistettä, sp. 154 °C.
30 MS: m/z = 581 (M+H+) ; DC: Rf * 0,7
1 I
t f Λ0 113871 49
Esimerkki 60
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-(4-fenyyli )ka-nelihappoesteri
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatin (3 g) ja 4-fenyy-5 likanelihapon (2,0 g) liuokseen vedettömässä metyleeniklo-ridissa (60 ml) lisätään 0 °C:ssa sekoittaen 4-dimetyyli-aminopyridiiniä (84 mg) ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,75 g). Aluksi kirkas liuos samenee nopeasti. 6 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa DC-näytteessä ei 10 enää näy eduktia. Reaktioseosta pidetään sitten 2 päivää +4 °C:ssa ja 2 päivää -15 °C:ssa (pakastin), erottunut disykloheksyyliurea suodatetaan, pestään kylmällä (noin -15 °C) metyleenikloridilla ja orgaaninen liuotin haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kiteytetään kiehuvasta dietyy-15 lieetteristä ja kiteytetään uudelleen etanoli/dietyyli-eetteriseoksesta. Saadaan 2,0 g otsikon yhdistettä, sp. 196 °C.
MS: m/z = 639 (M+H+) DC: Rp * 0,8.
20 Esimerkki 61
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21- (trans-3,4-me-tyleenidioksi)kanelihappoesteri ,·* Samalla tavalla kuin esimerkissä 60 kuvattiin saa- ;;; tetaan prednisoloni-17-etyylikarbonaatti (3 g) reagoimaan 25 trans-3,4-metyleenidioksikanelihapon kanssa 4-fenyylikane-·’ ·' lihapon sijasta. Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä, eristä mällä ja puhdistamalla saadaan 2,1 g otsikon yhdistettä.
V : MS: m/z = 607 (M+H+) DC: RF « 0,8 30 Esimerkki 62
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyylipropio-1ihappoesteri » ·
Samalla tavalla kuin esimerkissä 60 kuvattiin saatetaan prednisoloni-17-etyylikarbonaatti (3 g) reagoimaan : 35 fenyylipropiolihapon kanssa 4-fenyylikanelihapon sijasta 113871 50 (reaktioaika 24 tuntia). Reaktioseoksen jatkokäsittelyllä eristetystä öljystä (2,4 g) otsikon yhdiste kiteytyy hitaasti useiden viikkojen seisotuksen jälkeen pitkinä kiteinä, joita on vaikea valmistaa puhtaina. Öljymäiskitei-5 sen raakatuotteen mittaustulokset: MS: m/z = 561 (M+H+) DC: Rf « 0,8
Esimerkki 63
Prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21- (5-f enyylipen-10 ta-2,4-dieenihappo)esteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 60 kuvattiin saatetaan prednisoloni-17-etyylikarbonaatti (3 g) reagoimaan 5-fenyylipenta-2,4-dieenihapon (= kinnamylideenietikkahap-po) kanssa 4-fenyylikanelihapon sijasta. Reaktioseoksen 15 jatkokäsittelyllä, eristämällä ja puhdistamalla saadaan 3,1 g otsikon yhdistettä, sp. 164 °C.
MS: m/z = 589 (M+H+) DC: Rf 1 0,8.
Analogisia näiden esimerkkien kanssa ovat seuraavat 20 taulukkojen 1 ja 2 esimerkit, joissa R(l)' esittää 21CH20-ryhmässä olevan koko sivuketjun.
: Synteesi tuotteiden karakterisoimiseksi mitattiin kulloinkin vain massaspektreillä saadut molekyylipainopii- • · kit (m/z = ... (M+H+) (öljyn tai vahan tai amorfisen tai , 25 kiteytetyn tuotteen) ja yleensä ei tämän jälkeen suoritet- * ;1 tu yhdisteen puhdistamista kiteyttämällä (uudelleenkotey- * < 1 tys) tai kromatografoimalla.
• ♦ · * t 113871 51 _ +
W N I
Ξ E + CM
Έ r- —' ΙΩ tn
O
τ3
m I
<fl " O
O O
tn
.|_| *— ^ CC
O ε /°. 31 cL k)I
So^x. ~ ^ tn ^ 3C =c a: ~ C N ro · » 1 __ M - *« C* >- 1^. °
Oj -- ··
•H
Ό ^ rr in
H CM „ X
0 . s— CC ' ,t* 5 ~ “ S> -P ' -1-1--
M '—' ° _ 45 M
O en I ·" "· -H d) M I O ; O *θ ιί g tn 0 , — > -h P | o o: tn o co M ' o . y βΦΜτ- V * l A --I fi (¾ 31 * §/<e V 0) O (3 . · : o — o —X - > -P +j :tö ±: ·. : \- / a) λ +j \ / C a) tn : · * / \ φ o -h ” CM / \ g 4J ϋ f λ-- <£,-- *, · \ at / \ 9 < —+·..» >- >-* im , , • * . *— \ / w ·π ·Η
• · _ \ / (OOP
/-Λ Λ -H Ό / 'λ -H Ρ >, - — U Λ r-H O Λ r\ \% / >i rH fi ^
; : · \* / >i^(0 O
-Vv tn o O r .
cm ft ft °
° O ft ft I
Λ ιβ <ΰ Μ Λ Ä Ο - ill Ο , .—ι -Ρ tn tn \ / -Ρ Μ Μ Τ : · ; ο α) ο ο ' Μ -Ρ Λ Λ .··*, Μ >ι Ρ Ρ — • · 3 :<ΰ <ΰ (0 ο ·· -I « Μ Λί w . , 3 ___ ... rö ·. ·: εη •: * * * ο ο τ- •Γ-ι Ρ *·.
Ice 113871 52 _ +
(Λ| n I
^ ^ ί CM Μ* ΙΟ CO
S 00 O) O 00 — in in ίο ιο l
o I
, o O
b 1 6 . s Λ
q T -1 V
Y I & € rr in in in m
£ X I I I
rr CM CM CM CM
O O O o •Il -1-1----- X5 S-i H (D <tS g | Ϊ I ? 2 ° 8 : ® ° ad £ £ gj gj <D Λ +J ^ ™ ™ C CU to * * ' _ _ . 0) o h ro ® £> ΓΓ £ί ΓΙ
g 4j ^ r· t— CM CO CM CO
: : ; o -h
’ Oi TS
; *. *. CX -H -H — -r : ,· <ts ts m _ o m -h Ti ir
H H >1 o ° O
...I ή o Λ —. o : ; : >i x «s o JL i
m o o »o I
:·. S Ιό V Ηφ ^ M M T © ” : * : ω o o z © (7^1 « y m s - * KJj = ·. ,· :«j cd cd o O o : « m m ·:·: ° S « ” “1 < Ö t- i- r- T- 53 113871 ✓ _ + _
col -ϋ I
I ς n o oo
Έ oo f". co 2 S
— ΙΩ LO LO Ci Zi
O -H
I o u O to I a)
« ^ O -H
^ CM O TJ
r- HT =C | . w
OC O O O
CO --- O J^-^Z
i5 6 ? — m m m m
Ci X I X X
Q- CM N «N «N
O O O O
Il II
-1-1-----
£2 H I
H O) Λ
S e O
:rö cö O O O O O *
£ V U CO CO CO CO ..H
• 1—I C «. ^ ^ £> 'O
:·.: ° . σ> σ> ω σ> λϊ·η
> . ti ti 'm *Μ N cm CM d) O
d) -C -P __ ^ ^
·,' ö 0) ω X)»- JO»- -Q r— .O «— (N -H
^0-H CM CO CM CO CM CO CM CO — -P
»* * O *H
: · : a ό • * Οι Ή -H ZL· . ] , fO HO M pu —»— Λ ·Η Ό -Γ ™
H M >1 . O CM
·’·'*· rH O Λ C·4 Q O
>1 h G O X, X
>1 M (d , „ *° O
CO O O v-> ,
Λ! (¾ (¾ CM N TT* I
o a a -r- ‘ -*- A
Λ ® n! ^ /P—s -y
H Λ ί O O O \( . I
:-: JS 2 3 <" — o Kjl
;· >i >i I I I
., , >1 >Ί >1 I I I ' : · · 4-> ω ω Av ys. c_> o ui p 0 o g . . ; x ^ ^________ o p co r* co ω
Ί > H
<C C T- Ί- T— f 54 1 13871 _ +
(01 N I
a e + ,. _ e
*> If) ID ID CD
in ίο in if)
O I I
o o o * *Φ 1 j6 J0
« So O
-H K> K>
O Q 3= 3C
— m in m X
ΰ I II «
rr cs rsl cS U
O O O i I II l— -1-1-----
Λ M
H (U
(0 6 CO
ί> Ή T-
)(0 0) 0 O O
6 CU M CO CO CO CO
rH G ^ _ o p -q .ο cn cd t! £ 13 - - " w '· 1 So -H » « £ £ .·*, a -μ m__N____ ο -ή ... di Ό • ‘ d Ή ·Η
,. I (0 Ό M
: * : λ ·η ό —
,:. I—I ο Λ O 3C
·* 7! ζ Ο CM «Μ ,·; . ω ο ο Ο Ο Ο
‘ ^ d d . ζ_5 Q
& III !φ ! jö jö ... ® O O K) O K) k» ... -P Λ Λ _ 02 _ _ : . >i v-t s-ι ^ -h ie se.
: : us x * o ^ w : o o o «-cm co •I—I p r- ^" «“ «~ ·;*·: c c t·*" r-^ 113871 55 _ +
(Λ N I
2 E + N * Ί> ιο co — in in
O
o
I I
o ^
t— ς_> O
CC cm u ziz z 0 o b- b- rr in in
ΰ I I
0C CM CM
O O
1 I
—I-1-----
XI M
-rH φ (Ö g > Ή ^ _
m O o O
g <D Μ Μ CO
"S' 2 · ΐ ί " " • · C α) ω _ *** Φ ο ·η 5 5 ΤΙ
; ; g -ρ CM CO CM CO
ο ·η • CU xs ·· di ·Η ·Η τ : : ta ό n , • · £! -H ό -η >μ >! o >i h ö n: 0
. : '. >ι Λ! <d I
V * in O O ” ' Λί a cu o rc O d CX n c > Λ id id ^ S-l Λ Xi ^ Il :· id -H -M □□ _ " ' ‘ -V Ή r-l
, , >i >1 O
·. * >1 >1 >1 I \ . -P in tn I \_ M M M /—T\ /Z^Z\ : · : Φ o o // n\ //n\ : +J Λ X! / f z <{ z >1 P P \V j/ \V w : : :id rd id Vs·—' / \Λ·—/ ... « M M '-' '-' *· : oo^ ·:·: n ^ C T—* t— 113871 56 _ +
coi .N X
»Et „
Σ M
LO
If!
O
"0
H
en <\ 1 en —> __ a; r: ' j§ tr i
g o a: I O
H O) / % . O
ö en o ar \ O (d^ ι =π -* γ^>· \
O cm · k> · « * 1>Q
C - ·< a: >- m <1 Ό __ a)
M
CX ~ «>
CM Ei X
·· ___ rr cm
H * ^ O
Ό ^ “ •H -- 1 1-1--—
0 v_^ O _ Λ M
M a: I Ή <u -H . o = O (d 6
+-* f—. I 'w' > -H
M , Λ a: :(d en O
O 1 e-, ? y G O H
tn 1 * ί/\ a) o Μ 3 o — o—^ „7) +J +J :rd
iM \ 7 -/ <D Ä -P
r <u \ / e ai en «r . Oi 7 \ 0) O -H ™ ·· CM / \ S +J Λ : ; e )-\ co---—
··* \ <T>/ \ O H
. *; *. < —t—m >- )—« hM R4 _1 ^ * \ / rd Ό Vm :v, —7-( λ -h ό : .* / Vv -h u >i _ /* Λ H o Λ \\ / >1 rH e ·... V_/ >1 Ai rd
-en O O
; : cm \χ x d d 0 Odd Λ rd rd — U Λ Λ rd -H -H v_?
. Ai Ή Ή O
>1 >i TT
, . iH I>1 C-5 • · -M en en \ _ ·· -M Ai Ai \^>\ • CN a) O O — \ „ 4-) Λ Λ tfi
• · O >1 U H Y
• ’ Ai :rd ro td L^_ /
Ai « Ai Ai ·,.,· P __ . . 3 : *,: m 00 • Em -n P t— 113871 57 W 5 I in E. ί h* *- oi 2 in r* — in in in
O
I zc © — o o o
Co ** / ZL· U ^ \ O / «Λ y\ f< w \_ — in in in
ΰ I X X
ΓΤ CN IN CN
0 o o 1 I ) —i-1---- V 0 •H 0) <0 g
> -H
:(0 W O O CO CO
g CD M CO r- *-
Ή C
<D O m _ο .q S 0 " £ 5 « £ . * a -p v Ν π__^__^_ ·''· o -h . O4 Ό . · . Oj Ή -r-i _ : : m ts o • £ -H O o , -H 0 >1 I—I Ο Λ © - >ί Ή 0 (J n • · >s ^ <ö zc. ~ zf
', · cn 0 0 -. _S* O
£ a ft λν 3: c .
0 04 04 O f, ^ £3 (0 (0 n Cl / Ο Λ rO ^ ^ ν'
(0 -H ·Η cm JC
' VI H rH t 5 \ . . >i >< r: oo • » l>1 r^i / / ' ‘ -P cn in \ ____ J / -p v v \<Z>\ r<Z>\ ··· (D00 \ "^ \ \ : £ λ λ oo c/o N_ :: :ίΰ (0 (0 / / r s ,., « v V V ^ ; o o ..... no CN CO ^
< ö C>P CN CN
_ +
W N I
113871 58 ^ "t r>. t— in in cm in in — in in m m o o
(M
a= o
5 I I I aT
000 0 000 γ- σ>
5 i” x« ^ X
= υ~ V 9 o"
1 C d I
I I __———
Λ U
•H <U
fC g > -H > »
:nJ en O O O O CO
g CU M CO CO CO τηI G _ » ., «.
., 0) q CD 05 05 JD
... -P -P :t0 CM CM CM 1—
., β d) Φ _Q t“ XJ τ“ X2 T“ CO
: : .ä R '3 cm co cm co cm co <- '* S -P ,¾_____ : : ο ή
Qj Ό :*, , & -π -π _
* · rö T3 P
Λ -Η Ό O
. ·Η P £*1 .,. rH Ο Λ °
>ι Ή β O
Ϊ * (SJ
m O O '
Ö4 0j “P
O Q, (1 __ _ _ o X3 (0 (ö 2C ^
, li Λ Λ CM «M CM
"P 'Π O f*) c"0
* Ή r-l O
. . >1 >1 o o o , ’ , >1 ΪΡ iP /
Jj ra »
* > ί Λ Λ O O O O
·· « m j* .
....; -° p m <£__ r- co < G oT cm" cnv cm _ +
Φ\ N X
113871 59 ^ ί τ- C0 Γ>· 2 't CM 'ί ΙΟ — ίο in ιη ιο
, I
ο ο ο ο Ξ ι °~ α Γ^\ θ' 31 ο ο ° ο χ, X K κ ** '^^/Ζ '^~y=> r~r in in in in
ΰ X X X X
ΓΤ CM CM CM CM
“ O O O O
II
—I-1--------- Λ p
-H <D
(0 £
> -H
:(0 to o o O O
£ O P CO CO CO
H C _ 2 R oi σο m co ,· : ο λ '5 Ν Ν ^ '; : S ο -η χ £ jz £ £? « » ^ CM CO CM CO CM ^
O -H
::: o ό • Οι Ή ·Η ;*, » ro ό μ • £ Ή Ό Η Μ >ι —f * H O Ä C_> .,, >ι H fi ^ >ι X (0 Ο Ο : : : tn Ο Ο , ν ο • μ ο ο <-> *-> 0 0 0/ nr ο S 5 ^ = to -η ·η \ ο _Γ a:
χ <=> ° S
·.. : 5 & & ^5%/ / . __/ -ρ * λ: \ r^\ ·· o ο ο \,% — \ "^ \ \ : ’ : -ρ λ λ υ -5^ τ c/o ο >ι Ρ Ρ Κ> , / /
: : k λ ϋ ι^^-/ -S
• * * * »
‘. I 0 0 O r- CM
n P 0) T- t— T- ^ C CMV CM (N θΓ 60 1 13871 __ +
C0| N I
a ε + ω « o 2 r·- o en '—If) CD If) o o
I I
N a in ° ~ I o =*= °
ϋ O o I
vj =<„ rt..s __Cl©_o rr in in in
Si X X X
nr cn cn CM
U O O
I I I
—I-1----
A U
H (U
ce e
> -H
:ni w 0 q ο O
S <” £ « ° 8 $ ° -,¾ o) cn cn
0) Ä +» CM CM CM
• e a) to * * _
I ° ί CM ί) CM CO CM CO
ό ’"·Η-f----
Oj ή -h (COM ^ ! 1 ; λ ή ό cm
' -rH M >1 O
η ο λ r: -r- >1 rH C O -t
' " >1 Λ « I CM
• · cnoo_ ^ o ·.* · μ α ο, π: —T* x>
0 Q-i Oj cm -,- O
Λ cö fö (-«. O
U A Λ ° O
to -h -h o / -1 *° ή h \ /\ ^ —c —\ m . * S Ö Vf 'z:c z-o I mJaL®_0_ co m , Ο Ο T- T— t- • ·»· · m—i p - —- -
* < c CM CM CM
_ +
W| ϋ I
61 113871
a e + ,- O
Έ * CM
— CD CO
l S
0 I
°\ 1 -¾. '9' Q i_ ~ in in
Si I
nr CN CM
o o
1 I
—I-1--- Ä P •H 0) (ο ε
> -H
:¾ en o o o
6 a) P m CO
_l r1 ' s 5 M a a . ω ä -p ^ ^ c cu ω * ä _ ο) o -h £> £ it : : s -p λ: ^ cm co •, * 0 Ή ... ft _
• ft -Η -H
: , · to ό p ^
ί -H T) N O
: · -n p >i o <-> r-ι ο λ 7; i ' !>i Ή C m : : >i x <0 \ 3c • tn o O \__ ,, jc ft ft /Z^\ \
0 ft ft / / ^\\ Z Z
Ä (d rd (()) \ / pää \y // \ / .: Λ h h \_2z_/ />^a
Ä H H V
:: >i >i >— o \w/
>1 >1 >i /T— ^ Y—V
-M CQ CO r—( / : (u o o /( x\ Zj . . >1 P P \\__// J? *,,, · :td (d rrJ \ / ^ . M Ä Ä___ ’· : co Is* ....: o O r- 1- < c j£_|jn__ 62 1 13871 _ +
1Λ| n I
a e + _ m e 2 O 00 00 — co in in o
O
V.
z 5 S
* h £> s·® ooo —r in in in a x x x
rr CN CM C«J
0 u o
1 I I
“1-1---- Λ o H (1) G g > -H -
:rd 02 O O 00 O
g d s-ι co T- co • · rH c <d ο σ> η σ>
-P -P :G CM ,- CM
:: ο) λ -p ' C CD CO _q C5 ·Ωτ—
N CO T- CM CO
: ο ή O-ι Ό
1 O-ι *H *H
ic ό o <n Λ -Η Ό o — -H P >1 ϋ ,-
*. · H O S C_> O
Ή G I I
>1 -¾ <U ' ' to o o ^ o m o* o* nr f ^ «ο o o. a 0
ΡΠ Π3 CO \ O
: S 5 5 V-\ // : ^ /p\ £ N= VO) : . >i >i >i \v 7/ \ / '/ : ,· -p co co \v—/ V—< \ / -p a: λ: \ />—-\ /7-0.
v: ui o o o :, ‘ · '« y Λί____ 0 0 CO Oi o •i-i p ^ *v a_
C G CM CM CM
113871 63 _ +
</)\ X* X
a e + N o Έ. o ro — U3 ΙΛ
' I
s ϊ ° Ξ I h
CC
0 J
V/ 2 I z
O 5 S
—r in in
£i X X
rr cm cm
“"O O
1 I
-1-1---
Λ M
H OJ
Λ g
> -H
toi w o o O
S CU M CO CO
-—ip: ^ 9 «π σ> -μ 4-) :tö λ. cm cu a a ™ e ® k n* r £ r-
.·*. S ° 3 ™ 00 CM CO
. . O -H
·, · a ό a -h -H IE ;e
' · 2 ^ 0,1 «M
• · Ä -H Ό H μ >1 ° o :· a o a: o (_>
>1 a fi I
>, M (0 ' I
ω o o = I
Ai a a o o a a „ fill A3 id (0 " Ky s-ι ai a n: • te a a c}
Ai a a wv | : >i >i >i v z z z 4J IQ W \ / / \ a a: Ai )-( / \ — : v. cu o o /y-M\ *o : · a Λ A3 /( -T- >1 m m \v y/ 7Z o
• · :cd fö n3 Vs—'/ O
« Ai Ai_____ :y ä g s a
• * C Ö CM CM
113871 64
Lista 2 A) Seuraavat kaavan IV mukaiset karboksyylihapot tai niiden aktivoidut johdannaiset tulevat esimerkiksi kysymykseen lähtöaineina: 5 1. Bentsoehapot ja johdannaiset
Bentsoehappo; 2-, 3- tai 4-metoksibentsoehappo; 2-, 3- tai 4-klooribentsoehappo; bromi- ja jodibentsoehappo; fluoribentsoehappo; 2,4-, 3,4- tai 2,6-difluori- tai -di-klooribentsoehappo; 2-, 3- tai 4-metyylibentsoehappo; 10 3,5-dimetyylibentsoehappo; 3- tai 4-trifluoribentsoehappo; 4- syaanibentsoehappo; ftaalialdehydihappo; tereftaalialde-hydihappo; ftaali- ja tereftaalihappo; 4-asetaminobentsoe-happo; 4-asetaminometyylibentsoehappo; 2-, 3- tai 4-nitro-bentsoehappo; 2-metoksi-4-nitrobentsoehappo; asetyylisali- 15 syylihappo; 3,5-diasetoksibentsoehappo; 4-(tert-butoksi)-bentsoehappo; 4-tert-butyylibentsoehappo; 3,4-metyleenidi-oksibentsoehappo; 2,3-, 3,5 tai 2,6-dimetoksibentsoehap-po; 2,3,4-trimetoksibentsoehappo; 4-formaminobentsoehap-po; 4-BOC-aminobentsoehappo; 4-merkaptometyylibentsoehap-20 po; 4-fenyylibentsoehappo; 4-bentsyylibentsoehappo; 4-fe- nyylikarbonyylibentsoehappo; 4-fenoksibentsoehappo; bent-·,: sofenoni-4- tai 3- tai 2-karboksyylihappo; tiaprofeenihap- ···[ po; 5-tert-butyyli-isoftaalihappo; aminobentsoehapot, var- ! ! sinkin 4-(dimetyyliamino)bentsoehappo.
25 2. Heteroaromaattiset karboksyylihapot ;* 2-, 3- tai 4-pyridiinikarboksyylihappo; nikotiini- • happo; 2-merkaptometyylinikotiinihappo; 2-kloorinikotiini- • happo; 2-fluorinikotiinihappo; 6-metoksinikotiinihappo; 6-kloorinikotiinihappo; 6-asetamidonikotiinihappo; pyri- :* 30 diini-2,6-dikarboksyylihappo; pyratsiini-2-karboksyylihap- ; po; 6,6'-ditiodinikotiinihappo; tiofeeni-2- tai -3-karbok- ... syylihappo; 5- tai 4-metyylitiofeeni-2- tai -3-karboksyy-
I I
lihappo; 5- tai 4-klooritiofeeni-2- tai -3-karboksyylihap- • · po; furaani-2- tai -3-karboksyylihappo; 5-kloori- ja 5-me-35 tyylifuraani-2-karboksyylihapot; 5-nitrofuraani-2-karbok- » · 65 113 8 71 syylihappo; furaani-2,5-dikarboksyylihappo; pyrrolikarb-oksyylihappo; imidatsoli-2-karboksyylihappo; 3-isopropok-sitiofeeni-5-karboksyylihappo; 5-klooritiofeeni-2-karbok-syylihappo; 2-, 3- tai 4-metoksinikotiinihappo.
5 3. Aryyli- ja heteroaryylietikkahapot ja analogit tai homologit a) ei fuusioidut hapot fenyylietikkahappo; 2-metyyli- tai 3-metyyli- tai 4-metyylifenyylietikkahappo; 4-(tert-butyyli)fenyylietik-10 kahappo; 2-kloori- tai 3-kloori- tai 4-kloorifenyylietik-kahappo; 2,6-dikloori- tai 3,4-dikloorifenyylietikkahappo; 2- fluori- tai 3-fluori- tai 4-fluorifenyylietikkahappo; 2,6-difluorifenyylietikkahappo; 2-nitro- tai 3-nitro- tai 4-nitrofenyylietikkahappo; 2,4-dinitrofenyylietikkahappo; 15 2-metoksi- tai 3-metoksi- tai 4-metoksifenyylietikkahap-po; 4-bentsyylioksifenyylietikkahappo; 3-kloori-4-metoksi-fenyylietikkahappo; 3-bromi-4-metoksifenyylietikkahappo; 3- nitro-4-metoksifenyylietikkahappo; 3,4-dimetoksifenyylietikkahappo; 2,3,4-trimetoksifenyylietikkahappo; 3,4-mety- 20 leenidioksifenyylietikkahappo; 3,4-dietoksifenyylietikkahappo; 4-bifenyylietikkahappo; 3-fenoksifenyylietikkahap-, : po; 2-asetamino- tai 3-asetamino- tai 4-asetaminofenyyli- ··[ etikkahappo; 3-(N)-B0C-aminofenyylietikkahappo; 4-formyy- .'!! liaminofenyylietikkahappo; 4-N,N'-dimetyyliaminofenyyli- .1, 25 etikkahappo; 4-bentsyylioksifenyylietikkahappo; 4-(2-me- • toksibentsyylioksi)fenyylietikkahappo; 4-(4-fluoribentsyy- * < · ··>· lioksi )fenyylietikkahapot; 2-(tiatsol-4-yyli )etikkahappo; » · » *. * 2-(tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappo; 3-fenyyli- propionihappo; D,L-2-fenyylipropionihappo; 3-[4-metyylife- 30 nyyli]propionihappo; 3-[4-kloori- tai 4-fluori- tai 4-me- ; : toksifenyylijpropionihapot; (S)-(+)-2-fenyylipropionihap- .., po; (R)-(-)-2-fenyylipropionihappo; 4-fenyylivoihappo; fe- » » ; noksietikkahappo ja johdannaiset (substituentit fenyyli- * > ·;·' osassa); cis- tai (edullisesti) trans-kanelihappo; 2-, 3- : 35 tai 4-metoksikanelihappo; 4-etoksikanelihappo; 3,4-dime- » » ; i · • · 113871 66 toksikanelihappo; 3,4,5-trimetoksikanelihappo; 4-fluorika-nelihappo; 3- tai 4-kloorikanelihappo; 3-bromikanelihappo; 2- tai 3-nitrokanelihappo; 4-syaanikanelihappo; 4-isopro-pyylikanelihappo; 4-(tert-butyyli)kanelihappo; 2- tai 4-5 trifluorimetyylikanelihappo; D,L- tai (S)- tai (R)-2-(4- isobutyylifenyyli)propionihappo (ibuprofeeni); 4-(isobu-tyylifenyyli)etikkahappo (ibufenak); fenyylimerkaptoetik-kahappo; fenyylipopiolihappo; 2-metyyli-3-(4-tetradekyyli-oksifenyyli)-2-propeenihappo (MTPA); 3-(4-krotyylioksi- 10 fenyyli)propiolihappo; 4-dodekyylibentsoyylietikkahappo (DBAA); bentsoyyliakryylihappo; klorambusiili; 3,4,5-tri-metoksibentsoyyliakryylihappo; 2-(4-(tiatsol-2-yyli)fenyy-li)propionihappo; 2-(ksantonoksi)etikkahappo; 2-fenyyli-syklopropaanikarboksyylihappo (trans); 3-(fenyylimerkap- 15 to)akryylihappo; (4-fenyyli)voihappo; 2-tienyylietikkahap- po; 3-tienyylietikkahappo; N-metyylipyrroli-2-karboksyyli-happo; furyylietikkahappo; 2-, 3- tai 4-pyridyylietikka-happo; 3-(2-furyyli)akryylihappo; 3-(2-tienyyli)akryyli-happo; 3-(3-tienyyli)akryylihappo; 3-(4- tai 2-pyridyyli)-20 akryylihappo; 3-(2-tienyyli)propionihapot: 3-(2-furyyli)- propionihappo; 3-(4-imidatsolyyli)akryylihappo; (N-metyy-,-. : lipyrrol-2-yyli )etikkahappo.
, b) Fuusioidut hapot ::: Indoli-2-karboksyylihappo; indoli-3-karboksyylihap- • » * • · · ,: , 25 po; indoli-4-karboksyylihappo; (N-metyyli)indoli-2-karbok- * syylihappo; 2- tai 1-naftaleenikarboksyylihappo; 2- tai 3- ··* tai 4-kinoliinikarboksyylihappo; ksanteeni-a-karboksyyli- *.· · happo; 1-fluoreenikarboksyylihappo; 9-fluorenoni-4-karbok- syylihappo; 3-indolyylietikkahappo; 2-indolyylietikkahap-.· 30 po; (N-metyyli)-2- tai -3-indolyylietikkahappo; 3-(3-indo- ; : lyyli)propionihappo; 3- tai 2-indolyyliakryylihappo (myös ;v N-metyyli); (2-metyyli-3-indolyyli)etikkahappo; 3,4-(mety- leenidioksi)fenyylietikkahappo; 3,4-(metyleenidioksi)kane- t * ·; ’ lihappo; indoli-3-voihappo; (5-metoksi-indol-3-yyli)etik- i' j 35 kahappo; naftyyli-1- tai -2-etikkahappo; pyratsiini-2-kar- * * * 1 » * » 113871 67 boksyylihappo; flavoni-8-etikkahappo;5,6-dimetyyliksanto-ni-4-etikkahappo (L.L. Thomsen et ai.: Cancer Chemother. Pharmacol. 31 151ff. (1992) osoittivat, että tästä valmistetuilla kortikoidi-21-karboksyylihappoestereillä saattaa 5 olla myös kasvaintenvastaista vaikutusta).
B) Seuraavat kaavan III mukaiset kloorimuurahais-happoesterit (halogeeniformiaatit) tulevat esimerkiksi kysymykseen lähtöaineina: kloorimuurahaishappofenyyliesteri 10 kloorimuurahaishappobentsyyliesteri kloorimuurahaishappo-4-bromifenyyliesteri kloorimuurahaishappo(a-kloori-2-fluoribentsyylies- teri) kloorimuurahaishappo-4-kloorifenyyliesteri 15 (+) tai (-)-kloorimuurahaishappo[l-(9-fluorenyyli)- etyyliesteri kloorimuurahaishappo(9-fluorenyylimetyyli)esteri kloorimuurahaishappo-4-fluorifenyyliesteri kloorimuurahaishappo-4-metoksifenyyliesteri 20 kloorimuurahaishappo-2-nitrofenyyliesteri kloorimuurahaishappo-p-tolyyliesteri ,· : 1): 2,5-bis(hydroksimetyyli)furaanin, 2): 2,6-bis- i * ,· >, (hydroksimetyyli)pyridiinin mono- tai bis-kloorimuurahais- i » . happoesteri; 25 2-hydroksimetyylifuraaninkloorimuurahaishappoeste- ; rl.
I »
( » s I
I I
’ t » ·· I 1 »

Claims (8)

113871 68
1. Menetelmä tulehduksen vastaisen kortikostero-idi-17-alkyylikarbonaatti-21-karboksyylihappo- ja hiili-5 happoesterin valmistamiseksi, jonka kaava on I 0 II
21. Hj-O-C- ( 0 ) „- (C1_4-alkyyli)in-R(l) CO Γ10-C0-0-R(2) , ' U J__J R<3> rV =T I y J i z j ossa A on CHOH tai CHC1 steerisesti mielivaltaisesa konfiguraa-tiossa, CH2, C=0, 9(11)-kaksoissidos, 10. on vety, fluori, kloori, Z on vety, fluori, metyyli, R(l) on fenyyli, pyridyyli, tienyyli, pyrrolyyli, furyyli, *· indolyyli tai fluorenyyli, Ci_4-alkyyli, joka on tyydytty- : nyt, yksin- tai moninkertaisesti tyydyttymätön, . 15 n on nolla tai 1, m on nolla tai 1, R(2) on suora tai haarautunut Ci_8-alkyyli, -(CH2)20CH3, R(3) on vety, a- tai jS-metyyli, tunnettu siitä, että • 1 · : 1 · ♦ 1 » • · » 1 · * · 1 · * 1 1 » · » · 113871 69 a) yhdiste, jonka kaava on II
21 CH2-R(5) CO b™ 0-C0-0-R ( 2 ) 1 l»’ R(3) I γ I μ. z 5 jossa R(5) on OH ja muut substituent it merkitsevät samaa kuin edellä, a 1) saatetaan reagoimaan aktivoidun karboksyyli-hapon, edullisesti halogenidin tai anhydridin tai atsoli-din kanssa, jonka kaava on III 10 R(6) -CO- (0)n- (C14-alkyyli)m-R(l) III j ossa n on nolla, : ,· 15 m on nolla tai 1, ja '/ ·’ Ci-4-alkyyli ja R(l) merkitsevät samaa kuin edellä, ja R(6) on Cl, Br, O [-CO- (O) n-- [ (C) i_4) alkyyli] m-R (1) ] i-, » · f· -0-C (O) CF3 tai muu aktivoitu happoradikaali, tai » , a 2) kaavan III mukaisen halogeenitormiaatin kans- » 20 sa, jossa n on 1, ! m on nolla tai 1, Ci-4 -alkyyli ja R(l) merkitsevät samaa kuin edellä, ja R (6) on Cl, Br tai I, tai 25 a 3) kaavan III mukaisen karboksyylihapon kanssa, .' . jossa ’· *; R (6) on OH ja n on nolla, 113871 70 ja muut substituentit merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa III ilmoitettiin, vettä lohkaisevien reagenssien läsnäollessa, tai b) yhdiste, jonka kaava on II 5
21 CH2-R(5) CO
0. C0-0-R(2)
2. Spy R ( 3 ) Γ JjJ 11 -2 jossa R(5) = Br, I, sulfonihappoaryyli- tai -alkyylieste- riryhmä ja muut substituentit merkitsevät samaa kuin edel-10 lä kaavassa I, saatetaan reagoimaan kaavan III R(6)-CO-(O) - (C -alkyyli) -R(l) III n 1-4 u m .j mukaisen karboksyylihapon suolan kanssa, edullisesti K- 15 tai Na-suolan kanssa tai trialkyyliammoniumsuolan kanssa, jossa kaavassa . R (6) on - [0-Me+] ja ' ; n on nolla, ; ja muut susbstituentit merkitsevät samaa kuin edellä kaa- 20 vassa III ilmoitettiin, jolloin Me on edullisesti alkalisuolan tai trialkyyliammo- ·* niumsuolan kationi. : 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R(l), A, Y, Z, R(3) ja R(4) mer- • · 25 kitsevät patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä ja että R(2) ‘y on suora- tai haaraketjuinen Ci_5-alkyyli, - (CH2) 2-OCH3 .
• * !/·· 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R(l) on fenyyli. 113871 71
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-bentsoaatti, prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti, 5 prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-(3)-fenyylipropio- naatti, prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-(tienyyli-2-etikka-happo) esteri, prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-(tiofeeni-2-karboks-10 yylihappo)esteri, prednisoloni-17 -etyylikarbonaatt i-21-(furaani -2 -karboks-yylihappoesteri), prednisoloni-17-n-propyylikarbonaatti-21-(3)-fenyylipro-pionaatti, 15 prednisoloni-17-n-propyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti, prednisoloni-17-iso-propyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti, prednisoloni-17-n-butyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti, betametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-(3)-fenyylipropio-20 naatti, betametasoni -17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti, *: betametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-(tienyyli-2-etikka- happo) esteri, ‘ > ’ betametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-(furaani-2-karboksyy- : 1: 25 lihappoesteri) , j· betametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-(indoli-3-etikkahap- poesteri), prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-(indoli-3-etikkahap-. po)esteri, ! 30 deksametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti, hydrokortisoni -17-etyylikarbonaatti-21- fenyyliasetaatti, l kortisoni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti, : 6o?-metyyliprednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyli- . ‘ . asetaatti, * 1 » ’ | 35 prednisoni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti, • 1 113871 72 6a-fluoriprednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliase-taatti, 6a-fluorideksametasoni -17-etyylikarbonaatti-21-fenyyli-asetaatti, 5 6a-fluoribetametasoni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliase taatti , 6a,16a-dimetyyliprednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fe-nyyliasetaatti, 17a-etyylikarbonaatti, 21-fenyyliasetaatti Reichsteinin 10 substanssi S:stä, beklometasoni -17α-etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti, 6a-metyyli-9a-fluori-prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti , bet ainetasoni -17 - n-propyylikarbonaatti -21 - f enyyli asetaatti, 15 deksametasoni-17-iso-propyylikarbonaatti-21-fenyyliase taatti , prednisoloni-17-n-propyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti, prednisoloni-17 -iso-propyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaat- ti, 2. prednisoloni-17-n-butyylikarbonaatti-21-fenyyliasetaatti, prednisoloni-17-metoksietyylikarbonaatti-21-fenyyliase-·; taatti tai prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-fenyylikarbonaatti. • I · » · » · • » • V · • I · • » 1 » 113871 73
FI943902A 1993-08-27 1994-08-25 Menetelmä tulehduksen vastaisten kortikosteroidi-17-alkyylikarbonaatti-21-[O]-karboksyylihappo- ja hiilihappoestereiden valmistamiseksi FI113871B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4328819A DE4328819A1 (de) 1993-08-27 1993-08-27 Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4328819 1993-08-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI943902A0 FI943902A0 (fi) 1994-08-25
FI943902A FI943902A (fi) 1995-02-28
FI113871B true FI113871B (fi) 2004-06-30

Family

ID=6496144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943902A FI113871B (fi) 1993-08-27 1994-08-25 Menetelmä tulehduksen vastaisten kortikosteroidi-17-alkyylikarbonaatti-21-[O]-karboksyylihappo- ja hiilihappoestereiden valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5608093A (fi)
EP (1) EP0640616B1 (fi)
JP (1) JP3780007B2 (fi)
KR (1) KR950005838A (fi)
CN (1) CN1062562C (fi)
AT (1) ATE228530T1 (fi)
AU (1) AU674980B2 (fi)
CA (1) CA2130943C (fi)
DE (2) DE4328819A1 (fi)
DK (1) DK0640616T3 (fi)
ES (1) ES2187513T3 (fi)
FI (1) FI113871B (fi)
HU (1) HU217620B (fi)
IL (1) IL110798A (fi)
NO (1) NO304987B1 (fi)
PT (1) PT640616E (fi)
TW (1) TW320634B (fi)
ZA (1) ZA946508B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6043256A (en) * 1996-09-16 2000-03-28 Grassetti; Davide R. Antimutagenic agents
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
CO5310534A1 (es) 2000-08-05 2003-08-29 Glaxo Group Ltd Nuevos derivados de androstano anti-inflamatorios
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
CA2445839A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
WO2002100879A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
KR100472303B1 (ko) * 2002-05-21 2005-03-08 김영미 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체
GB2389530B (en) * 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
US8729108B2 (en) * 2008-06-17 2014-05-20 Christopher J Dannaker Waterborne topical compositions for the delivery of active ingredients such as azelaic acid
JP2012528140A (ja) * 2009-05-29 2012-11-12 ファイザー・リミテッド 新規なグルココルチコイド受容体アゴニスト
CN109320575B (zh) * 2018-04-22 2021-02-12 吉林大学 拟人参皂苷12-酮-pf11及提取方法及其医药用途
CN116135871A (zh) * 2021-11-16 2023-05-19 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种具有抗耐药性的抗菌化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2735110A1 (de) * 1977-08-04 1979-02-15 Hoechst Ag Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2817988A1 (de) * 1978-04-25 1979-11-08 Hoechst Ag Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung
US4242344A (en) * 1979-01-22 1980-12-30 Merck & Co., Inc. Piperazinyl-imidazo[1,2-a]pyrazines
IL66432A0 (en) * 1981-08-04 1982-12-31 Plurichemie Anstalt Process for the preparation of steroidal esters
US4948533A (en) * 1984-03-28 1990-08-14 The Upjohn Company 11a-hydroxy steroid diester
CA1310009C (en) * 1984-03-28 1992-11-10 John Mark Braughler Ester prodrugs of steroids
DE4025342A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-13 Hoechst Ag In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE59410210D1 (de) 2003-01-09
ATE228530T1 (de) 2002-12-15
JP3780007B2 (ja) 2006-05-31
KR950005838A (ko) 1995-03-20
EP0640616A3 (de) 1995-06-28
AU674980B2 (en) 1997-01-16
CN1062562C (zh) 2001-02-28
HUT67959A (en) 1995-05-29
PT640616E (pt) 2003-04-30
US5608093A (en) 1997-03-04
ZA946508B (en) 1995-03-28
EP0640616A2 (de) 1995-03-01
HU217620B (hu) 2000-03-28
IL110798A0 (en) 1994-11-11
DK0640616T3 (da) 2003-03-24
FI943902A0 (fi) 1994-08-25
JPH0789982A (ja) 1995-04-04
EP0640616B1 (de) 2002-11-27
FI943902A (fi) 1995-02-28
ES2187513T3 (es) 2003-06-16
CA2130943A1 (en) 1995-02-28
IL110798A (en) 2000-12-06
HU9402451D0 (en) 1994-10-28
NO304987B1 (no) 1999-03-15
DE4328819A1 (de) 1995-03-02
NO943174L (no) 1995-02-28
AU7147494A (en) 1995-03-09
CA2130943C (en) 2007-07-03
NO943174D0 (no) 1994-08-26
TW320634B (fi) 1997-11-21
CN1105368A (zh) 1995-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113871B (fi) Menetelmä tulehduksen vastaisten kortikosteroidi-17-alkyylikarbonaatti-21-[O]-karboksyylihappo- ja hiilihappoestereiden valmistamiseksi
AU679551B2 (en) Corticoid 17,21-dicarboxylic esters and cortiscosteroid 17-carboxylic ester 21-carbonic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
US4377575A (en) Corticoid-17-(alkyl carbonates) and process for their manufacture
US4975537A (en) Δ9(11) -angiostatic steroids
DK154145B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater
CA1310009C (en) Ester prodrugs of steroids
KR890000678B1 (ko) 소염 작용을 가진 17,17-비스(치환티오)안드로스텐 및 그의 제조방법
CZ284206B6 (cs) Steroidní deriváty a způsob jejich výroby
US5362721A (en) Corticoid-17-alkyl-carbonates substituted in the 17-position, process for their preparation and pharmaceuticals containing them
AU2010252609A1 (en) Novel glucocorticoid receptor agonists
AU725606B2 (en) Process for the preparation of 17-esters of 9alpha,21- dihalo-pregnane-11beta,17alpha-diol-20-ones
KR100450854B1 (ko) α-17치환체가없는신규의프레그난유도체,이들의의약용도,제조방법,및이의중간체및관련화합물
JP3902255B2 (ja) １７−デオキシコルチコステロイド−２１−〔ｏ〕−カルボン酸エステル、その製造方法およびそれを含有する医薬
US4018757A (en) Steroidal[16α,17-c][2H]pyrroles
Łotowski et al. New acyclic dimers of cholic acid with oxamide and hydrazide spacers
KR100255679B1 (ko) 17-할로게노-4-아자안드로스텐 유도체 및 그 제조방법
MXPA94006548A (en) 17-deoxycorticosteroid-21-[o]carboxylic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
Drašar et al. New preparation of steroidal 3-hemisuccinates

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired