FI113369B - Acridone-derived bisintercalators as chemotherapeutic agents - Google Patents
Acridone-derived bisintercalators as chemotherapeutic agents Download PDFInfo
- Publication number
- FI113369B FI113369B FI963626A FI963626A FI113369B FI 113369 B FI113369 B FI 113369B FI 963626 A FI963626 A FI 963626A FI 963626 A FI963626 A FI 963626A FI 113369 B FI113369 B FI 113369B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound according
- compound
- double
- compounds
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 10
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N Acridone Natural products C1=C(O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1O GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 13
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WAZBTRIRFDKNMU-UHFFFAOYSA-N 164672-54-2 Chemical compound C12=C3C(=O)C4=CC=CC=C4N1C=NC2=CC=C3NCCCN(C)CCCNC1=CC=C2C3=C1C(=O)C1=CC=CC=C1N3C=N2 WAZBTRIRFDKNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FJNZOTVFXOADDQ-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-10h-acridin-9-one Chemical class N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2[N+](=O)[O-] FJNZOTVFXOADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIQMFLPWYOPHNQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-nitro-10H-acridin-9-one Chemical class N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC(Cl)=C2[N+](=O)[O-] DIQMFLPWYOPHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical class [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 3
- -1 amino- Chemical class 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- MDAMNGDFLFNXHY-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-a]acridin-2-one Chemical class C1=CC=C2C=C(C=3C(=NC(N=3)=O)C=C3)C3=NC2=C1 MDAMNGDFLFNXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 3
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQRCUJXLHVTZBR-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-nitro-10H-acridin-9-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2N WQRCUJXLHVTZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNHLPMFRWXKIEY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-nitro-10h-acridin-9-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC=C2Cl XNHLPMFRWXKIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUQQKUISNKRKFK-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-7-methoxy-4-nitro-10h-acridin-9-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC=C3NC2=C1[N+]([O-])=O WUQQKUISNKRKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGZSNPHIHQAFQJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-2h-acridin-1-one Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C([N+](=O)[O-])C=C3)=O)C3=NC2=C1 WGZSNPHIHQAFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZUXKYELFWKNJ-UHFFFAOYSA-N 4h-acridin-3-one Chemical class C1=CC=C2C=C(C=CC(=O)C3)C3=NC2=C1 JWZUXKYELFWKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEIVEBIRFQGROM-UHFFFAOYSA-N 1-n-(2-aminoethyl)propane-1,2-diamine Chemical compound CC(N)CNCCN WEIVEBIRFQGROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCIHIUCCINHORT-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl PCIHIUCCINHORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXIMFYALBWIOT-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-1-chloro-4-nitro-10h-acridin-9-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)C3=CC(C(C)(C)C)=CC=C3NC2=C1[N+]([O-])=O OUXIMFYALBWIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGBHMIOJCGLBT-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrido[3,2-a]carbazole Chemical class C1=CN=C2C=CC3=C4CC=CC=C4N=C3C2=C1 PBGBHMIOJCGLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZQTPGFRJQMLZ-UHFFFAOYSA-N 8,10-dihydrotriazolo[4,5-a]acridin-9-one Chemical compound N1=C2C=CC3=NN=NC3=C2C=C2C1=CCC(=O)C2 CZZQTPGFRJQMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- IKHQNUDEPVHVAL-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC3=C2N1C=N3 Chemical class C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC3=C2N1C=N3 IKHQNUDEPVHVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- CEDPTAQVMJNPDG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=NC3=CCC(=O)CC3=CC2=C2C1=NN=N2 Chemical class ClC1=CC2=NC3=CCC(=O)CC3=CC2=C2C1=NN=N2 CEDPTAQVMJNPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000002112 DNA intercalation Effects 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- KMBPCQSCMCEPMU-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(C)CCCN KMBPCQSCMCEPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- FGWARXSCGJFBCM-UHFFFAOYSA-N wmc-42 Chemical compound C12=C3C(=O)C4=CC=CC=C4N1N=NC2=CC=C3NCCCN(C)CCCNC1=CC=C2C3=C1C(=O)C1=CC=CC=C1N3C=N2 FGWARXSCGJFBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0026—Acridine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
113369113369
Akridoni-johdetut bisinterkalaattorit kemoterapeuttisina aineinaAcridone-derived bisintercalators as chemotherapeutic agents
Akridon-härledda bisinterkalatorer sorti keraoterapeutiska medelAkridon-härledda bisinterkalatorer is a kind of cerotherapeutic medal
Alalla on kuvattu viime aikoina monia akridiiniin perustuvia yhdisteitä, joilla on voimakasta kasvaimia torjuvaa aktiivisuutta. Cholody, W.M. et ai. (1990) ovat kuvanneet 5-[(amino-alkyyli)amino]imidatso[4,5,1-de]akridin-6-onit uudiskasvua torjuvien aineiden uutena luokkana (J. Med. Chem. 33:49-52 (1990)). Cholody, W.M., et ai. (1990) ovat myös kuvanneet 8-substituoituneet 5-[(aminoalkyyli)amino]-6H-v-triatsolo- [4,5,1-de]akridin-6-onit mahdollisina uudiskasvua torjuvina aineina (J. Med. Chem. 33:2852-2856 (1990)). Cholody, W.M., et ai. (1992) ovat kuvanneet kromoforilla muokattujen, uudiskasvua torjuvien imidatsoakridinonien synteesin sekä niiden aktiivisuuden hiiren leukemiasairauksia vastaan (J. Med. Chem.. 35:378-382 (1992)). Capps, D.B. et ai., ovat kuvanneet 2-(ami-noalkyyli)-5-nitropyratsolo[3,4,5-kl]akridiinit syöpää torjuvien aineiden uutena luokkana (J. Med. Chem. 35:4770-4778 (1992) ) .Many acridine-based compounds with potent antitumor activity have recently been described in the art. Cholody, W.M. et al. (1990) have described 5 - [(aminoalkyl) amino] imidazo [4,5,1-de] acridin-6-ones as a new class of anti-neoplastic agents (J. Med. Chem. 33: 49-52 (1990)). ). Cholody, W.M., et al. (1990) have also described 8-substituted 5 - [(aminoalkyl) amino] -6H-v-triazolo [4,5,1-de] acridin-6-ones as potential anti-neoplastic agents (J. Med. Chem. 33 : 2852-2856 (1990). Cholody, W.M., et al. (1992) have described the synthesis of chromophore-modified anti-neoplastic imidazoacridinones and their activity against murine leukemia (J. Med. Chem .. 35: 378-382 (1992)). Capps, D.B. et al., have described 2- (aminoalkyl) -5-nitropyrazolo [3,4,5-kl] acridines as a new class of anticancer agents (J. Med. Chem. 35: 4770-4778 (1992)).
. Näissä edellämainituissa yhdisteissä on tetrasyklinen tasomai- nen kromofori, jonka käsittämä yksi sivuketju sisältää (amino-"· *’ alkyyli)- aminojäännöksen yhteisenä rakenteellisena piirteenä.. These aforementioned compounds have a tetracyclic planar chromophore comprising a single side chain containing the (amino- "* 'alkyl) -amino residue as a common structural feature.
DNA oletetaan näiden yhdisteiden ensisijaiseksi kohteeksi, ja : .· niiden oletetaan sitoutuvan DNA:hän interkalatoitumalla.DNA is assumed to be the primary target of these compounds, and: · they are expected to bind by DNA intercalation.
/· ’ Alalla on myös tutkittu bifunktionaalisten yhdisteiden käyttökelpoisuutta mahdollisina syöpää torjuvina aineina sen perus-teella, että akridiinit ja muut tasomaiset aromaattiset yhdis-teet kykenevät vuorovaikuttamaan DNA:n kanssa interkalatoitu-• t maila. Chen, T.K., et ai. (1978) ovat tutkineet diakridiinien käyttökelpoisuutta bifunktionaalisina interkalaattoreina (J.The utility of bifunctional compounds as potential anticancer agents has also been investigated in the art because of the ability of acridines and other planar aromatic compounds to interact with DNA intercalated with clubs. Chen, T.K., et al. (1978) have investigated the utility of diacridines as bifunctional intercalators (J.
' * Med. Chem.. 21:868-874 (1978)). Gaugain, B. et ai., (1978) ovat kuvanneet etidiumhomodimeerin ja akridiini-etidium-hete-rodimeerin synteesin ja konformaatioon liittyvät ominaisuudet 2 113369 (Biochemistry 17: 5071-5078 (1978)). Sinha, B.K., et ai.'* Med. Chem., 21: 868-874 (1978)). Gaugain, B. et al., (1978) have described the synthesis and conformational properties of ethidium homodimer and acridine-ethidium heterodimer 2 113369 (Biochemistry 17: 5071-5078 (1978)). Sinha, B.K., et al.
(1977) ovat kuvanneet bis(kinaldiini)johdannaisten synteesin ja kasvaimia torjuvat ominaisuudet (J. Med. Chem. 20:1528-1531 (1977)). Roques, B.P., et ai. (1979) ovat kuvanneet pyridokar-batsolidimeereillä olevan, leukemiaa torjuvan aktiivisuuden (Biochem. Pharmacol.. 28:1811-1815 (1979)). Pelaprat, D., et ai. (1980) ovat kuvanneet 7H-pyridokarbatsoli-dimeerit mahdollisina kasvaimia torjuvina aineina (J. Med. Chem. 23:1336-1343 (1980)). Brana, M.F., et ai. (1993) ovat kuvanneet bis-nafta-limidit kasvaimia torjuvien aineiden luokkana (Anti-Cancer Drug Design. 8:257-268 (1993)).(1977) have described the synthesis and antitumor properties of bis (quinaldine) derivatives (J. Med. Chem. 20: 1528-1531 (1977)). Roques, B.P., et al. (1979) have described the anti-leukemia activity of pyridocarbazolidimers (Biochem. Pharmacol .. 28: 1811-1815 (1979)). Pelaprat, D., et al. (1980) have described 7H-pyridocarbazole dimers as potential antitumor agents (J. Med. Chem. 23: 1336-1343 (1980)). Brana, M.F., et al. (1993) have described bis-naphthalimides as a class of antineoplastic agents (Anti-Cancer Drug Design. 8: 257-268 (1993)).
Alalla on kuvattu perussyy siihen, että bifunktionaaliset in-terkalaattorit, jotka sisältävät kaksi aromaattisten renkaiden muodostamaa ja sopivan kytkijän toisiinsa liittämää järjestelmää, sitoutuvat voimakkaasti nukleiinihappoihin (Canellakis, E.S., et ai. Biochim. Bioohvs. Acta 418: 277-283 (1976)).A basic reason has been described in the art that bifunctional intercalators, which contain two systems formed by an aromatic ring and linked by a suitable linker, bind strongly to nucleic acids (Canellakis, ES, et al., Biochim. Bioohvs. Acta 418: 277-283 (1976)). .
Todettiin, että vaikka näillä yhdisteillä onkin suuri affiniteetti DNA:n nuhteen, niin tämä voimakas sitoutuminen DNA:han interkalatoitumalla ei yleensä liity kasvaimia torjuvaan aktiivisuuteen .It was found that although these compounds have a high affinity for DNA reptile, this strong binding to DNA by intercalation is generally not associated with antitumor activity.
Monet tekijät kuten tasomaisten kromoforien fysikokemialliset . . : ominaisuudet, kytkevän ketjun luonne (sen pituus, jäykkyys ja « · ionisaatiotila), kiinnittymisasema sekä muut tekijät vaikutta-vat voimakkaasti näiden yhdisteiden sitoutumiseen DNA:hän sekä niiden biologiseen vaikutukseen. Lisäksi ollaan todettu, ettei DNA: ta sitovan affiniteetin ja sytotoksisuuden välillä ole ’ suoraa korrelaatiota.Many factors such as the physico-chemical properties of planar chromophores. . : properties, nature of the linking chain (length, stiffness, and ionization state), position of attachment, and other factors strongly influence the binding of these compounds to DNA and their biological activity. In addition, it has been found that there is no 'direct correlation between DNA binding affinity and cytotoxicity.
,·,· Koska tässä bifunktionaalisten interkalaattoreiden ryhmässä 1 t · · kasvaimia in vivo torjuvaa vaikutusta ajatellen rakenteen ja aktiivisuuden välinen riippuvuus on edelleen epäselvä, niin rakenteiden, joilla on tällaista aktiivisuutta, ennustaminen « · . ei ole mahdollista. Pienet rakenteelliset muutokset voivat V.’ muuttaa dramaattisesti tämän aineen biologisia ominaisuuksia.Since, in this group of bifunctional intercalators, the relationship between structure and activity is still unclear with regard to the in vivo action against tumors, the prediction of structures with such activity is still unclear. it is not possible. Minor structural changes can dramatically alter the biological properties of this substance.
Näin ollen tavoitteena on edelleen löytää muita sellaisia 3 113369 yhdisteitä, joilla on uudiskasvua voimakkaasti torjuvaa aktiivisuutta ja joiden vaikutus kohdistuu erityisesti ja selektiivisesti tiettyihin kasvaimiin.Therefore, it is still an object of the invention to find other 3,113,369 compounds having potent anti-neoplastic activity, which specifically and selectively target certain tumors.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat akridiiniin perustuvien bifunktionaalisten DNA-interkalaattorien uusi luokka sekä näiden yhdisteiden käyttö uudiskasvua torjuvina aineina. Koska nämä yhdisteet säteilevät fluoresoivaa valoa myös DNA:hän sitoutuneina, niin niitä voidaan lisäksi käyttää määrityksissä DNA:n ilmaisemiseksi.The present invention relates to a new class of acridine-based bifunctional DNA intercalators and to the use of these compounds as anti-neoplastic agents. Because these compounds also emit fluorescent light when bound to DNA, they can also be used in assays for DNA expression.
Yhteenveto keksinnöstäSummary of the Invention
Esillä olevassa keksinnössä on saatu aikaan yhdiste, jolla on rakenne:The present invention provides a compound having the structure:
H ,<CHÄ—N-(CH’k HH, <CHÄ-N- (CH'k H
\ / I \ / o ^ R ? °\ / I \ / o ^ R? °
Y ::::::: X X’ YY ::::::: X X 'Y
.·. missä R on -H, -CH3 tai -C2H5; Rl ja R2 ovat toisistaan riippu- matta -H, -OH, -NH2, -0CH3, -0(^3)3 tai halogeeniatomi; n on 2-6,- X ja X1 ovat toisistaan riippumatta -N tai -NO2; Y ja Y' ovat toisistaan riippumatta -N, -CH tai -H; ja kaksinkertaisen katkoviivan paikalla on kaksoissidos tai ei lainkaan sidosta; 1 ··* siten, että kun X tai X' on -N, niin Y tai Y' on -CH tai -N ja v * kaksinkertainen katkoviiva on kaksoissidos, ja kun X tai X' on -NO2, niin Y tai Y' on -H ja kaksinkertaisen katkoviivan pai-• t· kalla ei ole lainkaan sidosta.. ·. wherein R is -H, -CH 3 or -C 2 H 5; R1 and R2 are independently -H, -OH, -NH2, -OCH3, -O (^) 3 or a halogen atom; n is 2-6, - X and X 1 are independently -N or -NO 2; Y and Y 'are independently -N, -CH or -H; and the double dotted line is present with a double bond or no bond; 1 ·· * such that when X or X 'is -N then Y or Y' is -CH or -N and v * the double dashed line is a double bond and when X or X 'is -NO 2 then Y or Y' is -H and there is no bond at the point of the • double dashed line.
‘ . Esillä olevassa keksinnössä on myös saatu aikaan farmaseutti- . nen koostumus, joka käsittää edellä mainittua yhdistettä sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.'. The present invention also provides a pharmaceutical. a composition comprising the above compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
4 1133694, 113369
Esillä olevassa keksinnössä on edelleen saatu aikaan menetelmä solujen uudiskasvun käsittelemiseksi kohteessa, jossa tarvitaan tällaista käsittelyä, jossa menetelmässä kohteelle annetaan edellä kuvattua farmaseuttista koostumusta sellaisena määränä, jolla voidaan käsitellä tehokkaasti solujen uudiskas-vua.The present invention further provides a method of treating cell proliferation in a subject in need of such treatment, comprising administering to the subject an amount of a pharmaceutical composition as described above in an amount effective to treat cell proliferation.
Esillä olevassa keksinnössä on lopulta myös saatu aikaan edellä kuvatulla yhdisteellä leimattu nukleiinihappo sekä menetelmä nukleiinihapon ilmaisemiseksi näytteestä siten, että näyte saatetaan kosketukseen edellä kuvatun yhdisteen kanssa sellaisissa olosuhteissa, joissa yhdiste voi sitoutua tähän nukleiinihappoon, ja fluoresoiva säteily ilmaistaan, jolloin näytteessä läsnä oleva nukeliinihappo saadaan ilmaistuksi.Finally, the present invention also provides a nucleic acid labeled with a compound as described above and a method for detecting a nucleic acid in a sample by contacting the sample with a compound as described above under conditions where the compound can bind to the nucleic acid and detecting fluorescent radiation in the sample. .
Kuvioiden lvhvt kuvausDescription of the figures lvhvt
Kuvio 1 esittää kaavamaisesti symmetristen kromoforiyhdistei-den synteesiä.Figure 1 schematically illustrates the synthesis of symmetric chromophore compounds.
Kuvio 1 esittää kaavamaisesti epäsymmetristen kromoforiyhdis-teiden synteesiä.Figure 1 schematically illustrates the synthesis of asymmetric chromophore compounds.
» t · (·, : Kuvioissa 3A, 3B, 3C ja 3D on verrattu yhdisteiden WMC-26 ja WMC-8 sytotoksisuutta (GI50)· Kuvio 3A esittää yhdisteen !’! WMC-26 rakennetta. Kuvio 3B esittää yhdisteen WMC-26 sytotok- * ’t sisuutta erilaisissa solulinj oissa. Kuvio 3C esittää yhdisteen WMC-8 rakennetta. Kuvio 3D esittää yhdisteen WMC-8 sytotok-‘ sisuutta erilaisissa solulinjoissa.Figures 3A, 3B, 3C and 3D compare the cytotoxicity (GI50) of WMC-26 and WMC-8 · Figure 3A shows the structure of WMC-26. Figure 3B shows the cytotoxicity of WMC-26. Figure 3C shows the structure of WMC-8 Figure 3C shows the cytotoxicity of WMC-8 in different cell lines.
Kuviossa 4 on verrattu yhdisteiden WMC-8 (□) , WMC-12 (♦) , : : WMC-18 (O) , WMC-25 (A) ja WMC-26 (x) sytotoksisuutta paksusuo-Figure 4 compares the cytotoxicity of WMC-8 (□), WMC-12 (♦), WMC-18 (O), WMC-25 (A), and WMC-26 (x) with thickness.
Ien adenokarsinoomaa HCT-116 vastaan.I am against adenocarcinoma HCT-116.
. Kuviossa 5 on verrattu yhdisteiden WMC-35 (□) , WMC-36 (*), V,: WMC-37 (a) , WMC-39 () , WMC-41 ( + ) ja WMC-42 (Ξ) sytotoksisuut- ta paksusuolen adenokarsinoomaa HCT-116 vastaan.. Figure 5 compares the cytotoxicity of WMC-35 (□), WMC-36 (*), V 1: WMC-37 (a), WMC-39 (), WMC-41 (+) and WMC-42 (Ξ). of colon adenocarcinoma HCT-116.
5 1133695, 113369
Keksinnön yksityiskohtainen kuvausDetailed Description of the Invention
Esillä olevassa keksinnössä on saatu aikaan yhdiste, jolla on rakenne:The present invention provides a compound having the structure:
Ηχ /«U— N—<ΡΗΛχ yHΗχ / «U— N— <ΡΗΛχ yH
O r n0 V ::::::: X X' """ ^ missä R on -H, -CH3 tai -C2H5; Rl ja R2 ovat toisistaan riippumatta -H, -OH, -NH2, -OCH3, -0(0¾)3 tai halogeeniatomi; n on 2-6; X ja X' ovat toisistaan riippumatta -N tai -NO2; Y ja Y' ovat toisistaan riippumatta -N, -CH tai -H; ja kaksinkertaisen katkoviivan paikalla on kaksoissidos tai ei lainkaan sidosta; siten, että kun X tai X' on -N, niin Y tai Y' on -CH tai -N ja kaksinkertainen katkoviiva on kaksoissidos, ja kun X tai X' on -NO2, niin Y tai Y' on -H ja kaksinkertaisen katkoviivan paikalla ei ole lainkaan sidosta.Where R is -H, -CH3, or -C2H5; R1 and R2 are independently -H, -OH, -NH2, -OCH3, -O ( 0¾) 3 or a halogen atom; n is 2-6; X and X 'are independently -N or -NO 2; Y and Y' are independently -N, -CH or -H; and the double dashed line is double-bonded or absent. such that when X or X 'is -N then Y or Y' is -CH or -N and the double dashed line is a double bond and when X or X 'is -NO 2 then Y or Y' is -H and there is no tie in place of the double dashed line.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla vapaana emäksenä tai tämän emäksen farmaseuttisesti hyväksyttävänä > 4 · .·. : happoadditiosuolana. Esimerkkeinä suolan muodostumista ajatel len sopivista hapoista voidaan mainita metaanisulfonihappo, '! rikkihappo, kloorivetyhappo, fosforihappo, etikkahappo, sit- ! ruunahappo, maitohappo, askorbiinihappo, maleiinihappo ja muut 1 : : ;; vastaavat. Edullisessa suoritusmuodossa nämä esillä olevan ‘ keksinnön mukaiset yhdisteet ovat metaanisulfonaatteja kuten trimetaanisulfonaatteja, jotka ovat voineet hydratoitua eri tavoin.The compounds of the present invention may be a free base or a pharmaceutically acceptable base of this base. : as an acid addition salt. Examples of suitable acids for salt formation include methanesulfonic acid, '! sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, sit-! tartaric acid, lactic acid, ascorbic acid, maleic acid and others 1: ;; like. In a preferred embodiment, these compounds of the present invention are methanesulfonates, such as trimethanesulfonates, which may have been hydrated in various ways.
Esillä olevassa keksinnössä on myös saatu aikaan farmaseutti-i><: nen koostumus, joka käsittää edellä mainittua yhdistettä sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää, kantajaa. Tämän kantajan on oltava "hyväksyttävä" siinä mielessä, että se sopii yhteen mui-den valmisteessa läsnä olevien aineosien kanssa eikä ole hai 6 113369 tallista koostumuksen saajalle. Yhdisteeseen on voitu sekoittaa yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää laime-nninta tai kantajaa sekä valinnaisesti mitä tahansa muuta sellaista aineosaa, joka voi olla hoitavaa sinänsä, ja joka on synergististä esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen kanssa. Yhdisteen pitoisuus tässä valmisteessa riippuu valitusta kantajasta sekä toivotuista tuloksista.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the above compound and a pharmaceutically acceptable carrier. This carrier must be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not a shark to the recipient of the composition. The compound may be admixed with one or more pharmaceutically acceptable diluents or carriers, and optionally any other ingredient which may be curative per se and that is synergistic with the compound of the present invention. The concentration of the compound in this preparation will depend on the carrier selected and the results desired.
Esimerkkeinä sopivista farmaseuttisista kantajista voidaan mainita laktoosi, sakkaroosi, tärkkelys, talkki, magnesium-stearaatti, kiteinen selluloosa, metyyliselluloosa, karboksime-tyyliselluloosa, glyseriini, natriumalginaatti, arabikumi, jauheet, suola, vesi, vain eräitä mainiten. Kantajan valinta riippuu antamistavasta. Nämä valmisteet voidaan saattaa tarkoituksenmukaisesti yksikköannosten muotoon ja niitä voidaan valmistaa farmaseutiikassa hyvin tunnetuilla menetelmillä, yhdistämällä aktiivinen yhdiste kantajaan tai laimentimeen suspensioksi tai liuokseksi, sekä valinnaisesti yhteen tai useampaan lisäaineosaan, joista voidaan mainita esimerkiksi puskurit, makua antavat aineet, pinta-aktiiviset aineet ja muut vastaavat.Examples of suitable pharmaceutical carriers include lactose, sucrose, starch, talc, magnesium stearate, crystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, glycerin, sodium alginate, acacia, powders, salt, water, to name but a few. The choice of carrier depends on the mode of administration. These preparations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by methods well known in the art of pharmacy by combining the active compound with a carrier or diluent in suspension or solution and optionally with one or more accessory ingredients such as buffers, flavoring agents, surfactants and the like. .
,·. Laskimon sisäistä, lihaksen sisäistä, ihon alaista tai vatsa- • * * ,·, : ontelon sisäistä antamista varten yhdiste yhdistetään sterii- liin vesiliuokseen, joka on edullisesti isotonista yhdisteen ♦ > · ’! vastaanottajan veren kanssa. Tällaisia valmisteita voidaan ‘ valmistaa liuottamalla kiinteä aktiivinen aineosa veteen, joka i ; : , , ;; sisältää fysiologisesti yhteensopivia ainexta kuten natrium- kloridia, glysiiniä ja muita vastaavia, ja jolla on fysiologisten olosuhteiden kanssa yhteensopiva puskuroitu pH, tällä ,·.· tavalla vesipohjaisen liuoksen valmistamiseksi, minkä jälkeen : : tämä liuos tehdään steriiliksi. Valmiste voi olla yhden tai useamman annoksen käsittävissä säiliöissä kuten tiiviisti sul-. jetuissa ampulleissa tai lääkepulloissa.·. For intravenous, intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal administration, the compound is combined with sterile aqueous solution, which is preferably isotonic with ♦> · '! with the recipient's blood. Such formulations may be prepared by dissolving the solid active ingredient in water which i; :,, ;; contains physiologically compatible substances such as sodium chloride, glycine and the like, and has a buffered pH compatible with physiological conditions, in this manner to prepare an aqueous solution, followed by: making this solution sterile. The preparation may be contained in one or more dose containers such as sealed closures. cartridges or vials.
Valmiste voi olla suun kautta tapahtuvaa antamista varten kapseleina, tabletteina, jauheina, rakeina tai suspensiona, 7 113369 joka sisältää (jotka sisältävät) tavanomaisia lisäaineita kuten laktoosia, mannitolia, maissitärkkelystä tai perunatärkkelystä; sideaineita kuten kiteistä selluloosaa, selluloosa-johdannaista, akasiaa, maissitärkkelystä tai gelatiineja; hajottavia aineita kuten maissitärkkelystä, perunatärkkelystä tai natriumkarboksimetyyliselluloosaa; sekä liukastavia aineita kuten talkkia tai magnesiumstearaattia.The preparation may be in the form of capsules, tablets, powders, granules or suspensions for oral administration, containing conventional additives such as lactose, mannitol, corn starch or potato starch; binders such as crystalline cellulose, cellulose derivative, acacia, corn starch or gelatins; disintegrating agents such as corn starch, potato starch or sodium carboxymethyl cellulose; and lubricants such as talc or magnesium stearate.
Valmisteet, joita voidaan antaa vatsaontelon sisäisesti, ovat tarkoituksenmukaisesti aktiivisen yhdisteen steriileinä vesipohjaisina valmisteina, jotka on tehty edullisesti isotonisiksi. Injektoitavia valmisteita voidaan myös valmistaa suspen-doimalla tai emulgoimalla näitä yhdisteitä muuhun liuottimeen kuin veteen, esimerkkeinä kasviöljy, synteettiset alifaattiset happoglyseridit, korkeampien alifaattisten happojen tai propee-niglykolin esterit.Formulations which may be administered intraperitoneally are conveniently in the form of sterile aqueous preparations of the active compound, preferably made isotonic. Injectable preparations may also be prepared by suspending or emulsifying these compounds in a solvent other than water, for example, vegetable oil, synthetic aliphatic acid glycerides, esters of higher aliphatic acids or propylene glycol.
Esillä olevassa keksinnössä on edelleen saatu aikaan menetelmä solujen uudiskasvun käsittelemiseksi kohteessa, jossa tarvitaan tällaista käsittelyä, jossa menetelmässä kohteelle annetaan edellä kuvattua farmaseuttista koostumusta sellaisena määränä, jolla voidaan käsitellä tehokkaasti solujen uudiskas-. ;': vua.The present invention further provides a method of treating cell proliferation in a subject in need of such treatment, which method comprises administering to the subject an amount of a pharmaceutical composition as described above in an amount that can effectively treat cell proliferation. ; ': vua.
, ,·. Käsite "käsittely" kattaa solujen uudiskasvun estämisen osit-tain tai kokonaan sekä uudiskasvua tuottavien solujen tuhoamisen osittain tai kokonaan. Käsitteellä "kohde" tarkoitetaan i : : ” ihmis- tai eläinkohdetta, jossa on diagnostoitu syöpä.,, ·. The term "treatment" encompasses partial or complete inhibition of cell proliferation and partial or complete destruction of proliferating cells. The term "subject" means i: "a human or animal subject diagnosed with cancer.
I * *I * *
Antaminen voi tapahtua alan asiantuntijalle tutulla tavalla kuten antamalla suun tai peräsuolen kautta, paikallisesti, ,· · laskimon sisäisesti, ihon alaisesti, lihaksen sisäisesti tai vatsaontelon sisäisesti.Administration may be by a person skilled in the familiar manner, such as by the oral, rectal, topical, · · intravenously, subcutaneously, intramuscularly or intraperitoneally.
Annosmuoto ja -määrä voidaan määrittää helposti tunnettujen, uudiskasvua torjuvien käsittelyjen tai ennaltaehkäisevien annostusten perusteella. Yhdisteen annostus on yleensä kuiten- 8 113369 kin noin 0,1 μg/kg suuruisesta annoksesta noin 100 mg/kg suuruiseen annokseen. Todellinen annoskoko riippuu antamistavas-ta, käsiteltävän yksilön farmakokineettisistä ominaisuuksista sekä toivotuista tuloksista.The dosage form and amount can be readily determined by known anti-neoplastic treatments or preventive dosages. However, the dosage of the compound will generally be from about 0.1 µg / kg to about 100 mg / kg. The actual dosage size will depend on the route of administration, the pharmacokinetic properties of the subject being treated, and the results desired.
Esillä olevassa keksinnössä on lopulta myös saatu aikaan edellä kuvatulla yhdisteellä leimattu nukleiinihappo sekä menetelmä nukleiinihapon ilmaisemiseksi näytteestä siten, että näyte saatetaan kosketukseen edellä kuvatun yhdisteen kanssa sellaisissa olosuhteissa, joissa yhdiste voi sitoutua tähän nukleiinihappoon, ja fluoresoiva säteily ilmaistaan, jolloin näytteessä läsnä oleva nukleiinihappo saadaan ilmaistuksi.Finally, the present invention also provides a nucleic acid labeled with a compound as described above, and a method for detecting a nucleic acid in a sample by contacting the sample with a compound as described above under conditions where the compound can bind to the nucleic acid and detecting fluorescent radiation in the sample. .
Nukleiinihappo voi olla joko DNA tai RNA ja sen on edullisesti DNA. Näyte voi olla mikä tahansa sellainen näyte, joka voi sisältää nukleiinihappoa. Fluoresoiva säteily voidaan ilmaista millä tahansa alan asiantuntijalle tutulla tavalla, esimerkiksi käyttämällä käänteisessä muodossa toimivaa, yhteisiin polttopisteisiin perustuvaa mikroskooppia.The nucleic acid may be either DNA or RNA and preferably is DNA. The sample may be any sample which may contain nucleic acid. Fluorescent radiation can be detected by any means known to those skilled in the art, for example, using a reverse focal point microscope.
Esillä olevaa keksintöä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisessa kokeellisessa osassa, jossa esitetyt erityiset esimerkit helpottavat keksinnön ymmärtämistä, ja joiden tarkoitus ei ole : rajoittaa tämän osan jälkeen esitetyissä patenttivaatimuksissa määriteltyä keksintöä millään tavalla.The present invention is described in the following detailed experimental section, in which specific examples are provided to facilitate understanding of the invention, and are not intended to limit the invention as defined in the claims which follow thereafter.
I »I »
Yksityiskohtainen kokeellinen osa i : :Detailed experimental part i:
Materiaalit ia menetelmät. Kaikki käytetyt liuottimet olivat reagenssilaatua. Kaikki reagenssit oli saatu joko yhtiöstä ;.: Aldrich Chemicals tai Fluka ja niitä käytettiin toimitetussa > : muodossa. Sulamispisteet on saatu mittaamalla ne sähkötermi- sellä kapillaarilaitteella ja niitä ei ole korjattu. 1H NMR- 1 · i>; spektrit on määritetty Varian VXR-S-spektrometrillä, jonka « · . toimintataajuus oli 500 MHz. Kemialliset siirtymät on ilmoi- tettu δ yksiköissä ppm sisäisen tetrametyylisilaanin jälkeen. i>(: Seuravia NMR-lyhenteitä on käytetty: br (leveä) , s (singlet- 9 113369 ti), d (dubletti), t (tripletti), qu (kvartetti), qt (kvintetti) ja m (multipletti). Kytkeytymisvakiot on esitetty yksikössä Hz. Atomisymbolein esitetyt mikroanalyysin tulokset ovat ± 0,4 % teoreettisista arvoista.Materials and Methods. All solvents used were reagent grade. All reagents were obtained from either: Aldrich Chemicals or Fluka and were used as supplied. Melting points have been obtained by measuring them on an electric term capillary apparatus and have not been corrected. 1 H NMR-1; spectra were determined on a Varian VXR-S spectrometer with a «·. the operating frequency was 500 MHz. Chemical shifts are reported in δ units after internal tetramethylsilane. i> (: The following NMR abbreviations are used: br (broad), s (singlet-9113369 ti), d (doublet), t (triplet), Qu (quartet), qt (quintet) and m (multiplet)). The coupling constants are shown in Hz. The results of microanalysis in atomic symbols are ± 0.4% of the theoretical values.
Kemiallinen synteesi. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa molemmat kromoforit olivat samanlaisia, valmistettiin kuviossa 1 esitettyä reittiä. Välituotteina toimivat kloorinitroakridonit 2a-d valmistettiin aikaisemmin kuvatulla tavalla (Capps, D.B., et ai., J. Med. Chem. 35:4770-4778 (1992); Lehmstedt, K., et ai., Chem. Berichte 70:1526-1538 (1937)) tai näihin menetelmiin nähden analogisella tavalla. Akridonien annettiin reagoida ekvivalenttina määränä käytetyn sopivan triamiinin kanssa, jolloin saatiin bisnitroakridoneja 3, jotka saatettiin sitten reagoimaan muurahaishapon ja Ra-ney-lejeeringin kanssa lopullisten bisimidatsoakridonien 4 tuottamiseksi.Chemical synthesis. Compounds of the present invention in which both chromophores were similar were prepared by the route shown in Figure 1. Intermediate chloro nitroacridones 2a-d were prepared as described previously (Capps, DB, et al., J. Med. Chem. 35: 4770-4778 (1992); Lehmstedt, K., et al., Chem. Berichte 70: 1526- 1538 (1937)) or in an analogous manner to these methods. The acridones were reacted in equivalent amounts with the appropriate triamine used to give bisnitroacridones 3, which were then reacted with formic acid and Reney alloy to produce the final bisimidazoacridones 4.
Epäsymmetriset yhdisteet valmistettiin kuvion 2 mukaisesti. Kuvion 1 mukaiset kloorinitroakridonit 2 saatettiin reagoimaan triamiinin ylimäärän kanssa siten, että muodostui monosubsti-tuoitunut tuote 5. Tämä materiaali muunnettiin imidatsoakrido-. nin johdannaiseksi 6 tai sen annettiin reagoida toisen kloori- nitroakrodonin kanssa epäsymmetrisen bisakridonin 7 aikaansaa-, miseksi. Yhdisteet 6 saatettiin reagoimaan tunnetuilla mene- telmillä valmistettujen klooritriatsoloakridonien kanssa (Cho- * t ' lody, W.M., et ai. J. Med. Chem. 33: 2852-2856 (1990)) yhdisty teiden 8 aikaansaamiseksi (jolloin "interkalaattori" on B) tai ne saatettiin reagoimaan kloorinitroakridonin kanssa johdannaisen 8 tuottamiseksi (jolloin "interkalaattori" on C) . Yhdiste teen 7 käsittely muurahaishapolla ja Raney-lejeeringillä tuot- .·* ·' taa epäsymmetrisiä bisimidatsoakridoneja 8 (jolloin "inter-kalaattori" on A) . Tavoitteena olleet yhdisteet 4 ja 8 saatiin vapaina emäksinä, jotka voidaan muuntaa helposti edellä kuvatuiksi additiosuoloiksi tunnetuilla toimenpiteillä.Asymmetric compounds were prepared according to Figure 2. The chloro nitroacridones 2 of Figure 1 were reacted with an excess of triamine to form a monosubstituted product 5. This material was converted to imidazoacrido. or a reaction with another chlorinitroacrodone to provide an asymmetric bisacridone 7. Compounds 6 were reacted with chloro-triazoloacridones prepared by known methods (Cho-t 'lody, WM, et al. J. Med. Chem. 33: 2852-2856 (1990)) to provide compounds 8 (wherein the "intercalator" is B). ) or were reacted with chloro nitroacridone to produce derivative 8 (wherein "intercalator" is C). Treatment of compound 7 with formic acid and Raney alloy produces asymmetric bisimidazoacridones 8 (wherein the "intercalator" is A). The object compounds 4 and 8 were obtained as free bases which can be easily converted to the addition salts described above by known procedures.
I * « · t 1 10 113369I * «· t 1 10 113369
Seuraavassa tarkastellaan yksityiskohtaisesti esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesiä.The synthesis of the compounds of the present invention will be examined in detail below.
2-Γ(4-tert.-butvvlifenvvli)amino! -6-kloori-3-nitrobentsoehaoon (Id) valmistus2-Γ (4-tert-butvvlifenvvli) amino! Preparation of -6-chloro-3-nitrobenzoic acid (Id)
Seosta, joka koostui 2,6-dikloori-3-nitrobentsoehaposta (4,72 g, 0,02 mol), 4-tert.-butyylianiliinista (4,47 g, 0,03 mol), litiumkarbonaatista (1,48 g, 0,02 mol) sekä 1-propanolista (10 ml), palautusjäähdytettiin sekoittaen 20 tuntia. Liuos poistettiin haihduttamalla ja jäännökseen lisättiin vettä (30 ml) ja bentseeniä (50 ml). Seos tehtiin vahvasti emäksiseksi nat-riumhydroksidilla ja sitä sekoitettiin 1 tunnin ajan. Oranssi sakka otettiin talteen suodattamalla ja se pestiin bentseenil-lä ja eetterillä. Kuiva sakka liuotettiin veteen ja liuos tehtiin happamaksi laimealla kloorivetyhapolla. Tuloksena ollut sakka otettiin talteen ja se kiteytettiin asetonin ja veden seoksesta, jolloin saatiin 4,55 (65 %) toivottua tuotetta, sp. 201-204 °C. Analyysi (C31H27N706) C, H, N.A mixture of 2,6-dichloro-3-nitrobenzoic acid (4.72 g, 0.02 mol), 4-tert-butylaniline (4.47 g, 0.03 mol), lithium carbonate (1.48 g, 0.02 mol) and 1-propanol (10 ml) were refluxed with stirring for 20 hours. The solution was removed by evaporation and water (30 ml) and benzene (50 ml) were added to the residue. The mixture was made strongly basic with sodium hydroxide and stirred for 1 hour. The orange precipitate was collected by filtration and washed with benzene and ether. The dry precipitate was dissolved in water and the solution was acidified with dilute hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected and crystallized from a mixture of acetone and water to give 4.55 (65%) of the desired product, m.p. Mp 201-204 ° C. Analysis (C31H27N706) C, H, N.
7-tert.-butwli-l-kloori-4-nitro-9(10H)-akridinonin (2d) valmistus , . : Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä 3a (3,485 g, 0,01 mol) , .·. 1,2-dikloorietaanissa (40 ml), lisättiin yhdistettä POCI3 (15 ,·, ml, 0,16 mol), ja seosta palautus jäähdytettiin 4,5 tuntia.Preparation of 7-tert-butyl-1-chloro-4-nitro-9 (10H) -acridinone (2d). A solution of compound 3a (3.485 g, 0.01 mol). In 1,2-dichloroethane (40 mL), POCl 3 (15.1 mL, 0.16 mol) was added and the mixture was refluxed for 4.5 hours.
Liuottimet poistettiin alennetussa paineessa. Tähän jäännök-;; seen lisättiin 40 ml 1,4-dioksaanin ja veden 8:l-seosta, seos ' ’ tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja sitä palau tus jäähdytettiin sekoittaen 2 tuntia. Vettä (100 ml) lisät-tiin, sakka otettiin talteen suodattamalla ja se kiteytettiin .* · N,N-dimetyyliformamidin ja veden seoksesta, jolloin saatiin ...*. 3,106 g (94 %) toivottua tuotetta, sp. yli 300 °C.The solvents were removed under reduced pressure. To this residual ;; 40 ml of an 8: 1 mixture of 1,4-dioxane and water were added, the mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid and refluxed with stirring for 2 hours. Water (100 mL) was added, the precipitate was collected by filtration and crystallized from a mixture of N, N-dimethylformamide and water to give ... *. 3.106 g (94%) of the desired product, m.p. above 300 ° C.
Analyysi (C31H27N7O6) C, H, N.Analysis for (C31H27N7O6) C, H, N.
» » · 11 113369»» · 11 113369
Yleinen menettelytapa bis(nitroakridonien) (3) valmistamiseksi 2,2' -bis r4-nitro-9 (10H) -akridinon-1-wliaminol -N.N-dietwlime-tvvliamiinin (3a) valmistusGeneral Procedure for the Preparation of Bis (Nitroacridones) (3) Preparation of 2,2'-Bis [beta] 4-Nitro-9 (10H) -acridinone-1-Wliaminol-N, N-Diethyllime-TVlamine (3a)
Suspensioon, joka sisälsi l-kloori-4-nitro-9(10H)-akridonia (1,098 g, 0,004 mol) dimetyylisulfoksidissa (20 ml), lisättiin trietyyliamiinia (1 ml) ja N2-metyylidietyteenitriamiinia (0,235 g, 0,002 mol), ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 2 tuntia. Vettä (200 ml) lisättiin, seos tehtiin emäksiseksi nat-riumhydroksidin vesiliuoksella ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kiteytettiin N,N-dimetyyliformamidin ja veden seoksesta, jolloin saatiin 1,021 g (86 %) keltaista yhdistettä 3a, sp. 265-267 °C. Analyysi (C3]_H27N70g) C, H, N.To a suspension of 1-chloro-4-nitro-9 (10H) -acridone (1.098 g, 0.004 mol) in dimethyl sulfoxide (20 ml) was added triethylamine (1 ml) and N 2 -methyl diethylenetriamine (0.235 g, 0.002 mol), and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. Water (200 mL) was added, the mixture was made basic with aqueous sodium hydroxide, and the mixture was stirred for 20 minutes. The precipitate was collected, washed with water and crystallized from a mixture of N, N-dimethylformamide and water to give 1.021 g (86%) of yellow compound 3a, m.p. 265-267 ° C. Analysis for (C 3 H 12 N 7 O 7g) C, H, N.
3,3’ -bis r7-metoksi-4-nitro-9 (10H) -akridinon-1-wliaminol -N-me-tvvlidipropvvliamiinin (3d) valmistusPreparation of 3,3 '-bis, 7-methoxy-4-nitro-9 (10H) -acridinone-1-wlaminol-N-methylpropylpropylamine (3d)
Suspensioon, joka sisälsi l-kloori-7-metoksi-4-nitro-9(10H)-akridonia (1,218 g, 0,004 mol) dimetyylisulfoksidissa (20 ml), lisättiin trietyyliamiinia (1 ml) ja 3,3'-diamino-N-metyyli-dipropyyliamiinia (0,305 g, 0,0021 mol), ja seosta sekoitet-, tiin 80 °C:ssa 2 tuntia. Vettä (200 ml) lisättiin, seos teh- , ,·, tiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kiteytettiin N,N-dimetyyliformamidin ja veden seok-;; sesta, jolloin saatiin 1,20 g (93 %) keltaista yhdistettä 3d, sp. 256-259 °C.To a suspension of 1-chloro-7-methoxy-4-nitro-9 (10H) -acridone (1.218 g, 0.004 mol) in dimethyl sulfoxide (20 ml) was added triethylamine (1 ml) and 3,3'-diamino-N -methyl-dipropylamine (0.305 g, 0.0021 mol) and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. Water (200 mL) was added, the mixture was basified with aqueous sodium hydroxide and the mixture was stirred for 20 minutes. The precipitate was collected, washed with water and crystallized from a mixture of N, N-dimethylformamide and water; yielding 1.20 g (93%) of yellow compound 3d, m.p. 256-259 ° C.
Analyysi (C35H35N708) C, H, N.Analysis (C 35 H 35 N 7 O 8) C, H, N.
: Yhdisteet 3b, 3c, 3e ja 3f saatiin analogisella tavalla 3b: saanto - 82%, s.p. 254-256 °C Anal. (C33H31N70g) C, H, N. 3c: saanto - 88%, s.p. 268-270 °C Anal. (C33H31N708) C, H, N. ,V 3e: saanto - 79%, s.p. 275-278 °C Anal. (C33H31N708) C, H, N.: Compounds 3b, 3c, 3e and 3f were obtained in an analogous manner 3b: yield - 82%, m.p. 254-256 ° C Anal. (C33H31N70g) C, H, N. 3c: yield - 88%, m.p. 268-270 ° C Anal. (C33H31N708) C, H, N., V3e: yield - 79%, m.p. 275-278 ° C Anal. (C33H31N708) C, H, N.
3f: saanto - 74%, s.p. 199-202 °C Anal- (C41H47N7Og) C, H, N.3f: yield - 74%, m.p. 199-202 ° C Anal. (C 41 H 47 N 7 O 8) C, H, N.
i2 1 13369i2 1 13369
Yleinen menettelytapa bis(imidatsoakridinonien) (4) valmistamiseksiGeneral procedure for the preparation of bis (imidazoacridinones) (4)
Seosta, joka koostui bis(nitroakridinoni)-johdannaisesta (3a-f) (0,002 mol), 3,0 grammasta Raney-lejeerinkiä sekä 88 % muurahaishaposta (30 ml), palautusjäähdytettiin 36 tuntia samalla voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseokseen lisättiin MeOH:ta (100 ml) ja katalyytti ja epäorgaaniset suolat poistettiin suodattamalla ja ne pestiin MeOH:lla. Liuottimet poistettiin suodoksesta alennetussa paineessa. Jäännöksestä poistettiin väri kuumentamalla sitä yhdessä hiilen kanssa seoksessa, joka sisälsi 1 % metaanisulfonihappoa MeOH:ssa. Hiili poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin ja tuote saos-tettiin lisäämällä asetonia tai eetteriä. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja se kiteytettiin uudestaan MeOH:n ja eetterin seoksesta. Kuiva suola liuotettiin veteen ja se tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidilla (yhdisteen 4e tapauksessa NH3:n vesiliuoksella), jolloin saatiin saostuneena vapaata emästä, joka otettiin talteen suodattamalla. Tuote kiteytettiin uudestaan sopivien liuottimien seoksesta. Näihin yhdisteisiin liittyvät fysikaaliset tulokset on esitetty taulukossa . 1.A mixture of the bis (nitroacridinone) derivative (3a-f) (0.002 mol), 3.0 grams of Raney alloy, and 88% formic acid (30 ml) was refluxed for 36 hours with vigorous stirring. MeOH (100 mL) was added to the reaction mixture and the catalyst and inorganic salts were removed by filtration and washed with MeOH. The solvents were removed from the filtrate under reduced pressure. The residue was decolorized by heating with carbon in a mixture of 1% methanesulfonic acid in MeOH. The carbon was removed by filtration. The filtrate was concentrated and the product was precipitated by addition of acetone or ether. The precipitate was collected by filtration and recrystallized from a mixture of MeOH and ether. The dry salt was dissolved in water and made alkaline with sodium hydroxide (in the case of Compound 4e with aqueous NH3) to give a free base precipitated which was collected by filtration. The product was recrystallized from a mixture of suitable solvents. The physical results associated with these compounds are shown in the table. 1.
4b: !h NMR (Me2SO-d6) 8,98 (s, 2H, Cl-H) , 8,74 (t,2H,4b: 1 H NMR (Me 2 SO-d 6) 8.98 (s, 2H, Cl-H), 8.74 (t, 2H,
Ar-NH-CH2-), 8,17 (dd, 2H, C7-H), 8,16 (d, 2H, C10-H), i 1 * 7,71 (m,2H, C9-H), 7,62 (d, 2H, J=8,9, C3-H), 7,36 (m, ’f 2H, C8-H), 6,50 (d, 2H, J=8,9, C4-H), 3,36 (dt, 4H, -NH-CH2-CH2-) , 2,55 (t, 4H, -CH2-CH2-NCH3-) , 2,28 (s, 3H, • r -NCH3-), 1,90 (qt, 4H, -CH2-CH2-CH2-).Ar-NH-CH 2 -), 8.17 (dd, 2H, C 7 -H), 8.16 (d, 2H, C 10 -H), 11 * 7.71 (m, 2H, C 9 -H), 7.62 (d, 2H, J = 8.9, C 3 -H), 7.36 (m, 2H, C 8 -H), 6.50 (d, 2H, J = 8.9, C 4 H), 3.36 (dt, 4H, -NH-CH 2 -CH 2 -), 2.55 (t, 4H, -CH 2 -CH 2 -NCH 3 -), 2.28 (s, 3H,? -NCH 3 -). ), 1.90 (qt, 4H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -).
4b · 3 CH3SO3H: 1HNMR (Me2SO-d6) 9,36 (m, 1H, -N+HCLH3-), i.: 9,32 (s, 2H, Cl-H), 8,89 (br s, 2H, N2 + -H) , 8,37 (d,2H, J : C7-H), 8,32 (dd, 2H, C10-H), 7.99 (d, 2H, j=8,9, C3-H), /..: 7,89 (m, 2H C9-H) , 7,54 (m, 2H, C8-H), 6,88 (d, 2H, J=8,9 C4-H) , 3,52 (t, 4H, -NH-CH2-CH2 -) , 3,33 (m, 2H, -NH-CH2- N+HCH3-), 3,23 (m, 2H, -NH-CH2-N+HCH3-), 2,86 (d, 3H, - V N+HCH3-), 2,36 (s, 9H, CH3SO3-), 2,10 (m, 4H, -CH2-CH2-CH2-).4b · 3 CH3SO3H: 1HNMR (Me2SO-d6) 9.36 (m, 1H, -N + HCLH3-), i: 9.32 (s, 2H, Cl-H), 8.89 (br s, 2H) , N2 + -H), 8.37 (d, 2H, J: C7-H), 8.32 (dd, 2H, C10-H), 7.99 (d, 2H, j = 8.9, C3-H). ): 7.89 (m, 2H, C9-H), 7.54 (m, 2H, C8-H), 6.88 (d, 2H, J = 8.9 C4-H), 3 , 52 (t, 4H, -NH-CH 2 -CH 2 -), 3.33 (m, 2H, -NH-CH 2 -N + HCH 3 -), 3.23 (m, 2H, -NH-CH 2 -N + HCH3 -), 2.86 (d, 3H, --VN + HCH3 -), 2.36 (s, 9H, CH3SO3 -), 2.10 (m, 4H, --CH2 --CH2 --CH2 -).
13 113369 4d: ^-NMR (Me2SO-dg) 8,85 (s, 2H, Cl-H) , 8,69 (t, 2H,13 113369 4d: 1 H-NMR (Me 2 SO-d 6) 8.85 (s, 2H, Cl-H), 8.69 (t, 2H,
Ar-NH-CH2-), 8,00 (d, 2H, J=8,9, C10-H), 7,53 (d, 2H, J=3,0, C7-H), 7,53 (d, 2H, J=8,7, C3-H), 7,20 (dd, 2H,Ar-NH-CH2 -), 8.00 (d, 2H, J = 8.9, C10-H), 7.53 (d, 2H, J = 3.0, C7-H), 7.53 ( d, 2H, J = 8.7, C3-H), 7.20 (dd, 2H,
Jm=3,0, J0=8,9, C9-H), 6,36 (d, 2H, J=8,7, C4-H), 3,79 (s, 6H, CH30-Ar) , 3,38 (dt, 4H, -NH-CH2CH2 -) , 2,56 (t, 4H, -CH2-CH2-NCH3-), 2,28 (s, 3H, -NCH3-), 1,91 (qt, 4H, - CH2 - CH2 - CH2 “ ) · 4d · 3 CH3SO3H: ΧΗ NMR (Me2SO-dg) 9,35 (τη, 1H, -N+HCH3-), 9,26 (S, 2H, Cl-H), 8,85 (br S, 2H, N2+-H), 8,26 (d, 2H, J=9,0, CIO-H), 7,94 (d, 2H, J=8,9, C3-H), 7,66 (d, 2H, J=3,0, C7-H), 7,44 (dd, 2H, Jm=3,0, J0=8,9, C9-H), 6,82 (d, 2H, J=8,9, C9-H), 3,85 (s, 6H, CH30-Ar), 3,48 (t, 4H, -NH-CH2-CH2-), 3,34 (m, 2H, -NH-CH2-N+HCH3-), 2,35 (s, 9H, CH3SO3-), 2,10 (m, 4H, -CH2-CH2CH2-)· 4f: ΧΗ NMR (Me2SO-dg) 8,99 (s, 2H, Cl-H), 8,76 (t, 2H, Ar-NH-CH2-), 8,20 (d, 2H, J=2,4, C7-H), 8,12 (d, 2H, J=8,5, CIO-H), 7,82 (dd, 2H, Jm=2,4, J0=8-5, C9-H), 7,62 (d, 2H, J=8,7, C3-H), 6,50 (d, 2H, J=8,7, C4-H), 3,36 (dt, 4H, -NH-CH2-CH2-), 2,54 (t, 4H, -CH2CH2-NCH3-), 2,27 (s, 3H, -NCH3-), 1,89 (qt, 4H, CH2-CH2-CH2-), 1,29 (s, 18H, (CH3)3C-Jm = 3.0, J0 = 8.9, C9-H), 6.36 (d, 2H, J = 8.7, C4-H), 3.79 (s, 6H, CH3O-Ar), 3 , 38 (dt, 4H, -NH-CH 2 CH 2 -), 2.56 (t, 4H, -CH 2 -CH 2 -NCH 3 -), 2.28 (s, 3H, -NCH 3 -), 1.91 (qt, 4H, - CH2 --CH2 --CH2 ') · 4d · 3 CH3SO3H: ΧΗ NMR (Me2SO-dg) 9.35 (τη, 1H, -N + HCH3-), 9.26 (S, 2H, Cl-H) , 8.85 (br S, 2H, N2 + -H), 8.26 (d, 2H, J = 9.0, C10-H), 7.94 (d, 2H, J = 8.9, C3- H), 7.66 (d, 2H, J = 3.0, C7-H), 7.44 (dd, 2H, Jm = 3.0, J0 = 8.9, C9-H), 6.82 (d, 2H, J = 8.9, C 9 -H), 3.85 (s, 6H, CH 3 -Ar), 3.48 (t, 4H, -NH-CH 2 -CH 2 -), 3.34 ( m, 2H, -NH-CH2-N + HCH3-), 2.35 (s, 9H, CH3SO3-), 2.10 (m, 4H, -CH2-CH2CH2-) · 4f: ΧΗ NMR (Me2SO-dg) ) 8.99 (s, 2H, Cl-H), 8.76 (t, 2H, Ar-NH-CH 2 -), 8.20 (d, 2H, J = 2.4, C 7 -H), δ , 12 (d, 2H, J = 8.5, C10-H), 7.82 (dd, 2H, Jm = 2.4, J0 = 8-5, C9-H), 7.62 (d, 2H , J = 8.7, C 3 -H), 6.50 (d, 2H, J = 8.7, C 4 -H), 3.36 (dt, 4H, -NH-CH 2 -CH 2 -), 2, 54 (t, 4H, -CH 2 CH 2 -NCH 3 -), 2.27 (s, 3H, -NCH 3 -), 1.89 (qt, 4H, CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1.29 (s, 18H, (CH 3) 3 C-
Ar) .Ar).
t · ,‘, ; 1 - Γ3 - ΓΝ- (3-aminopropwli) metwliaminol propyylil amino-4-nitro- 9(10H)akridinonin (5a) valmistus - » * ‘ Suspensioon, joka sisälsi l-kloori-4-nitro-9 (10H)-akridonia (2,747 g, 0,01 mol) dimetyylisulfoksidissa (50 ml), lisättiin ·' 3,31-diamino-N-metyylidipropyyliamiinia (5,81 g, 0,04 mol), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Vettä (200 ;.· ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Sakka otet- * : tiin talteen suodattamalla ja se pestiin vedellä. Sitten se siirrettiin veteen (100 ml) , tehtiin happamaksi kloorivetyha- polla ja sekoitettiin 15 minuuttia. Liukenematon aines erotet- . tiin suodattamalla. Liuos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksi- , v dilla ja tuote uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin, liuo-» 14 113369 tin haihdutettiin ja raakatuote kiteytettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 3,1 g (81 %) keltaista yhdistettä 5a, s.p. 109-111 °C.t ·, ',; Preparation of 1- [3- (3-aminopropyl) methylamino] propyl] amino-4-nitro-9 (10H) acridinone (5a) - »* 'In a suspension containing 1-chloro-4-nitro-9 (10H) -acridone (2.747 g, 0.01 mol) in dimethyl sulfoxide (50 mL) was added 3,31-diamino-N-methyldipropylamine (5.81 g, 0.04 mol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (200; · ml) was added and the mixture was stirred for 10 minutes. The precipitate was collected by filtration and washed with water. It was then taken up in water (100 mL), acidified with hydrochloric acid and stirred for 15 minutes. Insoluble matter separated. was filtered. The solution was made basic with sodium hydroxide and the product was extracted with chloroform. The extract was dried, the solvent evaporated and the crude product crystallized from a mixture of benzene and hexane to give 3.1 g (81%) of yellow compound 5a, m.p. 109-111 ° C.
Anal. (C20H25N5O3) C, H, N. 1h NMR (Me2SO-d6) 11,86 (br s, 1H, N10-H), 8,36 (d, 1H, J=8,8, C3-H), 8,20 (dd, 1H, C8-H), 7,94 (d, 1H, C5-H), 7,77 (m, 1H, C6-H), 7,40 (m, 1H, C7-H), 6,58 (d, 1H, J=8,8, C2-H), 3,48 (t, 2H, -HN-CH2-CH2-), 2,55 (m, 2H, -CH2 -CH2-NH2), 2,42 (t, 2H, -CH2-CH2-NCH3-), 2,34 (t, 2H, -NCH3-CH2-CH2-), 2,16 (s, 3H, -NCH3-), 1,82 (qt, 2H, -CH2-CH2-CH2-), 1,50 (qt, 2H, -CH2-CH2CH2-).Anal. (C 20 H 25 N 5 O 3) C, H, N 1 H NMR (Me 2 SO-d 6) 11.86 (br s, 1H, N 10 -H), 8.36 (d, 1H, J = 8.8, C 3 -H), δ , 20 (dd, 1H, C8-H), 7.94 (d, 1H, C5-H), 7.77 (m, 1H, C6-H), 7.40 (m, 1H, C7-H). , 6.58 (d, 1H, J = 8.8, C 2 -H), 3.48 (t, 2H, -HN-CH 2 -CH 2 -), 2.55 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -). NH 2), 2.42 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -NCH 3 -), 2.34 (t, 2H, -NCH 3 -CH 2 -CH 2 -), 2.16 (s, 3H, -NCH 3 -), 1.82 (qt, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1.50 (qt, 2H, -CH 2 -CH 2 CH 2 -).
Yhdiste 5b saatiin analogisella tavalla. Saanto 82 %, sp.Compound 5b was obtained in an analogous manner. Yield 82%, m.p.
140-142 °C. Analyysi. (C21H27N5C>4) C, H, N.140-142 ° C. Analysis. (C 21 H 27 N 5 C 4) C, H, N.
5-Γ3- fN-(3-aminoproovvli)metvvliaminol propyylilamino-6H-imi -datsoΓ4,5.1-delakridin-6-onin (6a) valmistusPreparation of 5- [3- [N- (3-Amino-prodrug) methylamino] propylamino-6H-imidazo-4,5,5-delacridin-6-one (6a)
Seosta, joka koostui yhdisteestä 5a (1,534 g, 0,004 mol), 3,0 grammasta Raney-lejeerinkiä ja 96 % muurahaistaposta (40 ml) , palautusjäähdytettiin 24 tuntia samalla voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseokseen lisättiin MeOH.-ta (100 ml) ja katalyytti ja epäorgaaniset suolat poistettiin suodattamalla ja ne pes- » t t , ; tiin MeOH:lla. Liuottimet poistettiin suodoksesta alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 100 ml MeOH:n ja veden l:l-se-osta ja 3 ml väkevää kloorivetyhappoa ja tätä liuosta palautus-jäähdytettiin 6 tuntia. Liuottimet poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin MeOH:iin ja tehtiin I k ’ happamaksi kloorivedyllä. Tuote saostettiin lisäämällä asetonia, se otettiin talteen suodattamalla ja se kiteytettiin Me-,;j 0H:n ja eetterin seoksesta. Kuiva suola liuotettiin veteen ja j » : se tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidilla, jolloin saatiin öljymäisenä sakkana vapaata emästä, joka uutettiin klorofor-millä. Uute kuivattiin, liuotin haihdutettiin ja tuote kitey- i » . tettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin .v 0,988 g (68 %) keltaista yhdistettä 6a, sp. 97-99 °C.A mixture of 5a (1.534 g, 0.004 mol), 3.0 grams of Raney alloy and 96% formic acid (40 ml) was refluxed for 24 hours with vigorous stirring. MeOH (100 mL) was added to the reaction mixture and the catalyst and inorganic salts were removed by filtration and washed. was done with MeOH. The solvents were removed from the filtrate under reduced pressure. To the residue was added 100 ml of a 1: 1 mixture of MeOH and water and 3 ml of concentrated hydrochloric acid and this solution was refluxed for 6 hours. The solvents were removed by evaporation under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH and acidified with I k 'with hydrogen chloride. The product was precipitated by the addition of acetone, recovered by filtration and crystallized from a mixture of MeOH and ether. The dry salt was dissolved in water and basified with sodium hydroxide to give the free base as an oily precipitate, which was extracted with chloroform. The extract was dried, the solvent evaporated and the product crystallized. of benzene / hexane to give 0.988 g (68%) of yellow compound 6a, m.p. 97-99 ° C.
15 11336915 113369
Anal. (C21H25N5O) C, H, N.Anal. (C 21 H 25 N 5 O) C, H, N.
1-HNMR (Me2SO-dg) 9,21 (s, 1H, Cl-H) , 8,91 (t, 1H, -NH-CH2-), 8,42 (m, 1H, C7-H), 8,39 (m, 1H, C10-H), 8,00 (d, 1H, J=8,8, C3-H), 7,93 (m, 1H, C9-H), 7,59 (m, 1H, C8-H), 6,85 (d, 1H, J=8,8, C4-H), 3,45 (t, 2H, -NH-CH2-CH2-), 2,61 (t, 2H, -CH2-CH2-NH2), 2,43 (t, 2H, -CH2-CH2-NCH3-), 2,34 (t, 2H, -NCH3-CH2-CH2-), 2,17 (s, 3H, -NCH3-), 1,83 (qt, 2H, -CH2-CH2-CH2-), 1,51 (qt, 2H, -CH2-CH2-CH2-)· 3- r7-metoksi-4-nitro-9 (10H) -akridinon-1 -wliaminol -3 ' - [4-nit-ro-9 (10H) -akridinon-l-wliaminol -N-metwlidipropwliamiinin (7a) valmistus1 H-NMR (Me 2 SO-d 8) 9.21 (s, 1H, Cl-H), 8.91 (t, 1H, -NH-CH 2 -), 8.42 (m, 1H, C 7 -H), δ , 39 (m, 1H, C10-H), 8.00 (d, 1H, J = 8.8, C3-H), 7.93 (m, 1H, C9-H), 7.59 (m, 1H, C8-H), 6.85 (d, 1H, J = 8.8, C4-H), 3.45 (t, 2H, -NH-CH2-CH2-), 2.61 (t, 2H). , -CH 2 -CH 2 -NH 2), 2.43 (t, 2H, -CH 2 -CH 2 -NCH 3 -), 2.34 (t, 2H, -NCH 3 -CH 2 -CH 2 -), 2.17 (s, 3H). , -NCH 3 -), 1.83 (qt, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1.51 (qt, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -) · 3-7 -methoxy-4-nitro- Preparation of 9 (10H) -acridinone-1-methylamino-3 '- [4-nitro-9 (10H) -acridinone-1-methylaminol-N-methylpropylpropylamine (7a)
Seosta, joka koostui yhdisteestä 5a (0,768 g, 0,002 mol), l-kloori-7-metoksi-4-nitro-9(10H)-akridinonista (0,610 g, 0,002 mol), dimetyylisulfoksidista (20 ml) sekä trietyyliamii-nista (1 ml), sekoitettiin 70 °C:ssa 4 tuntia. Tähän reaktio-seokseen lisättiin vettä (200 ml) , seos tehtiin alkaliseksi kaliumhydroksidilla ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia. Sakka , otettiin talteen suodattamalla ja se pestiin vedellä. Raaka- : tuote kiteytettiin DMF:n ja veden seoksesta, jolloin saatiin . .·. 1,20 g (86 %) oranssia yhdistettä 7a, sp. 192-195 °C.A mixture of 5a (0.768 g, 0.002 mol), 1-chloro-7-methoxy-4-nitro-9 (10 H) -acridinone (0.610 g, 0.002 mol), dimethyl sulfoxide (20 ml) and triethylamine ( 1 ml), stirred at 70 ° C for 4 hours. To this reaction mixture was added water (200 mL), made alkaline with potassium hydroxide, and stirred for 10 minutes. The precipitate was collected by filtration and washed with water. Crude: The product was crystallized from a mixture of DMF and water to give. . ·. 1.20 g (86%) of orange compound 7a, m.p. 192-195 ° C.
Anal. (C34H33N7O7) C, H, N.Anal. (C34H33N7O7) C, H, N.
' ! 1h NMR (Me2SO-dg) 12,15 (s, 1H, N10-H), 12,08 (s, 1H, '•.if N10-H) , 11,73 (s, 1H, -NH-CH2-), 11,61 (s, 1H, -NH-CH2-), 8,11 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,27 (d,lH), 6,19 (d, 1H), :.ί.: 3,72 (s, 3H, -OCH3), 3,37 (m, 4H) , 2,55 (m, 4H) , 2,25 (s, V : 3H, -NCH3-), 1,88 (qt, 4H, CH2-CH2-CH2-).'! 1 H NMR (Me 2 SO-d 6) 12.15 (s, 1H, N 10 -H), 12.08 (s, 1H, 1 H-N 10 -H), 11.73 (s, 1H, -NH-CH ), 11.61 (s, 1H, --NH - CH2 -), 8.11 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), δ: 3.72 (s, 3H, -OCH 3), 3.37 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.25 (s, V: 3H, -NCH 3 -), 1.88 (qt, 4H, CH 2 -CH 2). -CH2-).
• · 3- i6H-imidatso Γ4.5,1-del akridin-6-on-5-vyliamino1 -3 ' - [8-metok-si-6H-imidatso Γ4,5,1-del akridin-6 -on-5 -wliaminol -N-metwli-dioropwliamiinin (8a) valmistus • « « > · • · « Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen yleistä menettelytapaa bisimidatsoakridinonien 4 valmistamiseksi.• · 3 · 16H-imidazo [4,5,5] -acridin-6-one-5-methylamino-3 '- [8-methoxy-6H-imidazo [4,5,5] -acridin-6-one- Preparation of 5-Wliaminol-N-Methyl-dioropylamine (8a) This compound was prepared according to the general procedure for the preparation of bisimidazoacridinones 4.
16 11336916, 113369
Anal.: 1H NMR (Me2SO-dg) : substituoimaton kromofori 8,96 (s, 1H, Cl-H) , 8,75 (t, 1H, -NH-CH2-), 8,17 (dd, 1H, C7-H) , 8,16 (d, 1H, CIO-H), 7,72 (m, 1H, C9-H),7,67 (d, 1H, J=8,8, C3-H), 7,38 (m, 1H, C8-H), 6,51 (d, 1H, J=8,8, C4-H); 8-metoksikromo-fori 8,87 (s, 1H, Cl-H), 8,66 (t, 1H, -NH-CH2-), 8,00 (d, 1H, J=9,0, C10-H), 7,51 (d, 1H, J=3,0, C7-H), 7,46 (d, 1H, J=8,9, C3-H), 7,17 (dd, 1H, Jm=3,0, Jo=9-0, C9-H) , 6,32 (d, 1H, J=8,9, C4-H), 3,75 (s, 3H, -OCH3); alifaattiset protonit 3,35 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-) , 3,28 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-) , 2,55 (m, 4H, -CH2-CH2-NCH3-), 2,28 (s, 3H, -NCH3-), 1,90 (m, 4H, - CH2 - CH2 CH2 - ) .Anal .: 1H NMR (Me2SO-dg): unsubstituted chromophore 8.96 (s, 1H, Cl-H), 8.75 (t, 1H, -NH-CH2-), 8.17 (dd, 1H, C7) -H), 8.16 (d, 1H, C 10 -H), 7.72 (m, 1H, C 9 -H), 7.67 (d, 1H, J = 8.8, C 3 -H), 7 , 38 (m, 1H, C8-H), 6.51 (d, 1H, J = 8.8, C4-H); 8-methoxychromophore 8.87 (s, 1H, Cl-H), 8.66 (t, 1H, -NH-CH2-), 8.00 (d, 1H, J = 9.0, C10-H). ), 7.51 (d, 1H, J = 3.0, C7-H), 7.46 (d, 1H, J = 8.9, C3-H), 7.17 (dd, 1H, Jm = 3.0, Jo = 9-0, C9-H), 6.32 (d, 1H, J = 8.9, C4-H), 3.75 (s, 3H, -OCH3); aliphatic protons 3.35 (m, 2H, -NH-CH 2 -CH 2 -), 3.28 (m, 2H, -NH-CH 2 -CH 2 -), 2.55 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -NCH 3). -), 2.28 (s, 3H, --NCH 3 -), 1.90 (m, 4H, --CH 2 --CH 2 CH 2 -).
3 - f 8 -hvdroksi-6H-v-triatsolo Γ4.5,1-del -akridin-6-on - 5-wliami -nol -3 1 - [6-H-imidatso Γ4,5,1-del akridin-6-on-5-wliamino] -N-me-twlidipropvvliamiinin (8d) valmistus3- [8-Hydroxy-6H-v-triazolo-4,5,5,1-del-acridin-6-one-5-wmiaminol] -3- [6-H-imidazo [4,5,5] -acridine Preparation of 6-on-5-methylamino] -N-me-propylpropylamine (8d)
Seosta, joka koostui yhdisteestä 6a (0,364 g, 0,001 mol), 5-kloori-8-hydroksi-6-H-v-triatsolo [4,5,1-de]-akridin-6-onista (0,272 g, 0,001 mol), dimetyylisulfoksidista (8 ml) sekä tri-etyyliamiinista (1 ml), sekoitettiin 70 °C:ssa 12 tuntia. Tähän reaktioseokseen lisättiin vettä (100 ml) , sakka otettiin I · · ·. : talteen suodattamalla ja se pestiin vedellä. Raakatuote kitey tettiin DMF:n ja veden seoksesta, jolloin saatiin keltaista yhdistettä 8d.A mixture of 6a (0.364 g, 0.001 mol), 5-chloro-8-hydroxy-6-H-triazolo [4,5,1-de] acridin-6-one (0.272 g, 0.001 mol), dimethyl sulfoxide (8 mL) and triethylamine (1 mL) were stirred at 70 for 12 hours. To this reaction mixture was added water (100 mL), the precipitate was taken up I · · ·. : by filtration and washed with water. The crude product was crystallized from a mixture of DMF and water to give yellow compound 8d.
! Anal.: 1H NMR (Me2SO-dg): imidatsoliakridoni-kromofori 8,93 (s, 1H, Cl-H), 8,73 (t, 1H, -NH-CH2-), 8,13 (dd, 1H, C7-H) , 8,09 (d, 1H, C10-H) , 7,66 (m, 1H, C9-H) , 7,65 (d, 1H, J=8,8, C3-H), 7,31 (m, 1H, C8-H), 6,53 (d, 1H, J=8,8, C4-H); triatso-loakridoni-kromofori 10,17 (br s, 1H, C8-H) , 9,18 (t, 1H, 'X· -NH-CH2-), 8,07 (d, 1H, C10-H), 7,82 (d, 1H, J=9,2, C3-H), 7,55 (d, 1H, C7-H) , 7,23 (dd, 1H, C9-H) , 6,71 (d, 1H, J=9,2, i<tt; C4-H) ; alifaattiset protonit 3,45 (dt, 2H, -NH-CH2-CH2-) , 3,36 (dt, 2H, -NH-CH2CH2-) , 2,55 (m, 4H, -CH2-CH2-NCH3 -) , 2,29 (s, V.; 3H, -NCH3-), 1,90 (qt, 4H, -CH2-CH2-CH2 -) .! Anal .: 1H NMR (Me2SO-dg): imidazole acridone chromophore 8.93 (s, 1H, Cl-H), 8.73 (t, 1H, -NH-CH2-), 8.13 (dd, 1H, C7-H), 8.09 (d, 1H, C10-H), 7.66 (m, 1H, C9-H), 7.65 (d, 1H, J = 8.8, C3-H), 7.31 (m, 1H, C8-H), 6.53 (d, 1H, J = 8.8, C4-H); triazoloacridone chromophore 10.17 (br s, 1H, C8-H), 9.18 (t, 1H, 1H-X-NH-CH2 -), 8.07 (d, 1H, C10-H), 7.82 (d, 1H, J = 9.2, C3-H), 7.55 (d, 1H, C7-H), 7.23 (dd, 1H, C9-H), 6.71 (d) , 1H, J = 9.2, i <tt; C4-H); aliphatic protons 3.45 (dt, 2H, -NH-CH 2 -CH 2 -), 3.36 (dt, 2H, -NH-CH 2 CH 2 -), 2.55 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -NCH 3 -) , 2.29 (s, V; 3H, -NCH 3 -), 1.90 (qt, 4H, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -).
» i ♦ 17 113369 3 - [6H- imidatso Γ4,5,1 - del akridin-6 - on - 5-wliaminol -3 1 - r7-metok-si-4-nitro-9 (10H) -akridinon-l-wliaminol -N-metwlidiproowli-amiinin (8e) valmistus Tämä tuote valmistettiin tavalla, joka on kuvattu yhdisteen 7a valmistuksen yhteydessä, käyttäen kuitenkin yhdistettä 6a yhdisteen 5a sijasta.»I ♦ 17 113369 3 - [6H-Imidazo [4,5,5] -acridin-6-one-5-methylaminol-3'-7'-methoxy-4-nitro-9 (10H) -acridinone-1- Preparation of wliaminol-N-Methyllpridowylamine (8e) This product was prepared in the same manner as described for the preparation of 7a, but using 6a instead of 5a.
Pesäkkeiden elooniäämismääritvs. Ihmisen paksusuolen karsinoo-masolulinja HCT-116 (Skehan, P., et ai., J. Nat. Cancer Inst. 83:1107-1112 (1990)) saatiin kantakokoelmasta American TypeColony survival rates. The human colon carcinoma cell line HCT-qualifiers-116 (Skehan, P., et al, J Nat Cancer Inst 83:... 1107-1112 (1990)) was obtained from the American Type
Culture Collection (Rockville, MD). Soluja viljeltiin tavanomaiseen tapaan Dulbecco:n minimialustassa (Minimal Essential Medium), joka sisälsi 10 % sikiövasikan seerumia, 5 % CC>2:ta sisältävässä ilmakehässä, 37 °C:ssa ja kylläisessä kosteudessa .Culture Collection (Rockville, MD). Cells were cultured in the usual manner in Dulbecco's Minimum Essential Medium containing 10% fetal calf serum, 5% CC 2 atmosphere, 37 ° C and saturated humidity.
Näissä määrityksissä yksittäisten solujen suspensioita, joissa solutiheys oli pieni, siirrostettiin 6 kuoppaa käsittäviin viljelymaljoihin, ja solujen annettiin kiinnittyä ja kasvaa 24 tuntia. Sitten lisättiin yhdisteitä erilaisina pitoisuuksina \ : varastoliuoksista, jotka oli tehty DMSO:iin, suolaliuokseen tai veteen, ja annettiin reagoida lämpökaapissa 1 tunnin ajan. .’"t Sitten solut huuhdottiin ja uutta alustaa lisättiin; pesäkk- ! keiden annettiin kasvaa 1 viikon ajan, vaihtaen alusta 4 vuoro- ;;; kauden välein. Kuopat huuhdottiin, solut kiinnitettiin meta- ·’ ' nolissa ja ne värjättiin 1 % kristallivioletilla tavanomaisel la tavalla.In these assays, single cell suspensions of low cell density were inoculated into 6-well culture plates and allowed to adhere and grow for 24 hours. Compounds were then added at various concentrations from stock solutions in DMSO, brine or water and allowed to react in the oven for 1 hour. The cells were then rinsed and fresh medium was added; colonies were allowed to grow for 1 week, changing medium every 4 days. Wells were rinsed, cells were fixed in methanol and stained with 1% crystal violet. in the usual way.
: Yli 30 solua sisältävien pesäkkeiden katsottiin jääneen eloon.: Colonies containing more than 30 cells were considered to have survived.
...: Eloonjääneet arvioitiin prosentuaalisena osuutena vertailupe- säkkeistä, jotka oli saatu lisäämällä vain varastoliuoksen . laimenninta ilman yhdistettä....: Survivors were estimated as a percentage of control bags obtained by adding stock solution only. diluent without compound.
Tulokset. Kaikilla esillä olevan keksinnön mukaisilla testatuilla yhdisteillä (joiden rakenteita on merkitty WMC-nume-roilla) todettiin voimakasta kasvaimia torjuvaa aktiivisuutta 18 113369 sekä in vitro että in vivo. Standardina käytetty NCI:n in vitro-määritys, jossa määritetään sytotoksisuus 60 ihmisen kasvainsolulinjaa vastaan (Skehan, P.; et ai., J. Nat. Cancer Inst. 82:1107-1112 (1990); Boyd, M.R., et ai., PrinciplesScore. All of the tested compounds of the present invention (whose structures are designated by WMC numbers) showed potent antitumor activity 18,113,369 both in vitro and in vivo. In vitro NCI assay used as a standard to determine cytotoxicity against 60 human tumor cell lines (Skehan, P.; et al., J. Nat. Cancer Inst. 82: 1107-1112 (1990); Boyd, MR, et al. , Principles
Practice Oncol,, 3:1-12 (1989)), osoitti, että yhdisteillä, joissa on vähintään yksi substituoitumaton (Rl = H) imidatsoak-ridoni-rengasjärjestelmä sekä 6 metyleeniyksikköä sisältävä kytkijä, on merkittävää selektiivisyyttä paksusuolen kasvainso-lulinjojen suhteen. Kuvioissa 3A-3D on verrattu toisiinsa GI50-tuloksia, jotka on saatu toisaalta yhdisteellä WMC-26, jossa molemmat kromoforit ovat substituoitumattomia (R]_=H) , sekä toisaalta sitä lähellä olevalla dimetoksianalogilla WMC-8 (R]_ = OCH3). Tämä selektiivinen toksisuus paksusuolen syöpää vastaan, jonka katsotaan olevan substituoitumattoman kromofo-rin ansiota, varmistettiin in vitro-määritvksessä, jolla selvitettiin pesäkkeiden elossapysyminen paksusuolen adenokarsi-nooman HCT-116-soluilla (katso kuviot 4 ja 5). Huomiota tulisi kiinnittää yhdisteen WMC-26 epätavalliseen aktiivisuuteen, jolla yhdisteellä saatu T/C-arvo on nanomoolialueella tämän kasvaimen tapauksessa. Huolimatta siitä, että eräät näistä yhdisti teistä ovat hyvin sytotoksisia, akuutti toksisuus karvattomis-·. : sa hiirissä oli vain kohtalainen. Esimerkiksi yhdisteen WMC-26 , .·. vielä siedetty annos oli 200 mg/kg vuorokaudessa, annettuna kolmena peräkkäisenä päivänä, jolloin kokonaisannos oli 600 mg/kg.Practice Oncol ,, 3: 1-12 (1989)), showed that the compounds having at least one unsubstituted (R = H) imidatsoak-ridoni ring system and linker that contains 6 methylene significant selectivity towards colon cell line was kasvainso-relationship. Figures 3A-3D compare the GI50 results obtained on the one hand with WMC-26 in which both chromophores are unsubstituted (R1) = H) and on the other hand with the dimethoxy analogue WMC-8 (R1) = OCH3). The selective toxicity against colon tumor, which is considered to be unsubstituted kromofo-ester due, confirmed by in vitro Assays of the colonies examined survival adenokarsi colon carcinoma HCT-116 cells (see Figures 4 and 5). Attention should be paid to the unusual activity of WMC-26, which has a T / C value in the nanomolar range for this tumor. Despite the fact that some of these compounds are very cytotoxic, the acute toxicity is hairless. in mice was only moderate. For example, WMC-26,. the still tolerated dose was 200 mg / kg / day given for three consecutive days with a total dose of 600 mg / kg.
·’" Lähes kaikki esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat voimakkaasti fluoresoivia. Kun näitä yhdisteitä lisätään vil-jelmänä oleviin eläviin soluihin, niin tällöin fluoresenssi '·,· · siirtyy hyvin nopeasti sytoplasman läpi solun tumaan. Tämä voidaan todeta parhaiten silmämääräisesti käyttäen käänteises-sä muodossa toimivaa, yhteisiin polttopisteisiin perustuvaa mikroskooppia. Elävien solujen tumien voimakkaan fluoresoivan värjäytymisen perusteella voidaan olettaa, että näitä yhdis-teitä voidaan käyttää elävän kohteen väreinä tutkimuksissa, joissa selvitetään kromatiinin järjestäytymistä ja DNA-.n käyttäytymistä soluissa esiintyvien kiertokulkujen aikana. Sei- 19 113369 laisten yhdisteiden kuten WMC-26:n suuremmat annokset ja kauemmin kestävä käsittely niillä johtavat apoptoottiseen morfologiaan solujen tumissa. Niinpä näitä yhdisteitä voidaan myös käyttää tutkmuksissa, joissa selvitetään kromatiinin järjestäytymistä apoptoosin aikana.Almost all of the compounds of the present invention are highly fluorescent. When added to living cells in culture, the fluorescence is transferred very rapidly through the cytoplasm to the nucleus of the cell. This can be best observed visually using reverse transcription. The strong fluorescent staining of nuclei of living cells suggests that these compounds can be used as living target dyes in studies of chromatin organization and DNA behavior during cellular cycling33. Higher doses and longer duration of treatment with compounds such as WMC-26 lead to apoptotic morphology in the nuclei of the cells, and thus may also be used in studies of chromatin ytymistä during apoptosis.
Kaikki edellä mainitut julkaisut sisällytetään kokonaisuudessaan oheen niihin tehdyillä viittauksilla.All of the above publications are hereby incorporated by reference in their entirety.
Vaikka edellä onkin kuvattu selvyyden vuoksi ja esillä olevan keksinnön ymmärtämiseksi keksinnön eräitä yksityiskohtia, niin alan asiantuntijalle on kuitenkin selvää oheisen kuvauksen perusteella, että keksinnön muotoon ja yksityiskohtiin voidaan tehdä erilaisia muutoksia liitteenä olevissa patenttivaatimuksissa määritellyn keksinnön tavoitteista kuitenkaan poikkeamatta .While for the sake of clarity and understanding of the present invention, certain details of the invention will be apparent to one skilled in the art from the following description that various modifications may be made to the form and details of the invention without departing from its objects.
Taulukko 1table 1
Lopullisten yhdisteiden fysikaalisia ominaisuuksiaPhysical properties of the final compounds
Liuotin, jostaSolvent from which
Saanto, S.p., uudelleen-Yield, S.p., re-
Yhdiste % °C kiteytetty Kaava 4a 58 >300 DMF-H20 C33H27N7O2 4b 70 253-254 DMF-H20 C35H31N702 4c 67 275-277 DMF-H20 C35H31N7O4 : 4d 71 252-254 DMF-H20 C37H35N7O4 4e 59 297-300 DMF-H20 £35^^704 4 f 61 150-152 CHCI3- C43H47N7O2 heksaani ' . 8a 60 216-219 DMF-H20 DMF-H2OC3 6H33N703 i 8b 51 153-156 CH2CL2- C39H39N7O2 heksaani /•'I 8c 59 205-208 bentseeni- C34H30N8°2 heksaani I P · 8d 57 233-235 DMF-H20 C34H30N8°3 8e 73 237-239 DMF-H20 C35H33N7O5Compound% ° C crystallized £ 35 ^^ 704 4f 61 150-152 CHCl3-C43H47N7O2 hexane '. 8a 60 216-219 DMF-H2O DMF-H2OC3 6H33N703i8b 51 153-156 CH2CL2-C39H39N7O2 Hexane / • 8c 59 205-208 Benzene-C34H30N8 ° 2 Hexane IP · 8d 57 233-235 DMF-H2O C34H30N8 ° 8e 73 237-239 DMF-H2O C35H33N7O5
Claims (17)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/213,315 US5508289A (en) | 1994-03-14 | 1994-03-14 | Bis-acridone chemotherapeutic derivatives |
| US21331594 | 1994-03-14 | ||
| PCT/US1995/003079 WO1995025093A1 (en) | 1994-03-14 | 1995-03-09 | Acridone-derived bisintercalators as chemotherapeutic agents |
| US9503079 | 1995-03-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI963626A0 FI963626A0 (en) | 1996-09-13 |
| FI963626A FI963626A (en) | 1996-11-08 |
| FI113369B true FI113369B (en) | 2004-04-15 |
Family
ID=22794610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI963626A FI113369B (en) | 1994-03-14 | 1996-09-13 | Acridone-derived bisintercalators as chemotherapeutic agents |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5508289A (en) |
| EP (1) | EP0750612B1 (en) |
| JP (1) | JP3862747B2 (en) |
| AT (1) | ATE187716T1 (en) |
| AU (1) | AU684624B2 (en) |
| CA (1) | CA2185350C (en) |
| DE (1) | DE69513962T2 (en) |
| DK (1) | DK0750612T3 (en) |
| ES (1) | ES2140668T3 (en) |
| FI (1) | FI113369B (en) |
| GR (1) | GR3032836T3 (en) |
| WO (1) | WO1995025093A1 (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4121151B2 (en) * | 1996-04-12 | 2008-07-23 | アメリカ合衆国 | Compounds derived from acridone useful as anti-neoplastic and antiretroviral agents |
| EP0979103B1 (en) * | 1997-04-29 | 2004-01-02 | Amersham Health AS | Light imaging contrast agents |
| IT1293525B1 (en) * | 1997-08-01 | 1999-03-01 | Uni Degli Studi Camerino | BIS-ACRIDINCARBOSSIAMIDI HAVING ANTI-CANCER ACTIVITY |
| AU4543899A (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-30 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
| JP5408829B2 (en) | 1999-12-28 | 2014-02-05 | ゲットナー・ファンデーション・エルエルシー | Method for manufacturing active matrix substrate |
| WO2002060901A1 (en) * | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Pest controllers |
| GB0208989D0 (en) | 2002-04-19 | 2002-05-29 | Amersham Biosciences Uk Ltd | Methods for measuring enzyme activity |
| FR2879598B1 (en) * | 2004-12-17 | 2007-03-30 | Sod Conseils Rech Applic | CDC25 PHOSPHATASE INHIBITORS |
| EP3070078B1 (en) * | 2015-03-20 | 2017-10-04 | Politechnika Gdanska | Asymmetric bis-acridines with antitumor activity and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4626540A (en) * | 1983-11-08 | 1986-12-02 | Warner-Lambert Company | Substituted 1-amino-4-nitro-acridinones and methods of treating bacterial infections and leukemia with them |
| IL91673A0 (en) * | 1988-09-20 | 1990-04-29 | Us Health | Method for tagging an oligodeoxynucleotide |
| GB9104548D0 (en) * | 1991-03-05 | 1991-04-17 | Cholody Wienlaw M | Antineoplastic modified imidazoacridines |
-
1994
- 1994-03-14 US US08/213,315 patent/US5508289A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-09 WO PCT/US1995/003079 patent/WO1995025093A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-09 AU AU19900/95A patent/AU684624B2/en not_active Ceased
- 1995-03-09 EP EP95912887A patent/EP0750612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-09 CA CA002185350A patent/CA2185350C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-09 AT AT95912887T patent/ATE187716T1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-09 JP JP52411295A patent/JP3862747B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-09 ES ES95912887T patent/ES2140668T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-09 DE DE69513962T patent/DE69513962T2/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-09 DK DK95912887T patent/DK0750612T3/en active
-
1996
- 1996-09-13 FI FI963626A patent/FI113369B/en active
-
2000
- 2000-02-29 GR GR20000400528T patent/GR3032836T3/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69513962T2 (en) | 2000-06-21 |
| DK0750612T3 (en) | 2000-05-01 |
| WO1995025093A1 (en) | 1995-09-21 |
| CA2185350A1 (en) | 1995-09-21 |
| US5508289A (en) | 1996-04-16 |
| FI963626A (en) | 1996-11-08 |
| AU684624B2 (en) | 1997-12-18 |
| JPH09510451A (en) | 1997-10-21 |
| EP0750612B1 (en) | 1999-12-15 |
| ES2140668T3 (en) | 2000-03-01 |
| ATE187716T1 (en) | 2000-01-15 |
| DE69513962D1 (en) | 2000-01-20 |
| FI963626A0 (en) | 1996-09-13 |
| JP3862747B2 (en) | 2006-12-27 |
| EP0750612A1 (en) | 1997-01-02 |
| AU1990095A (en) | 1995-10-03 |
| CA2185350C (en) | 2006-01-03 |
| GR3032836T3 (en) | 2000-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91872C (en) | A process for the preparation of therapeutically active pyranoindolequinoquinoline derivatives | |
| WO2009012109A2 (en) | Cyanine-containing compounds for cancer imaging and treatment | |
| FI113369B (en) | Acridone-derived bisintercalators as chemotherapeutic agents | |
| Panda et al. | Quinine bis-conjugates with quinolone antibiotics and peptides: synthesis and antimalarial bioassay | |
| US6664263B2 (en) | 1,8-naphthalimide imidazo{4,5,1-de}acridones with anti-tumor activity | |
| JPS6248669A (en) | Phenylquinoline derivative, manufacture and medicinal composition | |
| EP0145010A2 (en) | Carbostyril derivatives | |
| AU2001240054A1 (en) | 1,8-Naphthalimide Imidazo[4,5,1-de]acridones with Anti-Tumor Activity | |
| EP3517527B1 (en) | Antibacterial agents based on ciprofloxacin derivatives | |
| AU643539B2 (en) | 1,2-dihydro-3H-dibenzisoquinoline-1,3-dione anticancer agents | |
| WO2004069843A1 (en) | Novel tricyclic azepine derivatives, method for production therof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| CN102584679A (en) | Benzocarbazole acylamide compound and preparation method and application thereof | |
| JP3543196B2 (en) | 6-ethoxy-2- [2 '-(dimethylamino) ethyl] -1,2-dihydro-3H-dibenz (deh) -isoquinoline-1,3-dione | |
| EP0639183B1 (en) | Nitrogen oxides of aza- and diaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as antitumor agents | |
| CA2895539C (en) | Helquat derivatives, preparation thereof, and use thereof as medicaments | |
| Herole et al. | Synthesis, Characterisation and Anticancer Study of Acridine derivatives | |
| KR100647532B1 (en) | Novel 1- / 2-substituted-1H / -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-g] phthalazine-4,9-dione compounds, preparations thereof and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP2781073B2 (en) | Novel quinoline derivative and anticancer drug effect enhancer containing the same as active ingredient | |
| EP0497809B1 (en) | 1,4-bis(alkylamino)-2,3-diaza-anthracene-9,10-diones | |
| ITMI971852A1 (en) | BIS-ACRIDINCARBOSSIAMIDI HAVING ANTI-CANCER ACTIVITY | |
| CN119497715A (en) | Preparation and use of 7-azaindenoisoquinoline | |
| ITMI971850A1 (en) | PYRAZOL-ACRIDINE DERIVATIVES HAVING ANTI-CANCER ACTIVITY | |
| ITMI971851A1 (en) | AMINO-ACRIDINE DERIVATIVES CARBOXYMIDES WITH ANTI-CANCER ACTIVITY |