FI113864B - Menetelmä indolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia steroidi-5alfa-reduktaasin inhibiittoreina - Google Patents
Menetelmä indolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia steroidi-5alfa-reduktaasin inhibiittoreina Download PDFInfo
- Publication number
- FI113864B FI113864B FI955707A FI955707A FI113864B FI 113864 B FI113864 B FI 113864B FI 955707 A FI955707 A FI 955707A FI 955707 A FI955707 A FI 955707A FI 113864 B FI113864 B FI 113864B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 141
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- -1 phenyl-1, 3-benzodioxolan-5-yl Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 19
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 17
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 abstract description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- UGFILLIGHGZLHE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,4-dihydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 UGFILLIGHGZLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N [5-[5-[5-(hydroxymethyl)-2-thiophenyl]-2-furanyl]-2-thiophenyl]methanol Chemical compound S1C(CO)=CC=C1C1=CC=C(C=2SC(CO)=CC=2)O1 KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- DYGRDOMQJYCJMU-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-4-propylbenzamide Chemical compound CCCC1=CC=C(C(=O)N(C)OC)C=C1 DYGRDOMQJYCJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIHFJRJJGMMPQD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-chlorophenyl)-dimethoxymethyl]benzene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(OC)(OC)C1=CC=C(Cl)C=C1 YIHFJRJJGMMPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 2
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical group C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBNZLIDKEHELSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,1-dimethoxypentyl)-4-ethylbenzene Chemical compound CCCCC(OC)(OC)C1=CC=C(CC)C=C1 WBNZLIDKEHELSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GZNBEOIHTLULAV-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-bis(4-chlorophenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]-1-(1h-indol-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)OC2=CC(CC(=O)C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=CC=C2O1 GZNBEOIHTLULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ATZHGRNFEFVDDJ-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ATZHGRNFEFVDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- GEEHMSFNGGISSO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-[2-[2,2-bis(4-chlorophenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]acetyl]indol-1-yl]butanoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCC(=O)OCC)C=C1C(=O)CC(C=C1O2)=CC=C1OC2(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 GEEHMSFNGGISSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940076701 hydro 35 Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UYDPSGULERCPSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2,2-bis(4-chlorophenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]acetate Chemical compound O1C2=CC(CC(=O)OC)=CC=C2OC1(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 UYDPSGULERCPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)O HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940095585 testosterone-5-alpha reductase inhibitors for benign prostatic hypertrophy Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
113864
Menetelmä indolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia steroidi-5a-reduktaasin inhibiittoreina Tämä keksintö koskee indolijohdannaisten val-5 mistusta, joilla on steroidi-5a-reduktaasia inhiboivaa aktiivisuutta. Erityisemmin tämä keksintö koskee tiettyjen 3- [ (2,2-disubstituoitu-l,3-bentsodioksolan-5-yyli)metyyli-karbonyyli]indolijohdannaisten valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia testosteronin 5a-reduktaasi-inhibiitto- 10 reina.
Steroidihormonien androgeeniluokka on vastuussa miesten ja naisten fyysisistä ominaisuuseroista. Kaikista elimistä, jotka tuottavat androgeeniä, kivekset tuottavat näitä hormoneja eniten. Näiden hormonien ylituotannosta ke-15 hossa johtuu monia ei-toivottuja fysikaalisia oireita ja tautitiloja, esim. tavallinen akne, kaljuus, talirauhasen lisääntynyt eritys, naisen liikakarvaisuus, hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu ja mieskaljuus.
Pääandrogeeni, jota kivekset erittävät, on testo-20 steroni ja se on pääandrogeeni, jota esiintyy miehen plasmassa. Androgeenisen aktiivisuuden päävälittäjäaineita tie- • ♦ ♦ '·· tyissä elimissä, kuten eturauhasessa ja talirauhasissa • 1 · 1' : ovat 5a-pelkistetyt androgeenit. Testosteroni on täten 5a-dihydrotestosteronin esihormoni, jota muodostuu paikal- :·'. 25 lisesti edeltävissä elimissä testosteroni-5a-reduktaasin • » · : .·. toimesta, joista kahden isotsyymin tiedetään esiintyvän ih- • · · ,·;·# misissä, testosteroni-5a-reduktaasi-l:n ja testosteroni 5a-reduktaasi-2:n. Dihydrotestosteronin kohonneiden tasojen esiintyminen monissa sairaustiloissa on täten kiinnittänyt ^ » · • : 30 huomion testosteroni-5a-reduktaasi-inhibiittoreiden valmis- > < » *···1 tukseen.
·**. Testosteroni-5a-reduktaasi-inhibiittorit voivat • » myös olla hyödyllisiä ihmisen eturauhasen rauhaskudossyövän • hoidossa.
• 1 I I t • » » • 1 j 2 113864
Tiettyjä tämän keksinnön yhdisteitä on yleisesti kuvattu WO-patenttijulkaisussa nro 93/17 014.
* EP-patenttihakemus 0 458 207 kuvaa indolijoh- dannaisia, joilla on testosteronin 5a-reduktaasia inhi-5 hoivaa aktiivisuutta.
Nyt on yllättäen havaittu, että tämän keksinnön yhdisteet ovat tehokkaita ihmisen testosteronin 5cx-reduktaasin (ts. 5a-reduktaasi-l:n ja 5a-reduk-taasi-2:n) isotsyymien inhibiittoreita, mikä johtaa 10 terapeuttisiin etuihin, niin että yhdisteet ovat tehokkaampia ja että niitä voidaan antaa pienempinä annoksina.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten indolijoh- i ' 15 dannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi,
f rrV
20 (I)
; (CH^cO-jH
• 25 jossa kaavassa : R1 on C3-C8-alkyyli, ja R2 on C2-C4-alkyyli .
• ·
Alkyyliryhmät, jotka sisältävät kolme tai useampia . hiiliatomeja, voivat olla haarautuneita tai haarau-
* I
*; j 30 tumattomia.
Kaavan (I) yhdiste voidaan johtaa in vivo vastaavasta yhdisteestä, jolla on kaava: • · I » ! 3 113864 (CHjJjCOjR3 jossa R1 ja R2 ovat kuten on määritetty kaavan (I) 10 yhdisteelle ja R3 on biologisesti labiili esteriä muodostava ryhmä.
Termi "biologisesti labiili esteriä muodostava ryhmä" on hyvin tunnettu ilmaisu lääkekemiassa ja tarkoittaa ryhmää, joka muodostaa esterin, joka voidaan 15 helposti lohkaista in vivo vastaavan kaavan (I) yhdisteen vapauttamiseksi. Monet tällaiset esteriryhmät ovat tunnettuja, esimerkiksi penisilliinialalla tai angiotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE), tapauksessa inhiboivina korkeaa verenpainetta vastustavina aineina.
20 Kaavan (HA) yhdisteet eivät ole hyödyllisiä pelkästään esilääkkeinä kaavan (I) yhdisteiden .* *· muodostamiseksi in vivo oraalisen antomuodon jälkeen, vaan
I ! I
ne ovat myös hyödyllisiä synteettisinä välituotteina kaavan j (I) yhdisteiden valmistamiseksi.
• 25 Minkä tahansa erityisen esteriä muodostavan ryhmän j '. sopivuus tätä tarkoitusta varten voidaan määrittää < l k .··, tavallisilla in vitro tai in vivo entsyymihydro- lyysitutkimuksilla.
. Esimerkkejä biologisesti labiileista esteriä 30 muodostavista ryhmistä ovat alkyyli, alkanoyylioksialkyyli *’ (mukaan lukien alkyyli, sykloalkyyli tai niiden aryylisubstituoidut johdannaiset), aryylikarbonyy- lioksialkyyli (mukaan lukien niiden aryylisubstituoidut
I J
, , johdannaiset), aryyli, aryylialkyyli, indanyyli ja • » · 35 halogeenialkyyli: joissa alkanoyyliryhmissä on 2-8 '·*.· hiiliatomia, alkyyli- ja halogeenialkyyliryhmissä on 1 - 8 4 113864 hiiliatomia ja aryyli on fenyyli tai naftyyli, jotka molemmat voivat olla valinnaisesti substituoituja C1-C4-alkyylillä, Ci-C-j-alkoksilla tai halogeenilla. Alkyyli-, halogeenialkyyli-, alkanoyyli- ja alkoksiryhmät voivat, 5 miten tarkoituksenmukaista, olla haarautuneita tai haarautumattomia.
Spesifisiä esimerkkejä biologisesti labiileista esteriä muodostavista ryhmistä ovat Ci-C6-alkyyli (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli), bentsyyli, 10 1-(2,2-dietyylibutyryylioksi)etyyli, 2-etyylipropionyy- lioksimetyyli, 1-(2-etyylipropionyylioksi)etyyli, 1-(2,4-dimetyylibentsoyylioksi)etyyli, a-bentsoyylioksibentsyyli, 1- (bentsoyylioksi)etyyli, 2-metyyli-l-propionyylioksi-l-propyyli, 2,4,6-trimetyylibentsoyylioksimetyyli, 1—(2,4,6— 15 trimetyylibentsoyylioksi)etyyli, pivaloyylioksimetyyli, fenetyyli, fenpropyyli, 2,2,2-trifluorietyyli, 1- tai 2- naftyyli, 2,4-dimetyylifenyyli, 4-t-butyylifenyyli ja 5-indanyyli.
Kaavan (I) yhdisteiden farmaseuttisesti 20 hyväksyttävät emässuolat muodostetaan sopivista emäksistä, jotka muodostavat ei-myrkyllisiä suoloja, ja esimerkkejä • · : näistä ovat alumiini-, kalsium-, litium-, magnesium-, ! kalium-, natrium-, sinkki-, N-bentsyyli-N-(2- « · : ·,, fenyylietyyli) amiini-, 1-adamantyyliamiini- ja dieta- • 25 noliamiinisuolat. Edullisia emässuoloja ovat natrium-, kalium-, N-bentsyyli-N-(2-fenyylietyyli) amiini- ja fst * 1-adamantyyliamiinisuolat.
Yhteenveto sopivista farmaseuttisista suoloista on , esitetty Berge et alin julkaisussa J. Pharm. Sei. 66, 1 - » ; i 30 19 (1977) .
• ·’ Edellisissä kaavan (I) yhdisteiden määritelmissä: R1 on edullisesti C3-C6~alkyyli.
Vielä edullisemmin R1 on n-propyyli, n-butyyli, , n-pentyyli tai n-heksyyli.
» : 35 Edullisimmin R1 on n-butyyli.
R2 on edullisesti etyyli tai n-propyyli.
5 113864 ; Kaavan (I) yhdiste sisältää yhden tai useamman i asymmetrisen hiiliatomin ja esiintyy täten kahtena tai useampana stereoisomeerisenä muotona. Tämän keksinnön kohteena ovat kaavan (I) yhdisteiden yksittäiset 5 stereoisomeerit ja niiden seokset yhdessä, mikäli tarkoituksenmukaista, kaikkien kaavan (I) yhdisteiden tautomeeristen muotojen kanssa. Diastereoisomeerien erottaminen voidaan toteuttaa tavallisten menetelmien } avulla, esim. jakokiteyttämällä, kromatografisesti tai | 10 HPLC:llä kaavan (I) yhdisteen tai sen sopivan suolan tai sen johdannaisen stereoisomeerisestä seoksesta. Kaavan (I) yhdisteen yksittäinen enantiomeeri voidaan myös valmistaa vastaavasta optisesti putaasta välituotteesta tai resoloimalla, kuten HPLCrllä, rasemaatti käyttäen sopivaa 15 kiraalista kantoainetta tai jakokiteyttämällä diastereoisomeeriset suolat, jotka ovat muodostuneet rasemaatin reaktiosta sopivan optisesti aktiivisen emäksen kanssa.
Edullisia kaavan (I) yhdisteitä ovat 4-(3-[(2-n-20 butyyli-2-[4-etyyli]fenyyli-1,3-bentsodioksolan-5-yyli)- metyylikarbonyyli]indol-l-yyli)butanoiinihappo ja 4— (3— [ (2— : n-butyyli-2-[4-n-propyyli] fenyyli-1,3-bentsodioksolan-5- ·,,,: yyli)metyylikarbonyyli] indol-l-yyli)butanoiinihappo ja * ·.. niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät emässuolat.
• 25 Kaavan (I) yhdisteet valmistetaan keksinnön : mukaisesti siten, että lohkaistaan esterin muodostava ryhmä R4 yhdisteestä, jolla on kaava:
? nr°X
(II) ΓΓ : ί 35 (CH2)3C02R4 t i 113864 ! 6
S
jossa R4 on esterin muodostava ryhmä, ja R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) yhdisteille, j Monet sopivat esteriä muodostavat ryhmät, jotka voidaan lohkaista antamaan vastaava karboksyylihappo, ovat 5 tunnettuja alaan perehtyneelle, katso esim. T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience (1981).
Esterin muodostava ryhmä R4 voidaan poistaa hydrolysoimalla, esim. biologisesti labiili esteriä 10 muodostava ryhmä, kuten edellä on määritetty R3:lle kaavan (IIA) yhdisteessä (kuten Ci-Cg-alkyyli) , hydrolyysi voidaan toteuttaa happamissa tai emäksisissä olosuhteissa, esim.
käyttäen joko sopivan mineraalihapon tai sopivan epäorgaanisen emäksen vesipitoista liuosta. Edullisesti 15 hydrolyysi toteutetaan emäksisissä olosuhteissa.
Tyypillisessä hydrolyysimenetelmässä kaavan (II) esteriä käsitellään vesipitoisella liuoksella, jossa on sopivaa emästä, esim. natrium- tai kaliumhydroksidia sopivan orgaanisen lisäliuottimen, esim. 1,4-dioksaanin, 20 tetrahydrofuraanin tai Ci-C4-alkanolin (esim. metanolin tai etanolin) läsnä ollessa tai niiden yhdistelmän läsnä ; ’· ollessa. Hydrolyysi toteutetaan tavallisesti huoneen- • > lämpötilassa - palautusjäähdytyslämpötilassa ja edullisesti : \. huoneenlämpötilassa. Tuote saadaan emässuolana, joka • :’j 25 voidaan muuttaa karboksyylihapoksi happamoimalla » · » * käsittelyvaiheessa.
Kun R4 on esteriä muodostava ryhmä, joka voidaan poistaa pelkistämällä, esim. bentsyyli, pelkistäminen voidaan toteuttaa katalyyttisellä hydrauksella käyttäen 30 esim. palladium/hiiltä katalyyttinä.
Kaavan (II) yhdisteet (mukaan lukien kaavan (IIA) : yhdisteet) voidaan valmistaa esteröimällä kaavan (I) . yhdiste alkoholilla, jolla on kaava R4OH (tai R3OH), joissa R4 (tai R3) ovat kuten tässä menetelmässä on aikaisemmin : 35 määritetty.
: 7 115864
Reaktio voidaan toteuttaa klassisissa esteröin-tiolosuhteissa, kuten käyttäen ylimäärää alkoholia ja käyttäen happokatalyysiä, esim. käyttäen rikkihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa huoneenlämpötilassa - palautus- 5 jäähdytyslämpötilassa. Reaktion aikana muodostunut vesi voidaan poistaa atseotrooppisella tislauksella tai käyttäen kuivausainetta tai molekyyliseulaa.
Esteröinti voidaan myös toteuttaa saattamalla happo reagoimaan alkoholin kanssa sopivan kuivausaineen läsnä ; 10 ollessa, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin tai dietyyliatsodikarboksylaatti/trifenyylifosfiinin (katso O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1) läsnä ollessa.
Vaihtoehtoisesti esteröinti voidaan toteuttaa muodostamalla ensin karboksyylihapon aktivoitu esteri tai 15 imidatsolidijohdannainen, mitä seuraa aktivoidun esterin tai imidatsolidin reaktio in situ alkoholin kanssa, jolla on kaava R40H (tai R3OH). Aktivoitu esteri voidaan muodostaa saattamalla karboksyylihappo reagoimaan 1-hydroksibentsotriatsolin kanssa sopivan kuivausaineen, 20 esim. 1-(3-N,N-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi- imidin läsnä ollessa ja sopivassa liuottimessa, esim.
* dikloorimetaanissa huoneenlämpötilassa. Imidatsolidi voidaan muodostaa saattamalla karboksyylihappo reagoimaan 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa sopivassa liuot- * 25 timessa, esim. dikloorimetaanissa huoneenlämpötilassa.
: 2) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös .·;·. valmistaa seuraavilla menetelmillä: Hydrolysoidaan yhdiste, * · * jolla on kaava: •;:f 30 Ri e; .....
35 |
· (ch^conrV
8 113864 jossa R5 ja R6 valitaan kumpikin riippumattomasti ryhmästä H ja Cx-C4-alkyyli ja R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) yhdisteelle.
Hydrolyysi voidaan toteuttaa emäksisissä tai 5 happamissa olosuhteissa, esim. käyttäen joko sopivan epäorgaanisen hapon (esim. vetykloridihapon tai rikkihapon) tai sopivan epäorgaanisen emäksen (esim. natrium- tai kaliumhydroksidin) liuosta huoneenlämpötilassa - palautus jäähdytyslämpötilassa. Kun käytetään emäksisiä 10 hydrolyysiolosuhteita tuote saadaan emässuolana, joka voidaan muuttaa karboksyylihapoksi happamoimalla käsittelyvaiheessa.
3) Hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava: ,,, 20 (CH2)3CONHNHR7 : jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) yhdisteelle ja R7 on H tai Ci-C4-alkyyli.
Hydrolyysi voidaan toteuttaa happamissa tai • 25 emäksisissä olosuhteissa esim. käyttäen joko sopivan hapon : (esim. vetykloridi- tai etikkahapon) tai sopivan epäorgaanisen emäksen (esim. natrium- tai kaliumhydroksidin) vesipitoista liuosta huoneenlämpötilassa -, palautusjäähdytyslämpötilassa. Kun käytetään emäksisiä *;;; 30 hydrolyysiolosuhteita tuote saadaan emässuolana, joka » · voidaan muuttaa karboksyylihapoksi happamoimalla käsittelyvaiheessa.
I · 4) Hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava: 9 113864
(CH^CN
10 jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) yhdisteelle.
Hydrolyysi voidaan toteuttaa happamissa tai emäksisissä olosuhteissa, esim. käyttäen joko sopivan hapon (esim. vetykloridi- tai rikkihapon) tai sopivan 15 epäorgaanisen emäksen (esim. natrium- tai kaliumhydroksidin) vesipitoista liuosta huoneen lämpötilassa - palautusjäähdytyslämpötilassa. Kun käytetään emäksisiä olosuhteita, vetyperoksidia voi valinnaisesti olla läsnä ja tuote saadaan emässuolana, joka voidaan 20 muuttaa karboksyylihapoksi happamoimalla käsittelyvaiheessa .
: '*· 5) Happohydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava: I' -
I _/_R
. (CHj),—^ ·;;;* 30 O—R9 '· ' jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) yhdisteelle, R8 ja R9 muodostavat yhdessä etyleenin, joka mainittu etyleeni on valinnaisesti substituoitu fenyylillä .· , tai Ci-CU-alkyylillä (edullisesti metyylillä) . Edullisesti '· * 35 R8 ja R9 muodostavat yhdessä -CH2C (CH3) 2- :n.
j 113864 ! 10
Hydrolyysi voidaan toteuttaa käyttäen sopivan hapon, kuten vetykloridihapon vesipitoista liuosta huoneenlämpötilassa - palautusjäähdytyslämpötilassa.
6) Alkyloidaan yhdisteen emässuola (ts.
5 N-deprotonoitu muoto), jolla yhdisteellä on kaava:
Rl
H
jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) 15 yhdisteelle, yhdisteellä, jolla on kaava:
N-N
N-N
20 H
: '· tai sen emässuolalla ! ( tai kaavan Z(CH2)3~CC>2H yhdisteen emässuolalla, jossa Z on sopiva jättävä ryhmä, esim. halogeeni • • h 25 (edullisesti bromi tai jodi), metaanisulfonyylioksi tai : ·, p-tolueenisulfonyylioksi.
,· -t Edullisia kaavan Z(CH2)3~C02H yhdisteiden emässuoloja ovat alkalimetallisuolat ja maa-alkalimetallisuolat, esim. natrium- ja kaliumsuolat.
·; ; 30 Edullisia kaavojen (VII) ja (VIII) yhdisteiden ’··* emässuoloja ovat alkalimetallisuolat, esim. natrium- ja kaliumsuolat.
Reaktio voidaan toteuttaa deprotonoimalla kaavan • > (VII) yhdiste sopivalla emäksellä, esim. natriumhydridillä I 35 tai kaliumkarbonaatilla, mitä seuraa saadun anionin reaktio kaavan (VIII) yhdisteen tai sen emässuolan kanssa tai 11 113864 kaavan Z(CH2)3~C02H yhdisteen emässuolan kanssa, tarkoituksenmukaisesti. Reaktio voidaan toteuttaa sopivassa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidissa, tetra-hydrofuraanissa tai 2-butanonissa 0 °C:ssa - 5 palautusjäähdytyslämpötilassa.
Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan toteuttaa faasinsiirto-olosuhteissa käyttäen sopivaa emästä, kuten natrium- tai kaliumhydroksidia.
Kaavan (I) yhdiste voidaan saada emässuolana, joka 10 voidaan muuttaa karboksyylihapoksi tai NH-tetratsoliksi, tarkoituksenmukaisesti, happamoimalla käsittelyvaiheessa.
7) Hapetetaan lohkaisten yhdiste, jolla on kaava: (CII,)3z‘ 20 jossa Z1 on -CH=CH2 tai -C=CH ja R1 ja R2 ovat kuten edellä • '·· on määritetty kaavan (I) yhdisteelle.
’ ‘ Reaktio voidaan toteuttaa otsonoimalla tai ! käsittelemällä vesipitoisella kaliumpermanganaatti- • *; 25 liuoksella.
; >. 8) Hapetetaan yhdiste, jolla on kaava: 30 I 11 ° I I (x) ^ r2
!*> I
; . (CH2)4OH
_· t jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) *· ’ 35 yhdisteelle. Sopiva hapetin tätä tarkoitusta varten on '...· kromitrioksidi pyridiinissä.
113864 I 12 9) Saatetaan yhdiste, jolla on kaava: 5 tXI) vAn^ i
(CH^R
10 jossa R on kuten edellä on määritetty kaavan (I) I yhdisteelle reagoimaan a) yhdisteen kanssa, jolla on kaava: /Rl 15 (CrC4 aIkoxy)2CXSs^i^ (xi i) jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) 20 yhdisteelle. Tavallisessa menetelmässä kaavan (XII) ketaalia ja kaavan (XI) yhdistettä kuumennetaan yhdessä t · i '· palautusjäähdyttäen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, \ esim. tolueenissa katalyyttisen määrän sopivaa happoa, : \. esimerkiksi p-tolueenisulfonihappoa läsnä ollessa.
• 25 Edullisesti käytetään dimetyyliketaalia ja reaktio : .·. toteutetaan Dean-Stark-laitteistossa; b) yhdisteen kanssa, jolla on kaava * » /Rl ; ; 30 (Q-C4 a!kylthio)2CL^v. (xni)
LY
I t / f jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) * » 1 '· : 35 yhdisteelle. Edullinen Ci-C4-alkyyliryhmä kaavan (XIII) ’...· yhdisteille on metyyli. Tyypillisessä menetelmässä kaavan i 13 113864 (XI) ja kaavan (XIII) yhdisteitä kuumennetaan yhdessä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. tolueenissa j käyttäen elohopea(II)katalyyttiä, esim. Elohopea ni) kloridia; 5 c) yhdisteen kanssa, jolla on kaava /K* (O at S)=ct^ Y I (XIV) jossa R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) yhdisteelle. Tyypillisessä menetelmässä kaavojen (XI) ja 15 (XIV) yhdisteitä kuumennetaan yhdessä palautusjäähdyttäen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. tolueenissa sopivan happokatalyytin, esim. vetykloridihapon tai rikkihapon läsnä ollessa ja edullisesti Dean-Stark-laitteistossa; tai 20 d) kaavan (I) yhdisteiksi, joissa R1 osassa on vetyatomi a-hiiliatomissa suhteessa sen liittymiskohtaan • * 1,3-bentsodioksolaanirenkaassa, yhdisteen enolieette- : ; rijohdannaisen kanssa, jolla yhdisteellä on kaava: : 25 R« rl ΊΓ | (XIVA) ·; 30 '· ’ jossa R ja R ovat kuten edellä on määritetty kaavan (I) ·’ yhdisteelle, mutta niin, että edeltävä ehto koskee R1:n . määritelmää. Reaktio toteutetaan tavallisesti sopivassa / t orgaanisessa liuottimessa, esim. tolueenissa
I · I
’· > 35 happokatalyytin, esim. p-tolueenisulfonihapon, vetyklo- i
> I
i 113864 \ 14 ridihapon tai rikkihapon läsnä ollessa huoneenlämpötilassa - liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa.
Sopivat enolieetterijohdannaiset käytettäviksi tässä menetelmässä (d) voidaan johtaa kaavan (XIVA) 5 yhdisteestä saattamalla reagoimaan sopivan tri(Ci-C4~ alkyyli)ortoformiaatin, esim. trimetyyliortoformiaatin kanssa happokatalyytin, esim. p-tolueenisulfonihapon läsnä ollessa.
Kaavan (I) yhdisteen valmistamiseksi voidaan myös 10 toteuttaa mikä tahansa menetelmistä (9) (a) - (d) käyttäen kaavan (XI) yhdisteen sopivaa emäs(esim. natrium)suolaa, esim. sellaisen, jossa R on -CO2H, karboksylaattisuolaa, jota reaktiota seuraa happamointivaihe käsittelyvaiheessa tarkoituksenmukaisesti. Kaavan (XI) lähtöaineet voidaan 15 valmistaa happohydrolysoimalla yhdiste, jolla on kaava:
? jΓΎ <XVI
20 _ΛΛΛ/ ^ I i li *:::= l
f'·· (CH,)jR
25 > » k ; jossa R10 ja R11 on kumpikin riippumattomasti valittu • » · ryhmästä H ja Cl ja molemmat ovat edullisesti Cl ja R on • · » kuten edellä on määritetty kaavan (I) yhdisteelle.
Tavallisessa menetelmässä hydrolyysi toteutetaan 30 käyttäen vesipitoista etikkahappoa ja reaktioseosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen.
"·*. Kaavan (XV) yhdisteet voidaan valmistaa samanlaisilla menetelmillä kuin tässä on kuvattu kaavan (I) s » * yhdisteiden valmistamiseksi.
X: 35 Kaavojen (II), (HA), (III), (IV), (V), (VI), (IX), (X) ja (XV) yhdisteet voidaan kaikki valmistaa alkyloimalla I 15 1Ί 3 8 6 4 tarkoituksenmukaisesti kaavan (VII) yhdisteen emässuola samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu menetelmässä (6) ί kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi.
Uusien lähtöaineiden kaikki edeltävät reaktiot ja 5 valmistusmenetelmät edeltävissä menetelmissä ovat tavallisia ja tarkoituksenmukaiset reagenssit ja reaktio-olosuhteet niiden valmistamiseksi kuten myös menetelmät haluttujen tuotteiden eristämiseksi ovat hyvin tunnettuja alaan perehtyneelle viitaten kirjallisuuteen ja tämän 10 keksinnön esimerkkeihin ja valmistusmenetelmiin.
Kaavan (I) yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola voidaan helposti valmistaa sekoittamalla yhteen liuokset, joissa on kaavan (I) yhdistettä ja haluttua emästä. Suola voidaan saostaa liuoksesta ja kerätä 15 suodattamalla tai se voidaan ottaa talteen haihduttamalla liuotin.
Kaavan (I) yhdisteet ovat steroidi-5a-reduktaasi-inhibiittoreita ja täten ne ovat hyödyllisiä sairauksien tai tilojen, kuten tavallisen aknen, kaljuuden, 20 talirauhasen lisääntyneen erityksen, naisen liika-karvaisuuden, hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun ja • *·· mieskaljuuden hoidossa.
• # <
Kaavan (I) yhdisteet ovat myös hyödyllisiä ihmisen : ·.. eturauhasen rauhaskudossyövän hoidossa.
f 25 Kaavan (I) yhdisteitä voidaan testata in vitro » i t * testosteroni-5a-reduktaasia inhiboivan aktiivisuuden lit · määrittämiseksi seuraavasti: 4 * » (1) kaavan (I) yhdisteiden tehokkuus inhiboida , rotan testosteronin 5a-reduktaasia voidaan tutkia käyttäen • 30 urospuolisten rottien vatsanpuoleista eturauhaskudosta.
Määritettäessä inhiboiva tehokkuus rotan eturauhasen 5oi-reduktaasia vastaan käytettiin seuraavaa menetelmää: . Rotan eturauhaset paloiteltiin pieniksi paloiksi.
Kudos homogenoitiin puskurissa A (20 mM natriumfosfaatti,
' : 35 pH 6,5, puskuri, joka sisältää 0,32 M sakkaroosia ja 1 mM
ditiotreitolia) Brinkman polytronilla (Kinematica GmBH, j 113864 16 j i i
Luzern) ja sitten homogenoitiin motorisoidulla (1 000 rpm) I Potter Elvehjem (teflon/lasi) -homogenoijalia. Prosta- tapartikkelit saatiin sentrifugoimalla 105 000 g:ssa 60 minuuttia. Pelletti pestiin neljällä tilavuudella puskuria 5 A ja sentrifugoitiin uudestaan 105 000 g:ssä. Saatu pelletti dispergoitiin puskuriin A (1 ml/1 g alussa käytettyä eturauhaskudosta) motorisoidulla Potter Elvehjem -homogenoijalla, kuten edellä on kuvattu. Kyseistä suspensiota säilytettiin 1 ml:n näytteinä -70 °C:ssa.
i 10 Seuraavat aineosat, liuotettuina puskuriin B (40 mM
natriumfosfaattipuskuria, pH 6,5) lisättiin koeputkeen: 500 μΐ [3H]-testosteronia (1 pCi, 1 nmol; Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, U. K.), 100 μΐ 0,5 mM NADPH, kaavan (I) yhdistettä liuotettuna 5 pl:aan dimet-15 yylisulfoksidia ja puskuria B 1 ml: n lopputilavuudeksi.
| Seos lämmitettiin 37 °C: seen ja reaktio käynnistettiin lisäämällä alikvootti eturauhasen partikkelisuspensiota. Reaktioseosta inkuboitiin 37 °C:ssa 30 minuuttia ja tukahdutettiin sitten lisäämällä voimakkaasti sekoittaen 20 2 ml etyyliasetaattia, jossa oli 20 pg kumpaakin, testosteronia ja 5a-dihydrotestosteronia, kantoaineena.
11 : “ Vesipitoiset ja orgaaniset kerrokset erotettiin • * · ·.,/ sentrifugoimalla 2 000 g:ssä 10 minuuttia. Orgaaninen I kerros siirrettiin toiseen koeputkeen ja haihdutettiin • 25 kuiviin vedyn paineessa. Jäännös liuotettiin 50 - 80 pl:aan
* absoluuttista etanolia, kaadettiin silikageeli 60 F254 TLC
Ml » levyille (E. Merck, Darmstadt, Saksa) ja kehitettiin dikloorimetaani:asetonissa (185:15).
. Substraatin (testosteroni) ja tuotteen (5a- ;; 30 dihydrotestosteroni) taajuusalueiden radiokemiallinen *’ pitoisuus määritettiin RITA radio TLC analysoijalla ; ; (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, U. K.). Talteenotetun : radioaktiivisella aineella merkityn 5a-dihydrotestosteronin , prosenttiosuus laskettiin ja sitä käytettiin ; · 35 entsyymiaktiivisuuden määrittämiseksi. Kaikki inkuboinnit ί 113864 ! 17 toteutettiin niin, että ei enempää kuin 15 % substraatista (testosteroni) muutettu tuotteeksi.
Kokeellisesti saadut tulokset inhibitio-pitoisuuksille syötettiin tietokoneeseen sigmoidaaliseksi 5 annosreaktiokäyräksi ja yhdisteen pitoisuudet, joilla aikaansaatiin 5a-reduktaasiaktiivisuuden 50 %:n inhibitio (IC50) laskettiin käyttäen SIGFIT ohjelmaa (De Lean, A. Munson, P. J. ja Rodbard, D., American Journal of
Physiology, 235, E97 (1978)).
10 (2) Kaavan (I) yhdisteet testattiin niiden kyvyn suhteen inhiboida ihmisen testosteroni-5a-reduktaasi-2:ta käyttäen ihmisen hyperplastisen eturauhasen kudosta. Inhi-I bointitehokkuuden määrittämiseksi ihmisen eturauhasen 5a- ! reduktaasi-2:ta vastaan käytettiin seuraavaa menetelmää: ! 15 Jäädytetty ihmisen eturauhaskudos jauhettiin ! nestemäisessä typessä käyttäen teräshuhmaretta ja survinta.
; Jauhettu kudos homogenoitiin 4 tilavuudessa puskuria A
(20 mM natriumfosfaattia, pH 6,5, jossa oli 0,32 M sakkaroosia, 1 mM ditiotreitolia ja 50 μΜ NADPH) Ultra-! 20 Turrax homogenoijalla (Janke ja Kunkel GmBH & Co., Staufen i.BR., Saksa). Homogenaattia sentrifugoitiin 500 g:ssä : · viisi minuuttia suurten kudospartikkeleiden poistamiseksi ·"/> ja ylintä kerrosta sentrifugoitiin sitten 100 000 g:ssä : yksi tunti. Saatu pelletti dispergoitiin puskuriin A (1 • 25 ml/g alkuperäisesti käytettyä eturauhaskudosta) Ultra j Turrax homogenoijalla. Tämä preparaatti suodatettiin sitten kahden juustoliinan läpi ja suodosta säilytettiin 2 ml:n näytteinä -70 °C:ssa.
Seuraavat aineosat, liuotettuina puskuriin B (25 mM 30 sitraattifosfaattipuskuri, pH 5,2) lisättiin koeputkeen:
100 μΐ [3H]-testosteronia (1 pCi, 1 nmol; Du Pont, NEN ; Research Product, Stevenage, U. K.), 100 μΐ NADPH
; regenerointijärjestelmää (5 mM NADPH, 50 mM glukoosi-6- fosfaattia, 5 yksikköä/ml glukoosi-6-fosfaatti dehyd-: 35 rogenaasia), kaavan (I) yhdistettä liuotettuna 5 pl:aan dimetyylisulfoksidia ja puskuria B 1 ml: n lopulliseksi [ 18 113864 reaktiotilavuudeksi. Seos lämmitettiin 37 °C:seen ja reaktio käynnistettiin lisäämällä alikvootti eturauhasen partikkelisuspensiota. Reaktioseosta inkuboitiin 37 °C:ssa 30 minuuttia ja tukahdutettiin sitten lisäämällä 5 voimakkaasti sekoittaen 2 ml etyyliasetaattia, jossa oli 20 pg sekä testosteronia että 5a-dihydrotestosteronia, kantoaineena. Vesipitoiset ja orgaaniset kerrokset erotettiin sentrifugoimalla 2 000 g:ssä 10 minuuttia. Orgaaninen kerros siirrettiin toiseen koeputkeen ja 10 haihdutettiin kuiviin typen paineessa. Jäännös liuotettiin 50 - 80 pl:aan absoluuttista etanolia, kaadettiin silikageeli 60 F254 TLC levyille (E. Merck, Darmstadt,
Saksa) ja kehitettiin dikloorimetaani: asetonissa (185:15).
Substraatin (testosteroni) ja tuotteen (5a- 15 dihydrotestosteroni) taajuusalueiden radiokemiallinen pitoisuus määritettiin RITA radio TLC analysoijalla (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, U. K.). Talteenotetun radioaktiivisella aineella merkityn 5a-dihydrotestosteronin prosenttiosuus laskettiin ja sitä käytettiin 20 entsyymiaktiivisuuden määrittämiseksi. Kaikki inkuboinnit toteutettiin niin, että ei enempää kuin 15 % substraatista : '1 · (testosteroni) muutettu tuotteeksi.
Kokeellisesti saadut tulokset inhibitio- : \. pitoisuuksille syötettiin tietokoneeseen sigmoidaaliseksi j 25 annosreaktiokäyräksi ja yhdisteen pitoisuudet, joilla : .aikaansaatiin 5a-reduktaasiaktiivisuuden 50 %:n inhibitio » > » I 5 1 f , (IC50) laskettiin käyttäen SIGFIT ohjelmaa (De Lean, A.
Munson, P. J. ja Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) 30 (3) Kaavan (I) yhdisteet voidaan testata niiden kyvyn ' suhteen inhiboida steroidi-5a-reduktaasiaktiivisuutta : ihmisen eturauhasen rauhaskudossyövässä, käyttäen ’ ; solulinjoja DU145 ja HPC36M. Inhibointitehokkuuden määrittämiseksi steroidi-5a-reduktaasia vastaan käytettiin 35 seuraavaa menetelmää: 113864 I 19
Ihmisen eturauhasen adenocarcinomasolulinjoja kasvatettiin Dulbeccon modifioidussa Eagles ravintoliuoksessa (DMEM), jossa oli 5 % seerumia. Solut otettiin talteen ravintoliuoksesta sentrifugoimalla, 5 pestiin seerumivapaassa DMEM:ssa ja ja suspendoitiin 5-10 x 106 solua/ml seerumivapaassa ravintoliuoksessa.
Seuraavat aineosat lisättiin koeputkeen: 10 μΐ [3H]-testosteronia (1 pCi, 20 pmol) liuotettuna etanoliin (Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, U. K.) ja 5 μΐ 10 kaavan (I) yhdisteen etanoliliuosta. Etanoli haihdutettiin typen paineessa ja testosteroni ja yhdiste liuotettiin ! uudelleen 0,25 ml:aan seerumivapaata ravintoliuosta, jossa oli 0,25 pmol NADPH. Seos lämmitettiin 37 °C:seen ja | reaktio käynnistettiin lisäämällä 0,25 ml solususpensiota i 15 (1,2-2,5 x 106 solua). Reaktioseosta inkuboitiin 37 °C:ssa | kaksi tuntia ja tukahdutettiin sitten lisäämällä voimakkaasti sekoittaen 1,5 ml etyyliasetaattia, jossa oli 20 pg sekä testosteronia että 5a-dihydrotestosteronia, kantoaineena.
20 Vesipitoiset ja orgaaniset kerrokset erotettiin sentrifugoimalla 2 000 g:ssä 10 minuuttia. Orgaaninen • '·· kerros, joka sisälsi testosteronia ja sen metaboliitteja, ·*ι>#; siirrettiin toiseen koeputkeen ja haihdutettiin kuiviin typen paineessa. Jäännös liuotettiin 50 - 80 pl:aan
• 25 absoluuttista etanolia ja pantiin silikageeli 60 F254 TLC
1*1 · : ,·. levyille (E. Merck, Darmstadt, Saksa) ja kehitettiin : < t a dikloorimetaani: asetonissa (185:15).
• t a
Substraatin (testosteroni) ja tuotteen (5a-, dihydrotestosteroni) taajuusalueiden radiokemiallinen ; 30 pitoisuus määritettiin RITA radio TLC analysoijalla a (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, U. K.). Talteenotetun radioaktiivisella aineella merkityn 5a-dihydrotestosteronin prosenttiosuus laskettiin ja sitä käytettiin » entsyymiaktiivisuuden määrittämiseksi. Kaikki inkuboinnit 35 toteutettiin niin, että ei enempää kuin 15 % substraatista (testosteroni) muutettu tuotteeksi.
i I 20 113864
Kokeellisesti saadut tulokset inhibitio-pitoisuuksille syötettiin tietokoneeseen sigmoidaaliseksi annos-reaktiokäyräksi ja yhdisteen pitoisuudet, joilla i aikaansaatiin 5a-reduktaasiaktiivisuuden 50 %:n inhibitio 5 (IC50) laskettiin käyttäen SIGFIT ohjelmaa (De Lean, A.
Munson, P. J. ja Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)).
(4) Kaavan (I) yhdisteiden inhibitioaktiivisuus ihmisen testosteronin 5a-reduktaasi-l:tä vastaan voidaan testata 10 käyttäen kloonattua ihmisen testosteroni-5a-reduktaasi-l: tä menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu julkaisussa Proc.
Natl. Acad. Sei. USA, 87, 3640 (1990).
Ihmiskäyttöä varten kaavan (I) yhdisteitä voidaan antaa pelkästään mutta tavallisesti niitä annetaan yhdessä 15 farmaseuttisen laimentimen tai kantoaineen kanssa ottaen huomioon aiottu antoreitti ja farmaseuttinen j standardikäytäntö. Esimerkiksi niitä voidaan antaa oraalisesti tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia tai 20 kapseleina joko pelkästään tai seoksena täyteaineiden kanssa tai eliksiirien, liuosten tai suspensioiden : *·· muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Ne ( voidaan injektoida ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, esim. laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai • 25 ihonalaisesti. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa : ·. varten ne sopivat parhaiten käytettäviksi steriilin > > » ,· 't vesipitoisen liuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi tarpeeksi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotooniseksi veren kanssa.
30 Oraalista ja ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa varten ihmispotilaille päivittäiset annostasot : kaavan (I) yhdisteitä voivat vaihdella alueella 0,01 - 20 mg/kg (yksittäisenä tai monina annoksina) ja ovat edullisesti 0,1 - 10 mg/kg paitsi kun hoidetaan ihmisen J 35 eturauhaskudossyöpää, jolloin annoksia aina 20 mg/kg:hen asti käytetään. Täten yhdisteiden tabletit tai kapselit 113864 I 21 sisältävät 5 mg - 0,5 g vaikuttavaa yhdistettä annettaviksi yhtenä tai kahtena tai useampana kertana tarkoituksenmukaisesti. Joka tapauksessa lääkäri määrittää kyseisen annoksen, joka on sopivin yksittäiselle potilaalle 5 ja se vaihtelee iän, painon ja kyseisen potilaan reaktion mukaan. Edeltävät annokset ovat esimerkinomaisia tavallisessa tapauksessa; tietenkin voi esiintyä yksittäisiä tapauksia, joissa korkeammat tai alemmat annosalueet ovat käyttökelpoisia ja nämä kuuluvat tämän 10 keksinnön piiriin.
Vaihtoehtoisesti kaavan (I) yhdisteitä voidaan antaa peräpuikon tai pessaarin muodossa tai niitä voidaan antaa paikallisesti nesteen, liuoksen, salvan, voiteen tai pölyävän jauheen muodossa. Esimerkiksi niitä voidaan lisätä 15 salvaan, joka koostuu polyetyleeniglykolien tai nestemäisen parafiinin vesipitoisesta emulsiosta; niitä voidaan lisätä pitoisuutena 1 - 10 % voiteeseen, joka koostuu valkoisesta ; vahasta tai valkoisesta pehmeästä parafiinipohjasta I sellaisten stabilointiaineiden ja säilöntäaineiden kanssa, i 20 joita voidaan tarvita.
Kaavan (I) yhdisteitä voidaan myös antaa yhdessä • '·. α-antagonistin (esim. pratsosinin tai doksatsosinin) , : : antiandrogeenin (esim. flutamidin) tai aromataasi- inhibiittorin (esim. atamestaanin) kanssa, erityisesti l ·*. 25 hoidettaessa hyvänlaatuista eturauhasen liikakasvua.
: *, On ymmärrettävä, että viittaukset hoitoon _ >’ käsittävät ennalta ehkäisyn, kuten myös havaittujen sairauden oireiden helpottamisen.
Tämän keksinnön kohteena on edelleen yhdiste, jolla * · : 30 on kaava: rrxXX0Xl "" (CH2)3co2R4 113864 I 22 I jossa R4 on Ci-C6~alkyyli, tai sen emässuola.
j Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan (I) yhdisteiden j valmistusta:
Esimerkki 1 5 4-(3-[(2-n-butyyli-2-[4-n-propyyli]fenyyli-1,3- bentsodioksolan-5-yyli)metyylikarbonyyli]indol-l-yyli)-butanoiinihappo o rrv^^
Ocr^0^ (CH2)3C02CH2CH3 i 15 i t j * · .. 21 α/χχ°><δΧ : '·· |
(ch2)3co2H
; ·'. 25 Suspensiota, jossa oli etyyli-4-(3-[ (2-n-butyyli-2- ; [4-n-propyyli]fenyyli-1,3-bentsodioksolan-5-yyli)metyy- _ likarbonyyli] indol-l-yyli) butanoaattia (536 mg) (katso * I t valmistusmenetelmä 1) tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja metanolissa 820 ml) , käsiteltiin 2 N vesipitoisella " 30 natriumhydroksidilla (10 ml) ja sekoitettiin yksi tunti *·* 20 °C:ssa. Liuos tehtiin happamaksi 2 N vesipitoisella ;* ; vetykloridihapolla, uutettiin etyyliasetaatilla ja . , orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatila. Suodoksen suodattaminen ja väkevöinti antoi otsikkoyhdisteen * 35 valkoisena vaahtona (400 mg).
113864 I 23 f
Havaittu: C, 7 5,59; H, 7,02; N, 2,59. C34H37NO5 tarvitsee: C, 75,67; H, 6,91; N, 2,60 %. LRMS m/z = 541 (m+l)\ 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,88 (t, 3H) , 0,92 (t, 3H) , 1,20 - 1,48 (m, 6H), 1,55 - 1,65 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 4H), 2,39 (t, 5 2H) , 2,58 (t, 2H) , 4,05 is, 2H) , 4,20 (t, 2H) , 6,75 (s, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 7,28 - 7,40 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,40 (m, 1H) ppm.
Esimerkki 2 4-(3-[ (2-n-heksyyli-2-[4-n-propyyli]fenyyli-1,3-10 bentsodioksolan-5-yyli)metyylikarbonyyli]indol-1-yyli)-butanoiinihappo r^N^°\ /WsCHj (CH2)3C02CH2CH3 j 20 r:, OjÄ,
: : (CH^COjH
) « 1 » 1 t t
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu käyttäen etyyli-4-(3-[(2-n-• ·- 30 heksyyli-2- [4-n-propyyli] fenyyli-1, 3-bentsodioksolan-5- yyli) metyylikarbonyyli] indol-l-yyli) butanoaattia (katso H. . val-mistusmenetelmä 2) lähtöaineena. Yhdiste saatiin ,·· . valkoisena vaahtona.
Havaittu: C, 76,28; H, 7,33; N, 2,64. C36H41NO5 tarvitsee: ί 35 C, 76,16; H, 7,28; N, 2,47 %. LRMS m/z = 569 (m+l) + .
113864 24 1H-NMR (CDC13) : δ = 0,85 (t, 3H) , 0,95 (t, 3H) , 1,20 - 1,38 (m, 8H), 1,50 - 1,68 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 4H), 2,38 (t, 2H), 2,47 (t, 2H) , 4,00 (s, 2H) , 4,22 (t, 2H) , 6,70 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,28 - 7,39 (m, 3H), 7,40 5 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,40 (m, 1H) ppm.
Esimerkit 3-6
Seuraavassa taulukoitujen esimerkkien yhdisteet, joilla on yleinen kaava:
XX
15 (CH^COjH
j valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1, käyttäen I vastaavia estereitä (katso valmistusmenetelmät 14 - 17) I lähtöaineina.
i t » 1 * 25 113864
Esi“rkkl LRMS Analyvsi/*H-NMR/ (m/z) Optinen rotaatio 3 n-propyyli n-propyyli 526 Ή-NMR (CDCI3) δ = 0,90(t,3H), (m+1)+ 0,92(t,3H), 1,35-1,50(m,2H), 1,55- 5 1,65(m,2H),2,12-?,2B(ni,4H), 2,38(t,2H), 2,55(t,2H), 4,04(s,2H), 4,25(t,2H), 6,72(s,2H), 6,80(8,1 H). 7,15(d,2H), 7,30-7,48(m,5H), ___7,78(s,1H), 8,40(01,1 H) ppm._ 4 n-pentyyli n-propyyli 554 I Havaittu: C.75,32; H,7,23; N.2,36.
10 (m+1)* C3sH3gNOe tarvitsee: C,75,92; H,7,10; fl N, 2,53%.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,85(t,3H), O, 95(t,3H), 1,20-1,32(01,4H), 1,35-1,50(oi,2H), 2,10-2,25(m,2H), 2,36(t,2H), 2,56(t,3H), 4,05(s,2H), 15 4,25(t,2H), 6,70(s,2H), 6,80(s,1H), 7,15(d,2H), 7,30-7,50(m,5H), ______7t78(s,1H), 8,40(m,1 H) ppm._ j 5 n-butyyli etyyll 526 I Havaittu: C.74,24; H,6,54; N,2,40.
(m+1)+ 033Η35Ν05.0,50 Η20 tarvitsee: il C.74,13; H,6,79; N,2,62%.
20 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,85(t,3H), 1,20(t,3H), 1,25-1,45(m,6H), 2,12-2,25(m,4H), 2,35(t,2H), 2,60(q,2H), :' .. 4,00(s,2H), 4,25(t,2H), 6,75(s,2H), 6,80(s,1H), 7,20(d,2H), 7,25-7,48(m,5H), 7,75(s, 1 H), 8,40(m, 1 H) j ·;; 25----β-- * *l I 61 n-butyyli n-propyyli 541 Havai tu: C,75,23; H,6,81; N,2,30.
: (m+1)+ CMH37NOs tarvi see: C,75,67; H,6,91 II
N, 2,60%.
Ή-NMR (CDCI3) * Identtinen joka $uh eessa II
saadun raseemisen yhdisteen kanssa esimerkissä 1, * ·· 3o ::: [a]25+62° (c=o,i, me t anoi 1) Il : o
Yhdiste saatiin yhtenä enantiomeerinä käyttäen enantio-meeriä A valmistusmenetelmästä 17 lähtöaineena.
: 7K 113864 I ζ b ί ί ι
Esimerkki 7
4-(3-[(2-n-butyyli-2-[4-etyyli]fenyyli-l,3-bentso-dioksolan-5-yyli)metyylikarbonyyli]indol-l-yyli)butanoii-nihappo, enantiomeeri A
10 I
(CH2)3C02CH2CH3 15 "
!*·.. (CH2)3C02H
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin ; , 25 esimerkissä 1 käyttäen etyyli-4-(3-[(2-n-butyyli-2-[4- ;·· · etyyli] fenyyli-1,3-bentsodioksolan-5-yyli )metyylikarbonyy- ··> > li] indol-l-yyli )butanoaattia, enantiomeeriä A (katso val- V · mistusmenetelmä 18) lähtöaineena ja 3:1 tilav./tilav.
1,4-dioksaani:vettä reaktion liuottimena. Otsikkoyhdiste ’ 30 saatiin 90 %:n enantiomeerisenä ylimääränä ja vaahtona.
: : [oc]p° = +295° (c = 1,0 mg/ml metanolissa).
^-NMR (CDC13): identtinen vastaavan kanssa esimerkissä 5. Analyyttinen HPLC (Chiralpak AD [tavaramerkki] pylväs, eluentti = 94:6 tilav./tilav. heksaani:isopropanoli, vir- > : 35 tausnopeus = 1 ml/min.): RT (enantiomeeri B) = 86,4 min., 113864 27 ; Rt (enantiomeeri A) = 93,0 min. Tuote saatiin enantiomeeri A:enantiomeeri B 95:5 mol/mol-seoksena.
Seuraavat menetelmät kuvaavat menetelmiä tiettyjen välituotteiden saamiseksi, joita käytettiin edeltävien 5 esimerkkien yhdisteiden valmistuksessa:
Valmistusmenetelmä 1
Etyyli-4-(3-[(2-n-butyyli-2-[4-n-propyyli]fenyyli- 1,3-bentsodioksolan-5-yyli)metyylikarbonyyli]indol-l-yy-li)butanoaatti
nrOH
15 I
(ch2)3co2ch2ch3 ch3o och3 • · « · i : : 25 ;;; 30 (CH2)3C02CH2CH3
I t I
Seos, jossa oli 1,1-dimetoksi-l- (4-n-propyyli) - • « fenyylipentaania (520 mg) (katso valmistusmenetelmä 3) ja etyyli-4-(3-[(3,4-dihydroksifenyyli)metyylikarbonyyli]-’· '· 35 indol-l-yyli)butanoaattia (400 mg) (katso valmistus- menetelmä 8), suspendoitiin tolueeniin (300 ml) ja i 113864 28 I kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti Dean-Stark- | laitteistossa. Dean-Stark-lukkoon muodostuneet ensimmäiset muutamat millimetrit tolueenia poistettiin, reaktio jäähdytettiin 60 °C:seen ja p-tolueenisulfonihappoa (25 mg) 5 lisättiin reaktioseokseen. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia, jäähdytettiin ja trietyyliamiinia (0,5 ml) lisättiin. Seos jaettiin dietyylieetterin (50 ml) ja veden (50 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 2 N vesipitoisella 10 natriumhydroksidiliuoksella (20 ml), sitten suolaliuoksella (20 ml) ja kuivattiin sitten (MgS04) . Orgaanisen kerroksen haihduttaminen antoi öljyn, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (piidioksidi, eluentti = 3:1 heksaani/etyyliasetaatti) antamaan otsikkoyhdiste 15 keltaisena öljynä (550 mg).
LRMS m/z = 568 (m+l)+.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,85 (t, 3H) , 0,95 (t, 3H) , 1,25 - 1,50 I (m, 7H), 1,55 - 1,65 (m, 2H), 2,18 - 2,25 (m, 4H), 2,35 (t, 2H) , 2,58 (t, 2H) , 4,00 (s, 2H) , 4,15 (q, 2H) , 4,24 (t, I 20 2H) , 6,70 (s, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 7,18 (d, 2H) , 7,28 -7,40 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,40 (m, 1H) ppm.
• -· Valmistusmenetelmä 2
Etyyli-4-(3-[(2-n-heksyyli-2-[4-n-propyyli]fenyyli- 1,3-bentsodioksolan-5-yyli)metyylikarbonyyli] indol-l-yy- : 25 li)butanoaatti ; Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla menetelmällä '!!.* kuin valmistusmenetelmässä 1 käyttäen 1,1-dimetoksi-l-(4-n- ‘ propyyli)fenyyliheptaania (katso valmistusmenetelmä 4) ketaalilähtöaineena. Yhdiste saatiin öljynä. LRMS m/z = 596 30 (m+1)+ .
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,85 (t, 3H) , 0,90 (t, 3H) , 1,18 - 1,36 \ (m, 11H) , 1, 55 - 1, 65 (m, 2H) , 2,15 - 2,25 (m, 4H) , 2,30 *, (t, 2H) , 2,60 (t, 2H), 4,00 (s, 2H) , 4,15 (q, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 6,70 (s, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 7,28 -7,40 i 35 (m, 3H) , 7,40 (d, 2H) , 7,78 (s, 1H) , 8,40 (m, 1H) ppm.
> j 29 113864
Valmistusmenetelmä 3 1,1-dimetoksi-l-(4-n-propyyli)fenyylipentaani
Seosta, jossa oli 1-(4-n-propyyli)fenyylipentan-1-onia (500 mg) (katso valmistusmenetelmä 5), 5 trimetyyliortoformiaattia (1,1 ml), metanolia (20 ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (10 mg), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 16 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos tehtiin emäksiseksi (käyttäen muutamaa tippaa 30-%:ista paino/paino natriummetoksidiliuosta metanolissa) ja reaktioseos 10 jaettiin veden (820 ml) ja dietyylieetterin (20 ml) kesken. Eetterikerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella (20 ml) ja kuivattiin (MgSCh) antamaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (600 mg).
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,80 (t, 3H) , 0,90 - 1,02 (m, 5H) , 15 1,10 - 1,25 (m, 2H) , 1, 60 - 1,75 (m, 2H) , 1, 85 - 1,92 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,17 (s, 6H), 7,17 (d, 2H), 7,36 (d, 2H) j PPm-
Valmistusmenetelmä 4 I 1,1-dimetoksi-l-(4-n-propyyli)fenyyliheptaani 5 20 Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusmenetelmässä 3 käyttäen 1-(4-n-propyy- • « : ·* li)fenyyliheptan-l-onia (katso valmistusmenetelmä 6) ketonilähtöaineena. Yhdiste saatiin värittömänä öljynä.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,80 (t, 3H) , 0,95 (t, 3H) , 1,10 - 1,20 :25 (m, 8H), 1,60 - 1,70 (m, 2H), 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,60 (t,
• » · I
: 2H) , 3,15 (s, 6H) , 7,15 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) ppm.
» · · *
Valmistusmenetelmä 5 • % » 1-(4-n-propyyli)fenyylipentan-l-oni
, Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (1,6 N
♦ t j *;;; 30 heksaanissa, 3,65 ml) tetrahydrof uraanissa (10 ml), ‘y jäähdytettiin -78 °C:seen, käsiteltiin tipoittain liuoksella, jossa oli N-metoksi-N-metyyli-4-n- propyylibentsamidia (1,1 g) (katso valmistusmenetelmä 7) tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja liuoksen annettiin lämmetä 35 huoneenlämpötilaan yön aikana. Reaktioseos jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja 2 N vesipitoisen 113864 I 30 vetykloridihapon (50 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgSO/j) ja haihdutettiin antamaan keltainen öljy, joka altistettiin flashkromatografialle (piidioksidi, eluentti = 3:1 heksaani/etyyliasetaatti) 5 antamaan otsikkoyhdiste kirkkaana öljynä (545 mg).
^-NMR (CDC13) : δ = 0,95 (t, 6H) , 1,38 - 1,49 (m, 2H) , 1,62 - 1,80 (m, 4H) , 2,65 (t, 2H) , 2,95 (t, 2H) , 7,25 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) ppm.
Valmistusmenetelmä 6 10 1-(4-n-propyyli)fenyyliheptan-l-oni
Liuos, jossa oli 1-bromiheksaania (1,3 ml) dietyylieetterissä (25 ml) , lisättiin magnesiumlastuihin (330 mg). Havaittiin heikkoa palautusjäähtymistä ja seoksen annettiin sekoittua yksi tunti. Seos lisättiin tipoittain 15 jäähdytettyyn (-78 °C) liuokseen, jossa oli N-metoksi-N- metyyli-4-n-propyylibentsamidia (2,07 g) (katso valmistusmenetelmä 7) tetrahydrofuraanissa (25 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan yön aikana ja käsiteltiin sitten kyllästetyllä vesipitoisella
20 ammoniumkloridiliuoksella (50 ml) ja etyyliasetaatilla (50 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 2 N
• ’·· vesipitoisella vetykloridihapolla (50 ml), kuivattiin (MgSOi) ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi.
Flashkromatograf ia (piidioksidi, eluentti = 3:1 j 25 heksaani/etyyliasetaatti) antoi otsikkoyhdisteen kirkkaana : .·. öljynä (970 mg) . LRMS m/z = 233 (m+l)+.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,90 (t, 3H) , 0,95 (t, 3H) , 1,20 - 1,45 * ’ (m, 6H) , 1,60 - 1,80 (m, 4H) , 2,65 (t, 2H) , 7,15 (d, 2H) , , 7,90 (d, 2H) ppm.
30 Valmistusmenetelmä 7 N-metoksi-N-metyyli-4-n-propyylibentsamidi Seosta, jossa oli 4-n-propyylibentsoehappoa . (10,0 g), 1-hydroksibentsoetriatsolihydraattia (8,20 g), 1- (3-N,N-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidi hydro-35 kloridia (21,5 g) ja dikloorimetaania (1 000 ml), käsiteltiin tipoittain trietyyliamiinilla (42,6 ml) ja N,O- 113864 31 j dimetyylihydroksyyliamiini hydrokloridilla (6,6 g). Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja käsiteltiin sitten vedellä (700 ml) . Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 2 N vesipitoisella vetykloridihapolla (4 x 500 ml) 5 ja sitten kyllästetyllä vesipitoisella natriumbi-karbonaattiliuoksella (4 x 500 ml) . Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin antamaan otsikkoyhdiste kirkkaana öljynä (10,8 g).
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,95 (t, 3H) , 1,65 (m, 2H) , 2,60 (t, 10 2H), 3,36 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,60 (d, 2H) ppm.
Valmistusmenetelmä 8
Etyyli-4-(3-[(3,4-dihydroksifenyyli)metyylikarb-onyyli]indol-l-yyli)butanoaatti 15 Etyyli-4-(3-[(2,2-di[4-kloorifenyyli]-1,3-bents- odioksolan-5-yyli)metyylikarbonyyli]indol-l-yyli)butano-aattia (9,5 g) (katso valmistusmenetelmä 9) liuotettiin ! etikkahappo/veteen (9:1) (100 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti. Reaktioseos jäähdytettiin, 20 haihdutettiin kuiviin ja jaettiin etyyliasetaatin ja suolaliuoksen kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, ; *· kuivattiin (MgSCh) ja haihdutettiin ruskeaksi öljyksi.
Flashkromatograf ia (piidioksidi, eluentti = 10:1 : ·,, dikloorimetaani/etanoli) antoi otsikkoyhdisteen vaaleana • 25 nahanrus keana kiinteänä aineena (4,5 g). LRMS m/z = 382 (m+1) +.
* I
"M 1H-NMR (de-DMSO) : δ = 1,15 (t, 3H) , 2,10 (m, 2H) , 2,30 (t, ‘ ’ 2H) , 3,90 (s, 2H), 4,00 (q, 2H) , 4,25 (t, 2H), 6,55 - 6,60 (m, 2H), 6,70 (s, 1H) , 7,10 - 7,30 (m, 2H) , 7,60 (d, 1H) , ·; : 30 8,15 (d, 1H) , 8,50 (s, 1H) ppm.
* Valmistusmenetelmä 9
Etyyli-4-(3-[(2,2-di[4-kloorifenyyli]-1,3-bentso-dioksolan-5-yyli)metyylikarbonyyli]indol-l-yyli)butanoaatti Suspensiota, jossa oli 3-[(2,2-di[4-kloorifenyyli]-: 35 1,3-bentsodioksolan-5-yyli)metyylikarbonyyli]-lH-indolia (8,9 g) (katso valmistusmenetelmä 10) 2-butanonissa 32 11 ? P 6 4 (200 ml) , käsiteltiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla (12,2 g) ja etyyli-4-bromibutanoaatilla (5,2 g). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia, suodatettiin ja haihdutettiin. Flashkromatografia (piidioksidi, eluentti 5 = dikloorimetaani) antoi otsikkoyhdisteen kiteisenä kiinteänä aineena (9,68 g). LRMS m/z = 615 (m+l)+.
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,25 (t, 3H) , 2,10 - 2,25 (m, 2H), 2,30 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,80 (m, 2H) , 6,85 (s, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 9H), 7,45 (d, 4H), 7,80 10 (s, 1H), 8,40 (m, 1H) ppm.
Valmistusmenetelmä 10 3- [ (2,2-di [4-kloorifenyyli]-1,3-bentsodioksolan-5-yyli)metyylikarbonyyli]-lH-indoli
Metyyli-(2,2-di[4-kloorifenyyli]-1,3-bentsodiokso-15 lan-5-yyli)asetaattia (13,7 g) (katso valmistusmenetelmä 11) liuotettiin metanoliin (30 ml) ja tetrahydrofuraaniin (30 ml). Liuos, jossa oli natriumhydroksidia (5,0 g) vedessä (20 ml) , lisättiin ja seosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa. Seos väkevöitiin ja jäännös 20 jaettiin etyyliasetaatin ja 5-%:isen vesipitoisen sitruunahapon kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin • *·. suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO,j) ja haihdutettiin : antamaan vastaava karboksyylihappo valkoisena kiinteänä aineena.
25 Tämä aine liuotettiin dikloorimetaaniin (200 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin oksalyylikloridilla (4,7 ml) ja N,N-dimetyyliformamidilla (10 tippaa). Yhden • 1 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa seos haihdutettiin kuiviin ja liuotettiin tolueeniin (30 ml) käytettäväksi 30 suoraan seuraavassa vaiheessa (katso seuraavassa).
.· Indolia (7,72 g) liuotettiin tolueeniin (50 ml), jäähdytettiin 0 °C: seen ja käsiteltiin metyyli-magnesiumjodidilla (22 ml 3 M liuoksena dietyyli-eetterissä). Liuos jäähdytettiin -78 °C:seen ja käsiteltiin ' t 35 pyridiinillä (5,2 g), mitä seurasi happokloridiliuos, joka *...· oli valmistettu kuten edellä on kuvattu. Yön yli 33 113864 tapahtuneen sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa seosta käsiteltiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridilla ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSCu) ja 5 haihdutettiin kumiksi. Triturointi 2:1 heksaani/-etyyliasetaatissa (150 ml) antoi otsikkoyhdisteen vaaleanpunaisena kiinteänä aineena (9,1 g). LRMS m/z = 503 (m) +.
1H-NMR (CDC13) : δ = 4,15 (s, 2H) , 6,80 (m, 2H) , 6,90 (s, 10 1H) , 7,30 - 7,50 (m, UH) , 7,90 (m, 1H) , 8,40 (m, 1H) , 8,60 (s, br, 1H) ppm.
Valmistusmenetelmä 11
Metyyli-(2,2-di[4-kloorifenyyli]-1,3-bentsodiokso-lan-5-yyli)asetaatti 15 Seosta, jossa oli di(4-kloorifenyyli)- dimetoksimetaania (26 g) (katso valmistusmenetelmä 13) ja metyyli-(3,4-dihydroksifenyyli)asetaattia (16 g) (katso valmistusmenetelmä 12) tolueenissa (200 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen Dean-Stark-laitteistossa yksi tunti.
20 Reaktioseos jäähdytettiin 60 °C:seen ja p- tolueenisulfonihappoa lisättiin (50 mg) . 16 tunnin • * : ' palautusjäähdyttämisen jälkeen liuos jäähdytettiin, pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (100 ml), kuivattiin j (MgSCh) ja haihdutettiin ruskeaksi kumiksi. Flash- • 25 kromatografia (piidioksidi, eluentti = 4:1
» » · I
[ heksaani/etyyliasetaatti) antoi otsikkoyhdisteen vaaleankeltaisena kumina (13,7 g). LRMS m/z = 415 (m)+.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 3,50 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 6,70 - 6,85 (m, 3H), 7,30 (d, 4H), 7,48 (d, 4H) ppm.
30 Valmistusmenetelmä 12
Metyyli-(3,4-dihydroksifenyyli)asetaatti Seosta, jossa oli 3,4-dihydroksifenyylietikkahappoa (10,0 g) ja väkevää rikkihappoa (0,5 ml) metanolissa *, (70 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Seos y 35 väkevöitiin, vettä lisättiin ja seos neutraloitiin pH- arvoon 7 käyttäen natriumkarbonaattia. Saatu samea liuos 113864 34 uutettiin dikloorimetaanilla (200 ml), kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin antamaan keltainen kumimainen aine (7,64 g). LRMS m/z = 183 (m+l)+.
1H-NMR (CDCls) : δ = 3,50 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 5,85 (s, 5 br, 1H), 6,15 (s, br, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,75 (m, 2H) ppm. Valmistusmenetelmä 13 Di (4-kloorifenyyli)dimetoksimetaani
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla menetelmällä kuin valmistusmenetelmässä 3 käyttäen di(4-kloo-10 rifenyyli)ketonia ketonilähtöaineena. Yhdiste saatiin valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena. LRMS m/z = 268 (m-31) +.
1H-NMR (CDCls) : δ = 3,10 (s, 6H) , 7,25 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) ppm.
15 Valmistusmenetelmät 14-16
Seuraavien taulukoitujen valmistusmenetelmien yhdisteet, joilla on yleinen kaava (ch^jCOjO^cHj > 25 valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusmenetelmässä 1 ; ·. käyttäen valmistusmenetelmän 8 yhdistettä ja vastaavia * · / ketaaleja (jotka valmistettiin samalla tavalla kuin * · valmistusmenetelmissä 3 - 7 on kuvattu) lähtöaineina.
35 113864
Valmis tustnene- LRMS
telinä - _ nro__R1 R2 (m/z)__1H-NMR_ 14 I n-propyyli I n-propyyli 554 MH-NMR (CDCI3): δ = 0,90(t,3H), (m+ir 0,92(t,3H), 1,30(t.3H), 1,35- 5 1,50(m,2H), 1,55-1,65(m,2H), 2,15- 2,28(m,4H), 2,30(t,2H), 2,55(t,3H), 4,00(s,2H), 4,18(q,2H), 4,25(t,2H), 6,72(s,2H), 6,80(s,1H), 7,15(d,2H), 7,30-7,48(m,5H), 7,78(s,1H), _____8,40(m,1H) ppm. _ 10 15 I n-pentyyll I n-propyyli 582 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,85(t,3H), (m+1)+ 0,95(t,3H), 1,25(t,3H), 1,20-1,32 (m,4H), 1,35-1,50(m,2H), 2,10-2,55 (m,2H), 2,36(t,2H), 2,55(t,2H), 4,05(s,2H), 4,15(q,2H), 4,25(t,2H), 6,70(s,2H), 6,80(s,1 H), 7,15(df2H), 15 7,30-7,50(m.5H), 7,80(s, 1H), ______8,40(m,1H) ppm. _ 16 I n-butyyli I etyyli 554 1H-NMR (CDCIa): δ = 0,85(t,3H), (m+1)* 1,20(t,3H), 1,25(t,3H), 1,25-1,45 (m,6H), 2,12-2,25(m,4H), 2,35 (t,2H), 2,60(q,2H), 4,00(s,2H), 20 4,15(q,2H), 4,26(t,2H), 6,80(s,2H), 6,85(s,1H), 7,20(d,2H), 7,25-7,48 (mf5H), 7,75(s,1H), 8,40(m,1H) ppm.
Valmistusmenetelmä 17 * # . 25 Etyyli-4-(3-[(2-n-butyyli-2-[4-n-propyyli]fenyyli- ',· 1,3-bentsodioksolan-5-yyli )metyylikarbonyyli] indol-l-yy- '· li)butanoaatin resoluutio * > ♦ * Valmistusmenetelmän 1 raseeminen yhdiste resoloi-
tiin sen enantiomeerisiksi aineosiksi kromatografisesti , ·’ 30 Chiralpak (tavaramerkki) AD 25 cm:n valmistavassa HPLC
' pylväässä käyttäen 9:1 tilav./tilav. heksaani: etanolia ; *, eluenttina virtausnopeudella 1 ml/min.
] ! Jakeet, jotka sisälsivät ensimmäistä eluoitua enan- tiomeeriä, yhdistettiin ja väkevöitiin alennetussa pai-* *j 35 neessa antamaan otsikkoyhdiste, enantiomeeri A.
113864 36
Analyyttinen HPLC (Chiralpak AD, eluentti = 9:1 tilav./tilav. heksaani:etanoli, 1 ml/min.): Rt = 14,48 min. (98,5 % ee).
1H-NMR ja LRMS identtiset valmistusmenetelmän 1 5 raseemiselle yhdisteelle saadun kanssa.
Myöhemmät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan otsikkoyhdiste, enantiomeeri B, joka oli kontaminoitunut otsikkoyhdisteellä, enan-tiomeerillä A.
10 Analyyttinen HPLC (Chiralpak AD, eluentti = 9:1 tilav./tilav. heksaani:etanoli, 1 ml/min.): RT = 21,06 min. (55,6 % ee) .
Valmistusmenetelmä 18
Etyyli-4-(3-[(2-n-butyyli-2-[4-etyyli]fenyyli-1,3-15 bentsodioksolan-5-yyli)metyylikarbonyyli]indol-l-yyli)-butanoaatti, enantiomeeri A
a) Metyyli-(2-n-butyyli-2-[4-etyyli]fenyyli-1,3-bentsodioksolan-5-yyli)asetaatti
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin 20 valmistusmenetelmässä 11 käyttäen metyyli-(3,4- dihydroksifenyyli)asetaattia (katso valmistusmenetelmä 12) : '·· ja 1,1-dimetoksi-l-(4-etyylifenyyli) pentaania (valmis- :it,i tusmenetelmän 16 ketaalilähtöaine - valmistettu samalla ; ·.. menetelmällä kuin valmistusmenetelmissä 3, 5 ja 7 on ; 'l 25 kuvattu) lähtöaineina. Otsikkoyhdiste saatiin vaalean oranssisena öljynä.
!:·! 1H-NMR (CDC13) : δ = 0,80 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H) , 1,20 (t, » » · 3H), 1,20 - 1,40 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,50 , (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) ppm.
i · 30 b) (2-n-butyyli-2-[4-etyyli]fenyyli-1,3-bentso-
dioksolan-5-yyli)etikkahappo, enantiomeeri A
: ·’: Valmistusmenetelmän 18(a) esteri hydrolysoitiin antamaan vastaava raseeminen karboksyylihappo samalla ,· , tavalla kuin valmistusmenetelmässä 10, paitsi että * » * ’ ’· 35 käytettiin vesipitoista 1,4-dioksaania liuottimena reaktiota varten.
113864 37
Seokseen, jossa oli edeltävää raseemista karboksyylihappoa (16,5 g), etyyliasetaattia (82 ml) ja asetonia (82 ml), lisättiin R-a-metyylibentsyyliamiinia. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia ja annettiin 5 seistä yön yli. Muodostunut valkoinen kiteinen aine suodatettiin pois ja toistokiteytettiin neljä kertaa 1:1 tilav./tilav. etyyliasetaatti:asetonista. Saatu aine liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja ravisteltiin 1 M vesipitoisessa vetykloridihappoliuoksessa (2 x 100 ml) .
10 Orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan otsikkoyhdiste öljynä (2,95 g).
Analyyttinen HPLC (Chiralpak AD [tavaramerkki] pylväs, eluoiden heksaani:isopropanoli:trifluori- 15 etikkahapolla tilavuutena 98:2:0,1 virtausnopeudella 1 ml/min.): retentioaika = 14,76 min., 90 % ee. LRMS m/z = 341 (m+1)+ 1H-NMR (CDCls) : δ = 0,85 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H), 1,20 - 1,40 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,65 (q, 3H) , 3,50 (s, 2H), 6,60 (d, 20 1H), 6,70 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,40 (d, 2H ppm.
(c) 3-[(2-n-butyyli-2-[4-etyyli]fenyyli-1,3-bentso- 1 · * ·· dioksolan-5-yyli)metyylikarbonyyli]-lH-indoli, enantiomee-
ri A
« * ♦
Otsikkoyhdiste valmistettiin muuttamalla ensin 25 valmistusmenetelmän 18 (b) yhdiste vastaavaksi happo- ! ·. kloridiksi, mitä seurasi tämän happokloridin reaktio indolin kanssa samalla menetelmällä kuin vai- mistusmenetelmässä 10. Otsikkoyhdiste saatiin amorfisena kiinteänä aineena.
; 30 XH-NMR (CDC13) : δ = 0,90 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H), 1,20 - 1,40 • : (m, 6H) , 2,20 (t, 2H) , 2,60 (q, 2H) , 4,00 (s, 2H) , 6,70 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,05 - 7,40 (m, 7H), 7,80 (d, 1H), 8,40 (m, 1H) , 8,60 (br, s, 1H) ppm.
113864 38 (d) Etyyli-4-(3-[(2-n-butyyli-2-[4-etyyli]fenyyli-
1,3-bentsod±oksolan-5-yyli)metyylikarbonyyli)indol-1-yyli)-butanoaatti, enantiomeeri A
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla menetelmällä 5 kuin valmistusmenetelmässä 9 käyttäen valmistusmenetelmän 18(c) yhdistettä ja etyyli-4-bromibutanoaattia lähtöaineina. Otsikkoyhdiste saatiin öljynä.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,90 (t, 3H) , 1,10 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H), 1,20 - 1,40 (m, 6H), 2,15 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 2,60 10 (q, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,15 (q, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 6,70 (s, 2H) , 6,80 (s, 1H), 7,15 (d, 2H) , 7,20 - 7,40 (m, 3H), 7,40 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H), 8,40 (m, 1H) ppm.
Vertailutulokset
Seuraavassa taulukossa nähdään näiden esimerkkien 15 yhdisteiden in vitro inhiboiva aktiivisuus ja julkaisun W0 93/17 014 esimerkin 36 yhdisteen aktiivuus sekä kloonattua ihmisen testosteroni-5a-reduktaasi-l että ihmisen testosteroni 5a-reduktaasi-2 vastaan. Tulokset saatiin käyttäen koemenetelmää (4), joka on esitetty julkaisun 20 sivulla 27 ja koemenetelmää (2) , jota on kuvattu julkaisun sivuilla 24 - 26, vastaavasti.
. '· Voidaan nähdä, että poiketen aikaisemman alan .,· yhdisteestä, tämän keksinnön yhdisteillä on tasapainoinen, tehokas inhiboiva aktiivisuus molempia isotsyymejä vastaan.
25 ____________ * Esimerkki nro ICso(nM) ICso(nM) : : vs ihmisen testosteroni vs -ihmisen testosteroni 5a -reduktaasi-1 5a -reduktaasi-2 || ·;* 1 15,5 6,9 :j _2__24,0__1^7_ _3__14£__13/3_ 4 _11,0__16^9_ . 5__ii^o__4^5_ 35 _6_ 1^5__2^3_
Esimerkki 36 47,6 7 5 of PCT/EP93/00380
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten indolijohdannaisten ja niiden farma- 5 seuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi, - Oju:X^X (CH2)jC02H jossa kaavassa
15 R1 on C3-C8-alkyyli, ja R2 on C2-C4~alkyyli, tunnettu siitä, että lohkaistaan esterin muodostava ryhmä R4 yhdisteestä, jolla on kaava: 20 .R1 s oA^· o.. : ·. 25 I •y (CH^jCOjR4 • % jossa R4 on esterin muodostava ryhmä, ja R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 4-(3-[(2-n- butyyli-2-[4-etyyli]fenyyli-1,3-bentsodioksolan-5-yyli)- metyylikarbonyyli]indol-l-yyli)butaanihappo tai 4—(3—[(2—n— . butyyli-2-[4-n-propyyli]fenyyli-1, 3-bentsodioksolan-5-yy- , li)metyylikarbonyyli]indol-l-yyli)butaanihappo tai niiden > • 35 farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola. i 113864
3. Yhdiste, jolla on kaava: R1 5 (CH2)3C02R4 10 jossa R4 on Ci-C6-alkyyli ja R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, tai sen emässuola. • » * • · * * * · ! ( t ! · * % » 113864
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9311008 | 1993-05-28 | ||
| GB939311008A GB9311008D0 (en) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Indoles |
| GB9317529 | 1993-08-20 | ||
| GB939317529A GB9317529D0 (en) | 1993-05-28 | 1993-08-20 | Indoles |
| EP9401760 | 1994-05-26 | ||
| PCT/EP1994/001760 WO1994027990A1 (en) | 1993-05-28 | 1994-05-26 | INDOLE DERIVATIVES AS STEROID 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI955707A FI955707A (fi) | 1995-11-27 |
| FI955707A0 FI955707A0 (fi) | 1995-11-27 |
| FI113864B true FI113864B (fi) | 2004-06-30 |
Family
ID=26302960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI955707A FI113864B (fi) | 1993-05-28 | 1995-11-27 | Menetelmä indolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia steroidi-5alfa-reduktaasin inhibiittoreina |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5696146A (fi) |
| EP (1) | EP0700395B1 (fi) |
| JP (1) | JP2757969B2 (fi) |
| AT (1) | ATE154352T1 (fi) |
| AU (1) | AU6930494A (fi) |
| CA (1) | CA2163778C (fi) |
| DE (1) | DE69403793T2 (fi) |
| DK (1) | DK0700395T3 (fi) |
| ES (1) | ES2102863T3 (fi) |
| FI (1) | FI113864B (fi) |
| GR (1) | GR3024366T3 (fi) |
| HU (1) | HU9501935D0 (fi) |
| IL (1) | IL109728A0 (fi) |
| WO (1) | WO1994027990A1 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9204365D0 (en) * | 1992-02-28 | 1992-04-08 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9317096D0 (en) * | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Pfizer Ltd | Indoles |
| CA2664800A1 (en) | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Timothy Andrew Stewart | Ketoconazole enantiomer in humans |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9011335D0 (en) * | 1990-05-21 | 1990-07-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof |
| GB9204365D0 (en) * | 1992-02-28 | 1992-04-08 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9317096D0 (en) * | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Pfizer Ltd | Indoles |
-
1994
- 1994-05-23 IL IL10972894A patent/IL109728A0/xx unknown
- 1994-05-26 HU HU9501935A patent/HU9501935D0/hu unknown
- 1994-05-26 CA CA002163778A patent/CA2163778C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-26 EP EP94917676A patent/EP0700395B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-26 WO PCT/EP1994/001760 patent/WO1994027990A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-26 DE DE69403793T patent/DE69403793T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-26 AT AT94917676T patent/ATE154352T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-26 DK DK94917676.2T patent/DK0700395T3/da active
- 1994-05-26 US US08/553,589 patent/US5696146A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-26 ES ES94917676T patent/ES2102863T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-26 AU AU69304/94A patent/AU6930494A/en not_active Abandoned
- 1994-05-26 JP JP7500251A patent/JP2757969B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-27 FI FI955707A patent/FI113864B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-06 GR GR970402013T patent/GR3024366T3/el unknown
- 1997-12-02 US US08/982,735 patent/US5922747A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69403793T2 (de) | 1997-09-25 |
| JP2757969B2 (ja) | 1998-05-25 |
| WO1994027990A1 (en) | 1994-12-08 |
| US5922747A (en) | 1999-07-13 |
| ATE154352T1 (de) | 1997-06-15 |
| ES2102863T3 (es) | 1997-08-01 |
| HU9501935D0 (en) | 1995-09-28 |
| AU6930494A (en) | 1994-12-20 |
| EP0700395B1 (en) | 1997-06-11 |
| CA2163778C (en) | 1999-04-27 |
| FI955707A (fi) | 1995-11-27 |
| DK0700395T3 (da) | 1997-10-13 |
| FI955707A0 (fi) | 1995-11-27 |
| US5696146A (en) | 1997-12-09 |
| EP0700395A1 (en) | 1996-03-13 |
| CA2163778A1 (en) | 1994-12-08 |
| DE69403793D1 (de) | 1997-07-17 |
| IL109728A0 (en) | 1994-08-26 |
| GR3024366T3 (en) | 1997-11-28 |
| JPH08506350A (ja) | 1996-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080033277A (ko) | 헬릭스 12 유도된 비스테로이드성 항안드로겐 | |
| WO1997043260A1 (en) | Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists | |
| CZ283894A3 (en) | 7beta-substituted 4-aza-5alpha-cholestanones, their use for the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JPH06509336A (ja) | インドール類 | |
| EP0628040B1 (en) | Indole derivatives as steroid 5 alpha-reductase inhibitors | |
| TWI259085B (en) | Piperazine derivatives having SST1 antagonistic activity | |
| FI113864B (fi) | Menetelmä indolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia steroidi-5alfa-reduktaasin inhibiittoreina | |
| JPH09512535A (ja) | １７β−アリール−４−アザ−ステロイド誘導体 | |
| DE69422629T2 (de) | Indolderivate als 5-alpha-reductase-1 inhibitoren | |
| JP2012102018A (ja) | アミド化合物 | |
| EP2181990A1 (en) | Piperidine derivative | |
| AU722260B2 (en) | 17-alkyl-7-substituted-4-aza steroid derivatives | |
| SI9300350A (sl) | 17(alfa) in 17(beta)-alkilketon-3-karboksi aromatski A obrocni analogi steroidnih sinteticnih spojin | |
| US5726196A (en) | Aromatase-inhibiting composition containing azole derivative | |
| WO1995031453A1 (en) | Indole derivatives as 5 alpha-reductase 1 inhibitors | |
| WO1995023143A1 (en) | Indole derivatives as testosterone-5-alpha-reductase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |