FI113860B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-substituoitujen aminobentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi - Google Patents

Description

113860

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-substitu-oitujen aminobentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten, 5 terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-substituoitujen aminobentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi, *(1) •Λυτ"· "> R(4)0 NH2 jossa yksi substituenteista R(l), R(2), R(3) tai R(4) on 10 aminoryhmä, jonka kaava on /R(5) -Νχ H 2n“R ( ^ ) ;·. jossa • · * ’ ; R(5) on vety tai Ci-6-alkyyli, . n on 0, 1, 2, 3 tai 4, • · · ’*·’;* 15 R(6) on H, Ci-4-alkyyli, jossa yksi CH2-ryhmä voi • * · 1 olla korvattu yhdellä S-atomilla tai ryhmällä NR(7), jossa : R(7) on vety, metyyli tai etyyli, V : tai R(6) on C3-8-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1, 2 tai 3 substituentilla ··· 20 valittuna seuraavista: F, Cl, Br, metyyli, metoksi ja -NR(8)R(9), jossa R(8) ja R(9) ovat H, metyyli tai etyyli, •t ja jossa R(5)ja R(6) voivat myös muodostaa typpi- ♦ # · ··’. atomin kanssa 5-, 6- tai 7-jäsenisen renkaan, jossa 1 C- atomi voi olla korvattu happi- tai rikkiatomilla tai 25 NR (10)-ryhmällä, jossa R(10) on H, Ci-3-alkyyli tai bentsyy- li, » · 2 113860 ja muut substituenteista R(l), R(2), R(3) ja R(4) ovat H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, N02, CF3-0- tai CmF2m+i-CH2-0-, jossa m on 1, 2 tai 3, R(ll) -CqH2q-Xp-, jossa q on 0, 1, 2, 3 tai 4, p on 0 tai 1, X on happi tai NR(12), R(12) on H 5 tai Ci-3-alkyyli, ja R(ll) on vety, Ci-6-alkyyli, C3-8~syklo-alkyyli tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substitu-oitu 1, 2 tai 3 substituentilla valittuna seuraavista: F,

Cl, CH3, CH3-O- ja NR (13) R (14) , jossa R (13) ja R(14) on H, metyyli tai etyyli, 10 sillä ehdolla, että R(l) ja R(4) eivät samanaikai sesti ole vetyjä.

Kun R(5)ja R(6) muodostavat typpiatomin kanssa sellaisen 5-, 6- tai 7-jäsenisen renkaan, jossa 1 C-atomi on korvattu happi- tai rikkiatomilla tai NR(10)-ryhmällä, ky-15 seessä on morfolino-, tiomorfolino- tai piperatsinotyyppi-nen rengas.

Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa yksi substituenteista R(l), R(2), R(3), tai R(4) on amino-ryhmä, jonka kaava on /R(5)

-N

: i Cn^2n“^(^ ) 20 : jossa • I » » R(5) on vety tai Ci-4-alkyyli, * ♦ ,>j·, n = 0, 1 tai 2 ja • · R(6) on H, Ci-4-alkyyli, jossa yksi CH2-ryhmä voi . 25 olla korvattu yhdellä S-atomilla tai ryhmällä NR(7), jossa y R(7) on vety, metyyli tai etyyli, ·.* tai R(6) on C3-6-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on ·· substituoimaton tai substituoitu 1, 2 tai 3 substituentilla valittuna seuraavista: F, Cl, Br, metyyli, metoksi, 30 NR(8)R(9), jotka R(8) ja R(9) ovat H, metyyli tai etyyli, : ja jossa R(5)ja R(6) voivat myös muodostaa typpiatomin » · · kanssa 5-, 6- tai 7-jäsenisen renkaan, 3 113860 ja muut substituenteista R(l), R(2), R(3), R(4) ovat: H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CmF2m+i-CH2-C>-, jossa m on 1, 2 tai 3, R (11)-CqH2q-Xp-, jossa q on 0, 1 tai 2, p on 0 tai 1, X on happi, 5 R(ll) on vety Ci-6-alkyyli, Cs-6-sykloalkyyli tai fe- nyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna seuraavista: F, Cl, CH3 ja CH3-0-, edellyttäen, että R(l) ja R(4) eivät samanaikaises-10 ti ole vetyjä.

Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R(4) on vety, yksi substituenteista R(l), R(2) tai R(3) on aminoryhmä, jonka kaava on /R(5)

-N

C„H2„-R(6) 15 jossa R(5) on vety tai Ci-4-alkyyli, • · : ’·· n = 0, 1 tai 2, ja R(6) on H, Ci-4-alkyyli, Cs-6-sykloalkyyli tai fenyy-: : 20 li, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 sub- • stituentilla valittuna seuraavista: F, Cl ja metyyli, « · » · ja muut substituenteista R(l), R(2), R(3) ovat: .·.··. vety, F, Cl, CF3, R (11)-CqH2q-Xp-, jossa q on 0 - 2, • · · p on 0 tai 1, X on happi, R(ll) on vety Ci-4-alkyyli, C5-6- , 25 sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substituoimaton tai sub- · · stituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna seuraavista: F, '···' Cl, metyyli ja CH3-O-, ·;· edellyttäne, että R(l) ja R(4) eivät samanaikaises- • · · · ti ole vetyjä.

• · « >t* 30 Aivan erityisen edullisia ovat yhdisteet 2-amino- • · •(i” 3,5-diklooribentsoyyliguanidiini-hydrokloridi, 5-trifluori- metyyli-3-N, N-dimetyyliaminobentsoyyliguanidiini-hydroklo- 4 113860 ridi, 4-amino-3,5-dibromibentsoyyliguanidiini-hydrokloridi ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat.

Kun yksi substituenteista R(l) - R(4) sisältää asymmetriakeskuksen, niin sekä S- että R-konfiguraation 5 omaavat yhdisteet kuuluvat keksinnön suojapiiriin. Yhdisteet voivat olla optisina isomeereinä, diastereomeereina, rasemaatteina tai näiden seoksina.

Esitetyt alkyyliryhmät voivat olla sekä suoraket-juisia että haarautuneita.

10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on

Ui)

CO

R i 3) J Jf K (*) o jossa R(l) - R(4) merkitsevät samaa kuin edellä ja L on .. 15 helposti nukleofiilisesti korvattavissa oleva poistuva ryh- * . mä, kuten metoksi, fenoksi, fenyylitio, metyylitio, 2- • · t * « pyridyylitio, imidatsolyyli, -OCOO-etyyli, -OSC>2-tolyyli, - O-C (=N-sykloheksyyli) - (NH-sykloheksyyli) tai -0-C+ [N (CH3) 2] , : saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa.

• 20 Kaavan II mukaisia aktivoituja happojohdannaisia, : : : joissa L on alkoksi-, edullisesti metoksiryhmä, fenoksiryh- mä, fenyylitio-, metyylitio-, 2-pyridyylitioryhmä, typpihe- terosykli, edullisesti 1-imidatsolyyli, saadaan edullisesti ,·**, sinänsä tunnetulla tavalla perusyhdisteinä olevista karbok- > · ·’ 25 syylihappoklorideista (kaava II, jossa L = Cl), joita puo- lestaan voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla perus-

·,,,·’ yhdisteinä olevista karboksyylihapoista (kaava II, jossa L

;·. = OH) esimerkiksi tionyylikloridin avulla.

* · · ,···, Kaavan II mukaisten karboksyylihappokloridien (L = » · 30 Cl) lisäksi voidaan perusyhdisteinä olevista bentsoehappo- 5 113860 johdannaisista (kaava II, L = OH) sinänsä tunnetulla tavalla valmistaa suoraan myös muita kaavan II mukaisia aktivoituja happojohdannaisia, kuten esimerkiksi kaavan II mukaisia metyyliestereitä, joissa L = OCH3, käsittelemällä HC1-5 kaasulla metanolissa, kaavan II mukaisia imidatsolideja käsittelemällä karbonyylidi-imidatsolilla (L = 1-imidatsolyy-li, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)), kaavan II mukaisia seka-anhydridejä käsittelemällä CI-COOC2H5:llä tai tosyylikloridilla trietyyliamiinin läs-10 näollessa inertissä liuottimessa, sekä myös aktivoida bent-soehapot disykloheksyylikarbodi-imidillä (DCC) tai O-[(syaani(etoksikarbonyyli)metyleeni)amino]-1,1,3,3-tetrame-tyyliuroniumtetrafluoriboraatilla ("TOTU") (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, toimit-15 tajat E. Giralt ja D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Joukko sopivia menetelmiä kaavan II mukaisten aktivoitujen karbok-syylihappojohdannaisten valmistamiseksi on lähdekirjalli-suuksineen esitetty teoksessa: J. March, Advanced Organic

Chemistry, 3. painos (John Wiley & Sons, 1985), s. 350.

20 Kaavan I mukaisen aktivoidun karboksyylihappojoh- dannaisen reaktio guanidiinin kanssa suoritetaan sinänsä • * ·' '* tunnetulla tavalla proottisessa tai aproottisessa poolises- *·"· sa mutta inertissä orgaanisessa liuottimessa. Bentsoehappo- metyyliesterin (II, L = OMe) reaktiossa guanidiinin kanssa :25 reaktio suoritetaan sopivasti metanolissa tai tetrahydrofu-raanissa 20 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen välisessä * > lämpötilassa. Useimmissa kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktioissa suolavapaan guanidiinin kanssa reaktio suori-. tettiin edullisesti aproottisessa inertissä liuottimessa ;; 30 kuten tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaanissa, dioksaanis- sa. Myös vettä voidaan kuitenkin emäksen kuten NaOH:n kans-U* sa käyttää liuottimena yhdisteiden II ja III välisessä re- aktiossa.

• · ·

Kun L = Cl, reaktiossa käytetään edullisesti mukana • 1 * I · 35 happoa sitovaa ainetta, esim. ylimääräisen guanidiinin muo-’···* dossa, halogeenivetyhapon sitomiseksi.

6 113860

Osa kaavan II mukaisista perusyhdisteinä olevista bentsoehappojohdannaisista on tunnettuja ja kirjallisuudessa kuvattuja. Tuntemattomat kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin.

5 Kaavan II mukaisia karboksyylihappoja tai niiden estereitä (esim. L = -OH tai -O-metyyli) , joissa R(2) merkitsee halogeenia tai R(3) merkitsee nitroa, voidaan käyttää monipuolisina lähtöaineina muiden kaava II mukaisten karboksyylihappojen valmistuksessa, jolloin R(2)-asemassa 10 oleva halogeeni sangen mukavasti sinänsä tunnetulla tavalla voidaan vaihtaa useiden muiden nukleofiilisten reagenssien kanssa, kuten merkaptaanien R(10)-SH, fenolien R(10)-OH tai primaaristen tai sekundaaristen amiinien S(3)^

NH

R(S)-C„H2/ 15 kanssa, ja muodostaa muita kaavan II mukaisia bentsoehappo-johdannaisia, joissa L = -OH tai -O-metyyli, tai nitroryhmä voidaan pelkistyksen jälkeen NH2-ryhmäksi monissa erilaisissa reaktioissa (alkylointi, asylointi, diatsotointi ja niiden jälkeen suoritetut Sandmeier-, Ullmann-, Meerwein-20 reaktiot ym. ) muuttaa muiksi kaavan II mukaisiksi bentsoe- . .·. happojohdannaisksi, joissa L = -OH tai -O-metyyli.

• 1 · ,· Kaavan I mukaiset bentsoyyliguanidiinit ovat yleen- * · · sä heikkoja emäksiä, jotka voivat sitoa happoja muodostaen • · · • ♦ *.,) suoloja. Happoadditiosuoloina tulevat kysymykseen kaikki • · « *** ’ 25 farmakologisesti hyväksyttävien happojen suolat, esimerkik si halogenidit, varsinkin hydrokloridit, laktaatit, sulfaa- tit, sitraatit, tartraatit, asetaatit, fosfaatit, metyyliini sulfonaatit, p-tolueenisulfonaatit.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat substituoituj a 30 asyyliguanidiine ja. Asyyliguanidiinien huomattavin este- • 0 ‘11 riedustaja on pyratsiini johdannainen amiloridi, jota voi- '·· daan käyttää lääkkeenä kaliumia säästävänä diureettina.

• I I

: Kirjallisuudessa on kuvattu lukuisia muita amiloridin tyyp- 7 113860 pisiä yhdisteitä, kuten esimerkiksi dimetyyliamiloridi tai etyyli-isopropyyliamiloridi.

0 NH

c, 11 1 C I kj r r

f, f H

N NH2 R ' 1

Amiloridi: R',R" = H

5 Dimetyyliamiloridi: R', R" = CH3

Etyyli-isopropyyliamiloridi: R' = C2H5, R" = CH(CH3)2

Lisäksi tunnetaan tutkimuksia, jotka viittaavat amiloridin rytmihäiriönvastaisiin ominaisuuksiin (Circula-10 tion 79, 1 257 - 1 263 (1989)). Laaja-alaisempaan käyttöön rytmihäiriönvastaisena aineena se ei kuitenkaan sovellu, koska tämä vaikutus on vain heikosti havaittava ja esiintyy verenpainetta alentavan ja salureettisen vaikutuksen ohella, jotka sivuvaikutukset eivät ole toivottuja sydämen ryt-15 mihäiriöiden käsittelyssä.

Viitteitä amiloridin rytmihäiriönvastaisista omi- • · naisuuksista saatiin myös eristetyillä eläinten sydämillä tehdyissä kokeissa (Eur. Heart J. 9 (suppl.l): 167 (1988) • · · • · · (book of abstracts) . Siten esimerkiksi rotan sydämillä suo- • · · ·1 20 ritetuissa kokeissa havaittiin, että keinotekoisesti ai- • < » * · · V 1 kaansaatu kammiovärinä voitiin täysin ehkäistä. Amiloridia vielä voimakkaammin tässä mallissa vaikutti edellä mainittu ,’1 amiloridi johdannainen etyyli-isopropyyliamiloridi.

· '1: US-patenttijulkaisussa 5 091 394 on kuvattu bentso- 25 yyliguanidiineja, joiden ryhmiä R(l) ja R (4) vastaavissa » h',',’ asemissa on vetyatomi.

1 1 • · *;· Kirjallisuusviitteessä Kumamoto Pharm. Bull.

1 · ’·· [1966], s. 7 - 13 on esitetty lisää bentsoyyliguanidiineja.

;f[’: US-patenttijulkaisussa 3 780 027 on patenttisuojaa 30 haettu rakenteellisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä muis- 8 113860 tuttaville yhdisteille, jotka on johdettu kaupallisista (Schleifen)diureeteista, kuten bumetanidista. Tämän yhdisteen ilmoitetaan vastaavasti olevan vahvasti vaikuttava sa- lidiureetti.

5 Siten oli yllättävää, että kaavan I mukaisilla yh disteillä ei ole lainkaan ei-toivottuja ja haitallisia sa-lidiureettisia ominaisuuksia, ja kuitenkin on erittäin hyviä rytmihäiriönvastaisia ominaisuuksia, jollaisia esimerkiksi esiintyy hapenpuuteilmiöissä. Johtuen farmakologisis-10 ta ominaisuuksistaan sydäntä suojaavan komponentin omaavina rytmihäiriönvastaisina lääkeaineina keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat erinomaisesti infarktin ennaltaehkäisyyn ja infarktin käsittelyyn sekä angina pectoris -taudin käsittelyyn, jolloin ne myös ennaltaehkäisevästi patofysiologisten 15 tapahtumien syntyessä verettömyyden vaikutuksesta estävät tai vahvasti vähentävät vaurioiden syntymistä, varsinkin verettömyyden aiheuttamissa sydämen rytmihäiriöissä. Johtuen suojavaikutuksesta patologisissa hapenpuute- ja verettö-myystilanteissa keksinnön mukaisia kaavan I mukaisia yhdis-20 teitä voidaan niiden omaavan solujen Na+/H+-vaihtomeka-nismin estovaikutuksen johdosta käyttää lääkkeinä verettö-: ·,. myyden aiheuttamien kaikkien akuuttien tai kroonisten vau- ·;··· rioiden käsittelyyn tai näistä primäärisesti tai sekundaa- . J. risesti johtuvien sairauksien käsittelyyn. Tämä koskee nii- • · # : .·. 25 den käyttöä lääkkeenä operatiivisissa suorituksissa, esim.

• « · j!V elinten siirroissa, jolloin yhdisteitä voidaan käyttää sekä » · *,.! elinten suojana luovuttajassa ennen elimen ottamista ja sen i · ' ’ aikana, otettujen elimien suojana esimerkiksi niiden käsit telyn ja säilytyksen aikana fysiologisissa haudenesteissä, » 30 sekä myös elimiä siirrettäessä vastanottajaorganismiin. Yh- » * disteet ovat myös arvokkaita, suojaavasti vaikuttavia lääk-keitä suoritettaessa angioplastisia leikkauksia esimerkiksi • 4 · » sydämessä tai myös perifeerisissä verisuonissa. Verettömyy- • i den aiheuttamien vaurioiden syntymistä ehkäisevästä vaiku- • · ! '·· 35 tuksesta johtuen yhdisteitä voidaan käyttää myös lääkkeinä • · » hermoston, varsinkin keskushermoston verettömyyden käsitte- 9 113860 lyyn, jolloin ne sopivat esimerkiksi halvauskohtauksen tai aivopöhön käsittelyyn. Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet (1) sopivat myös erilaisten shokin muotojen, kuten esimerkiksi allergisten, sydänperäisten, niukkaverisyydestä joh-5 tuvien ja bakteerien aiheuttamien shokkien käsittelyyn.

Lisäksi yhdisteille (I) on ominaista vahva estovaikutus solujen uudiskasvuun, esimerkiksi sidekudosta muodostavien solujen uudiskasvuun ja sileiden verisuonilihassolu-jen uudiskasvuun. Siten kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 10 arvokkaita lääkeaineita sellaisten sairauksien käsittelyssä, joissa solujen uudiskasvu on primaarinen tai sekundaarinen aiheuttaja, ja niitä voidaan siten käyttää valtimon-kovetustaudin vastaisina aineina, sokeritaudin lisätautien, syöpäsairauksien, sidekudostumissairauksien kuten keuhkojen 15 sidekudostumisen, maksan sidekudostumisen tai munuaisten sidekudostumisen, elinten hypertrofian ja elinten hyper-plasian, varsinkin eturauhasen hyperplasian tai eturauhasen hypertrifian vastaisina aineina. Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on mahahapon erittymistä estävinä aineina 20 mahalaukkua suojaavia ominaisuuksia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet estävät solujen natri- « « • *·· um-protoni-antiporteria (Na+/H+-exchanger) , joka monissa sairauksissa (itsenäinen verenpainetauti, valtimonkovetus- : tauti, sokeritauti jne.) on myös tällaisissa soluissa ko- • ι'ι 25 honnut ja helposti mitattavissa kuten esimerkiksi pu- • » · » :v. nasoluissa, verihiutaleissa ja valkosoluissa. Keksinnön mu- * ♦ ·;·φ kaiset yhdisteet soveltuvat siten erinomaisiksi ja yksin- • » kertaisiksi tieteellisiksi työkaluiksi esimerkiksi käytet-, täviksi diagnostisina aineina verenpainetaudin tiettyjen 1 t t 30 muotojen määrittämiseen ja tutkimiseen, mutta myös valti- '··' monkovetus taudin, sokeritaudin, uudiskasvusairauksien ym.

··· määrittämiseen ja tutkimiseen. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet sopivat ehkäisevään terapiaan kohonneen verenpaineen, esimerkiksi itsenäisen verenpainetaudin syntymisen • " 35 estämiseen.

* · 10 113860

Kaavan I mukaista yhdistettä sisältäviä lääkkeitä voidaan antaa suun kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta, suonensisäisesti, peräsuolen kautta tai sisäänhengi-tettynä, jolloin edullinen lääkkeen antotapa on kulloinkin 5 riippuvainen sairauden ilmenemismuodosta. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan tällöin antaa lääkkeeksi sellaisenaan tai yhdessä galeenisten apuaineiden kanssa, ja ne sopivat sekä eläinten että ihmisten lääkintään.

Apuaineiden sopivuus haluttuun lääkekoostumukseen 10 on alan asiantuntijalle selvää. Liuottimien, geelinmuodos-tajien, suppositoriperusmassojen, tabletointiapuaineiden ja muiden tehoaineen kantaja-aineiden ohella voidaan käyttää esimerkiksi antioksidantteja, dispergointiaineita, emul-gointiaineita, vaahdonestoaineita, makua parantavia ainei-15 ta, säilytysaineita, liuosvälittäjiä tai värejä.

Suun kautta otettavaan käyttömuotoon aktiiviset yhdisteet sekoitetaan sopivien lisäaineiden kuten kantaja-aineiden, stabilointiaineiden tai inerttien laimennusainei-den kanssa ja muodostetaan tavallisin menetelmin sopiviksi 20 valmistemuodoiksi kuten tableteiksi, drageiksi, kapseleiksi, vesi-, alkoholi- tai öljysuspensioiksi tai vesi-, alko- « · • **· holi- tai öljyliuoksiksi. Inertteinä kantaja-aineina voi- daan käyttää esim. arabikumia. magnesiaa, magnesiumkarbo-: naattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai •.*. 25 tärkkelystä, varsinkin maissitärkkelystä. Tällöin valmistus I I I · voi tapahtua sekä kuivarakeistamalla että kostearakeista- * · maila. Oljymäisinä kantaja-aineina tai liuottimina tulevat t t t kysymykseen kasvi- ja eläinöljyt, kuten auringonkukkaöljy , tai kalaöljy.

·;·* 30 Ihonalaiseen tai suonensisäiseen lääkeantoon aktii- viset aineet tai niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ··· - haluttaessa yhdessä tavallisesti käytettyjen liuosvälit- • I · · .··*. täjien, emulgointiaineiden tai muiden apuaineiden kanssa - • · « saatetaan liuoksen, suspension tai emulsion muotoon. Liuot- • · : " 35 timina tulevat kysymykseen esim. vesi, fysiologinen keitto- ’...· suolaliuos tai alkoholit, esim. etanoli, propanoli, glyse- 11 113860 roll, lisäksi myös sokeriliuokset kuten glukoosi- tai man-nitoliliuokset tai myös erilaisten liuottimien seokset.

Farmaseuttisiksi valmisteiksi aerosolien ja suihkeiden muodossa sopivat esim. kaavan I mukaisen vaikuttavan 5 aineen liuokset, suspensiot tai emulsiot farmaseuttisesti hyväksyttävässä liuottimessa, varsinkin etanolissa tai vedessä, tai tällaisten liuottimien seoksessa.

Lääkekoostumus voi tarpeen mukaan sisältää myös muita farmaseuttisia apuaineita kuten tensidejä, emulgoin-10 tiaineita ja stabilointiaineita sekä ponnekaasua. Tällainen valmiste sisältää vaikuttavaa ainetta tavallisesti konsent-raationa 0,1 - 10, varsinkin noin 0,3-3 paino-%.

Lääkkeeksi annettavan kaavan I mukaisen tehoaineen annos ja antotiheys riippuvat käytetyn yhdisteen vaikutus-15 tehosta ja vaikutuksen kestosta, lisäksi myös käsiteltävän sairauden lajista ja vakavuudesta sekä käsiteltävän nisäkkään sukupuolesta, iästä ja yksilöllisestä suhtautumisesta lääkkeeseen. Kaavan I mukaisen yhdisteen keskimääräinen päivittäinen annos noin 75 kg painavalle potilaalle kehon 20 kg:aa kohti on vähintään 0,001 mg/kg, edullisesti 0,01 mg/kg ja korkeintaan 10 mg/kg, edullisesti 1 mg/kg. Akuu- « « • '· teissä sairastumistapauksissa jokseenkin välittömästi sy- ·;·*· däninfarktin tapahduttua voivat myös vielä suuremmat ja en- ; nen kaikkea useammin annetut annokset (esim. jopa 4 yksit- : .·. 25 täisannosta päivässä) olla tarpeen. Varsinkin suonensisäi- sessa lääkeannossa esimerkiksi teho-osastolla olevalle in-farktipotilaalle voi olla välttämätöntä antaa lääkettä jopa ’ 200 mg päivässä.

Kokeellinen osa • · · *·! 30 Yleinen ohje bentsoyyliguanidiinien (I) valmistasi! - > · i '...· seksi bentsoehapoista (II, L = OH)

Kaavan II mukaisen bent soehappo johdannaisen ,···, (0,01 M) liuokseen tai suspensioon vedettömässä tetrahydro-

• I

*·’ furaanissa (THF) (60 ml) lisätään 1,78 g (0,011 M) karbo- • · » · ! ’* 35 nyylidi-imidatsolia. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen huo-

» · I

neenlämpötilassa reaktioliuokseen lisätään 2,95 g (0,05 M) 12 113860 guanidiinia. Yön yli sekoittamisen jälkeen THF tislataan pois alennetussa paineessa (Rotavapor), jäännökseen lisätään vettä, pH säädetään 2 N HCl-liuoksella arvoon 6 - 7 ja vastaava bentsoyyliguanidiini (kaava I) suodatetaan. Näin 5 saatuja bentsoyyliguanidiineja voidaan käsittelemällä kloo-rivetyhapon vesi- tai metanoliliuoksella tai muilla farmakologisesti hyväksyttävillä hapoilla muuttaa vastaaviksi suoloiksi.

Esimerkki 1 10 2-amino-3,5-diklooribentsoyyliguanidiini-hydroklo- ridi

C I

ArNH1 lv il NV NH2

C |·^Π Y - H C I

0 NH2

Saadaan yleisellä menetelmällä 2-amino-3,5-dikloo-ribentsoehaposta; väritön kiteinen aine, sp. 190 °C (hajo- 15 aa) .

Esimerkki 2 t » .1 ·· 2-amino-5-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiini-hyd- ‘1".' rokloridi N H,

li A

:V L 1 N N H,

U': Y · H C I

0 NHZ

« • · · 20 Saadaan yleisellä menetelmällä 3-amino-5-trif luo- rimetyylibentsoehaposta; väritön kiteinen aine, sp. 225 °C.

• · » ♦ • · 1 • » ♦ 13 113860

Esimerkki 3 5-trifluorimetyyli-3-N,N-dimetyyliaminobentsoyyli- guanidiini-hydrokloridi H s C C H j

\ X

N

d. X H C I

XCiL ►< N H 2

F5C^VT

0 nh2 5 Saadaan yleisellä menetelmällä 5-trifluorimetyyli- 3-N,N-dimetyyliaminobentsoehaposta: väritön kiteinen aine, sp. 277°C (hajoaa).

5-trifluorimetyyli-3-N,N-dimetyyliaminobentsoehappo (sp. 194 - 197 °C) valmistettiin saattamalla 3-amino-5- 10 trifluorimetyylibentsoehappo reagoimaan 3-kertaisen ekvivalentti määrän kanssa metyylijodidia DMF:ssa hienoksijauhetun vedettömän kaliumkarbonaatin läsnä ollessa 60 °C:ssa useiden tuntien aikana ja hydrolysoimalla sitten saatu 5-trifluorimetyyli-3-N,N-dimetyyliaminobentsoehappometyylies-: '* 15 teri (sp. 55 - 60 °C) NaOHrn vesi-metanoliliuoksella ja te- kemällä reaktioseos sitten happameksi 2 N kloorivetyhapolla : : : pH-arvoon 1 - 2.

« < « ^ : Esimerkki 4 • * · · ·*·*. 4-amino-3,5-dibromibentsoyyliguanidiini-hydroklori- 20 di • · · B r

MvY X HOI

O JL jl N NH, 0 NH, • · * • · ·

Saadaan yleisellä menetelmällä 4-amino-3,5-dibromi- * · * ,·.·. bentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 266 - 269 °C.

* · » · t 14 113860

Esimerkki 5 4-amino-3,5-dimetyylibentsoyyligruanidiini-dihydro-kloridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 4-amino-3,5-dime-5 tyylibentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. > 330 °C.

Esimerkki 6 3-bromi-5-metyylibentsoyyliguanidiini-hydrokloridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 3-bromi-5-metyyli-bentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. > 330 °C.

10 Esimerkki 7 3,5-dibromi-4-(l-butyyliamino)bentsoyyliguanidiini-dihydrokloridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 3,5-dibromi-4-(1-bu-tyyliamino)bentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 214 - 215 °C.

15 Esimerkki 8 3-amino-5-klooribentsoyyliguanidiini-dihydrokloridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 3-amino-5-kloori-bentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 270 °C.

Esimerkki 9 20 3-N,N-dimetyyliamino-5-klooribentsoyyliguanidiini- dihydrokloridi « · i ’·· Saadaan yleisellä menetelmällä 3-N,N-dimetyyli- "“·1 amino-5-klooribentsoehaposta. Kiteinen aine; sp. 217 °C.

: : : Esimerkki 10 ; 25 3,5-dimetyyli-4-N,N-dimetyyliamino-5-klooribentso- • · 1 · j 1.'. yyliguanidiini-dihydrokloridi • ·

Saadaan yleisellä menetelmällä 3,5-dimetyyli-4-N,N- • · · dimetyyliamino-5-klooribentsoehaposta. Kiteinen aine; sp.

203 °C.

y; 30 Esimerkki 11 ’··.1 2-amino-4,5-dimetoksibentsoyyliguanidiini-dihydro- ·1· kloridi • · · · .·1. Saadaan yleisellä menetelmällä 2-amino-4,5-dimetok- • · · sibentsoehaposta. Kiteinen aine; sp. 177 °C.

35 > I t f · • · 15 113860

Esimerkki 12 2-amino-4,5-dibromibentsoyyliguanidiini-dihydroklo-ridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 2-amino-4,5-dibromi-5 bentsoehaposta. Kiteinen aine; sp. > 310 °C.

Esimerkki 13 5-kloori-3- (4-klooribentsyyliamino)bentsoyyliguani-diini-dihydrokloridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 5-kloori-3-(4-kloo-10 ribentsyyliamino)bentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 168 °C. Esimerkki 14 4-amino-3-kloori-5-metyylibentsoyyliguanidiini-di- hydrokloridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 4-amino-3-kloori-5-15 metyylibentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 232 - 234 °C.

Esimerkki 15 4-amino-3,5-diklooribentsoyyliguanidiini-dihydro-kloridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 4-amino-3,5-dikloo-20 ribentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 273 °C.

Esimerkki 16 ♦ · : ·* 4-amino-3,5-diklooribentsoyyliguanidiini-dihydro- t kloridi : Saadaan yleisellä menetelmällä 4-amino-3,5-dikloo- • 25 ribentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 273 °C.

• * · «

Esimerkki 17 • · • « . *: ·. 3-kloori-5-etyyliaminobentsoyyliguanidiini-dihydro- kloridi , Saadaan yleisellä menetelmällä 3-kloori-5-etyyli- ti* 30 aminobentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 235 °C.

'>··* Esimerkki 18 • ;* 5-kloori-2-dimetyyliaminobentsoyyligvianidiini-hyd- III) rokloridi • · • * »

Saadaan yleisellä menetelmällä 5-kloori-2-35 dimetyyliaminobentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 135 °C.

16 113860

Esimerkki 19 3-bromi-4-metyyli-5-dimetyyliaminobentsoyyliguani-diini-hydrokloridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 3-bromi-4-metyyli-5-5 dimetyyliaminobentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 185 °C.

Esimerkki 20 3-metyyliamino-5-trifluorimetyylibenstoyyliguani- diini-dihydrokloridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 3-metyyliamino-5-10 trifluorimetyylibentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 163 °C. Esimerkki 21 3-kloori-5-metyyli-4-dimetyyliaminobentsoyyliguani-diini-dihydrokloridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 3-kloori-5-metyyli-15 4-dimetyyliaminobentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 171 °C. Esimerkki 22 3.5- dikloori-4-dimetyyliaminobentsoyyliguanidiini-hydrokloridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 3,5-dikloori-4-dime-20 tyyliaminobentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 183 °C.

Esimerkki 23 i · ; ·· 2-amino-3-metyylibentsoyyliguanidiini-hydrokloridi ‘i".’ Saadaan yleisellä menetelmällä 2-amino-3-metyyli- : bentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. > 270 °C.

I I I

j 25 Esimerkki 24 : V. 3-kloori-4-metoksi-5-dimetyyliaminobentsoyyliguani- * * , ·; ·, diini-dihydrokloridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 3-kloori-4-metoksi-, 5-dimetyyliaminobentsoehaposta. Kiteinen aine, sp. 148 °C.

·: i · * 30 Esimerkki 25 * · 3.5- dibromi-4- (4-fluoribentsyyliamino)bentsoyyli- *;· guanidiini-hydrokloridi

Saadaan yleisellä menetelmällä 3,5-dibromi-4-(4- * » fluoribentsyyliamino)bentsoehaposta. Kiteinen aine, sp.

: *" 35 206 °C.

i ·

Claims (4)

17 113860

1. Menetelmä kaavan I mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-substituoitujen aminobentsoyyliguani-5 diinien valmistamiseksi, »(O R(2>''vJx R(4)0 NH2 jossa yksi substituenteista R(l), R(2), R(3) tai R(4) on aminoryhmä, jonka kaava on /*(5) -N CnH2n-R(6) 10 j ossa ..f R(5) on vety tai Ci-6-alkyyli, ‘ . n on 0, 1, 2, 3 tai 4, * · · < · R(6) on H, Ci-4-alkyyli, jossa yksi CH2-ryhmä voi • · · '·..* 15 olla korvattu yhdellä S-atomilla tai ryhmällä NR(7), jossa • · : R(7) on vety, metyyli tai etyyli, • tai R(6) on C3-8~sykloalkyyli tai fenyyli, joka on : : substituoimaton tai substituoitu 1, 2 tai 3 substituentilla valittuna seuraavista: F, Cl, Br, metyyli, metoksi ja

20 -NR(8)R(9), jossa R (8) ja R(9) ovat H, metyyli tai etyyli, ,··*. ja jossa R(5)ja R(6) voivat myös muodostaa typpi- ’·’ atomin kanssa 5-, 6- tai 7-jäsenisen renkaan, jossa 1 C- atomi voi olla korvattu happi- tai rikkiatomilla tai NR(10)-ryhmällä, jossa R(10) on H, Ci-3-alkyyli tai bentsyy-:·. 25 li, ,···, ja muut substituenteista R(l), R(2), R(3) ja R(4) ovat H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, N02, CF3-O- tai CmF2m+i-CH2-0-, 18 113860 jossa m on 1, 2 tai 3, R(ll)-CqH2q-Xp-, jossa q on 0, 1, 2, 3 tai 4, p on 0 tai 1, X on happi tai NR (12), R(12) on H tai Ci-3-alkyyli, ja R(ll) on vety, Ci-6~alkyyli, C3_8-syklo-alkyyli tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substitu-5 oitu 1, 2 tai 3 substituentilla valittuna seuraavista: F, Cl, CH3, CH3-0- ja NR(13) R(14) , jossa R(13) ja R(14) on H, metyyli tai etyyli, sillä ehdolla, että R(l) ja R(4) eivät samanaikaisesti ole vetyjä, tunnettu siitä, että yhdiste, 10 jonka kaava on UO (11) R ( 4 ) o jossa R(1) - R(4) merkitsevät samaa kuin edellä ja L on helposti nukleofiilisesti korvattavissa oleva poistuva ryhmä, kuten metoksi, fenoksi, fenyylitio, metyylitio, 2- ,, 15 pyridyylitio, imidatsolyyli, -OCOO-etyyli, -0S02-tolyyli, - • * • ’* 0-C (=N-sykloheksyyli) - (NH-sykloheksyyli) tai -0-C+ [N (CH3) 2], 119 ‘ ' saatetaan reagoimaan guanidiinin kanssa. ,i.;

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- j | n e t t u siitä, että yksi substituenteista R(l), R(2),

20 R(3) tai R(4) on aminoryhmä, jonka kaava on • · I I » • · · / . R ( 5 ) -Nv :! C„H2n-R(6) • · jossa • · · · R(5) on vety tai Ci_4-alkyyli, ..* n = 0, 1 tai 2 ja • · · * · 19 113860 R (6) on H, Ci-4-alkyyli, jossa yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu yhdellä S-atomilla tai ryhmällä NR(7), jossa R(7) on vety, metyyli tai etyyli, tai R(6) on C3-6~sykloalkyyli tai fenyyli, joka on 5 substituoimaton tai substituoitu 1, 2 tai 3 substituentilla valittuna seuraavista: F, Cl, Br, metyyli, metoksi, -NR(8)R(9), jossa R(8) ja R(9) ovat H, metyyli tai etyyli, ja jossa R(5)ja R (6) voivat myös muodostaa typ-piatomin kanssa 5-, 6- tai 7-jäsenisen renkaan, 10 ja muut substituenteista R(l), R(2), R(3), R(4) ovat: vety, F, Cl, Br, I, CF3, N02, CmF2m+1-CH2-0-, jossa m on 1, 2 tai 3, R(ll)-CqH2q-Xp-, jossa q on 0, 1 tai 2, p on 0 tai 1, X on happi, R(ll) on vety, Ci_6-alkyyli, C5-6-sykloalkyyli tai 15 fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna seuraavista: F, Cl, CH3 ja CH3-0-, edellyttäen, että R(l) ja R (4) eivät samanaikaisesti ole vetyjä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että • · i ’·* R(4) on vety, yksi substituenteista R(l), R(2) tai *!*': R(3) on aminoryhmä, jonka kaava on ;·!:! Λ ( 5 ) -m I: C„H2n-R(6) 25 jossa ··· R(5) on vety tai Ci_4-alkyyli, ’·. n = 0, 1 tai 2 ja R (6) on H, Ci-4-alkyyli, C5_6-sykloalkyyli tai fenyy- * * * li, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai 30 kahdella substituentilla valittuna seuraavista: F, Cl ja metyyli, .*·, ja muut substituenteista R(l), R(2), R(3) ovat: vety, F, Cl, CF3, R (11)-CqH2q-Xp-, 20 113860 jossa q on 0 - 2, p on 0 tai 1, X on happi, R(ll) on vety Ci-4-alkyyli, C5_6-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substi-tuoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna seuraavista: F, Cl, metyyli ja CH3-O-, 5 edellyttäen, että R(l) ja R(4) eivät samanaikaisesti ole vetyjä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan jokin seuraavista yhdisteistä : 10 2-amino-3,5-diklooribentsoyyliguanidiini-hydroklo- ridi, 5-trifluorimetyyli-3-N,N-dimetyyliaminobentsoyyligua-nidiini-hydrokloridi, 4-amino-3,5-dibromibentsoyyliguani-diini-hydrokloridi. • · · • · • · · • * » * * * · * 4 1 » * I · - * * • » ♦ » • · » * 4 > · ' 4 21 113860 1.Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 3,5-substituerade aminobensoylguanidiner med for-5 mein I, !(D Κ(2)χίι R(4)0 NH2 där en av substituenter R(l), R(2), R(3) eller R(4) är 10 en aminogrupp med formeln .R(5) -N C„H2„-R(6) där • · · R(5) är väte eller Ci_6-alkyl, , n är 0, 1, 2, 3 eller 4, • · « [···’ 15 R(6) är H, Ci_4-alkyl, där en CH2-grupp kan vara « i » M : ersatt med en S-atom eller med en grupp NR(7), där R(7) är i t · • ',· väte, metyl eller etyl, « · · !,·'·* eller R(6) är C3-8~cykloalkyl eller fenyl, som är osubstituerad eller substituerad med 1, 2 eller 3 substi- 20 tuenter valda bland följande: F, Cl, Br, metyl, metoxi och -NR(8)R(9), där R (8) och R(9) är H, metyl eller etyl, •( och där R(5) och R(6) med kväveatomen kan även • « · ·*.ϊ bilda en 5-, 6- eller 7-ledad ring, där en C-atom kan vara ersatt med en syre- eller svavelatom eller med en NR(10)-|*.>t 25 grupp, där R(10) är H, Ci_3-alkyl eller bensyl, .··*, och de andra substituenterna R(l), R(2), R(3) och R (4) är H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, N02, CF3-0- eller CmF2m+i- 22 113860 CH2-0-, där m är 1, 2 eller 3, R (11)-CqH2q-Xp-, där q är O, 1, 2, 3 eller 4, p är O eller 1, X är syre eller NR(12), R(12) är H eller Ci_3-alkyl, och R(ll) är väte, Ci-6-alkyl, C3_8-cykloalkyl eller fenyl, som är osubstituerad eller 5 substituerad med 1, 2 eller 3 substituenter valda bland följande: F, Cl, CH3, CH3-0- och NR(13)R(14), där R(13) och R(14) är H, metyl eller etyl, förutsatt, att R(l) och R(4) ej samtidigt är vä-teatomer, kännetecknat av, att en förening, som 10 har formeln un ( 11) «(3)Yrl R (4)B där R(l) - R(4) betecknar samma som ovan och L är en lätt nukleofiliskt ersättningsbar grupp, säsom metoxi, fenoxi, fenyltio, metyltio, 2-pyridyltio, imidazolyl,

15 -OCOO-etyl, -0S02-tolyl, -O-C(=N-cyklohexyl)-(NH-cyklohex- • « : *’ yl) eller 0-C+ [N (CH3) 2] , bringas att reagera med guanidin. • · 2. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - t e c k n a t av, att en av substituenterna R(l), R(2), jj I R(3) eller R(4) är en aminogrupp med formeln /R(5) "Ni XC„H2n-R(6) 20 ·“* R(5) är väte eller Ci-6-alkyl, *:* n är 0, 1 eller 2, och R(6) är H, Ci-4-alkyl, där en CH2-grupp kan vara ersatt med en S-atom eller med en grupp NR(7), där R(7) är 25 väte, metyl eller etyl, 23 113860 eller R(6) är C3_8-cykloalkyl eller fenyl, som är osubstituerad eller substituerad med 1, 2 eller 3 sub- stituenter valda bland följande: F, Cl, Br, metyl, metoxi och -NR(8)R(9), där R(8) och R(9) är H, metyl eller etyl, 5 och där R(5) och R(6) med kväveatomen kan även bilda en 5-, 6- eller 7-ledad ring, och de andra substituenterna R(l), R(2), R(3) och R(4) är: väte, F, Cl, Br, I, CF3; N02, CmF2m+1-CH2-0-, där m är 1, 2 eller 3, R (11)-CqH2q-Xp-, där q är 0, 1 eller 2, p 10 är 0 eller 1, X är syre, R(ll) är väte, Ci-6-alkyl, C5-6-cykloalkyl eller fenyl, som är osubstituerad eller substituerad med 1 eller 2 substituenter valda bland följande: F, Cl, CH3 och CH3-0-, förutsatt, att R(l) och R(4) ej samtidigt är väteatomer. 15 3. Förfarande enligt patentkrav 1, känne- t e c k n a t av, att R(4) är väte, en av substituenter R(l), R(2) eller R(3) betecknar en aminogrupp med formeln /R(5) -nx C„H2n-R(6)

20 R(5) är väte eller Ci_4-alkyl, '·'··' n = 0, 1 eller 2, och : R(6) är H, Ci-4-alkyl, C5_6-cykloalkyl eller fenyl, • V som är osubstituerad eller substituerad med en eller tva i/. : substituenter valda bland följande: F, Cl och metyl, 25 och de andra substituenterna R(l), R(2) och R(3) *j· är: .···. väte, F, Cl, CF3, R(ll)-CqH2q-Xp-, • där q är 0 - 2, p är 0 eller 1, X är syre, R(ll) är väte, Ci_4-alkyl, C5-6-cykloalkyl eller fenyl, som är ·...* 30 osubstituerad eller substituerad med 1 eller 2 substitu- f. enter valda bland följande: F, Cl, metyl och CH3-0-, » ,···. förutsatt, att R(l) och R(4) ej samtidigt är väteatomer. • · * m * 24 113860

4. Förfarande enligt patentkrav 1, känne-t e c k n a t av, att man framställer en av följande föreningar: 2-amino-3,5-diklorbensoylguanidin-hydroklorid, 5 5-trifluormetyl-3-N,N-dimetylaminobensoylguanidin-hydro-klorid, 4-amino-3,5-dibrombensoylguanidin-hydroklorid. • * • * · i t t · • · • · • I • · • t * • * · • · • | • · * * · I · l>l * · » ' ♦ • a * * • · • · • · * · » ·