[go: up one dir, main page]

FI112652B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten indolin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten indolin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI112652B
FI112652B FI953866A FI953866A FI112652B FI 112652 B FI112652 B FI 112652B FI 953866 A FI953866 A FI 953866A FI 953866 A FI953866 A FI 953866A FI 112652 B FI112652 B FI 112652B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
compound
formula
Prior art date
Application number
FI953866A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI953866A (fi
FI953866A0 (fi
Inventor
Takashi Emura
Toru Esaki
Eiichi Hoshino
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of FI953866A publication Critical patent/FI953866A/fi
Publication of FI953866A0 publication Critical patent/FI953866A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112652B publication Critical patent/FI112652B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

ί/r/rn I iZÖb/1
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten indolin- 2-onijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee uusien kaavan I 5 mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta,
O
x—c—nhr3 I ^y—c—r4 (R1)^Ä Ä R2 (I) 10 jossa kaavassa
Ri on vety, halogeeniatomi, Ci-6-alkyyliryhmä, Ci-6~ alkoksiryhmä tai nitroryhmä; R2 on vetyatomi, C2-6-alkenyyli tai Ci-10-alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substi-15 tuentilla, joka on valittu ryhmästä Ci-6-alkoksi, C1-6-alkoksikarbonyyli, fenyyli, pyridyyli, bentsoyyli, karb-oksi, bentsyylioksi, formyyli, dioksa-C3-7~sykloalkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla C1-6-alkyyliryhmällä, piperidyyli, Ci-6-alkyyliamino, di-Ci-6-: : ; 20 alkyyliamino, Ci-6-alkyylitio tai hydroksi-imino; R3 on Ci-6-alkyyli, C3-s-sykloalkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla subs-tituentilla ryhmästä Ci-6-alkyyli, Ci-6-alkoksi, halogeeni, ’ nitro, syaani, Ci-6~alkoksikarbonyyli ja trifluorimetyyli; 25 R4 on Ci-6-alkoksi, joka voi olla substituoitu halogeenilla; bentsyyli, joka voi olla substituoitu Ci-e~ alkyylillä; fenyyli; hydroksi; piperatsinyyli, joka voi olla substituoitu Ci-6-alkyylillä; piperidyyli; C1-6-alkyyli; bentsyylioksi, joka voi olla substituoitu 30 halogeenilla; fenyyli-Ci-6-alkyyliamino; Ci_6-alkyyliamino, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla 112652 2 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-6~ alkoksikarbonyyli ja Ci-6-alkoksi; Ci-6-alkoksiamino ; bentsyyliamino; pyrimidinyyliamino; indolinyyliamino, joka voi olla substituoitu trifluorimetyylikarbonyylillä; 5 indolyyliamino; pyridyyliamino, joka voi olla substituoitu Ci-6-alkyylillä tai Ci-6-alkoksilla; mentyylioksi; tai fenyyliamino, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-e-alkyyli, trif luorimetyyli, Ci-6-alkoksi, Ci-6-alkoksi-10 karbonyyli, Ci-6-alkoksikarbonyyli-Ci-6-alkyyli, karboksi-Ci-6-alkyyli, C3-7_sykloalkyyli, mono-Ci-6-alkyyliamino, di-Ci-6-alkyyliamino, amino, hydroksi, halogeeni, syaani, nitro, karboksi, trifluorimetyylikarbonyyliamino ja Ci-6~ alkyylitrifluorimetyylikarbonyyliamino; 15 X ja Y, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kumpikin -CH2-, -NH- tai -0-; ja n on kokonaisluku 0-4.
Keksintö koskee myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita.
20 Kaavan (I) mukaisilla indolin-2-onijohdannaisilla on selektiivistä antagonismia gastriinireseptoreita vastaan aiheuttamatta sivuvaikutuksia, johtuen CCK-A-resep-toriantagonismista, ja ne ovat hyödyllisiä ruoansula- * * > tuselinten sairauksien, kuten mahalaukun tai pohjukais-*·*’** 25 suolen limakalvon haavauman, mahakatarin, mahan sisällön V,· vuodon takaisin ruokatorveen ja Zollinger-Ellison-oire- • V yhtymän hoidossa ja ennaltaehkäisyssä ja kasvainten hoi- I dossa, jotka ovat lähtöisin maha-suolialueelta. Yhdisteet osoittavat myös selektiivistä antagonismia CCK-B-resepto-30 reita vastaan ja ovat hyödyllisiä CCK-sukuisten häiriöiden :y. hoidossa ruokahalua kontrolloivassa järjestelmässä, opiaa- /··, teillä tai ei-opiaateilla aikaansaadun kivun lievittämisen parantamisessa ja pidentämisessä, puudutuksen tai kivun 112652 3 lievittämisen aikaansaamisessa ja psykoottisiin häiriöihin liittyvien oireiden hoidossa ja ennaltaehkäisyssä, mukaan lukien ahdistus ja paniikkihäiriöt.
Gastriini on tavallinen maha/suolistoseudun hormo-5 ni, kuten CCK, sekretiini jne. Tiedetään, että gastriini kiihdyttää mahahapon ja pepsiinin erittymistä ja kiihdyttää myös gastriini limakalvosolujen ja erityisesti histamiinia erittävien solujen kasvua. Vaikka histamiini, asetyylikoliini ja gastriini stimuloivat mahahapon erit-10 tyrnistä, gastriini on tehokkain näistä sisäeritysaineista. Tällä hetkellä tunnettuja lääkkeitä mahahapon erityksen kontrolloimiseksi ovat muskariinireseptoriantagonistit, kuten pirentsepiini, histamiini-H2-reseptoriantagonistit, kuten simetidiini ja H+-K+-ATPaasi-inhibiittorit, kuten 15 omepratsoli. Kuitenkin on todettu, että nämä lääkkeet indusoivat hypergastrinemiaa antamisen aikana johtuen maha-hapon erityksen tehokkaasta inhibointiaktiivisuudesta ja korkea gastriinitaso indusoi histamiinipitoisuuden kasvua mahan limakalvossa. Tulokset paljastavat myös, että näiden 20 lääkkeiden antamisen päättymistä seuraa hapon erittymisen kasvu, mitä kutsutaan vastasysäykseksi, ja korkea taudin uusiutumisriski.
Gastriinin tutkimus on viime aikoina edennyt ja gastriinin osallisuus eri sairauksissa on todettu. Tästä 25 johtuen on ehdotettu, että gastriinireseptoreiden selek- tiivinen antagonisti olisi hyödyllinen sairauksien hoidos-• sa ja ennaltaehkäisyssä, joita sairauksia indusoivat : : ; fysiologisen toiminnan häiriöt, jotka liittyvät gastrii- I * ; niin, ts. ruoansulatuselinten sairauksien, kuten mahalau- 30 kun tai pohjukaissuolen limakalvon haavauman, mahakatarin, mahan sisällön vuodon takaisin ruokatorveen ja Zollinger-Ellison-oireyhtymän hoidossa ja ennaltaehkäisyssä; taudin uusiutumisen estämisessä H2-reseptoriantagonisti- tai H+-, ' K+-ATPaasi-inhibiitorihoidon jälkeen; tai maha/suolijär- 4 112552 jestelmästä lähtöisin olevan kasvaimen hoidossa tai ennaltaehkäisemisessä.
Viime aikoina on esitetty useita gastriiniresepto-riantagonisteja. Esimerkiksi aminohappo (glutamiinihappo) 5 -johdannaiset, kuten proglumidi ja bentsodiatsepiinijoh- dannaiset, kuten L-365,260 (avoin JP-patenttihakemus 238 069/88) ovat tunnettuja. Proglumidilla on hyvin heikko sitoutumisaktiivisuus gastriinireseptoreihin. L-365,260, vaikka sillä on korkea sitoutumisaktiivisuus gastriinire-10 septoreihin, sillä ei ole tehokasta inhiboivaa aktiivi suutta mahahapon erittymiseen annettaessa in vivo.
Toisaalta CCK on laajalti jakautunut läpi maha/suolialueen ja keskushermostojärjestelmän. Tiedetään, että CCK osoittaa aktiivisuutta ääreisalueilla pääosin 15 CCK-A-reseptoreiden kautta, jotka kiihdyttävät haima- eritystä, maha/suoliseudun liikkuvuutta ja sappirauhasen supistuksia, mahan tyhjentymisen inhibitiota ja kiihdyttävät joidenkin kasvainsolujen kasvua. Tiedetään myös, että CCK ottaa osaa ruokahalun kontrolloimiseen, kivun 20 lievittämiseen opiaattien avulla ja psykoottisiin häi riöihin liittyviin oireisiin, mukaan lukien ahdistus ja paniikkihäiriö, keskushermostojärjestelmässä CCK-B-resep-, toreiden kautta. Tämän mukaisesti lääkkeillä on selek tiivistä antagonisoivaa vaikutusta CCK-B-reseptoreita '··' 25 vastaan ja niiden odotetaan olevan hyödyllisiä CCK- V.* peräisten häiriöiden hoidossa ruokahalua kontrolloivassa • V järjestelmässä, opiaateilla tai ei-opiaateilla aikaan- j ! I saadun kivun lievittämisen parantamisessa ja piden- tämisessä, puudutuksen tai kivun lievittämisen aikaan-30 saamisessa ja psykoottisiin häiriöihin liittyvien oireiden hoidossa ja ennaltaehkäisyssä, mukaan lukien ahdistus ja paniikkihäiriöt.
Vaikka aminohappo (glutamiinihappo) -johdannais-/ ten, kuten proglumidin on ilmoitettu olevan CCK-B-resep- 112652 5 toriantagonisteja, niiden sitoutumisaktiivisuus CCK-B-reseptoreihin on hyvin heikko.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet antagonisoivat selektiivisesti gastriinireseptoreita aiheuttamatta sivu-5 vaikutuksia, johtuen CCK-A-reseptoriantagonismista, ja inhiboivat mahahapon eritystä in vivo ja ovat hyödyllisiä sairauksien, kuten ruoansulatuselinten sairauksien, kuten mahalaukun tai pohjukaissuolen limakalvon haavauman, maha-katarin, mahan sisällön vuodon takaisin ruokatorveen ja 10 Zollinger-Ellison-oireyhtymän hoidossa ja ennaltaehkäisyssä ja kasvainten hoidossa, jotka ovat lähtöisin maha-suo-lialueelta, ja ne selektiivisesti antagonisoivat CCK-B-reseptoreita aiheuttamatta sivuvaikutuksia, johtuen CCK-A-reseptoriantagonismista, ja ovat hyödyllisiä CCK-sukuisten 15 häiriöiden hoidossa ruokahalua kontrolloivassa järjestelmässä, opiaateilla tai ei-opiaateilla aikaansaadun kivun lievittämisen parantamisessa ja pidentämisessä, puudutuksen tai kivun lievittämisen aikaansaamisessa ja psykoottisiin häiriöihin liittyvien oireiden hoidossa ja 20 ennaltaehkäisyssä, mukaan lukien ahdistus ja paniikki häiriöt .
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että ;· 25 (i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, v ' jossa R2 on vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton : ; Ci-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C2-6- ’ : ; alkenyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C2-6- alkynyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyli-30 ryhmä tai substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä,
Ri on NHR3, j a X ja Y ovat -NH- , yhdiste , jolla on kaava 35 112652 6 0R12 rrf.
(Rl)n-^C JL X.
0 R2 (4) jossa R12 on Ci-6-alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yh-5 disteen R3NHCONH2 kanssa Lewis-hapon läsnä ollessa; (ii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmista miseksi, jossa R2 on vetyatomi, substituoitu tai sub-stituoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substi-tuoimaton C2-6~alkenyyliryhmä, substituoitu tai substi- 10 tuoimaton C2-6-alkenyyliryhmä, substituoitu tai substi- tuoimaton aryyliryhmä tai substituoitu tai substi-tuoimaton heterosyklinen ryhmä, R4 on NHR3, ja X ja Y ovat -CH2-, yhdiste, jolla on kaava ch2co2h _/ I I ^ch2co2h (Ri)n< i 15 R2 (9) kondensoidaan yhdisteen R3NH2 kanssa; • t;.: (iii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistami- : : : seksi, jossa R2 on R2', joka on substituoitu tai sub- 20 stituoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substi- tuoimaton C2-6-alkenyyliryhmä, substituoitu tai substi-
i I
; ,·, tuoimaton C2-6_alkynyyliryhmä, substituoitu tai substi- tuoimaton aryyliryhmä tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, R4 on NHR3, X on -0- ja Y on -CH2-, ja R3 tarkoittaa 25 samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava > 112652 7
OH
XX_Z
[ ^-CH2CONHR3 (Rl)nX^ /kn r2' (12) saatetaan reagoimaan R3NC0:n kanssa emäksen läsnä ollessa; (iv) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmista-5 naiseksi, jossa R2 on R2', R4 on -OR3.3, jossa R13 on C1-6- alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, yhdiste, jolla on kaava ~ NHCONHR3 jTr-f «Λλ An 10 r2 (23) saatetaan reagoimaan BrCH2C02Ri3: n kanssa emäksen läsnä ollessa; (v) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 15 jossa R2 on R2', R4 on -OH, X on -NH- ja Y on -CH2-, (a) yhdiste, jonka kaava on NHCONHR3 '··'·' /p \ ch2co2r13
X^N O
fv K
;(24) ’·' ' hydrolysoidaan emäksen läsnä ollessa; tai 25 112652 8 (b) yhdiste, jolla on kaava NHCONHR3 ^ |]--ch2co2h (Ri)ri^C Jv H (17) 5 alkyloidaan käyttämällä yhdistettä R2'Br; (vi) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on R2', R4 on NR15R16, jossa R15 ja Ri6, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci-6-alkyy-10 liryhmä, substituoitu tai substituoimaton C3-8-syklo- alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryy-liryhmä, substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä tai substituoitu tai substituoimaton aminoryhmä; tai R15 ja R16 muodostavat yhdessä 15 ryhmän -(CFhJm- tai - (CH2) iNR8 (CH2) γ-, jossa k, 1 ja m ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja R8 on vetyatomi tai C1-6- alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, (a) kaavan (17) mukainen yhdiste alkyloidaan käyttämällä emästä R2'Br, minkä jälkeen tai saman- 20 aikaisesti amidoidaan käyttämällä yhdistettä R15R16NH; tai (b) yhdiste, jonka kaava on • · · V: NHCONHR3 f” » ; ; o i.l i R* (18) amidoidaan käyttämällä yhdistettä R15R16NH; 30 (vii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistami seksi, jossa R2 on CH2CHO, R4 on NR15R16, jossa R15 ja Ri6, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin 112052 9 vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C3-8~syk-loalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryy-liryhmä, substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen 5 ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä tai substituoitu tai substituoimaton aminoryhmä; tai Ri5 ja Ri6 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)m- tai - (CH2) iNR8 (CH2) k~, jossa k, 1 ja m ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja R8 on vetyatomi tai Ci-6-alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, yhdiste, jonka 10 kaava on nhconhr3 --ch2conr15r16 (Rl)n< λ hr o i ch2ch(or26)2 (26) missä R26 on Ci-6-alkyyliryhmä, hydrolysoidaan hapon läsnä 15 ollessa; (viii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on CH2CH (OR22) OR23, jossa R22 ja R23 ovat kumpikin Ci-6-alkyyliryhmä tai ne muodostavat yhdessä alkyleeniryhmän, R4 on NR15R16, jossa R15 ja Ri6, jotka 20 voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin . .·, vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci_6- • · alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C3.8- sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton t; ; aryyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton hetero- : 25 syklinen ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä tai substituoitu tai : ' ’ substituoimaton aminoryhmä; tai R15 ja Ri6 muodostavat : yhdessä ryhmän -(CH2)m- tai - (CH2) iNR8 (CH2) k-, jossa k, 1 ja m ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja R8 on vetyatomi tai :v: Ci-6-alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, kaavan (26) . 30 mukainen yhdiste tai yhdiste, jonka kaava on 112652 10 NHCONHR3
Pi)^nr±CH2CONR,sRl‘ (27) 5 ch2cho saatetaan reagoimaan yhdisteen R17OH kanssa, jossa Ri? on Ci-6-alkyyliryhmä tai Ci-6-hydroksialkyyliryhmä, hapon läsnä ollessa; 10 (ix) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmista miseksi, jossa R2 on CH2CH2NR18R19, jossa Ris ja R19 ovat kumpikin Ci-6-alkyyliryhmä tai ne muodostavat yhdessä alkyleeniryhmän, R4 on NR15R16, jossa R15 ja Ri6, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin 15 vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci-6-alkyy- liryhmä, substituoitu tai substituoimaton C3-s~syklo-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyli-ryhmä, substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä tai substituoitu tai sub-20 stituoimaton aminoryhmä; tai R15 ja Ri6 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)m- tai - (CH2) iNR8 (CH2) k-, jossa k, 1 ja m ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja Rs on vetyatomi tai Ci-e- alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, kaavan (27) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan pelkistävä aminointi 25 yhdessä yhdisteen RisRigNH kanssa käyttäen pelkisti tysainetta; ; (x) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, • ·' jossa R2 on CH2CH (SR24) SR25, jossa R24 ja R25 ovat kumpikin : Ci-6-alkyyliryhmä tai ne muodostavat yhdessä alkylee- : 30 niryhmän, R4 on NR15R16, jossa Ri5 ja Ri6, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, sub-stituoitu tai substituoimaton C3-8-sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä, substituoitu 35 tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä 112652 11 tai substituoitu tai substituoimaton aminoryhmä; tai R15 ja Ri 6 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)m- tai - (CH2) jNR8 (CH2) k-, jossa k, 1 ja m ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja Re on vetyatomi tai Ci-6-alkyyliryhmä, X on -NH-5 ja Y on -CH2-, kaavan (26) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen R20SH kanssa, jossa R20 on C1-6-alkyyliryhmä tai Ci-g-merkaptoalkyyliryhmä, hapon läsnä ollessa; (xi) kaavan (I) mukaisen yhdisteen enantiomeerin 10 valmistamiseksi, jossa R2 on R2', R4 on OR2i*, jossa R2i* on optisesti aktiivinen ryhmä valittuna yllä esitetyistä R4:n määrityksistä, X on -NH- ja Y on -CH2-, stereo-spesifistisesti optisesti aktiivinen BrCH2C02R2i*: n etik-kaesteri liitetään kaavan (23) mukaiseen yhdisteeseen 15 yhdisteen R"Li läsnä ollessa, jossa R" on Ci-e- alkyyliryhmä, primaarinen aminoryhmä, sekundäärinen aminoryhmä tai alkoksiryhmä;
(xii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen enantiomeerin valmistamiseksi, jossa R2 on R2', R4 on OH, X on -NH- ja Y
20 on —CH2—, yhdiste, jonka kaava on NHCONHR3 ^>nXrtCH2C(W (3i) •-.id 25 0 : *2 :V; hydrolysoidaan emäksen läsnä ollessa; tai ; ,·, (xiii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen enantiomeerin 30 valmistamiseksi, jossa R2 on R2', R4 on NR15 Ri6, jossa R15 ja Ri6, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton C1-6-: ’ alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C3-8- sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryy-35 liryhmä, substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen 112652 12 ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä tai substituoitu tai sub-stituoimaton aminoryhmä; tai R15 ja Ri6 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)m- tai - (CH2) iNR8 (CH2) k-, jossa k, 1 ja m ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja Rg on vetyatomi tai Ci-6- 5 alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, kaavan (18) mukaisen yhdisteen enantiomeeri amidoidaan yhdisteen R15 R16NH kanssa; tai (xiv) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vetyatomi, substituoitu tai 10 substituoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai sub-stituoimaton C2-6_alkenyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C2-6-alkynyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä tai substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, R4 on -OR13, jossa R13 15 on Ci-6-alkyyli, X on -NH-, ja Y on -CH2~, yhdiste, jonka kaava on _ NHCONHR.
20 saatetaan reagoimaan yhdisteen BrCH2C02Ri3 kanssa emäksen , läsnä ollessa; 25 (xv) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmis- t · · tamiseksi, jossa R2 on vetyatomi, substituoitu tai substi-tuoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substi- : *(! tuoimaton C2-6-alkenyyliryhmä, substituoitu tai substi- ; : 1 tuoimaton C2-6_alkynyyliryhmä, substituoitu tai substi- 30 tuoimaton aryyliryhmä tai substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, R4 on -OH, X on -NH- ja Y ·.*, on —CH2—, yhdiste, jonka kaava on 112652 13 nhconhr3 (R,)nO^rCH2C°2R’3 5 jossa Ri 3 on Ci-6-alkyyliryhmä, hydrolysoidaan emäksen läsnä ollessa; 10 (xvi) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmista miseksi, jossa R2 on vetyatomi, R4 on -NR15R16, jossa R15 ja Ri 6, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton C1-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C3-8-15 sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryy- liryhmä, substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä tai substituoitu tai substituoimaton aminoryhmä; tai R15 ja Ri6 muodostavat yhdessä ryhmän -(Clblm- tai - (CH2) iNRs (CH2) k-, jossa k, 1 ja m ovat 20 kukin kokonaisluku 1 - 8; ja Rs on vetyatomi tai C1-6- alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, kaavan (17) mukainen yhdiste amidoidaan käyttämällä yhdistettä R15R16NH; , (xvii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistami- 25 seksi, jossa R2 on vetyatomi, substituoitu tai substi- f 1 Γ) tuoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substi- ; ; tuoimaton C2-6~alkenyyliryhmä, substituoitu tai substi- ; tuoimaton C2-6~alkynyyliryhmä, substituoitu tai substi- ϊ tuoimaton aryyliryhmä tai substituoitu tai substituoimaton 30 heterosyklinen ryhmä, R4 on -NR15R16, jossa R15 ja Ri6, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton C1-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C3-8-sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryy-35 liryhmä, substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen 112652 14 ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä tai substituoitu tai sub-stituoimaton aminoryhmä; tai Ris ja Ri6 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)m- tai - (CH2) iNRs (CH2) k-, jossa k, 1 ja m ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja Rs on vetyatomi tai Ci-6- 5 alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, yhdiste, jonka kaava on NHCONHR3 10 R2 saatetaan reagoimaan yhdisteen BrCH2CONRi5Ri6 kanssa 15 emäksen läsnä ollessa; (xviii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on 0, R2 on vetyatomi, R3 on 4-metyylifenyyli, R4 on 4-metyylibentsyyli, X on -CH2- ja Y on -NH-, yhdiste, jonka kaava on 20 ch2co2h __ Q^NHCOCH2HQ-Me
25 H
saatetaan reagoimaan disykloheksyylikarbodi-imidin ja p-; toluidiinin kanssa; tai (xix) kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa 30 n on O, R2 on bentsyyli, R3 on 4-metyylit enyyli, R4 on metyyli, X on -CH2- ja Y on -NH-, yhdiste, jonka kaava on ch2oh 35 lii " NHCOCH3 ^νΛο 15 112652 saatetaan reagoimaan disykloheksyylikarbodi-imidin ja p-toluidiinin kanssa; minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista vaiheista: 5 (i) saadusta yhdisteestä poistetaan suojaus hydrolysoi malla; (ii) saatu yhdiste pelkistetään; (iii) saadulle yhdisteelle suoritetaan pelkistävä alky-lointi; ja/tai 10 (iv) saatu yhdiste muutetaan suolaksi, jolloin termi "asyyliryhmä" tarkoittaa karbonyyli-ryhmää, joka on liittynyt vetyatomiin, substituoitua tai substituoimatonta alkyyliryhmää, substituoitua tai sub-stituoimatonta aryyliryhmää, substituoitua tai substi-15 tuoimatonta alkoksiryhmää, substituoitua tai substituoimatonta aminoryhmää; termi "aryyliryhmä" tarkoittaa fenyyli-, tolyyli-, ksylyyli-, bifenyyli-, naftyyli-, antryyli- tai fenant-ryyliryhmää; 20 termi "heterosyklinen ryhmä" tarkoittaa aro maattista heterosyklistä ryhmää, jossa on vähintään yksi heteroatomi, dioksolanyyli-, dioksanyyli-, piperidiino-tai piperatsinyyliryhmä; ja mahdollinen substituentti on halogeeniatomi, Ci-6-25 alkyyliryhmä, C3-8-sykloalkyyliryhmä, aryyliryhmä (kuten yllä määritelty), hydroksyyliryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä, jV, aryylioksiryhmä, jossa aryyli on edellä määritelty, Ci-6- : λ alkyylitioryhmä, C3-s-heterosyklinen ryhmä, formyyliryhmä, joka voi olla suojattu, Ci-6-alkyylikarbonyyliryhmä, 30 aryylikarbonyyliryhmä, jossa aryyli on edellä määritelty, karboksyyliryhmä, Ci-6-alkoksikarbonyyliryhmä, aminoryhmä, joka voi olla substituoitu metyyliryhmällä, etyyliryhmällä tai trifluorimetyylikarbonyyliryhmällä, iminoryhmä, joka s; voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, tioasetaaliryhmä, 35 nitroryhmä, nitriiliryhmä, trifluorimetyyliryhmä, syano-
! I
112652 16 ryhmä, tolyyliryhmä, betsyylioksiryhmä, trifluorimetyyli-karbonyyliryhmä, 4-bromifenyyliryhmä, karboksimetyyliryhmä tai metoksikarbonyylimetyyliryhmä.
Esillä oleva keksintö koskee myös kaavan (I) 5 mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä yhdisteitä, joiden kaavat ovat a) NHCONHRo λ Λλ R9 (II) 10 j ossa
Ri on vety, halogeeniatomi, Ci-6-alkyyliryhmä, Ci-6~ alkoksiryhmä tai nitroryhmä; R3 on Ci-6-alkyyliryhmä, C3-8-sykloalkyyliryhmä tai 15 fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla ryhmästä Ci-6-alkyyli, C1-6-alkoksi, halogeeni, nitro, syaani, Ci-6-alkoksikarbonyyli ja trifluorimetyyli, n on 1; ja ,·, 2 0 Rg on ryhmä, jolla on kaava ,;. · ^0Rio —CH2Cl·/ 0Ri1 dii) ;/ jossa Rio ja Rn tarkoittavat Ci-6-alkyyliä tai ryhmää, 25 jolla on kaava -CH2Cl·/ x° (IV) 30 jossa Z on Ci-6-alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu 112652 17 yhdellä tai useammalla Ci-e-alkyyliryhmällä; ja niiden suolat; ja b) _ NORa (f^i)n 5 R9 (V) j ossa
Ri on vety, halogeeniatomi, Ci-6-alkyyliryhmä, Ci-e~ alkoksiryhmä tai nitroryhmä, 10 Rg on ryhmä, jolla on kaava /ORio —ch2ch^ 0R11 (III) jossa Rio ja Rn tarkoittavat Ci-6-alkyyliä tai ryhmää, 15 jolla on kaava
A
—ch2ch^ z 0 (IV) jossa Z on Ci-6-alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu 20 yhdellä tai useammalla Ci-6-alkyyliryhmällä, >,·, Ra on Ci-6-alkyyliryhmä tai fenyyli-Ci-6-alkyy- 1 liryhmä ja niiden suolat.
Kaavan (I) optisesti aktiivisista yhdisteistä tai ·’ ’ niiden suoloista ovat edullisia ( + )-yhdisteet.
25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta voi- ,· daan kuvata esimerkiksi seuraavasti.
18 112052
Reaktioreitti 1:
N O
5 Happo Λ CH(OR12)3 / \ “«
r12oh / \ 1R2X
^ OR,2 f .. K.-Ort^ ΙΒ'>·-Οζίο H / (3) <2) \ / Happo E"1Sy ^ ' CH(OR,2)3 15 2 OR12 R12oh «. <rt“” F*i (4)
Lewis-happo 20 R3NHCONH2 NHCONHR3 m. <ri”co""· 25 R· :’v (5)
I I
. : : jossa R2, R3 ja n ovat kuten edellä on määritetty; R12 on 30 alempi alkyyliryhmä; R'2 on substituoitu tai substituoima-ton alempi alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton alempi alkenyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton alempi alkynyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä tai substituoitu tai substituoimaton hetero-35 syklinen ryhmä; ja X on halogeeniatomi tai trifluorimetaa-nisulfonyylioksiryhmä.
Reaktioreitti 2: 19 112652 (Ri) "Oä (β)
5 H
Emäs
BrCH2C02R13 CH2C02R13 n-CjC-tCH!C°=R” 10 m H 1 }
Emäs r2x 15 ch2co2r13 ‘R-)n--0^tCH2C02R’3 R2 (8)
Emäs 20 h2o
CHjCOjH
'»Ι>.<Π0Η·“·Κ
N O
. , (9)
‘.V 25 R2 V
’ . Kondensaatio r3nh2 30 ch2conhr3 ^2 (10) 35 jossa Rlf R’2, R3, X ja n ovat kuten edellä on määritetty; ja R13 on alempi alkyyliryhmä.
20 112652
Reaktioreitti 3:
O
<R->n-Cj^X0 (3) 5 1¾
CH2=C(OR13)OU
ίο OH
(R>>-CriCH2C°2R'3 ^ΊΜ^Ο (11) *2 15 R3NH2 R'Li
OH
/r v JT\-hcH2CONHR3 20 (R,)n-H5jL. Λ \ <12)
* « I
r14nco •.. * 25 . . Happo tai emäs ; OCONHR14 'ύ! n'^X~tCH2ComH^ 30 % ° (13) H2 jossa Rx, R'2/ R3, Rj3 ja n ovat kuten edellä on määritetty; R' on alempi alkyyliryhmä; ja R14 on substituoitu tai subs-tituoimaton alempi alkyyliryhmä, substituoitu tai substi-35 tuoimaton sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoi- 21 112552 maton aryyliryhmä tai substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä.
Reaktioreitti 4: 5 n h2noh
NOH
'"’’'iXio —
H H
m O4) 10 o)
1) H2 2) R3NCO
NHCONHR3 „ NHCONHR3
15 (Ri)n"J~CH2C02R13 (R,) —X
H BrCH2C02R]3 j‘| (16) 2 2 u (15)
Emäs 20 H20 NHCONHR3
: v (R1)n__-^jT ~CH2C02H
.ν’. 25 (17) R
. 1) Emäs R2Br
_ .. 2) Amidointi R,cR1fiNH
; ; ; Emäs V. 15 10 R'2Br 30 NHCONHR3 NHCONH R3 : (RJn-^ViCH2C°2H^^(R>>n-H0rtCH2CONR,5B’6 : R2 Amidointi R2 <18' 09) 112652 22 jossa Rj, R'2, R3, R13 ja n ovat kuten edellä on määritetty; ja R15 ja R16, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton alempi alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton syk-5 loalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyli-ryhmä, substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, alempi alkoksiryhmä tai substituoitu tai substituoimaton aminoryhmä; tai R15 ja R16 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)m- tai -(CH^NReiCIl·,)*-, jossa k, 1 ja m 10 ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja Re on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä.
Reaktioreitti 5: 23 112652 5 „ ..
I Emäs
Emäs / H s H2NORa^/ (1) \R2Br NORa ^ f,0 10 (R,)"O^t0 (20) (R,)n"^A?o (3) H Ri
Emäs H?NOH
R'Br 2 £ Emäs 15
mor __ NOH
(”',ηΌζΧ <2i) (R,)""Ctt> (22) R· R2 20 ^ H2 |_)2
2) R3NCO y/ 2) R3NCO
: ^ ^NHCQNHR3 NHCONHR3 vl 25 (R’,n-OCt (23) (R'> n-OOr~XCH2C°2R'3 N O (23) -- (24) R2 Emäs | 1 BrCH2C02R13 2 , , , Emäs Emäs
BrCH2CONRl5R16 H20 30 (25) > NHCONHR3 NHCONHR3 n—^jt~hCH2CONR,sRl6 : R‘ (19) RisR16NH R2 (18) ' oc ά ' °° Amidointi 24 112652 jossa Rx, R 2, / ^13/ ^15' R16 ja n ovat kuten edellä on määritetty; ja Ra on edullisesti substituoitu tai substi-tuoimaton alempi alkyyliryhmä, edullisemmin substituoitu tai substituoimaton metyyliryhmä, edullisimmin metyyliryh-5 mä tai bentsyyliryhmä.
Reaktioreitti 6; NHCONHR3 NHCONHR3 <R,> (R)) n_^Y-rCH2CONR,5R16 10 ^>-^0 ^SR24 (26) CH2CH(OR26)2 ch2ch (30) 25
Happo ''V Happo
H20 ^^170H
15 NHCONHR3 NHCONHR3 (R^ n—J~CH2C0NR15R16 (R r^V-j-CH.CONR^R^ OR22 20 CHoCHO Happo CHoCH' (27) R170H OR23 (28)
Ri0R19NH
; Pelkistin ,v. 25 NHCONHR3 lvi (Rl)n^n-+CH2CONR,5Rl6 ; : CH2CH2NR18R19 30 (29) jossa RX/ R3, R1S, R16 ja n ovat kuten edellä on määritetty; ·. R26 on alempi alkyyliryhmä; R17 on alempi alkyyliryhmä tai alempi hydroksialkyyliryhmä; R18 ja R19 ovat kumpikin alempi alkyyliryhmä tai ne voivat muodostaa yhdessä alkyleeniryh-' 35 män; R20 on alempi alkyyliryhmä tai alempi merkaptoalkyyli- • 112652 25 ryhmä; R22 ja R23 ovat kumpikin alempi alkyyliryhmä tai ne voivat muodostaa yhdessä alkyleeniryhmän; ja R24 ja R25 ovat kumpikin alempi alkyyliryhmä tai ne voivat muodostaa yhdessä alkyleeniryhmän.
5 Reaktioreitti 7:
_ NHCONHFL
Wn-OcC ^>^0 (23) R2 10 R"Li
BrCH2C02R21* NHCONHR3 15 (R,)n-OrtCH2C°2R21’ fr ° (31) n2
Emäs h2o 20 2 NHCONHR3
^^-OrtCH2C°2H
'•l 25 O (+) tai (-)-(18) « * * |:ϊ r15r16nh ! Amidointi i I I * i » t V ; 30 NHCONHR3 (R.)n-OrlCH2CONR'5R’6 : v o (+) tai (-)-(19) jossa R3, R'2, R3, R15, R16 ja n ovat kuten edellä on määri-. 35 tetty; R" on alempi alkyyliryhmä, primaarinen aminoryhmä, 26 112552 sekundaarinen aminoryhmä tai alkoksiryhmä; ja R21* on optisesti aktiivinen ryhmä.
Reaktioreitti 8: 5 <32)
H
Emäs R2'Br 10 (Rl),r”0^P (33) r2·
15 NaCIO
kh2po4 (Rl)fT^O>|i0 (34) 20 R2'
1) NaOH
2) HCI
• * S
25 n (Ri) ^Cx~x .’:'. jossa Rx, R’ 2 ja n ovat kuten edellä on määritetty.
30 Diureajohdannainen (5) voidaan valmistaa korvaus- reaktiolla asetaalivälituotteen asetaaliryhmän (4) ja ureajohdannaisen välillä, kuten on esitetty reaktioreitis-sä 1. Välituote (4) voidaan valmistaa kahdella reaktiolla, ts. alkyloinnilla ja asetaalin muodostuksella missä tahan-35 sa järjestyksessä, kuten on esitetty reaktioreitissä 1.
» 112652 27
Isatiinijohdannainen, jota voidaan käyttää lähtöaineena tässä prosessissa, on tunnettu yhdiste ja on kaupallisesti saatavilla tai sitä voidaan helposti valmistaa tavalliseen tapaan. Eri ureajohdannaisia on myös kaupalli-5 sesti saatavilla tai niitä voidaan helposti valmistaa tavalliseen tapaan (J. Heterocyclic Chem., osa 19, s. 1453 (1982)).
Diureajohdannaisen (5) valmistus voidaan edullisesti toteuttaa seuraavasti. Isatiinijohdannainen (1) liuote-10 taan tai suspendoidaan inerttiin liuottimeen, kuten kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin, kuivaan dimetyylisulfoksi-diin tai kuivaan tetrahydrofuraaniin, ja tarvittava määrä emästä, kuten metallihydridiä tai metallialkoksidia, edullisesti natriumhydridiä tai kalium-t-butoksidia, lisätään 15 siihen lämpötila-alueella jääjäähdytys - huoneenlämpötila. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu jonkin aikaa lämpötila-alueella jääjäähdytys - huoneenlämpötila ekvimolaari-nen määrä tai niukka ylimäärä halidia suhteessa isatiini-johdannaiseen (1) lisätään siihen, mitä seuraa 1-15 tun-20 nin sekoittaminen huoneenlämpötilassa tai kuumentaen. Täydellisen reaktion jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa. Vettä lisätään jäännökseen ja seos uutetaan tarkoituksenmukaisella liottimella, kuten : kloroformilla tai etyyliasetaatilla, kuivataan ja väkevöi- : 25 dään alennetussa paineessa. Saatu raaka tuote puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä antamaan N-substi- , , tuoitu isatiini (3).
Sitten N-substituoitu isatiini (3) ja tarpeellinen määrä tarkoituksenmukaista trialkyyliortoformiaattia liuo-30 tetaan tai suspendoidaan tarkoituksenmukaiseen alkoholiin ja tarpeellinen määrä happokatalyyttiä, esimerkiksi p-to-lueenisulfonihappomonohydraattia, kamferisulfonihappoa tai rikkihappoa, lisätään siihen, mitä seuraa 4-48 tunnin kuumentaminen sekoittaen. Reaktioseos väkevöidään alenne-35 tussa paineessa ja jäännökseen lisätään emästä, esimerkik- 112652 28 si kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattia, mitä seuraa uuttaminen tarkoituksenmukaisella liuottimena, kuten kloroformilla tai etyyliasetaatilla. Uute kuivataan ja väkevöidään alennetussa paineessa. Saatu raaka tuote 5 puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä asetaali-välituotteen (4) saamiseksi.
Vaihtoehtoisesti asetaalivälituote (4) voidaan saada toteuttamalla edellä mainitut kaksi reaktiota käänteisessä järjestyksessä, ts. välituotteen (2) kautta, joka on 10 esitetty reaktioreitissä 1. Tämä prosessi on edullinen siinä tapauksessa, jossa N-substituoidun isatiinin (3) valmistus vaatii kuumentamista.
Ylimäärä suhteessa asetaalivälituotteeseen (4) edullisesti 2-3 mol/mol asetaalivälituotetta (4), Lewis-15 happoa, kuten vedetöntä alumiinikloridia, booritrifluori-dietyylieteraattia, titaanitetrakloridia, tinatetraklori-dia, magnesiumbromidietyylieteraattia tai sinkkibromidia, edullisesti vedetöntä alumiinikloridia, liuotetaan inert-tiin liuottimeen, kuten kuivaan tetrahydrofuraaniin, di-20 kloorimetaaniin, tolueeniin tai kuivaan dioksaaniin, edullisesti kuivaan tetrahydrofuraaniin. Liuokseen lisätään peräkkäisesti liuos, jossa on asetaalivälituotetta (4) kuivassa tetrahydrofuraanissa jne. ja ureajohdannaista ·,!,* ylimäärin, edullisesti määränä 2 mol/mol asetaalivälituo- 25 tetta (4) lämpötila-alueella jää jäähdytys - huoneenlämpö-l/ tila, mitä seuraa 1-8 tunnin kuumentaminen sekoittaen.
• i Täydellisen reaktion jälkeen tarkoituksenmukaista orgaa nista liuotinta, kuten etyyliasetaattia, lisätään reaktio-seokseen ja seos pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään 30 alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan tarkoituksen-. . mukaisella menetelmällä diureajohdannaisen (5) saamiseksi.
Diamidijohdannainen (10) voidaan valmistaa dialky-loimalla kaupallisesti saatavan 2-oksindolin (5) 3-asema, mitä seuraa 1-aseman alkylointi, mitä seuraa esterin kon-35 versio amidiksi, kuten on esitetty reaktioreitissä 2.
112652 29
Diamidijohdannaisen (10) valmistus voidaan edullisesti toteuttaa seuraavasti. 2-oksindoli (6) liuotetaan inerttiin liuottimeen, kuten kuivaan dimetyylisulfoksidi-in, kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin tai kuivaan tetrahyd-5 rofuraaniin, edullisesti kuivaan dimetyylisulfoksidiin ja liuos, jossa on ekvimolaarinen määrä emästä, kuten metal-lihydridiä tai metallialkoksidia, edullisesti natriumhyd-ridiä tai kalium-t-butoksidia kuivassa dimetyylisulfoksidissa, lisätään siihen lämpötila-alueella jääjäähdytys -10 huoneenlämpötila, mitä seuraa sekoittaminen lämpötila-alueella jääjäähdytys - huoneenlämpötila useita minuutteja. Ekvimolaarinen määrä tarkoituksenmukaista bromietikka-happoesteriä suhteessa yhdisteeseen (6) lisätään sitten siihen, mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa 15 useita kymmeniä minuutteja. Reaktioseokseen lisätään edelleen ekvimolaarinen määrä samaa edellä käytettyä emästä ja ekvimolaarinen määrä samaa edellä käytettyä bromietikka-esteriä samassa lämpötilassa, mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa useita kymmeniä minuutteja. Täydelli-20 sen reaktion jälkeen vettä lisätään jäännökseen ja seos uutetaan tarkoituksenmukaisella liuottimena, kuten di-etyylieetterillä. Uute kuivataan ja väkevöidään alennetussa paineessa. Koska saatu raaka tuote sisältää 1-substi-·.·.· tuoitua johdannaista, se puhdistetaan tarkoituksenmukai- 25 sella menetelmällä, kuten silikageeli pylväskromatografi- : : sesti antamaan sekä 3,3-bis(alkoksikarbonyylimetyyli)indo- lin-2-oni (7) että 1,3,3-tris(alkoksikarbonyylimetyyli)in-; dolin-2-oni.
3,3-bis(alkoksikarbonyylimetyyli)indolin-2-oni (7) 30 liuotetaan tai suspendoidaan inerttiin liuottimeen, kuten ,,. kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin, kuivaan dimetyylisulfok- sidiin tai kuivaan tetrahydrofuraaniin, ja tarvittava mää-rä emästä, kuten metallihydridiä tai metallialkoksidia, edullisesti natriumhydridiä tai kalium-t-butoksidia, lisä-; 35 tään siihen lämpötila-alueella jääjäähdytys - huoneenläm- 30 112652 pötila, mitä seuraa useiden minuuttien sekoittaminen lämpötila-alueella jääjäähdytys - huoneenlämpötila. Ek-vimolaarinen määrä tai niukka ylimäärä suhteessa yhdisteeseen (7) tarkoituksenmukaista halidia lisätään siihen, 5 mitä seuraa 1 - 15 tunnin sekoittaminen huoneenlämpötilassa tai kuumentaen. Täydellisen reaktion jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa. Vettä lisätään jäännökseen ja seos uutetaan tarkoituksenmukaisella liuottimena, kuten kloroformilla tai etyyliasetaa-10 tiliä, kuivataan ja väkevöidään alennetussa paineessa.
Saatu raaka tuote voidaan joko puhdistaa tarkoituksenmukaisella menetelmällä antamaan 1-substituoitu 3,3-bis-(alkoksikarbonyylimetyyli)indolin-2-oni (8) tai sitä voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa ilman jatkopuhdistus-15 ta.
1-substituoitu 3,3-bis(alkoksikarbonyylimetyyli)in-dolin-2-oni (8) liuotetaan liuottimeen, joka on tasaisesti sekoittuva veden kanssa, kuten etanoli tai metanoli, ja vesipitoinen liuos, jossa on kohtalainen ylimäärä emästä, 20 kuten kaliumhydroksidia, natriumhydroksidia tai kaliumkar bonaattia, lisätään siihen huoneenlämpötilassa, mitä seuraa 1-24 tunnin sekoittaminen huoneenlämpötilassa tai kuumentaen. Täydellisen reaktion jälkeen reaktioseos väke-vöidään alennetussa paineessa. Konsentraatti liuotetaan v!.: 25 veteen ja pestään tarkoituksenmukaisella orgaanisella i : : liuottimena, kuten kloroformilla. Vesipitoinen kerros tehdään happamaksi hapolla, esim. 2 N vetykloridihapolla ja uutetaan sitten tarkoituksenmukaisella orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla antamaan 1-substi-30 tuoitu 3,3-bis(hydroksikarbonyylimetyyli)indolin-2-oni (9). Saatua raakaa tuotetta voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa joko ilman puhdistusta tai puhdistamisen jäl-’ keen tarkoituksenmukaisella menetelmällä.
1-substituoitu 3,3-bis(hydroksikarbonyylimetyyli)-35 indolin-2-oni (9) muutetaan amidiyhdisteeksi tavalliseen 31 112552 tapaan diamidiyhdisteen (10) saamiseksi. Esimerkiksi 1- substituoitu 3,3-bis(hydroksikarbonyylimetyyli)indolin- 2- oni (9) liuotetaan inerttiin liuottimeen, kuten kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin tai dikloorimetaaniin, ja 2 - 4 5 mol/mol yhdistettä (9) disykloheksyylikarbodi-imidiä tai l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli )karbodi-imidihydro-kloridia lisätään siihen kondensointiaineena. Tämän jälkeen 0-4 mol 1-hydroksibentsotriatsolia tai 4-dimetyy-liaminopyridiiniä aktivoivana aineena ja 2 - 4 mol amii-10 nia/mol yhdistettä (9) lisätään edullisesti siihen huo neenlämpötilassa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6-24 tuntia. Reaktioseokseen, joko sellaisenaan kuin se on saatu tai väkevöinnin jälkeen alennetussa paineessa lisätään laimeaa vetykloridihappoa. Tuote uutetaan tarkoi-15 tuksenmukaisella orgaanisella liuottimena ja orgaaninen kerros pestään tarkoituksenmukaisella emäksellä, kuten kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla, kuivataan ja väkevöidään. Konsentraatti puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä diamidiyhdisteen (10) 20 aikaansaamiseksi.
Kuten reaktioreitissä 3 on esitetty, monokarbamaat-ti (13) voidaan valmistaa aldolireaktiolla N-substituoi-dusta isatiinijohdannaisesta (3) lähtöaineena, reaktio-tuotteen konversiolla amidiyhdisteeksi ja saadun tertiaa-: ; : 25 risen alkoholin (12) reaktiolla isosyanaatin kanssa käyt- täen katalyyttiä.
·': Monokarbamaattijohdannaisen (13) valmistus voidaan edullisesti toteuttaa seuraavasti. Etikkahappoesterin li-tiumenolaatti valmistetaan sekoittamalla sekundaarisen 30 amiinin litiumsuolaa, kuten litiumdi-isopropyyliamidia tai ,, , litiumheksametyylidisilatsidia, etikkahappoesterin kanssa * ekvimolaarisena suhteena liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten kuivassa tetrahydrofuraa-;nissa, kuivassa dietyylieetterissä tai kuivassa dioksaa-; 35 nissa, edullisesti kuivassa tetrahydrofuraanissa, sekoit-
i I
112652 32 tamalla typen ilmakehässä alhaisessa lämpötilassa useita minuutteja. Saatuun reaktioliuokseen lisätään 0,5 mol N-substituoitua isatiinia (3)/mol litiumenolaattia alhaisessa lämpötilassa, mitä seuraa sekoittaminen alhaisessa läm-5 pötilassa useita kymmeniä minuutteja ja reaktioseos kaadetaan veteen reaktion tukahduttamiseksi. Reaktiotuote uutetaan tarkoituksenmukaisella orgaanisella liuottimena ja uute kuivataan ja väkevöidään antamaan esterivälituote (11). Tätä raakaa tuotetta (11) voidaan käyttää seuraavas-10 sa reaktiossa joko ilman puhdistusta tai puhdistuksen jälkeen tarkoituksenmukaisella menetelmällä.
Amiini liuotetaan liuottimeen, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten kuivaan tetrahydrofuraaniin, kuivaan dietyylieetteriin tai kuivaan dioksaaniin, edulli-15 sesti kuivaan tetrahydrofuraaniin ja ekvimolaarinen määrä alkyylilitiumia, edullisesti n-butyylilitiumia lisätään liuokseen typen ilmakehässä alhaisessa lämpötilassa, mitä seuraa sekoittaminen alhaisessa lämpötilassa useita minuutteja. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 mol esteriväli-20 tuotetta (ll)/mol amiinia ja seosta sekoitetaan alhaisessa lämpötilassa useita kymmeniä minuutteja. Reaktioseos kaadetaan veteen reaktion tukahduttamiseksi ja tuote uutetaan tarkoituksenmukaisella orgaanisella liuottimena. Uute kuivataan ja väkevöidään ja konsentraatti puhdistetaan 25 tarkoituksenmukaisella menetelmällä amidivälituotteen (12) aikaansaamiseksi.
: Amidivälituote (12) ja ylimäärä isosyanaattiyhdis- : tettä liuotetaan inerttiin liuottimeen, kuten kuivaan tet- rahydrofuraaniin, dikloorimetaaniin, asetonitriiliin tai 30 tolueeniin, edullisesti kuivaan tetrahydrofuraaniin ja pieni osuus suhteessa yhdisteeseen (12) happoa tai emästä, kuten titaanitetra-alkoksidia, booritrifluoridietyyliete-raattia, dibutyylitinadiasetaattia tai di-isopropyylietyy-liamiinia, edullisesti dibutyylitinadiasetaattia lisätään : 35 liuokseen, mitä seuraa sekoittaminen 10 - 24 tuntia huo- 112652 33 neenlämpötilassa tai kuumentaen. Reaktioseos pestään vedellä, uutetaan tarkoituksenmukaisella liuottimena, kuivataan ja väkevöidään. Konsentraatti puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä monokarbamaattiyhdisteen 5 (13) aikaansaamiseksi.
Monoureayhdiste (19) voidaan valmistaa reaktiorei-teissä 4 ja 5 kuvatulla menetelmällä.
Jotkut reaktioreitissä 4 esitetyt ureidovälituot-teet (15) ovat tunnettuja yhdisteitä, ja ne voidaan valio mistaa lähtien isätiinijohdannaisesta (1) menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu patenteissa (JP-patenttijulkaisut 6 710/92 ja 6 711/92). Etikkahappoesteri sitoutuu näin valmistettuun ureidovälituotteeseen (15) ja saatu esteri hydrolysoidaan antamaan karboksyylihappo (17). Yh-15 disteen (17) 1-asema alkyloidaan selektiivisesti antamaan yhdiste (18), joka muutetaan sitten monoureayhdisteeksi (19) amidoimalla. Karboksyylihapon (17) alkylointi ja myöhempi amidointi voidaan toteuttaa yhdessä vaiheessa.
Ureidovälituote (23) reaktioreitissä 5 voidaan vai-20 mistaa lähtien N-substituoidusta isatiinista (3) yhdenmukaisesti menetelmän kanssa, jota on kuvattu patenteissa (JP-patenttijulkaisut 6 710/92 ja 6 711/92). Vaihtoehtoisesti ne voidaan valmistaa muuttamalla isatiinijohdannai-nen (1) alkyylioksiimiksi tai aralkyylioksiimiksi (20) ,·/ 25 esimerkiksi metyylioksiimiksi tai bentsyylioksiimiksi al- : ; kyloimalla 1-asema, hydraamalla oksiimi ja sitten muodos- ·'; taen tuotteesta urea. N-substituoitu isatiini (3) voidaan myös valmistaa alkyloimalla lähtöaineindolin (32) 1-asema antamaan 1-substituoitu indoli (33), mitä seuraa indoli-30 renkaan hapettaminen esimerkiksi natriumhypokloriitilla antamaan yhdiste (34), joka sitten hydrolysoidaan, kuten ; on esitetty reaktioreitissä 8. Kun ryhmää, kuten sekundaa- ’ rista alkyyliryhmää, 2,2-dialkoksietyyliryhmää tai 2,2- dialkyylietyyliryhmää, lisätään 1-asemaan, reaktioreitti, 35 joka tapahtuu alkyylioksiimin tai aralkyylioksiimin (20) 112052 34 kautta, tai reitti, mukaan lukien 1-substituoidun indolin (33) hapetus, ovat edullisia. Etikkahappoesteri sidotaan näin valmistettuun ureidovälituotteeseen (23) ja saatu esteri hydrolysoidaan antamaan karboksyylihappo (18), joka 5 sitten muutetaan monoureayhdisteeksi (19) amidoimalla. Vaihtoehtoisesti asetamidijohdannainen voidaan lisätä suoraan yhdisteeseen (23) yhdisteen (19) valmistamiseksi. Suurin osa bromiasetamidijohdannaisista (25), joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat tunnettuja yhdisteitä 10 ja niitä voidaan helposti valmistaa sekoittamalla bromi-asetyylibromidi ja amiini emäksen läsnä ollessa.
Monoureayhdisteen (19) valmistus reaktioreitin 4 avulla voidaan edullisesti toteuttaa seuraavasti. Isatii-nijohdannainen (1) liuotetaan inerttiin liuottimeen, kuten 15 etanoliin tai metanoliin, ja ekvimolaarinen tai ylimäärä suhteessa yhdisteeseen (1) hydroksyyliamiinihydrokloridia tai hydroksyyliamiinisulfaattia ja sama määrä emästä, kuten natriumasetaatin vesipitoista liuosta, lisätään siihen, mitä seuraa 1-10 tunnin sekoittaminen huoneenlämpö-20 tilassa tai jäillä jäähdyttäen. Reaktioseos väkevöidään ja konsentraatti puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä antamaan oksiimijohdannainen (14). Oksiimijohdannainen (14) sekoitetaan inerttiin liuottimeen, kuten etano-'·’ liin, metanoliin tai etikkahappoon tarkoituksenmukaisen :,· 25 katalyytin, kuten palladium/hiilen, rodium/hiilen, plati- V naoksidin tai Raney-nikkelin läsnä ollessa 1-6 ilmakehän ; vetypaineessa huoneenlämpötilassa. Katalyytin poistamisen jälkeen suodattamalla suodos väkevöidään antamaan amiini-I’; välituote. Koska yhdiste on herkkä hapettumaan ilmassa on 30 edullista toteuttaa seuraava reaktio ilman jatkopuhdistus-ta. Puhdistamaton tuote liuotetaan inerttiin liuottimeen, kuten dikloorimetaaniin, kloroformiin, N,N-dimetyyliform-amidiin tai asetonitriiliin ja ekvimolaarinen tai niukka ylimäärä isosyanaattia suhteessa amiiniin lisätään siihen 35 lämpötila-alueella jääjäähdytys - huoneenlämpötila, mitä 112052 35 seuraa sekoittaminen lämpötila-alueella jääjäähdytys -huoneenlämpötila 1-10 tuntia. Reaktiotuote puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä antamaan ureidoväli-tuote (15).
5 Ureidovälituote (15) liuotetaan inerttiin liuotti- meen, kuten kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin, kuivaan di-metyylisulfoksidiin tai kuivaan tetrahydrofuraaniin, edullisesti kuivaan dimetyylisulfoksidiin, ja liuos, jossa on ekvimolaarinen määrä emästä, kuten metallihydridiä tai 10 metallialkoksidia, edullisesti natriumhydridiä tai kalium-t-butoksidia, suhteessa ureidovälituotteeseen (15) kuivassa dimetyylisulfoksidissa, lisätään siihen lämpötila-alueella jääjäähdytys - huoneenlämpötila, mitä seuraa sekoittaminen lämpötila-alueella jääjäähdytys - huoneenläm-15 pötila 10 - 30 minuuttia. Sitten lisätään bromietikkahap-poesteriä ekvimolaarisena määränä suhteessa ureidovälituotteeseen (15) ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa useita kymmeniä minuutteja. Täydellisen reaktion jälkeen lisätään vettä reaktioseokseen ja seos uutetaan tarkoituk-20 senmukaisella liuottimena, kuten dietyylieetterillä. Uute kuivataan ja väkevöidään alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä esteriyh-disteen (16) aikaansaamiseksi.
Esteriyhdistettä (16) sekoitetaan liuottimessa, ; 25 joka sekoittuu tasaisesti veden kanssa, kuten etanolissa :Y; tai metanolissa, yhdessä vesipitoisen liuoksen kanssa, 1'.jossa on kohtalainen ylimäärä emästä, kuten kaliumhydrok-sidia, natriumhydroksidia tai kaliumkarbonaattia, huoneenlämpötilassa 1-24 tuntia. Täydellisen reaktion jälkeen 30 reaktioseos väkevöidään alennetussa paineessa. Konsent-raatti liuotetaan veteen ja pestään tarkoituksenmukaisella ; orgaanisella liuottimena, kuten kloroformilla. Vesipitoi- -·’ nen kerros tehdään happamaksi 2 N vetykloridihapolla ja sitten uutetaan tarkoituksenmukaisella orgaanisella liuot-> 35 timella, kuten etyyliasetaatilla, antamaan karboksyylihap- 112652 36 po (17). Saatua raakaa tuotetta voidaan käyttää seuraavas-sa reaktiossa joko sellaisenaan tai puhdistuksen jälkeen tarkoituksenmukaisella menetelmällä.
Karboksyylihappo (17) liuotetaan liuottimeen, joka 5 ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten kuivaan dimetyy-lisulfoksidiin tai kuivaan tetrahydrofuraaniin, edullisesti kuivaan dimetyylisulfoksidiin, ja liuos, jossa on 2 mol emästä, kuten metallihydridiä tai metallialkoksidia, edullisesti natriumhydridiä tai kalium-t-butoksidia/mol kar-10 boksyylihappoa (17) kuivassa dimetyylisulfoksidissa, lisätään siihen huoneenlämpötilassa, mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa 10 - 30 minuuttia. Sitten siihen lisätään halidia ekvimolaarisena määränä suhteessa karboksyy-lihappoon (17), mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpöti-15 lassa useita kymmeniä minuutteja. Täydellisen reaktion jälkeen vettä lisätään reaktioseokseen ja seos uutetaan tarkoituksenmukaisella liuottimena, kuten dietyylieette-rillä. Uute kuivataan ja konsentroidaan alennetussa paineessa antamaan 1-alkyyliyhdiste (18). Saatua raakaa tuo-20 tetta voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa joko sellaisenaan tai puhdistuksen jälkeen tarkoituksenmukaisella menetelmällä.
1-alkyyliyhdiste (18) liuotetaan inerttiin liuotti-j meen, kuten kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin tai dikloori- : 25 metaaniin, ja 1 - 4 mol kondensointiainetta, kuten disyk- : : : loheksyylikarbodi-imidiä tai l-etyyli-3-(3-dimetyyliamino- : *. . propyyli )karbodi-imidihydrokloridia/mol 1-alkyyliyhdistet- : tä (18), lisätään liuokseen. Liuokseen lisätään edelleen peräkkäisesti 0-4 mol 1-hydroksibentsotriatsolia tai 30 4-dimetyyliaminopyridiiniä aktivointiaineena ja 1 - 4 mol , amiinia/mol 1-alkyyliyhdistettä (18) huoneenlämpötilassa.
Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1-24 tuntia.
Vaihtoehtoisesti 1-alkyyliyhdiste (18) liuotetaan ; inerttiin liuottimeen, kuten kloroformiin tai dikloorime- 35 taaniin, ja ekvimolaarinen määrä tai niukka ylimäärä emäs- 112052 37 tä, kuten 4-dimetyyliaminopyridiiniä, trietyyliamiinia, pyridiiniä tai niiden seosta suhteessa 1-alkyyliyhdistee-seen (18) ja ekvimolaarinen määrä halogenointiainetta, edullisesti tionyylikloridia, lisätään siihen 0 °C:ssa -5 huoneenlämpötilassa. Seoksen sekoittamisen jälkeen 30 minuuttia - 2 tuntia ekvimolaarinen määrä tai niukka ylimäärä emästä, kuten 4-dimetyyliaminopyridiiniä, trietyyliamiinia, pyridiiniä tai niiden seosta suhteessa 1-alkyyli-yhdisteeseen (18) ja ekvimolaarinen määrä tai niukka yli-10 määrä amiinia lisätään siihen, mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa tai jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia -4 tuntia.
Laimeaa vetykloridihappoa lisätään reaktioseokseen joko sellaisenaan tai väkevöinnin jälkeen alennetussa pai-15 neessa ja seos uutetaan tarkoituksenmukaisella orgaanisella liuottimena. Orgaaninen kerros pestään tarkoituksenmukaisella emäksellä, kuten kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä anta-20 maan monoureayhdiste (19).
Monoureayhdiste (19) voidaan myös valmistaa karbok-syylihaposta (17) eristämättä yhdistettä (18). Karboksyy-lihappo (17) liuotetaan liuottimeen, joka ei vaikuta hai-tallisesti reaktioon, kuten kuivaan N,N-dimetyyliformami-J : 25 diin, kuivaan dimetyylisulfoksidiin tai kuivaan tetrahyd- rof uraaniin, edullisesti kuivaan dimetyylisulfoksidiin. Liuos, jossa on 2 mol emästä, kuten metallihydridiä tai metallialkoksidia, edullisesti natriumhydridiä tai kalium-t-butoksidia/mol karboksyylihappoa (17) kuivassa dimetyy-30 lisulfoksidissa, lisätään liuokseen huoneenlämpötilassa, mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa 10 - 30 minuuttia. Seokseen lisätään edelleen halidia ekvimolaarise-na määränä suhteessa karboksyylihappoon (17), mitä seuraa : sekoittaminen huoneenlämpötilassa useita kymmeniä minuut- 35 teja. Täydellisen reaktion jälkeen lisätään 1-3 mol kon- 112552 38 densointiainetta, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä tai l-etyyli-3-( 3-dimetyyliaminopropyyli )karbodi-imidihydro-kloridia/mol karboksyylihappoa (17) reaktioseokseen. Tämän jälkeen 0-3 mol 1-hydroksibentsotriatsolia tai 4-dime-5 tyyliaminopyridiiniä/mol 1-alkyyliyhdistettä (18) lisätään edullisesti siihen aktivointiaineena ja sitten 1-3 mol amiinia/mol 1-alkyyliyhdistettä (18) lisätään edelleen siihen, mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa 6 -24 tuntia. Vettä lisätään reaktioseokseen ja seos uutetaan 10 tarkoituksenmukaisella liuottimena, kuten dietyylieette- rillä. Uute kuivataan, väkevöidään alennetussa paineessa ja puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä antamaan monoureayhdiste (19).
Monoureayhdisteen (19) valmistus reaktioreitin 5 15 kautta voidaan edullisesti toteuttaa seuraavasti. Ensin ureidovälituote (23), jonka 1-asema on alkyloitu, valmistetaan lähtien N-substituoidusta isatiinista (3), joka valmistetaan reaktioreitissä 8 esitetyllä prosessilla tai alkyloimalla isätiinijohdannainen (1) samalla tavalla kuin 20 ureidovälituotteen (15) valmistuksessa, kuten reaktiorei tissä 4 on esitetty. Vaihtoehtoisesti ureidovälituote (23) voidaan valmistaa seuraavasti. Isatiinijohdannainen (1) liuotetaan tai suspendoidaan inerttiin liuottimeen, kuten etanoliin tai metanoliin, ja liuokseen tai suspensioon 25 lisätään ekvimolaarinen määrä tai ylimäärä 0-alkyylihyd-roksyyliamiinia tai O-aralkyylihydroksyyliamiinia, kuten 0-metyyli- tai bentsyylihydroksyyliamiinihydrokloridia suhteessa yhdisteeseen (1), ja vesipitoinen liuos, jossa on ylimäärä emästä, kuten natriumasetaattia, ja seosta 30 sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1-10 tuntia. Reaktioseos , , väkevöidään ja puhdistetaan tarkoituksenmukaisella mene telmällä alkyylioksiimi- (esim. metyylioksiimi-) tai aralkyylioksiimi- (esim. bentsyylioksiimi-) johdannaisen (20) aikaansaamiseksi. Sitten ekvimolaarinen määrä tai 35 niukka ylimäärä emästä, kuten natriumhydridiä tai kalium- 112652 39 t-butoksidia, suhteessa yhdisteeseen (20) liuotetaan tai suspendoidaan inerttiin liuottimeen, kuten kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin, kuivaan dimetyylisulfoksidiin tai kuivaan tetrahydrofuraaniin. Alkyylioksiimijohdannaista 5 tai aralkyylioksiimijohdannaista (20) lisätään liuokseen tai suspensioon huoneenlämpötilassa tai jäillä jäähdyttäen. Sekoittamisen jälkeen samassa lämpötilassa 30 minuuttia - 1 tunti ekvimolaarinen määrä tai niukka ylimäärä halidia suhteessa yhdisteeseen (20) lisätään siihen, mitä 10 seuraa lisäsekoittaminen huoneenlämpötilassa tai kuumentaen 1 - 15 tuntia. Täydellisen reaktion jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, vettä lisätään jäännökseen, ja seos uutetaan tarkoituksenmukaisella liuottimena. Uute kuivataan ja väkevöidään alennetussa painees-15 sa. Saatu raaka tuote puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä antamaan N-substituoitu yhdiste (21), joka hydrataan ja saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa samalla tavalla kuin ureidovälituotteen (15) valmistuksessa, kuten on esitetty reaktioreitissä 4, täten aikaansaamaan 20 ureidovälituote (23), jossa 1-asema on alkyloitu.
Täten saatu ureidovälituote (23) altistetaan etik-kahappoesteriadditioreaktiolle ja esteri hydrolyysireak-tiolle, kuten on esitetty reaktioreitissä 5 samalla taval-la kuin karboksyylihapon (17) valmistuksessa reaktiorei-' 25 tissä 4 antamaan välituote (18), joka on yhtäläinen molem mille reaktioreiteille ja joka muutetaan monoureayhdis-teeksi (19) samalla tavalla kuin reaktioreitissä 4.
Vaihtoehtoisesti monoureayhdiste (18) voidaan valmistaa ureidovälituotteesta (23) yhdessä vaiheessa, kuten 30 seuraavassa on kuvattu. Ureidovälituote (23) liuotetaan inerttiin liuottimeen, kuten kuivaan N,N-dimetyyliform-amidiin, kuivaan dimetyylisulfoksidiin tai kuivaan tetrahydrof uraaniin, edullisesti kuivaan dimetyylisulfoksidiin. Liuokseen lisätään liuos, jossa on ekvimolaarinen määrä 35 emästä, kuten metallihydridiä tai metallialkoksidia, edul- 112652 40 lisesti natriumhydridiä tai kalium-t-butoksidia suhteessa ureidovälituotteeseen (23) kuivassa dimetyylisulfoksidissa lämpötila-alueella jääjäähdytys - huoneenlämpötila, mitä seuraa sekoittaminen lämpötila-alueella jääjäähdytys -5 huoneenlämpötila 10 - 30 minuuttia. Liuokseen lisätään lisäksi ekvimolaarinen määrä tai niukka ylimäärä bromi-asetamidijohdannaista (25) suhteessa ureidovälituotteeseen (23), mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa useita kymmeniä minuutteja. Täydellisen reaktion jälkeen vettä 10 lisätään reaktioseokseen ja seos uutetaan tarkoituksenmukaisella liuottimena, kuten dietyylieetterillä. Uute kuivataan ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä antamaan monoureayhdiste (19).
15 N-substituoidun isatiinin (3) valmistus reaktiorei- tin 8 mukaisesti voidaan edullisesti toteuttaa seuraavasti. Indoli (32) liuotetaan liuottimeen, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten kuivaan N,N-dimetyyliform-amidiin tai kuivaan tetrahydrofuraaniin, edullisesti kui-20 vaan dimetyylisulfoksidiin, ja liuos, jossa on ekvimolaarinen tai ylimäärä emästä, kuten natriumhydridiä tai kalium-t-butoksidia suhteessa indoliin (32) kuivassa dime-. tyylisulfoksidissa, lisätään huoneenlämpötilassa, mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa 10 minuuttia - 1 ‘! 25 tunti. Ekvimolaarinen määrä tai ylimäärä mooleina halidia suhteessa indoliin (32) lisätään sitten siihen, mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa tai kuumentaen usei-J : ta kymmeniä minuutteja aina kymmeneen tuntiin asti. Täy- v · dellisen reaktion jälkeen vettä lisätään reaktioseokseen, 30 mitä seuraa uuttaminen tarkoituksenmukaisella liuottimel-| ‘ ' la, kuten dietyylieetterillä. Uute kuivataan ja väkevöi- ; ; dään alennetussa paineessa antamaan 1-substituoitu indoli ’. (33). Saatua raakaa tuotetta voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa sellaisenaan tai se voidaan puhdistaa tarkoi-35 tuksenmukaisella menetelmällä. Sitten 1-substituoitu indo- 112552 41 li (33) ja protonilähteenä ylimäärä kaliumdivetyfosfaattia tai natriumdivetyfosfaattia suspendoidaan tarkoituksenmukaiseen liuottimeen, kuten etyyliasetaattiin, ja vesipitoinen liuos, jossa on ylimäärä natriumhypokloriittia, 5 lisätään siihen huoneenlämpötilassa tai jäillä jäähdyttäen, mitä seuraa sekoittaminen kyseisessä lämpötilassa 5 -30 minuuttia. Täydellisen reaktion jälkeen reaktioseos pestään peräkkäisesti vedellä ja emäksellä, kuivataan ja väkevöidään antamaan diklooriyhdiste (34). Saatua raakaa 10 tuotetta voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa tai se voidaan puhdistaa tarkoituksenmukaisella menetelmällä. Diklooriyhdiste (34) liuotetaan tarkoituksenmukaiseen liuottimeen, kuten dimetyylisulfoksidiin, ja ylimäärä emästä, joka sopii hydrolyysiä varten, esimerkiksi nat-15 riumhydroksidin vesipitoista liuosta, lisätään siihen tipoittaan, mitä seuraa sekoittaminen 10 minuuttia - 1 tunti. Seokseen lisätään hitaasti happoa, esim. väkevää vety-kloridihappoa, ylimäärin suhteessa edellä lisättyyn emäkseen, mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa useita 20 tunteja. Reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia ja seos pestään peräkkäisesti vedellä ja emäksellä. Orgaaninen kerros kuivataan ja väkevöidään antamaan N-substituoitu isatiini (3). Saatua raakaa tuotetta voidaan käyttää väli-tuotteena reaktioreitissä 5 joko puhdistamatta tai puhdis-'··' 25 tuksen jälkeen tarkoituksenmukaisella menetelmällä.
Monoureayhdisteet (19), ne, jotka sisältävät ase-' taaliryhmän tai aminoryhmän substituentissa 1-asemassa, :: voidaan valmistaa menetelmällä, joka on esitetty reaktio- i: reiteissä 4 ja 5. Lisäksi monoureayhdiste (19), joka si- 30 sältää asetaalin 1-substituenttina, ts. monoureayhdiste (28), voidaan valmistaa asetaalin vaihdolla toisesta ase-,, taaliyhdisteestä tai hydrolysoimalla toinen asetaaliyhdis- '· te antamaan aldehydiyhdiste (27), joka sitten muutetaan . · asetaaliyhdisteeksi (28). Monoureayhdiste (19), joka si- : 35 sältää aminoryhmän 1-substituentissa, ts. monoureayhdiste 112052 42 (29), voidaan valmistaa aldehydiyhdisteen (27) pelkistävällä aminointireaktiolla.
Monoureayhdisteen (28), joka sisältää asetaalin 1-substituentissa, valmistus voidaan edullisesti toteuttaa 5 seuraavasti. Asetaaliyhdiste (26), joka on valmistettu reaktioreitin 4 tai 5 menetelmällä, liuotetaan alkoholiin asetaalin vaihtoa varten ja sekoitetaan 6 tuntia - 2 päivää kuumentaen tarkoituksenmukaisen hapon, kuten p-tolu-eenisulfonihapon, rikkihapon tai kamferisulfonihapon läsnä 10 ollessa katalyyttinä. Reaktioseos väkevöidään ja tarkoituksenmukaista emästä, esimerkiksi vesipitoista natrium-vetykarbonaattiliuosta, lisätään siihen, mitä seuraa uuttaminen tarkoituksenmukaisella orgaanisella liuottimena. Uute kuivataan ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jään-15 nös puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä antamaan yhdiste (28). Vaihtoehtoisesti yhdiste (26) liuotetaan tai suspendoidaan inerttiin liuottimeen, kuten asetoniin, alkoholiin, veteen tai niiden seokseen ja tarkoituksenmukainen määrä tarkoituksenmukaista happoa, kuten p-20 tolueenisulfonihappoa, rikkihappoa tai kamferisulfonihap- poa lisätään siihen, mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa tai kuumentaen 1 - 18 tuntia. Reaktioseos väkevöidään, lisätään tarkoituksenmukaista emästä, esim.
; vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta, seos uutetaan 25 tarkoituksenmukaisella orgaanisella liuottimena ja uute kuivataan ja väkevöidään alennetussa paineessa antamaan ,* aldehydiyhdiste (27). Tätä raakaa tuotetta voidaan käyttää : ; seuraavassa reaktiossa puhdistamatta tai puhdistuksen jäl- : ; keen tarkoituksenmukaisella menetelmällä. Aldehydiyhdiste 30 (27) ja tarkoituksenmukainen alkoholi tai dioli, ylimäärin suhteessa aldehydiyhdisteeseen (27), liuotetaan tai suspendoidaan inerttiin liuottimeen, edullisesti tolueeniin • tai bentseeniin ja sekoitetaan tarkoituksenmukaisen happo- katalyytin, kuten p-tolueenisulfonihapon, rikkihapon tai 35 kamferisulfonihapon, läsnä ollessa 6-48 tuntia kuumen- 112552 43 taen, samalla poistaen muodostunut vesi atseotrooppisesti yhdessä liuottimen kanssa. Reaktioseos pestään tarkoituksenmukaisella emäksellä, kuten vesipitoisella natriumvety-karbonaattiliuoksella, kuivataan ja väkevöidään. Kon-5 sentraatti puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä antamaan asetaaliyhdiste (28).
Monoureayhdisteen (28), joka sisältää aminoryhmän 1-substituentissa, valmistus voidaan edullisesti toteuttaa seuraavasti. Aldehydiyhdiste (27) ja ekvivalenttinen tai 10 ylimäärä amiinia tai sen vesipitoista liuosta liuotetaan inerttiin liuottimeen, kuten metanoliin. Liuoksen neutraloinnin jälkeen tarkoituksenmukaisella hapolla, kuten etikkahapolla, trifluorietikkahapolla tai vetykloridiha-polla, ekvivalenttinen määrä tai ylimäärä hydrausainetta, 15 kuten natriumsyaaniboorihydridiä, suhteessa yhdisteeseen (27) lisätään liuokseen, mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa 4-48 tuntia. Reaktioseos väkevöidään, vettä lisätään siihen ja seos uutetaan tarkoituksenmukaisella orgaanisella liuottimena. Uute kuivataan ja väke-20 vöidään ja jäännös puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä antamaan aminoyhdiste (29).
Monoureayhdisteen (30), joka sisältää tioasetaalia 1-substituentissa, valmistus voidaan edullisesti toteuttaa seuraavasti. Asetaaliyhdiste (26), joka on valmistettu 25 menetelmällä, joka on esitetty reaktioreitissä 4 tai 5, liuotetaan inerttiin liuottimeen, kuten kuivaan tetrahyd-; \> rofuraaniin, asetonitriiliin tai dikloorimetaaniin, edul- : : : lisesti dikloorimetaaniin. Merkaptaania määränä 2 mol/mol ; ,: yhdistettä (26) tai ylimäärä suhteessa yhdisteeseen (26) 30 ja kaksi ekvivalenttia suhteessa asetaaliin (26), tarkoi- tuksenmukaista Lewis-happoa, kuten booritrifluoridietyy-·. lieteraattia, lisätään liuokseen huoneenlämpötilassa tai alle sen, mitä seuraa sekoittaminen huoneenlämpötilassa 10 * minuuttia - 2 tuntia. Reaktioseos väkevöidään, tarkoituk- : 35 senmukaista emästä, kuten 1 N natriumhydroksidia, lisätään 112552 44 siihen ja seos uutetaan tarkoituksenmukaisella orgaanisella liuottimena. Uute kuivataan ja väkevöidään alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan tarkoituksenmukaisella menetelmällä antamaan yhdiste (30).
5 Kukin monoureayhdisteen (19) enantiomeeri voidaan valmistaa sitomalla stereospesifisesti optisesti aktiivinen etikkahappoesteri raseemiseen ureidovälituotteeseen (23) antamaan yhdiste (31), joka toistokiteytetään antamaan yksittäinen diastereomeeri, diastereomeeri hydroly-10 soidaan ja muutetaan saatu karboksyylihappo amidiksi, kuten on esitetty reaktioreitissä 7. Yhdisteen (31) yksittäinen diastereomeeri voidaan myös saada suoraan valmistamalla yhdisteen (31) diastereomeerinen seos optisesti aktiivisen etikkahappoesterin ei-selektiivisellä lisäyksellä 15 raseemiseen ureidovälituotteeseen (23) tai esteröimällä raseeminen karboksyylihappovälituote (18) ja sitten reso-loimalla seos toistokiteyttämällä tarkoituksenmukaisesta liuottimesta.
Monoureayhdisteen (19) kunkin enantiomeerin valmis-20 tus reaktioreitillä 7 voidaan edullisesti toteuttaa seuraavasti. Ureidovälituote (23) liuotetaan liuottimeen, joka ei vaikuta häiritsevästi reaktioon, edullisesti kuivaan tetrahydrofuraaniin tai kuivaan dioksaaniin typen ilmakehässä ja yksi ekvivalentti litiumainetta, kuten al-25 kyylilitiumia, litiumamidia tai litiumalkoksidia suhteessa yhdisteeseen (23) lisätään siihen alhaisessa lämpötilassa, .· mitä seuraa sekoittaminen alhaisessa lämpötilassa 1-30 • minuuttia. Lisäksi ekvivalentti optisesti aktiivista bro- mietikkaesteriä, edullisesti L- tai D-mentyylibromiase-30 taattia suhteessa yhdisteeseen (23), lisätään siihen al-. . haisessa lämpötilassa, mitä seuraa sekoittaminen , ·, -10 °C:ssa - huoneenlämpötilassa 4-24 tuntia. Vettä li sätään reaktioseokseen ja seos uutetaan tarkoituksenmukaisella orgaanisella liuottimena. Uute kuivataan ja väke- 35 vöidään ja jäännös toistokiteytetään 1-5 kertaa tarkoi- 112552 45 tuksenmukaisesta liuottimesta, kuten etyylieetteristä, isopropyylieetteristä, heksaanista, alkoholista, vedestä tai niiden seoksesta, antamaan yksittäinen diastereomeeri (31). Yhdisteen (31) optinen puhtaus voidaan analysoida 5 korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä, korkean erotuskyvyn ydinmagneettiresonanssispektrillä ja vastaavilla. Tämän jälkeen yhdisteen (31) yksittäinen diastereomeeri hydrolysoidaan samalla tavalla kuin karboksyylihapon (17) valmistuksessa reaktioreitissä 4 antamaan optisesti ak-10 tiivinen välituote (18), joka on yhteinen molemmille reak-tioreiteille ja josta sitten muodostetaan optisesti aktiivinen monoureayhdiste (19) samalla tavalla kuin reaktioreitissä 4.
Tätä keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin 15 esimerkkien avulla, mutta tulisi ymmärtää, että tämä keksintö ei rajoitu niihin.
Vertailuesimerkki 1 3,3-dimetoksi-indolin-2-oni 500 ml:aan metanolia liuotettiin 14,7 g isatiinia 20 ja 10,6 g trimetyyliortoformiaattia ja 100 mg p-tolueeni-sulfonihappoa lisättiin siihen. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen seitsemän tuntia, mitä seurasi väkevöinti. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja seos pestiin kyl-; lästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Orgaa- 25 ninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu raaka tuote puhdistettiin silikageeli-’ pylväskromatografisesti (eluentti: kloroformi/etyyliase- : taatti = 10/1) antamaan 14,7 g (76 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
30 Rf = 0,38 (kloroformi/metanoli = 20/1) . : IR (CC14): 1735, 1629, 1475 cm'1 NMR (CDC13) 6: 8,16 (br, 1H), 7,42 - 7,26 (m, 2H), 7,07 (ddd, J = 1,0, 7,3, 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,58 (s, 6H) 35 MS (m/e): 193 (M+), 165, 162, 120, 92 112552 46
Vertailuesimerkki 2 3,3-dietoksi-indolin-2-oni 500 ml:aan etanolia liuotettiin 14,7 g isatiinia ja 10,6 g trietyyliortoformiaattia ja 100 mg kamferisulfoni-5 happoa lisättiin siihen. Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 12 tuntia, mitä seurasi väkevöinti. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja seos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. 10 Saatu raaka tuote puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafisesti (kloroformi/etyyliasetaatti = 10/1) antamaan 20,4 g (92 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
Rf = 0,50 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (CDC13) 6: 8,40 (br, 1H), 7,46 - 6,81 (m, 4H), 4,09 -15 3,53 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 6H)
Vertailuesimerkki 3 N-bentsylisatiini
Liuos, jossa oli 44 g isatiinia 200 mlissa N,N-di-metyyliformamidia, lisättiin tipoittain suspensioon, jossa 20 oli 16,0 g natriumhydridiä (60 %) 100 ml:ssa N,N-dimetyy-liformamidia 0 °C:ssa typpivirtauksessa. Seoksen sekoittamisen jälkeen tässä lämpötilassa 30 minuuttia liuos, jossa oli 61,5 g bentsyylibromidia 100 ml:ssa N,N-dimetyyliform-'.v amidia, lisättiin siihen. Koko seosta sekoitettiin yksi :.· 25 tunti ja väkevöitiin sitten. Kloroformia lisättiin jään- : nökseen ja seos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella nat riumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu raaka tuote pestiin heksaanilla ja toistokiteytettiin etanolista 30 antamaan 47,3 g (67 %) otsikkoyhdistettä punaisina neula- . sinä.
Rf = 0,22 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 5/1) ' ’:'* NMR (CDCI3) 6: 7,59 - 8,27 (m, 7H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), : 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H) 11205? 47
Vertailusimerkki 4 l-bentsyyli-3,3-dimetoksi-indolin-2-oni
Otsikkoyhdiste saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1, paitsi että lähdettiin N-bentsyyli-isatiinista.
5 Rf = 0,33 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 5/1) NMR (CDC13) 6: 7,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 6H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,60 (s, 6H) MS (m/e): 283 (M+), 252, 210, 192, 132, 91 10 Vertailuesimerkki 5 3.3- dimetoksi-5-nitroindolin-2-oni
Otsikkoyhdiste saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1, paitsi että lähdettiin 5-nitroisatiinista.
Rf = 0,32 (kloroformi/metanoli = 20/1) 15 NMR (CDCI3) 6: 8,32 (s, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 2H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 6H) MS (m/e): 238 (M+), 210, 180, 165
Vertailuesimerkki 6 3.3- dimetoksi-l-fenyyli-indolin-2-oni 20 Otsikkoyhdiste saatiin samalla tavalla kuin esimer kissä 1, paitsi että lähdettiin N-fenyyli-isatiinista.
Rf = 0,38 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 5/1) NMR (CDCI3) 6: 7,60 - 6,72 (m, 9H), 3,64 (s, 6H) MS (m/e): 269 (M+), 241, 208, 195, 180, 166 25 Vertailuesimerkki 7 l-allyyli-3,3-dimetoksi-indolin-2-oni ; .* Liuos, jossa oli 3,86 g 3,3-dimetoksi-indolin-2- ·.: ; onia 30 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin tipoit- : tain liuokseen, jossa oli 1,2 g natriumhydridiä (60 %) 40 30 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia 0 °C:ssa typpivirtauksessa. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia tässä lämpötilassa, 2,60 ml allyylibromidia lisättiin siihen. Saatua seosta sekoitettiin yksi tunti ja väkevöitiin sitten. Kloroformia lisättiin jäännökseen ja seos pestiin vesipitoisella nat-‘ 1 35 riumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedet- 48 112052 tömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu raaka tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (kloroformi/heksaani = 1/1) antamaan 4,19 g (90 %) otsik-koyhdistettä.
5 Rf = 0,85 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (CDC13) 6: 7,52 - 6,71 (m, 4H), 6,20 - 5,55 (m, 1H), 5,41 - 5,00 (m, 2H), 4,30 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,57 (s, 6H) Vertailuesimerkki 8 3,3-dimetoksi-l-(2,2-dimetoksietyyli)indolin-2-oni 10 Liuos, jossa oli 34,3 g 3,3-dimetoksi-indolin-2- onia 400 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittaan suspensioon, jossa oli 8,56 g natriumhydridiä (60 %) 100 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia 0 °C:ssa typpivirtauk-sessa. Kun seosta oli sekoitettu tässä lämpötilassa 30 15 minuuttia, 36,2 g bromiasetaldehydidimetyyliasetaalia lisättiin siihen. Saatua seosta sekoitettiin 80 °C:ssa yksi päivä ja väkevöitiin sitten. Etyyliasetaattia lisättiin jäännökseen ja seos pestiin vesipitoisella natriumkloridi-liuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä nat-20 riumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu raaka tuote toisto-kiteytettiin isopropyylialkoholi/heksaanista antamaan 25,1 g (50 %) otsikkoyhdistettä.
Rf = 0,43 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDCI3) 6: 7,51 - 6,90 (m, 4H), 4,59 (t, J = 5,5 Hz, I 25 1H), 3,77 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,55 (s, 6H), 3,40 (s, 6H)
Vertailuesimerkki 9 .. 1-(2,2-dietoksietyyli)-3,3-dimetoksi-indolin-2-oni , , Otsikkoyhdiste saatiin samalla tavalla kuin esimer- , kissä 8, paitsi että käytettiin bromiasetaldehydidietyy- 30 liasetaalia reagoivana aineena.
,, , Rf = 0,71 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (CDCI3) 6: 7,48 - 6,70 (m, 4H), 4,66 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,78 - 3,28 (m, 6H), 3,52 (s, 6H), 1,12 (t, J = 7 Hz, 6H) MS (m/e): 309 (M+), 232, 178, 132, 103 1 t 49 112552
Vertailuesimerkki 10 3.3- dietoksi-l-(2,2-dietoksietyyli)indolin-2-oni
Otsikkoyhdiste saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 8, paitsi että käytettiin 3,3-dietoksi-indolin-2-5 onia lähtöaineena ja bromiasetaldehydidietyyliasetaalia reagoivana aineena.
NMR (CDC13) 6: 7,39 - 7,26 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 4,71 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,95 - 3,67 (m, 8H), 3,57 - 3,43 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 10 6H)
Vertailuesimerkki 11 3.3- di-n-propoksi-l-(2,2-di-n-propoksietyyli)indo-lin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 7,18 g 3,3-dimetoksi-l-(2,2-15 dimetoksietyyli)indolin-2-onia 200 ml:ssa n-propanolia, lisättiin 0,1 g kamferisulfonihappoa ja seosta palautus-jäähdytettiin neljä päivää. Reaktioseos väkevöitiin, di-kloorimetaania lisättiin jäännökseen ja seos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Orgaa-20 ninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskro-matografisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 10/1) antamaan 9,35 g (93 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
NMR (CDCI3) 6: 7,45 - 6,85 (m, 4H), 4,67 (t, J = 5 Hz, 1H), 25 3,85 - 3,18 (m, 10H), 1,82 - 1,16 (m, 8H), 1,10 - 0,67 (m, 12H) MS (m/e): 393 (M+), 334, 232, 162, 131, 89 Esimerkki 1 l-bentsyyli-3,3-bis (N' - (4-metyylif enyyli)ureido) -30 indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,80 g vedetöntä alumiiniklo-* \: ridia 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin pe- ; : räkkäisesti liuos, jossa oli 0,57 g l-bentsyyli-3,3-dime- toksi-indolin-2-onia 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, 35 ja 0,60 g p-tolyyliureaa 0 °C:ssa typen ilmakehässä ja 112652 50 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Etyyliasetaattia lisättiin reaktioseokseen ja seos pestiin kahdesti vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, 5 mitä seurasi väkevöinti. Jäännös puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografisesti (kloroformi/etyyliasetaatti = 4/1) antamaan 0,24 g (23 %) l-bentsyyli-3,3-bis(N'-(4-me-tyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia valkoisena jauheena.
Rf = 0,49 (kloroformi/metanoli = 20/1) 10 NMR (DMS0-d6) 6: 8,71 (s, 2H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,13 (m, 17H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 2,21 (s, 6H) FAB MS: 520 (M+H)*, 370, 263, 237, 147, 107 Esimerkki 2 15 3,3-bis(N' - (4-metyylifenyyli )ureido) -5-nitroindo- lin-2-oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1, paitsi että l-bentsyyli-3,3-dimetoksi-indo-lin-2-oni, jota käytettiin lähtöaineena esimerkissä 1, 20 korvattiin 3,3-dimetoksi-5-nitroindolin-2-onilla.
NMR (DMS0-d6) 6: 11,32 (br, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,29 - 6,99 (m, 9H), 2,21 (s, 6H)
Esimerkit 3-7 25 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1, paitsi että esimerkissä 1 lähtöaineena käytetty l-bentsyyli-3,3-dimetoksi-indolin-2-oni korvat-; tiin 3,3-dimetoksi-indolin-2-onilla, jolla oli erilainen '· substituentti 1-asemassa.
'.* 1 30 Esimerkki 3 l-allyyli-3,3-bis (N' -(4-metyylifenyyli)ureido)indo-lin-2-oni : NMR (DMSO-d6) 6: 8,70 (s, 2H), 7,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,27 - 6,89 (m, 13H), 5,90 - 5,81 (m, 1H), 5,38 (d, J = 35 16,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,37 (br, 2H), 2,21 (s, 6H) 51 1 12652
Esimerkki 4 3.3- bis(Ν'-(4-metyylifenyyli)ureido)-1-fenyyli-in-dolin-2-oni
Rf = 0,37 (CHCl3/AcOEt = 5/1) 5 NMR (DMSO-d6) 6: 8,74 (s, 2H), 7,91 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,01 (m, 17H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,21 (s, 6H)
Esimerkki 5 1-(2,2-dimetoksietyyli) -3,3-bis(N' - (4-metyylifenyy-10 li)ureido)indolin-2-oni NMR (DMSO-d6) 6: 8,72 (s, 2H), 7,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7.26 - 6,98 (m, 13H), 4,63 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,36 (s, 6H), 2,20 (s, 6H)
Esimerkki 6 15 3,3-bis (Ν' - (4-metyylifenyyli)ureido) -1-(2,2-di-n- propoksietyyli)indolin-2-oni
Rf = 0,29 (CHCl3/MeOH = 20/1) NMR (CDC13) 6: 7,82 (br, 2H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,03 - 20 6,91 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 6,68 (br, 2H), 4,76 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,69 - 3,42 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 1,52 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 6H)
Esimerkki 7 25 (RS)-1-(2-etoksi-2-metoksietyyli)-3,3-bis(N'-(4- metyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni ’f NMR (CDCI3) 6: 7,79 (br, 2H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7.26 - 6,82 (m, 13H), 4,77 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,87 - : 3,53 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,13 (t, J = V : 30 7,1 Hz, 3H)
Esimerkki 8 3.3- bis(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni :Liuokseen, jossa oli 12,0 g vedetöntä alumiiniklo-ridia 150 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin pe-35 räkkäisesti liuos, jossa oli 5,79 g isatiini-3,3-dimetyy- • 1 112552 52 liasetaalia 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja 9,0 g p-tolyyliureaa 0 °C:ssa typen ilmakehässä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 40 minuuttia. Etyyliasetaattia lisättiin reaktioseokseen ja seos pestiin kahdesti 5 vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, mitä seurasi väkevöinti. Jäännökseen lisättiin 150 ml etyylieetteriä ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Suodos väke-vöitiin ja toistokiteytettiin asetonista antamaan 4,61 g 10 (36 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena.
Rf = 0,38 (kloroformi/etyyliasetaatti = 1/2) NMR (DMS0-d6) 6: 10,57 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 7,77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 7H), 7,02 - 6,79 (m, 6H), 2,21 (s, 6H) 15 FAB MS: 430 (M+H) + , 280, 147 IR (KBr): 3350, 1730, 1675, 1652, 1607, 1548, 1515, 1314, 1242 cm*1
Esimerkki 9 3,3-bis(N'-fenyyliureido)indolin-2-oni 20 Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 8, paitsi että lähdettiin fenyyliureasta p-tolyyliurean, jota käytettiin esimerkissä 8, asemesta. Saanto 28 %.
: Rf = 0,31 (kloroformi/etyyliasetaatti = 1/2) 25 NMR (DMS0-d6) 6: 10,61 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,33 - 7,16 (m, UH), 6,94 - 6,79 (m, 4H)
Esimerkki 10 1-(2,2-dietoksietyyli)-3,3-bis(N'-(4-metyylifenyy-li)ureido)indolin-2-oni 1 30 Liuokseen, jossa oli 4,00 g vedetöntä alumiiniklo- ridia 30 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin pe-räkkäisesti liuos, jossa oli 3,37 g N-(2,2-dietoksietyyli )isatiini-3, 3-dietyyliasetaalia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrof uraania, ja 3,01 g p-tolyyliureaa 0 °C:ssa typpivir-35 tauksessa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kak- 112652 53 si tuntia. Etyyliasetaattia lisättiin reaktioseokseen ja seos pestiin kahdesti vesipitoisella natriumkloridiliuok-sella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, mitä seurasi väkevöinti. Jäännös kromatogra-5 foitiin silikageelillä (kloroformi/metanoli = 50/1) ja toistokiteytettiin etyylieetteristä antamaan 0,744 g (14 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena.
Rf = 0,44 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (CDC13) 6: 7,79 (br, 2H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10 7,26 - 6,82 (m, 13H), 4,77 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,82 - 3,57 (m, 6H), 2,16 (s, 6H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 6H) Esimerkit 11 - 21
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 10, paitsi että esimerkissä 10 käytetty 15 p-tolyyliurea korvattiin eri aryyliureoilla.
Esimerkki 11 1-(2,2-dietoksietyyli)-3,3-bis(N'-(4-metoksifenyy-li)ureido)indolin-2-oni
Rf = 0,33 (CHClj/MeOH = 20/1) 20 NMR (CDCI3) 6: 7,73 (br, 2H), 7,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,67 (br, 2H), 6,64 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 4,77 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,81 - : 3,49 (m, 4H), 3,68 (s, 6H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 6H) 25 Esimerkki 12 1- ( 2,2-dietoksietyyli)-3,3-bis(N*-(4-metoksikar-bonyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni
Rf = 0,15 (CHCl3/Me0H = 20/1) ; 1 NMR (CDCI3) 6: 8,17 (s, 2H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 30 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,33 - 7,17 (m, 7H), 7,10 - 6,97 (m, 2H), 4,84 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,85 - 3,60 (m, 6H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 6H) 112052 54
Esimerkki 13 3,3-bis(N'-(4-syaanifenyyli)ureido)-1-(2,2-dietok-sietyyli)indolin-2-oni
Rf = 0,16 (CHCl3/MeOH = 20/1) 5 NMR (DMSO-d6) 6: 9,30 (s, 2H), 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,46 (m, 10H), 7,29 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,73 - 3,49 (m, 4H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 6H) 10 Esimerkki 14 1- (2,2-dietoksietyyli) -3,3-bis (N' - (4-fluorifenyy-li)ureido)indolin-2-oni
Rf = 0,22 (CHCl3/MeOH = 20/1) NMR (CDC13) 6: 7,88 (s, 2H), 7,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 15 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17 - 6,97 (m, 8H), 6,75 (t, J = 8,8 Hz, 4H), 4,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 - 3,56 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,8 Hz, 6H)
Esimerkki 15 1- (2,2-dietoksietyyli) -3,3-bis (N ' - (3-f luorifenyy-20 li)ureido)indolin-2-oni
Rf = 0,27 (CHCl3/MeOH = 20/1) NMR (CDC13) 6: 8,01 (s, 2H), 7,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 - 6,90 (m, 10H), 6,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,88 (d, J =
25 4,8 Hz, 2H), 3,83 - 3,60 (m, 4H), 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 6H
Esimerkki 16 1- (2,2-dietoksietyyli) -3,3-bis (Ν’ - (4-nitrofenyyli) -ureido)indolin-2-oni / Rf = 0,21 (CHCl3/MeOH = 20/1) 30 NMR (CDCl3-DMS0-d6) 6: 9,24 (s, 2H), 8,07 (d, J = 9,5 Hz, 4H), 7,95 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,5 Hz, 4H), ' : 7,45 (s, 2H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 2H), 4,82 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 5,4 Hz, 2H),
3,81 - 3,65 (m, 4H), 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 6H
112652 55
Esimerkki 17 1-(2,2-dietoksietyyli)-3,3-bis(N'-(4-trifluori-metyy1i fenyy1i)ureido)indolin-2-oni
Rf = 0,29 (CHCl3/MeOH = 20/1) 5 NMR (CDC13) δ: 8,03 (br, 2H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 - 6,95 (m, 13H), 4,84 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,90 - 3,61 (m, 6H), 1,27 - 1,12 (m, 6H)
Esimerkki 18 l-(2,2-dietoksietyyli) -3,3-bis(N' -(2-fluorifenyy-10 li)ureido)indolin-2-oni
Rf = 0,35 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDCI3) 6: 7,89 - 7,82 (m, 3H), 7,71 (s, 2H), 7,28 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,18 (br, 2H), 7,10 - 6,98 (m, 2H), 6,89 - 6,78 (m, 6H), 4,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,91 (d, 15 J = 5,3 Hz, 2H), 3,82 - 3,71 (m, 2H), 3,67 - 3,58 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 6H)
Esimerkki 19 3.3- bis(N'-(2-syaanifenyyli)ureido)-1-(2,2-dietoksietyyli )indolin-2-oni 20 Rf = 0,25 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDCl3-DMSO-d6) 6: 8,79 (s, 2H), 8,30 (s, 2H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 4H), 7,27 (dt, J = 1,3, 6,3 Hz, 1H), 7,09 - 6,95 (m, 4H), : 4,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 - : .·. 25 3,73 (m, 2H), 3,63 - 3,53 (m, 2H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 6H) e t *
Esimerkki 20 3.3- bis(N' - (4-bromifenyyli)ureido) -l-(2,2-dietoksi-etyyli)indolin-2-oni 30 Rf = 0,48 (CHCl3/MeOH = 20/1) NMR (CDCl3-DMSO-d6) 6: 8,65 (s, 2H), 7,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 10H), 7,10 - 6,96 (m, 3H), 4,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,81 - 3,48 (m, 4H), 1,17 - 1,12 (m, 6H) 112052 56
Esimerkki 21 3,3-bis (N' - (3-bromif enyyli )ureido)-1-(2,2-dietoksi-etyyli)indolin-2-oni Rf = 0,48 (CHCl3/MeOH = 20/1) 5 NMR (CDC13) 6: 7,99 (br, 2H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,33 - 7,24 (m, 3H), 7,04 - 6,93 (m, 6H), 6,96 - 6,80 (m, 2H), 4,86 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,84 - 3,62 (m, 4H), 1,19 - 1,12 (m, 6H) Vertailuesimerkki 12 10 3,3-bis(etoksikarbonyylimetyyli)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 1,33 g oksindolia 20 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 10 ml 1 M liuosta, jossa oli kalium-t-butoksidia kuivassa dimetyylisulfoksi-dissa huoneenlämpötilassa typen ilmakehässä, mitä seurasi 15 10 minuutin sekoittaminen. Saatuun seokseen lisättiin ti poittaan 1,11 ml etyylibromiasetaattia, mitä seurasi sekoittaminen samassa lämpötilassa 20 minuuttia. Seokseen lisättiin edelleen 10 ml 1 M kalium-t-butoksidiliuosta kuivassa dimetyylisulfoksidissa, mitä seurasi 10 minuutin 20 sekoittaminen. Seokseen lisättiin tipoittain 1,11 ml etyylibromiasetaattia. Saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 20 minuuttia. Reaktioseosta käsiteltiin natrium-kloridin vesipitoisella liuoksella ja uutettiin etyylieet-terillä. Etyylieetterikerros kuivattiin vedettömällä mag-25 nesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) antamaan 0,79 g (26 %) otsikkoyhdistettä.
Rf = 0,22 (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDCI3) 6: 7,87 (s, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,04 -30 6,86 (m, 2H), 4,03 - 3,91 (m, 4H), 3,03 (d, J = 16,1 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 16,1 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 6H) MS (m/e): 305 (M+), 232, 186, 174, 146, 130 112652 57
Vertailuesimerkki 13 3.3- bis ((1,1-dimetyylietoksi)karbonyylimetyyli)in-dolin-2-oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin 5 viite-esimerkissä 12, paitsi että lähdettiin t-butyylibro-miasetaatista etyylibromiasetaatin, jota käytettiin viite-esimerkissä 12, asemesta.
Rf = 0,29 (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDC13) 6: 9,03 (br, 1H), 7,42 - 6,80 (m, 4H), 2,83 10 (s, 4H), 1,19 (s, 18H) MS (m/e): 361 (M+), 249, 204, 191, 145 Vertailuesimerkki 14 3.3- bis(hydroksikarbonyylimetyyli)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,73 g 3,3-bis(etoksikarbonyy-15 limetyyli)indolin-2-onia 40 ml:ssa etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 1,25 g kaliumhydroksidia (85-%:inen) 5 ml:ssa vettä huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 15 tuntia, mitä seurasi väkevöinti. Konsentraatti liuotettiin veteen, pestiin kloroformilla, 20 pH säädettiin arvoon 2 10-%:isella vetykloridihapolla ja väkevöitiin. Etyyliasetaattia lisättiin jäännökseen ja kaikki liukenematon aine poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin ja puhdistettiin LH-20-pylväskromatografisesti : (eluentti: metanoli). Saanto 86 %.
< 25 Rf = 0,27 (kloroformi/metanoli = 1/1) NMR (DMS0-d6) 6: 12,14 (br, 2H), 10,35 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 1H), 6,92 - 6,76 (m, 2H), 2,88 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 16,0 Hz, 2H) Esimerkki 22 30 3,3-bis((4-metyylifenyyli)karbamoyylimetyyli)indo- lin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,25 g 3,3-bis(hydroksikar-bonyylimetyyli)indolin-2-onia ja 1,24 g disykloheksyyli-karbodi-imidiä 30 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisät-35 tiin peräkkäisesti 0,92 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 58 112552 0,64 g p-toluidiiniä huoneenlämpötilassa. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia ja väkevöitiin. Etyyliasetaattia lisättiin jäännökseen ja seos pestiin peräkkäisesti laimealla vetykloridihapolla ja kyllästetyl-5 lä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka tuote käsiteltiin silikageelipylväskromato-grafisesti (kloroformi/metanoli = 50/1) ja toistokiteytet-tiin sitten bentseenistä antamaan 0,54 g (63 %) otsikkoyh-10 distettä valkoisena jauheena.
NMR (DMS0-d6) 6: 10,32 (s, 1H), 9,77 (s, 2H), 7,33 - 6,81 (m, 12H), 3,09 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H) MS (m/e): 427 (M+), 321, 293, 172, 159, 107 15 Esimerkki 23 l-bentsyyli-3,3-bis((4-metyylifenyyli)karbamoyyli-metyyli)indolin-2-oni
Suspensioon, jossa oli 0,05 g natriumhydridiä (60 %) 5 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin tipoit-20 tain liuos, jossa oli 0,36 g 3,3-bis((1,1-dimetyylietok-si)karbonyylimetyyli)indolin-2-onia 5 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia 0 °C:ssa typpivirtauksessa. Seoksen 30 minuutin sekoittamisen jälkeen kyseisessä lämpötilassa lisät-”! tiin 0,12 ml bentsyylibromidia. Koko seosta sekoitettiin 25 yksi tunti ja väkevöitiin sitten. Kloroformia lisättiin konsentraattiin ja seos pestiin vesipitoisella natriumklo-. ridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan 1-bentsyyli- v 3,3-bis((1,1-dimetyylietoksi)karbonyylimetyyli)indolin-2- 30 oni.
:* : Rf = 0,66 (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDC13) 6: 7,35 - 6,50 (m, 9H), 4,89 (s, 2H), 3,04 - 2,78 (m, 4H), 1,17 (s, 18H)
Edellä valmistettu l-bentsyyli-3,3-bis((1,1-dime-35 tyylietoksi )karbonyy lime tyyli )indolin-2-oni liuotettiin 15 112652 59 ml:aan etanolia ja liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,66 g kaliumhydroksidia (85 %) 2 ml:ssa vettä, huoneenlämpötilassa. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia, mitä seurasi väkevöinti. Jäännös liuo-5 tettiin veteen, pestiin kloroformilla ja pH säädettiin arvoon 2 10-%:isella vetykloridihapolla. Saatu tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan kloroformia ja 0,62 g disyklo-10 heksyylikarbodi-imidiä, 0,46 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 0,32 g p-toluidiiniä lisättiin peräkkäisesti liuokseen, mitä seurasi viiden tunnin sekoittaminen huoneenlämpötilassa. Saadut sakat poistettiin suodattamalla ja suodos pestiin peräkkäisesti laimealla vetykloridihapolla ja kyl-15 lästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka tuote puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) antamaan 0,29 g (57 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena. 20 Rf = 0,26 (heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) NMR (CDC13) 6: 9,83 (s, 2H), 7,46 - 6,61 (m, 17H), 4,92 (S, 2H), 3,20 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H) ' MS (m/e): 517 (M+), 411, 383, 369, 262, 107, 91 25 Esimerkit 24 - 26
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla • kuin esimerkissä 23, paitsi että esimerkissä 23 käytetty bentsyylibromidi korvattiin eri alkyylihalideilla. Esimerkki 24 30 l-metyyli-3,3-bis((4-metyylifenyyli)karbamoyylime- tyyli) indolin-2-oni , ··, Rf = 0,16 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) NMR (DMS0-d6) 6: 9,77 (s, 2H), 7,31 - 6,88 (m, 12H), 3,16 :(s, 3H), 3,11 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 2,74 (d, J = 15,1 Hz, : 35 2H), 2,21 (s, 6H) , MS (m/e): 441 (M+), 335, 307, 186, 107 112052 60
Esimerkki 25 3,3-bis((4-metyylifenyyli)karbamoyylimetyyli)-1-(fenyylikarbonyylimetyyli)indolin-2-oni
Rf = 0,41 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) 5 NMR (DMS0-d6) 6: 9,91 (s, 2H), 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,73 - 6,86 (m, 15H), 5,35 (s, 2H), 3,30 (d, J = 16,1 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 16,1 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H) MS (m/e): 545 (M+), 434, 411, 333, 290, 107 Esimerkki 26 10 3,3-bis( (4-metyylifenyyli)karbamoyylimetyyli )-1-(2- pyridyylimetyyli)indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 9,83 (s, 2H), 8,55 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,50 (m, 2H), 7,38 - 7,01 (m, UH), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,20 15 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H) MS (m/e): 518 (M+), 412, 384, 237, 107, 92 Vertailuesimerkki 15 (RS) -1-bent syy li-3- (etoksikarbonyylimetyyli)-3-hyd-20 roksi-indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 2,4 ml 1,1,1,3,3,3-heksametyy-lidisilatsaania 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 6,4 ml 1,59 M heksaaniliuosta, jossa ; oli n-butyylilitiumia -78 °C:ssa typen paineessa, mitä ·' 25 seurasi sekoittaminen kyseisessä lämpötilassa 10 minuut tia. Seokseen lisättiin hitaasti 0,976 ml etyyliasetaat- • tia, mitä seurasi 30 minuutin sekoittaminen -78 °C:ssa.
* Seokseen lisättiin lisäksi liuos, jossa oli 2,00 g 1-bent- , : syyli-isatiinia 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, mitä 30 seurasi sekoittaminen kyseisessä lämpötilassa yksi tunti. Vettä lisättiin reaktioseokseen ja tuote uutettiin etyy-liasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla antamaan 2,23 g (81 %) otsikkoyhdistet-' tä.
112652 61 NMR (CDC13) δ: 7,45 - 5,55 (m, 9H), 4,84 (s, 2H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,97 (s, 2H), 1,40 (br, 1H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Vertailuesimerkki 16 5 (RS)-l-bentsyyli-3-hydroksi-3-((4-metyylifenyyli)- aminokarbonyylimetyyli)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,254 g p-toluidiiniä 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 1,3 ml 1,59 M heksaaniliuosta, jossa oli n-butyylilitiu-10 mia, -78 °C:ssa typen ilmakehässä, mitä seurasi sekoittaminen kyseisessä lämpötilassa 10 minuuttia. Seokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,299 g l-bentsyyli-3-(etoksi-karbonyylimetyyli)-3-hydroksi-indolin-2-onia 5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania -78 °C:ssa, mitä seurasi sekoit-15 taminen kyseisessä lämpötilassa 30 minuuttia. Vettä lisättiin reaktioseokseen ja tuote uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 5/1) 20 antamaan 0,161 g (44 %) otsikkoyhdistettä.
NMR (CDCI3) δ: 8,38 (s, 1H), 7,47 - 6,92 (m, 12H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,88 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 14,9 Hz, 1H), ' : 2,69 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H) 25 Esimerkki 27 (RS)-l-bentsyyli-3-((4-metyylifenyyli)aminokar-bonyylimetyyli)-3-((4-metyylifenyyli)aminokar-bonyylioksa)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,155 g l-bentsyyli-3-hydrok-30 si-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)indolin-2- ; · : onia ja 0,097 ml p-tolyyli-isosyanaattia 10 ml:ssa kuivaa : tetrahydrofuraania, lisättiin 10 mg dibutyylitinadiase- taattia huoneenlämpötilassa typen ilmakehässä ja seosta sekoitettiin kyseisessä lämpötilassa 18 tuntia. Vettä li-35 sättiin reaktioseokseen ja tuote uutettiin dikloorimetaa- 112652 62 nilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 3/1) antamaan 0,178 g (89 %) otsikkoyhdistettä.
5 NMR (CDC13) 6: 9,42 - 9,12 (br, 1H), 7,60 - 6,88 (m, 17H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H)
Vertailuesimerkki 17 10 l-bentsyyli-3-(hydroksi-imino)indolin-2-oni
Suspensioon, jossa oli 7,11 g N-bentsyyli-isatiinia 75 ml:ssa etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 3,84 g hyd-roksyyliamiinihydrokloridia ja 3,84 g natriumasetaattia 500 mltssa vettä. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 yksi tunti, mitä seurasi väkevöinti. Jäännös pestiin vedellä ja toistokiteytettiin etanolista antamaan 6,11 g (81 %) otsikkoyhdistettä keltaisina kiteinä.
Rf = 0,33 (kloroformi/etanoli = 20/1) NMR (DMS0-d6) 6: 13,51 (br, 1H), 8,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 20 7,39 - 7,26 (m, 6H), 7,10 - 6,96 (m, 2H), 4,94 (s, 2H) MS (m/e): 252 (M+), 235, 207, 91 Vertailuesimerkki 18 (RS)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni / Suspensioon, jossa oli 73,6 g isatiinia 1,2 l:ssa 25 etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 64,1 g hydroksyyli-amiinihydrokloridia ja 64,1 g natriumasetaattia 500 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuut-' ; tia ja väkevöitiin. Jäännös pestiin vedellä ja toistoki- : teytettiin etanolista antamaan 51,8 g (64 %) 3-(hydroksi- 30 imino)indolin-2-onia keltaisina kiteinä.
/’: Rf = 0,41 (kloroformi/metanoli = 10/1) /", NMR (CDCl3/DMS0-d6) 6: 12,52 (s, 1H), 7,39 - 6,81 (m, 4H) MS (m/e): 162 (M+), 145, 117
Suspensiota, jossa oli 4,86 g 3-(hydroksi-imino)in-‘ ' 35 dolin-2-onia ja 100 mg 5-%:ista Rh/C 300 ml:ssa etanolia, 112552 63 sekoitettiin huoneenlämpötilassa vedyn ilmakehässä yksi päivä. Reaktioseos suodatettiin Ceriten läpi ja suodos väkevöitiin. Konsentraatti liuotettiin 300 ml:aan dikloo-rimetaania ja 4,16 ml p-tolyyli-isosyanaattia lisättiin 5 siihen 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa kaksi tuntia, minkä jälkeen muodostui sakka. Sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin etanolilla antamaan 7,59 g (90 %) otsikkoyhdistettä.
NMR (DMS0-d6) 6: 10,30 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,27 - 6,77 10 (m, 9H), 4,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H) MS (m/e): 281 (M+), 174, 148, 132, 107 Vertailuesimerkki 19 (RS) -3- ((4-metyylibentsyyli)karbonyyliamino)indo-lin-2-oni 15 Liuosta, jossa oli 4,86 g 3-(hydroksi-imino)indo- lin-2-onia ja 100 mg 5-%:ista Rh/C 300 ml:ssa etanolia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa vedyn ilmakehässä yksi päivä. Reaktioseos suodatettiin Ceriten läpi ja suodos väkevöitiin. Konsentraatti liuotettiin 50 ml:aan N,N-dime-20 tyyliformamidia ja 5,15 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, 3,83 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 3,75 g p-tolyylietik-kahappoa lisättiin siihen peräkkäisesti. Seosta sekoitet-, tiin samassa lämpötilassa 12 tuntia, minkä jälkeen muodos tui sakka. Sakka suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin. 25 Konsentraatti laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäisesti laimealla vetykloridihapolla ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Orgaaninen ; kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väke- vöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato- 30 grafisesti (kloroformi/metanoli = 40/1) antamaan 1,01 g *·': (18 %) otsikkoyhdistettä.
·, Rf = 0,32 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (DMS0-d6) 6: 10,39 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,02 (m, 6H), 6,91 (dd, J = 1,0, 6,3 Hz, 1H), 6,79 112652 64 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,27 (s, 3H) MS (m/e): 280 (M+), 262, 148, 132, 105 Vertailuesimerkki 20 5 (RS) -l-bentsyyli-3- (metyylikarbonyyliamino)indolin- 2-oni
Suspensiota, jossa oli 2,52 g l-bentsyyli-3-(hyd-roksi-imino)indolin-2-onia ja 100 mg 5-%:ista Rh/C 200 ml:ssa metanolia, sekoitettiin vedyn ilmakehässä huoneen-10 lämpötilassa yksi päivä. Reaktioseos suodatettiin Ceriten läpi ja suodos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan dikloorimetaania ja 2,79 ml trietyyliamiinia ja 0,85 ml asetyylikloridia lisättiin peräkkäisesti siihen huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa yksi 15 tunti ja pestiin sitten peräkkäisesti laimealla vetyklori-dihapolla ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykar-bonaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännöksen toistokiteyttä-minen kloroformi/heksaanista antoi 1,28 g (45 %) otsikko-20 yhdistettä.
Rf = 0,30 (kloroformi/metanoli = 20/1).
NMR (DMS0-d6) 6: 8,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,13 (m, 7H), 6,98 (dd, J = 6,8 Hz, 7,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 'V 25 15,8 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 1,92 (s, 3H)
Vertailuesimerkki 21 1-(2,2-dietoksietyyli)isatiini ; ; Liuos, jossa oli 31,8 g isatiinia 300 ml:ssa kuivaa ' dimetyylisulfoksidia, lisättiin tipoittain suspensioon, 30 jossa oli 25,4 g kalium-t-butoksidia 200 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia 10 °C:ssa typpivirtauksessa. Seoksen 30 minuutin sekoittamisen jälkeen tässä lämpötilassa 39 ml bromiasetaldehydidietyyliasetaalia lisättiin siihen, mitä seurasi kuuden tunnin sekoittaminen 70 °C:ssa. Reaktioseos 35 kaadettiin laimeaan vetykloridihappoon ja uutettiin etyy- 112652 65 lieetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (kloroformi/etyyliase-taatti = 20/1) antamaan 31,4 g (55 %) otsikkoyhdistettä 5 punaisena jauheena.
Rf = 0,83 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (CDC13) 6: 7,75 - 6,95 (m, 4H), 4,71 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,89 - 3,40 (m, 6H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 6H)
Esimerkki 28 10 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-(4-metyylifenyy- li)ureido)indolin-2-oni
Liuos, jossa oli 5,38 g hydroksyyliamiinihydroklo-ridia ja 5,38 g natriumasetaattia 40 ml:ssa vettä, lisättiin suspensioon, jossa oli 11,1 g l-(2,2-dietoksietyyli)-15 isatiinia 100 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitettiin huo neenlämpötilassa yksi tunti, mitä seurasi väkevöinti. Kon-sentraatti laimennettiin kloroformilla ja pestiin vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Kloroformikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin ja 20 jäännös toistokiteytettiin etyyliasetaatista antamaan 7,10 g (61 %) 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(hydroksi-imino)- indolin-2-onia keltaisina kiteinä.
Rf = 0,32 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (CDCl3/DMSO-d6) 6: 12,85 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 2 25 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 4,70 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,82 - 3,43 (m, 4H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 6H)
Suspensiota, jossa oli 30,0 g (l-(2,2-dietoksi-etyyli)-3-(hydroksyyli-imino)indolin-2-onia ja 200 mg 30 5-%:ista Rh/C 1,5 l:ssa etanolia, sekoitettiin vedyn ilma-kehässä huoneenlämpötilassa kaksi päivää. Reaktioseos suodatettiin Ceriten läpi ja suodos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 600 ml:aan dikloorimetaania ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 15,0 ml p-tolyyli-isosyanaattia 200 35 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin tässä lämpö- 66 11205? tilassa yksi tunti, mitä seurasi väkevöinti. Saatu raaka tuote pestiin etyylieetterillä antamaan 30,8 g (72 %) ot-sikkoyhdistettä valkoisena jauheena.
NMR (DMS0-d6) 6: 8,63 (s, 1H), 7,33 - 7,16 (m, 4H), 7,12 -5 6,87 (m, 5H), 5,05 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,77 - 4,63 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 5,7, 14,6 Hz, 1H), 3,77 - 3,40 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
Esimerkit 29 - 32 10 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 28, paitsi että esimerkissä 28 lähtöaineena käytetty l-(2,2-dietoksietyyli)isatiini korvattiin eri isatiinijohdannaisilla.
Esimerkki 29 15 (RS) -l-bentsyyli-3- (Ν' - (4-metyylifenyyli )ureido) - indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 8,70 (s, 1H), 7,39 - 7,00 (m, 13H), 6,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,21 (s, 3H) 20 MS (m/e): 371 (M+), 238, 147, 107, 91 Esimerkki 30 (RS)-3-(Ν' -(4-metyylifenyyli)ureido)-1-fenyyli-in-dolin-2-oni ' NMR (DMS0-d6) 6: 8,76 (s, 1H), 7,61 - 6,99 (m, 13H), 6,71 25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,22 (s, \V 3H) i MS (m/e): 357 (M*), 250, 223, 194, 180, 106 \ Esimerkki 31 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-5-metyyli-3-(Ν'-(4-me-30 tyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni , , NMR (DMS0-d6) 6: 8,62 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,06 - 6,86 (m, 6H), 5,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,71 - 4,66 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 5,4, 14,2 Hz, 1H), 3,72 - 3,29 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,07 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 35 1,06 (t, J = 6,8 Hz, 3H) MS (m/e): 411 (M*), 365, 232, 103 112652 67
Esimerkki 32 (RS) -5-bromi-l- (2,2-dietoksietyyli)-3- (N' - (4-metyy-lifenyyli)ureido)indolin-2-oni NMR (DMSO-d6) 6: 8,74 (s, 1H), 7,48 - 7,15 (m, 4H), 7,10 -5 6,88 (m, 4H), 5,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,72 - 4,60 (m, 1H), 3,90 - 3,37 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,07 (t, J = 6,4 Hz, 6H)
Esimerkit 33 - 41
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla 10 kuin esimerkissä 28, paitsi että esimerkissä 28 käytetty p-tolyyli-isosyanaatti korvattiin eri isosyanaateilla. Esimerkki 33 (RS)-3-(Ν' -(4-kloorifenyyli)ureido)-1-(2,2-dietoksietyyli )indolin-2-oni 15 NMR (DMS0-d6) 6: 8,97 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,29 - 6,96 (m, 7H), 5,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,72 - 4,67 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,41 (m, 5H), 1,13 - 1,03 (m, 6H) MS (m/e): 419, 417 (M+), 374, 371, 153, 103 20 Esimerkki 34 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(4-metoksifenyy-li)ureido)indolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,01 (m, :6H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), : 25 5,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,70 - 4,65 (m, 1H), 3,91 (dd, \V J = 5,4, 14,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,43 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), Γ''.: 1,65 - 1,12 (m, 6H) MS (m/e): 413 (M+), 367, 218, 103 Esimerkki 35 30 (RS)-3-(N'-sykloheksyyliureido)-1-(2,2-dietoksi etyyli ) indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,3, 7,8 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 5,18 - 5,05 (m, 3H), 4,71 - 4,65 (m, 1H), 3,92 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H), 68 112652 3,80 - 3,42 (m, 6H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,78 - 1,51 (m, 4H), 1,48 - 1,02 (m, 10H) MS (m/e): 389 (M*), 343, 218, 103 Esimerkki 36 5 (RS)-3-(Ν'-(2-kloorifenyyli)ureido)-1-(2,2-dietok- sietyyli)indolin-2-oni NMR (CDCl3-DMSO-d6) 6: 8,25 (dd, J = 1,5, 6,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,00 (m, 6H), 6,91 (dt, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 10 4,75 - 4,69 (m, 1H), 3,95 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H), 3,82 - 3,42 (m, 5H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H) MS (m/e): 419, 417 (M+), 373, 371, 103 Esimerkki 37 15 (RS) -1-(2,2-dietoksietyyli) -3- (Ν' - (4-f luorifenyy- li)ureido)indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 8,81 (s, 1H), 7,42 - 6,95 (m, 9H), 5,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 3,4 Hz, 5,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,34 (m, 5H), 20 1,074 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,067 (t, J = 6,8 Hz, 3H) MS (m/e): 401 (M*), 355, 218, 202, 106, 103, 75 Esimerkki 38 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N' -fenyyliureido)in-"" dolin-2-oni 25 NMR (DMS0-d6) 6: 8,78 (s, 1H), 7,39 - 6,86 (m, 10H), 5,07 : (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 4,9 Hz, 5,4 Hz, 1H), ! V 3,84 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,41 (m, 5H), 1,07 :: (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 6,8 Hz, 3H) : MS (m/e): 383 (M*), 337, 202, 174, 119, 103, 75 30 Esimerkki 39 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N*-(3-metoksifenyy-li)ureido)indolin-2-oni ‘ NMR (CDClj) 6: 7,65 (s, 1H), 7,40 - 7,00 (m, 6H), 6,79 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,07 (d, : 35 J = 7,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = ! 112652 69 5,4, 5,9 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H), 3,79 - 3,45 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H) MS (m/e): 413 (M+), 367, 218, 202, 174, 103, 75 5 Esimerkki 40 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-etyyliureido)in-dolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 7,40 - 7,01 (m, 4H), 5,26 - 5,16 (m, 3H), 4,68 (dd, J = 5,4, 5,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 5,4, 10 14,6 Hz, 1H), 3,77 - 3,65 (m, 3H), 3,56 - 3,45 (m, 2H), 3,30 - 3,17 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,143 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H) MS (m/e): 335 (M*), 289, 218, 189, 146, 131, 117, 103, 75 Esimerkki 41 15 (RS)-3-(N'-(4-etoksikarbonyylifenyyli)ureido)-1- (2,2-dietoksietyyli)indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,07 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 - 7,06 (m, 6H), 6,36 (br, 1H), 5,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 4,9, 4,9 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,3 Hz, 20 2H), 3,99 (dd, J = 4,9, 14,1 Hz, 1H), 3,86 - 3,48 (m, 5H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Vertailuesimerkki 22 i .· 3- (bentsyylioksi-imino) -7-metyyli-indolin-2-oni I,· 25 Suspensioon, jossa oli 4,91 g 7-metyylisatiinia 100 : : : ml:ssa etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 5,59 g 0-bent- syylihydratsyyliamiinihydrokloridia ja 3,29 g natriumase-' taattia 40 ml:ssa vettä huoneenlämpötilassa- Seosta sekoi tettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia ja väkevöitiin. 30 Konsentraatti laimennettiin kloroformilla ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin. Raa'an tuotteen toistokiteyt-täminen bentseenistä antoi 5,40 g (68 %) otsikkoyhdistet-tä.
35 Rf = 0,46 (kloroformi/metanoli = 10/1) 70 112552 NMR (DMSO-d6) 6: 10,81 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 5H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,19 (s, 3H) MS (m/e): 266 (M+), 249, 131, 91 5 Vertailuesimerkki 23 (RS) -7-metyyli-3- (Ν' - (4-metyylifenyyli)ureido) in-dol-2-oni
Suspensiota, jossa oli 1,30 g 3-(bentsyylioksi-imi-no)-7-metyyli-indolin-2-onia ja 50 mg 5-%:ista Pd/C 500 10 ml:ssa metanolia, sekoitettiin vedyn ilmakehässä ja huoneenlämpötilassa kaksi päivää. Reaktioseos suodatettiin Ceriten läpi ja suodos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania ja 0,67 g p-tolyyli-isosyanaattia lisättiin siihen 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin tässä läm-15 pötilassa kaksi tuntia, mitä seurasi väkevöinti. Konsen-traatti pestiin etyylieetterillä antamaan 1,00 g (69 %) otsikkoyhdistettä.
Rf = 0,51 (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (DMS0-d6) 6: 10,36 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,31 - 6,79 20 (m, 8H), 4,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) MS (m/e): 295 (M+), 188, 162, 107 Esimerkki 42 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν' -(3-metyylifenyy-25 li)ureido)indolin-2-oni
Suspensioon, jossa oli 5,0 g isatiinia 200 ml:ssa etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 9,75 g O-bentsyyli-hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 4,18 g natriumasetaattia 50 ml:ssa vettä huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 30 huoneenlämpötilassa kolme tuntia ja väkevöitiin. Konsen-traatti laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin sitten vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä nat-' '· riumsulfaatilla ja väkevöitiin. Raa'an tuotteen toistoki- ; teyttäminen etanolista antoi 6,06 g (71 %) 3-(bentsyyli- 35 oksi-imino)indolin-2-onia keltaisina kiteinä.
> 71 112552
Rf = 0,49 (dikloorimetaani/metanoii = 100/3) NMR (CDC13) 6: 9,70 - 9,40 (br, 1H), 7,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,50 - 6,70 (m, 3H), 7,34 (s, 5H), 5,46 (s, 2H)
Suspensioon, jossa oli 0,35 g natriumhydridiä 5 (60 %) 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin ti poittaan liuos, jossa oli 2,00 g 3-(bentsyylioksi-imi-no)indolin-2-onia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia 0 °C:ssa typpivirtauksessa. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa seokseen lisättiin 1,40 ml 10 bromiasetaldehydidietyyliasetaalia ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu raa-15 ka tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (kloroformi/metanoli = 100/1) antamaan 2,20 g (76 %) 3-(bentsyylioksi-imino)-l-( 2,2-dietoksietyyli )indolin-2-onia.
Rf = 0,27 (dikloorimetaani/metanoli = 100/1) 20 NMR (CDCI3) 6: 8,00 - 7,80 (m, 1H), 7,60 - 6,80 (m, 3H), 7,38 (s, 5H), 5,51 (s, 2H), 4,71 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,00 - 3,20 (m, 6H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 6H) : Suspensiota, jossa oli 2,20 g 3-(bentsyylioksi-imi- no)-1-(2,2-dietoksietyyli)indolin-2-onia ja 100 mg 25 5-%:ista Pd/C 50 ml:ssa metanolia, sekoitettiin vedyn ilmakehässä ja huoneenlämpötilassa kaksi päivää. Reaktioseos suodatettiin Ceriten läpi ja suodos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania ja 0,89 ml m-tolyy- li-isosyanaattia lisättiin siihen 0 °C:ssa. Seosta sekoi-30 tettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, mitä seurasi väkevöinti. Konsentraatti toistokiteytettiin etyylieette-ristä antamaan 1,13 g (47 %) otsikkoyhdistettä.
Rf = 0,14 (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDCI3) 6: 8,69 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,29 - 6,94 (m, 35 7H), 6,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 112652 72 4,70 (dd, J = 4,4, 5,4 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,29 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,074 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,067 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Esimerkki 43 5 (RS )-1-(2,2-dietoksietyyli) - 5-fluori-3- (Ν' - (4-me- tyylifenyyliiureido)indolin-2-oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 42, paitsi että 5-fluori-isatiinia käytettiin lähtöaineena esimerkissä 42 käytetyn isatiinin asemesta. 10 NMR (CDC13) 6: 7,20 - 6,82 (m, 8H), 6,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,71 - 4,66 (m, 1H), 4,02 -3,64 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,17 - 1,09 (m, 6H)
Esimerkki 44 (RS)-1-(2,2-etoksietyyli)-5-metoksi-3-(Ν' -(4-me-15 tyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 42, paitsi että lähtöaineena käytettiin 5-me-toksi-isatiinia esimerkissä 42 käytetyn isatiinin asemesta .
20 NMR (CDCI3) 6: 7,46 (br, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,11 - 6,93 (m, 4H), 6,78 (dd, J = 2,6, 8,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,69 - 4,64 : (m, 1H), 3,90 (dd, J = 5,3, 14,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), . 3,74 - 3,64 (m, 3H), 3,54 - 3,42 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), ,V. 25 1,16 - 1,10 (m, 6H)
Esimerkit 45 - 52
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla ; ' kuin esimerkissä 42, paitsi että esimerkissä 42 lähtöai- ·’ ’ neena käytetty p-tolyyli-isosyanaatti korvattiin eri iso- 30 syanaattiyhdisteillä.
Esimerkki 45 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(2-metyylifenyy-li)ureido)indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 35 7,37 - 6,84 (m, 8H), 5,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,70 (dd.
73 112052 J = 5,4, 5,4 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 5,4, 14,6 Hz, 1H), 3.70 - 3,26 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Esimerkki 46 5 (RS)-3-(Ν'-(3-kloorifenyyli)ureido)-1-(2,2-dietok- sietyyli)indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 9,03 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,30 - 6,89 (m, 8H), 5,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 3,4, 5,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 5,4, 14,6 Hz, 1H), 3,71 - 3,30 10 (m, 5H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Esimerkki 47 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-(2-metoksifenyy-li)ureido)indolin-2-oni 15 NMR (DMS0-d6) 6: 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 - 6,76 (m, 7H), 5,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 4,9, 5,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,88 - 3,29 (m, 6H), 1,08 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 20 Esimerkki 48 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3- (Ν’ - (4-nitrofenyyli) -ureido)indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 9,61 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 2H), I 7,61 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,34 - 6,97 (m, 5H), 5,01 (d, 25 J = 7,3 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 2,9, 5,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H), 3,71 - 3,42 (m, 5H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 6H)
Esimerkki 49 (RS)-3-(Ν' -(4-syaanifenyyli)ureido)-1-(2,2-dietok-30 sietyyli)indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 9,36 (s, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 5H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,09 - 6,96 (m, 2H), 5,09 (d, 7,3 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 3,4, 5,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H), 3,71 - 3,41 (m, 5H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 35 3H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 112652 74
Esimerkki 50 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli) - 3- (N' - (3-trif luorime-tyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 8,04 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 - 7,03 (m, 5 7H), 6,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 4,9, 4,9 Hz, 1H), 3,98 - 3,46 (m, 6H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Esimerkki 51 (RS )-1-(2,2-dietoksietyyli) - 3- (N' - (3-f luorif enyy-10 li)ureido)indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 9,05 (s, 1H), 7,42 - 6,96 (m, 8H), 6,68 (dt, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 4,9, 5,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,30 (m, 5H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,06 15 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Esimerkki 52 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli) - 3- (N' - (4-trifluorime-tyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni
Rf = 0,28 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) 20 NMR (DMSO-d6) 6: 9,26 (s, 1H), 7,61 - 6,97 (m, 9H), 5,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 4,9, 5,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,42 (m, 5H), 1,07 (t, .·. J = 7,3 Hz, 6H)
Esimerkki 53 25 (RS)-l,3-bis(etoksikarbonyylimetyyli)-3-(N,-(4-me- tyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni (53a) ja (RS)-3-(etoksikarbonyylimetyyli) -3- (Ν' - (4-metyylifenyyli) -ureido)indolin-2-oni (53b) • Liuokseen, jossa oli 2,81 g (RS)-3-(N*-(4-metyyli- 30 fenyyli)ureido)indolin-2-onia 80 ml:ssa kuivaa dimetyyli- ; ; sulfoksidia, lisättiin 10 ml IM liuosta, jossa oli ka- : lium-t-butoksidia kuivassa dimetyylisulfoksidissa huoneen lämpötilassa typen ilmakehässä. Yhden tunnin sekoittamisen ” jälkeen 1,11 ml etyylibromiasetaattia lisättiin siihen ti- 35 poittain, mitä seurasi yhden tunnin sekoittaminen samassa 75 112552 lämpötilassa. Reaktioseosta käsiteltiin vesipitoisella natriumkloridiliuoksella ja uutettiin etyylieetterillä. Etyylieetterikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Konsentraatti puhdistettiin sili-5 kageelipylväskromatografisesti (kloroformi/metanoli = 40/1) antamaan 0,68 g (15 %) (RS)-l,3-bis(etoksikarbonyy-limetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia: Rf = 0,57 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (DMS0-d6) 6: 8,97 (s, 1H), 7,24 - 6,94 (m, 9H), 4,59 10 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,17 - 4,00 (m, 4H), 2,89 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3H) MS (m/e): 453 (M*), 408, 346, 320, 233, 107 15 ja 1,64 g (45 %) (RS )-3-(etoksikarbonyylimetyyli)-3-( N'- (4-metyylifenyyli Jureido)indolin-2-onia:
Rf = 0,22 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (DMS0-d6) 6: 10,39 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,24 - 6,77 (m, 9H), 3,99 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 14,6 Hz, 20 1H), 2,63 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,06 (t, J = 6,8 Hz, 3H) MS (m/e): 367 (M+), 321, 206, 133, 107 Esimerkki 54 (RS)-3-(N*-(4-metyylifenyyli)ureido-l,3-bis(fenyy-25 likarbonyylimetyyli)indolin-2-oni (54a) ja (RS)-3- (N'-(4-metyyli fenyy1i)ureido-3-(fenyy1ikarbonyy1i-metyyli)indolin-2-oni (54b)
Kaksi otsikkoyhdistettä valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 53, paitsi että esimerkissä 53 käy-30 tetty etyylibromiasetaatti korvattiin 2-bromiasetofenonil-; '· la. (RS)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)-1,3-bis(fenyyli- . karbonyylimetyyli)indolin-2-oni:
Rf = 0,73 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (DMS0-d6) 6: 9,01 (s, 1H), 8,14 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 35 7,85 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,67 - 6,88 (m, 15H), 5,37 (s, 112652 76 2H), 3,63 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H) MS (m/e): 517 (M+), 410, 367, 262, 150, 105 (RS)-3-( Ν' -(4-metyylifenyyli )ureido)-3-( fenyylikarbonyyli-5 metyyli)indolin-2-oni (54b):
Rf = 0,33 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (DMSO-d6) 6: 10,41 (s, 1H), 8,81 (S, 1H), 7,88 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,65 - 7,44 (m, 3H), 7,30 - 6,77 (m, 9H), 3,68 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,19 10 (s, 3H) MS (m/e): 399 (M+), 381, 338, 266, 249, 107 Esimerkki 55 (RS)-3-(hydroksikarbonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyy-lifenyyli)ureido)indolin-2-oni 15 Liuos, jossa oli 300 mg kaliumhydroksidia (85 %) 2 ml:ssa vettä, lisättiin liuokseen, jossa oli 0,35 g (RS)- 3-(etoksikarbonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)urei-do)indolin-2-onia 10 ml:ssa etanolia huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin neljä tuntia, mitä seurasi väke-20 vointi. Konsentraatti laimennettiin vedellä ja pestiin kloroformilla. Vesipitoinen kerros säädettiin pH-arvoon 3 lisäämällä 2 N vetykloridihappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu raaka tuote toistokiteytettiin iso-25 propyylialkoholista antamaan 0,088 g (27 %) otsikkoyhdis-tettä.
Rf = 0,16 (kloroformi/metanoli = 2/1) : : NMR (DMS0-d6) δ: 12,70 (br, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,26 - 6,75 (m, 9H), 2,77 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,49 30 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H) MS (m/e): 339 (M+), 321, 160, 133, 107 Esimerkki 56 (RS) -1,3-bis(hydroksikarbonyylimetyyli) -3- (N’-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni 35 Otsikkoyhdiste saatiin (saanto 75 %) samalla taval- ' la kuin esimerkissä 55, paitsi että esimerkissä 55 käytet- 112652 77 ty(RS )-3-(etoksikarbonyylimetyyli)-3-( Ν' -(4-metyylifenyy-li )ureido) indolin-2-oni korvattiin (RS )-1,3-bis( etoksikarbonyylimetyyli )-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onilla.
5 Rf = 0,17 (kloroformi/metanoli = 1/1) NMR (DMS0-d6) 6: 12,71 (br, 2H), 9,07 (s, 1H), 7,31 - 6,93 (m, 9H), 4,42 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H) 10 MS (m/e): 379 (M+-18), 335, 133, 107 Esimerkki 57 (RS)-3-(4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,150 g (RS )-3-(hydroksikar-15 bonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2- onia ja 0,103 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin peräkkäisesti 0,074 g 1-hydroksibentsotriatsolia ja 0,052 g p-toluidiiniä. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia, 20 mitä seurasi väkevöinti. Jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin peräkkäisesti laimealla vetykloridiha-polla ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaa-tilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka tuote puhdistettiin si-25 likageelipylväskromatografisesti (kloroformi/metanoli = ·'·* 20/1) antaman 0,083 g (44 %) otsikkoyhdistettä valkoisena .' j auheena.
: · Rf = 0,11 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (DMS0-d6) 6: 10,37 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 30 8,29 (s, 1H), 7,51 - 6,80 (m, 12H), 2,75 (d, J = 14,1 Hz, j’·': 1H), 2,50 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) ,· . MS (m/e): 428 (M+), 410, 321, 295, 147, 133, 107
Esimerkit 58 - 59
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla 35 kuin esimerkissä 57, paitsi että esimerkissä 57 käytetyn p-toluidiinin asemesta käytettiin erilaisia amiineja.
78 1 12 6 5 2
Esimerkki 58 (RS) -3- (N' - (4-metyylifenyyli)ureido) - 3- (N- (N' -me-tyylipiperats inyy 1 i) karbonyy 1 ime tyy 1 i) indol in- 2 -oni NMR (CDC13) 6: 9,12 (br, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38 - 7,15 5 (m, 2H), 7,15 - 6,70 (m, 7H), 3,60 (br, 2H), 3,30 - 2,95 (m, 2H), 2,98 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,57 - 1,80 (br, 7H), 2,22 (s, 3H)
Esimerkki 59 (RS)-3-(Nf-(4-metyylifenyyliJureido)-3-((N-piperi-10 dyyli)karbonyylimetyyli)indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 10,31 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7.40 - 7,05 (m, 4H), 7,05 - 6,74 (m, 4H), 3,48 (br, 2H), 3,27 - 3,00 (br, 2H), 2,71 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,70 - 1,12 (br, 6H) 15 Vertailuesimerkki 24 (RS) -3- (etoksikarbonyylimetyyli) -3- ((4-metyy 1 ibent-syyli)karbonyyliamino)indolin-2-oni Liuokseen, jossa oli 0,72 g (RS)-3-((4-metyylibent-syyli)karbonyyliamino)indolin-2-onia 20 ml:ssa kuivaa di-20 metyylisulfoksidia, lisättiin 3 ml 1 M liuosta, jossa oli kalium-t-butoksidia kuivassa dimetyylisulfoksidissa huoneenlämpötilassa typen ilmakehässä, mitä seurasi 30 minuutin sekoittaminen. Seokseen lisättiin tipoittain 0,37 ml etyylibromiasetaattia, mitä seurasi 30 minuutin sekoitta-25 minen samassa lämpötilassa. Reaktioseosta käsiteltiin ve-·, sipitoisella natriumkloridiliuoksella ja uutettiin etyyli- eetterillä. Etyylieetterikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (kloroformi/metanoli = 30 40/1) antamaan 0,30 g (32 %) otsikkoyhdistettä.
; Rf = 0,36 (kloroformi/metanoli = 20/1) V'., NMR (DMS0-d6) 6: 10,35 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,16 - 7,05 ; (m, 6H), 6,88 - 6,71 (m, 2H), 3,82 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,95 11255? 79 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 0,96 (t, J = 6,8 Hz, 3H) MS (m/e): 366 (M+), 322, 233, 218, 146, 132, 105 Vertailuesimerkki 25 5 (RS )-1 -bent syy 1 i - 3 - e t oks ikarbonyy1imetyy1 i - 3 - (me- tyylikarbonyyliami.no) indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,84 g (RS)-l-bentsyyli-3-(me-tyylikarbonyyliamino)indolin-2-onia 15 ml:ssa kuivaa dime-tyylisulfoksidia, lisättiin 3 ml 1 M kalium-t-butoksidi-10 liuosta kuivassa dimetyylisulfoksidissa huoneenlämpötilas sa typen ilmakehässä, mitä seurasi 10 minuutin sekoittaminen. Liuokseen lisättiin tipoittain 1,11 ml etyylibro-miasetaattia, mitä seurasi 30 minuutin sekoittaminen samassa lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin vesipitoiseen 15 natriumkloridiliuokseen ja uutettiin etyylieetterillä.
Etyylieetterikerros kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin sili-kageelipylväskromatografisesti (kloroformi/etyyliasetaat-ti = 3/1) antamaan 0,83 g (76 %) otsikkoyhdistettä värit-20 tömänä öljynä.
Rf = 0,21 (kloroformi/etyyliasetaatti = 5/1) NMR (CDC13) 6: 7,58 (s, 1H), 7,43 - 7,11 (m, 7H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 16,1 Hz, 1H9, 4,21 (q, J = 25 7,3 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,50 (d, J = ,V 15,1 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H) V MS (m/e): 366 (M+), 307, 278, 238, 91 ' Esimerkki 60 (RS)-3-( (4-metyylibentsyyli)karbonyyliamino)-3-((4-30 metyylif enyyli) aminokarbonyylimetyyli) indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,29 g (RS )-3-(etoksikarbonyy-, limetyyli )-3-( (4-metyylibentsyyli )karbonyyliamino)indolin- 2-onia 10 ml:ssa etanolia, lisättiin 2 ml vesipitoista ·,,,' liuosta, jossa oli 0,16 g kaliumhydroksidia (85 %) huo- ' 35 neenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin neljä tuntia, mitä > ♦ 80 112552 seurasi väkevöinti. Konsentraatti laimennettiin vedellä ja pestiin kloroformilla. Vesipitoinen kerros säädettiin pH-arvoon 2 lisäämällä 2 N vetykloridihappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin natrium-5 sulfaatilla ja väkevöitiin antamaan (RS)-3-(hydroksikar-bonyylimetyyli) -3- ((4-metyylibentsyyli )karbonyyliamino) -indolin-2-onin.
Rf = 0,24 (kloroformi/metanoli = 2/1) NMR (DMS0-d6) 6: 12,32 (br, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,59 (s, 10 1H), 7,19 - 7,05 (m, 6H), 6,88 - 6,71 (m, 2H), 3,40 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H) MS (m/e): 388 (M+), 294, 205, 146, 132, 105
Edellä saatu (RS)-3-(hydroksikarbonyylimetyyli)-3-15 ((4-metyylibentsyyli)karbonyyliamino)indolin-2-oni liuo tettiin 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 0,248 g di-sykloheksyylikarbodi-imidiä, 0,184 g 1-hydroksibentsotri-atsolia ja 0,128 g p-toluidiiniä lisättiin siihen peräkkäisesti. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 12 tuntia, mitä seurasi väkevöinti. Konsentraatti laimen nettiin etyyliasetaatilla, pestiin peräkkäisesti laimealla vetykloridihapolla ja kyllästetyllä vesipitoisella nat-riumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedet-tömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu raaka 25 tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti : (kloroformi/metanoli = 40/1) antamaan 0,273 g (81 %) ot- sikkoyhdistettä valkoisena jauheena.
Rf = 0,28 (kloroformi/meanoli = 20/1) NMR (DMSO-d6) 6: 10,36 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 30 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 - 7,04 (m, 8H), 6,85 - 6,73 ,, (m, 2H), 3,45 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15,2 Hz, ' ; 1H), 2,86 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 14,1 Hz, 1H), '; 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) : MS (m/e): 427 (M+), 322, 293, 279, 149, 107 .s r r o uobz
Esimerkki 61 (RS)-l-bentsyyli-3-metyylikarbonyyliamino-3-((4-metyylif enyyli) aminokarbonyylimetyyli) indolin-2-oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin 5 esimerkissä 60, paitsi että lähdettiin (RS)-l-bentsyyli-3-e toksikarbonyy 1 imetyy 1 i - 3 - (me tyy 1 ikar bonyy li amino)indo1in- 2-onista esimerkissä 60 käytetyn (RS)-3-(etoksikarbonyyli-metyyli) -3- ((4-metyylibentsyyli )karbonyyliamino) indolin-2-onin asemesta.
10 Rf = 0,43 (kloroformi/metanoli = 10/1) NMR (CDC13) 6: 8,23 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 - 7,12 (m, 11H), 6,95 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,04 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H) 15 MS (m/e): 427 (M+), 293, 262, 237, 107,91 Esimerkki 62 (RS)-l-bentsyyli-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli) -3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)in-dolin-2-oni 20 Liuokseen, jossa oli 0,404 g (RS)-3-(hydroksikar- bonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia 20 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 2,5 ml 1 M liuosta, jossa oli natriumhydridiä kuivassa dimetyylisulfoksidissa huoneenlämpötilassa typen ilmake-: : 25 hässä. Seoksen 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 0,19 ml bentsyylibromidia, mitä seurasi sekoittaminen sa-: ,·. massa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin vesipitoiseen natriumkloridiliuokseen ja uutettiin etyyli-eetterillä. Etyylieetterikerros kuivattiin vedettömällä 30 magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan (RS)-l-bent-syyli-3-(hydroksikarbonyylimetyyli ) -3-(N' - ( 4-metyylifenyy-li)ureido)indolin-2-oni.
; Rf = 0,41 (kloroformi/metanoli = 2/1) (RS )-l-bentsyyli-3-( hydroksikarbonyylimetyyli )-3-35 (N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni liuotettiin 15 112652 82 ml:aan kuivaa N,N-dimetyyliformamidia ja 0,080 g 1-hydrok-sibentsotriatsolia, 0,1 ml di-isopropyylietyyliamiinia, 0,111 g l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imi-dihydrokloridia ja 0,065 g p-toluidiiniä lisättiin peräk-5 käisesti liuokseen. Seosta sekoitettiin kuusi tuntia ja väkevöitiin. Konsentraatti laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäisesti laimealla vetykloridihapolla ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuok-sella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natrium-10 sulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka tuote puhdistettiin si-likageelipylväskromatografisesti (kloroformi/etyyliase- taatti = 4/1) antamaan 0,350 g (57 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena.
NMR (DMS0-d6) 6: 9,93 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 15 7,53 - 6,70 (m, 17H), 4,94 (s, 2H), 2,90 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H) Esimerkit 63 - 70
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 62, paitsi että lähdettiin eri alkyyli-20 halideista esimerkissä 62 käytetyn bentsyylibromidin asemesta .
Esimerkki 63 (RS)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-: 3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)-1-(fenyylikar- 25 bonyylimetyyli) indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 10,18 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), a i | 7,85 - 6,80 (m, 17H), 5,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 8,6 Hz, IK), 2,90 (d, J = 15,4 Hz, IK), 2,65 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) 30 Esimerkki 64 t i > ·’ (RS)-l-(etoksikarbonyylimetyyli)-3-( (4-metyylife- nyyli)aminokarbonyylimetyyli) -3- (Ν' - (4-metyylife-nyyli)ureido)indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 10,08 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 35 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 - 6,88 (m, 10H), 4,78 - 83 112052 4,46 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Esimerkki 65 5 (RS)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)- 3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)-1-(2-pyridyyli-metyyli)indolin-2-oni NMR (DMSO-d5) 6: 9,96 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,80 - 6,70 (m, 16H), 5,00 (s, 2H), 2,86 (d, J = 14,3 Hz, 10 1H), 2,59 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,25 (s, 3H)
Esimerkki 66 (RS)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)- 3- (Ν' - (4-metyylifenyyli )ureido) -1- (2-fenyy lie tyyli )indolin-2-oni 15 NMR (DMSO-d6) 6: 9,90 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 - 6,85 (m, 17H), 4,98 - 4,77 (br, 2H), 2,99 - 2,80 (br, 2H), 2,81 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,26 (S, 3H), 2,17 (s, 3H)
Esimerkki 67 20 (RS)-l-metyyli-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyy- limetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin- 2- oni NMR (DMSO-d6) 6: 9,88 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 - 6,95 (m, 10H), 3,17 (s, 'V: 25 3H), 2,80 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 14,6 Hz, 1H), :*·*: 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)
Esimerkki 68
♦ * I
(RS)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)- 3- (N' - (4-metyylifenyyli )ureido) -1- (4-pyridyylime- 30 tyyli)indolin-2-oni NMR (DMSO-d6) 6: 9,92 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,51 (d, J = ’’ 6,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,28 - 6,86 (m, 9H), 6,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 35 16,6 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) a < r < r o g 4 I i L· 0 0 /.
Esimerkki 69 (RS) -1- (metoksimetyyli) -3- ((4-metyylifenyyli)amino-karbonyylimetyyli) -3- (Ν' - (4-metyylifenyyli)ureido) -indolin-2-oni 5 NMR (DMSO-d6) 6: 9,90 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,45 - 6,86 (m, 10H), 5,11 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,84 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)
Esimerkki 70 10 (RS)-3-( (4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli) )- 3 - (N' - (4-metyylifenyyli)ureido) -1-(2,2-di-n-propyy-lietyyli)indolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 8,62 (s, 1H), 7,40 - 6,78 (m, 14H), 3,71 (dd, J = 7,4, 13,7 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 6,9, 13,7 Hz, 15 1H), 2,97 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,93 (br, 1H), 1,50 - 1,10 (br, 8H), 0,98 - 0,70 (br, 6H)
Esimerkki 71 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-metyylifenyyli)-20 aminokarbonyy lime tyyli) -3- (N' - ( 4-metyylifenyyli) - ureido)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,397 g (RS)-l-(2,2-dietoksi-.* etyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia
: ; 4 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 1 ml 1 M
25 kalium-t-butoksidiliuosta kuivassa dimetyylisulfoksidissa : huoneenlämpötilassa typen ilmakehässä, mitä seurasi 30 minuutin sekoittaminen. Seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 0,228 g N-p-tolyyli-2-bromiasetamidia 2 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, mitä seurasi 30 minuu-30 tin sekoittaminen samassa lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin vesipitoiseen natriumkloridiliuokseen ja uutettiin ' · etyylieetterillä. Etyylieetterikerros kuivattiin vedettö mällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (heksaani/etyy-35 liasetaatti = 2/1) antamaan 0,35 g (65 %) otsikkoyhdis-tettä.
112652 85
Rf = 0,21 (heksaani/etyyllasetaatti = 2/1) NMR (CDC13) δ: 8,33 (s, 1H), 7,33 - 6,91 (m, 14H), 4,77 (dd, J = 4,4, 5,6 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 5,6, 14,1 Hz, 1H), 3,82 - 3,48 (m, 5H), 2,97 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,57 5 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 6,8 Hz, 3H) MS (m/e): 544 (M+), 498, 437, 365, 103, 75 Esimerkki 72 (RS)-7-metyyli-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyy-10 limetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin- 2- oni
Otsikkoyhdiste (saanto 30 %) valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 71, paitsi että lähdettiin 7-me-tyyli-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onistaesi-15 merkissä 71 käytetyn (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onin asemesta.
Rf = 0,21 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (CDCI3) 6: 9,10 (br, 1H), 8,61 (br, 1H), 7,42 (br, 1H), 7,26 - 6,73 (m, 12H), 3,06 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,56 (d, 20 J = 14,5 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) MS (m/e): 442 (M*), 424, 381, 335, 161, 107 Esimerkki 73 (RS)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)- 3- (Ν'-(4-metyylifenyyli)ureido)-1-fenyyli-indolin- 25 2-oni : Otsikkoyhdiste (saanto 57 %) valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 71, paitsi että lähdettiin 3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)-l-fenyyli-indolin-2-onista(RS) -1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)-. , 30 indolin-2-onin asemesta, jota käytettiin esimerkissä 71.
Rf = 0,40 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (DMS0-d6) 6: 9,97 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,63 - 6,95 (m, 17H), 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H) 35 MS (m/e): 504 (M*), 397, 365, 224, 132, 107 86 1 lo52
Esimerkit 74 - 77
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 71, paitsi että lähdettiin esimerkissä 71 käytetystä (RS )-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-( N'-(4-metyyli-5 fenyyli)ureido)indolin-2-onista, jolla oli eri substi-tuentteja 5-asemassa.
Esimerkki 74 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-5-metyyli-3-((4-metyyli fenyyli ) aminokarbonyy lime tyyli) -3- (N' - (4-metyyli-10 fenyyli)ureido)indolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 8,25 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,11 - 6,93 (m, 10H), 6,84 (s, 1H), 4,78 (dd, J = 4,4, 5,9 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 5,9, 14,6 Hz, 1H), 3,81 - 3,54 (m, 5H), 2,94 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 14,6 Hz, 15 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 6,8 Hz, 3H) MS (m/e): 558 (M+), 512, 451, 406, 379, 306, 103 Esimerkki 75 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli)-5-fluori-3-((4-metyyli-20 fenyyli)aminokarbonyylimetyyli) -3- (Ν' - (4-metyylife- nyyli)ureido)indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,61 (s, 1H), 7,35 - 6,86 (m, 13H), 4,72 ; (dd, J = 4,5, 5,4 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 5,4, 14,6 Hz, . *, 1H), 3,74 - 3,44 (m, 5H), 2,95 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,65 .V. 25 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,12 (t, ; J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Esimerkki 76 * ' (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-5-metoksi-3-((4-metyy- 1 i f enyyl i) aminokarbonyy 1 ime tyyl i)-3-(N'-(4-metyyl i-30 fenyyli)ureido)indolin-2-oni
Rf = 0,20 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDCI3) 6: 8,35 (s, 1H), 7,34 - 6,75 (m, 13H), 4,76 (dd, J = 4,3, 6,1 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 6,1, 14,5 Hz, 1H), 3,79 - 3,48 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 2,97 (d, J = 35 14,8 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 87 1 12052 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Esimerkki 77 (RS)-5-bromi-l-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-metyyli-5 fenyyli )aminokarbonyy lime tyyli) -3-(N'- (4-metyyli- fenyyli)ureido)indolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 8,23 (s, 1H), 7,45 - 6,85 (m, 13H), 4,73 (dd, J = 3,9, 5,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 5,9 Hz, 14,8 Hz, 1H), 3,83 - 3,40 (m, 5H), 2,94 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,56 10 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Esimerkit 78 - 95
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 71, paitsi että lähdettiin esimerkissä 71 15 käytetystä (RS )-1-(2,2-dietoksietyyli)— 3 —(N'-(4-metyyli-fenyyli)ureido)indolin-2-onista, jonka (4-metyylifenyyli)-ureido-osa oli korvattu erilaisilla substituoiduilla urei-doilla.
Esimerkki 78 20 (RS)-3-(Ν'-(4-kloorifenyyli)ureido)-1-(2,2-dietok sietyyli) -3- ((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylime-tyyli)indolin-2-oni • Rf = 0,33 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) : NMR (CDCI3) 6: 8,34 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 25 4H), 7,12 - 6,97 (m, 9H), 4,78 (dd, J = 4,4, 5,8 Hz, 1H), . 4,03 (dd, J = 5,8, 14,6 Hz, 1H), 3,84 - 3,48 (m, 5H), 3,03 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,28 (s, ‘ 3H), 1,19 - 1,07 (m, 6H)
Esimerkki 79 30 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-(4-metoksifenyy- li)ureido)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylime-tyy 1 i) indol in - 2 - oni
Rf = 0,23 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) NMR (CDCI3) 6: 8,33 (s, 1H), 7,33 - 6,95 (m, 12H), 6,67 35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,76 (dd, J = 4,5, 5,9 Hz, 1H), 4,04 88 112552 (dd, J = 5,9, 14,1 Hz, 1H), 3,79 - 3,48 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 2,95 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 5 MS (m/e): 560 (M+), 514, 365, 217, 103 Esimerkki 80 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-metyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli) -3- (N' -sykloheksyyliureido) -indolin-2-oni 10 Rf = 0,25 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDC13) 6: 8,14 (s, 1H), 7,38 - 6,93 (m, 9H), 6,80 (s, 1H), 4,80 - 4,75 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 5,8, 14,6 Hz, 1H), 3,78 - 3,34 (m, 6H), 2,94 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,95 - 1,48 (m, 6H), 15 1,38 - 0,91 (m, 10H) MS (m/e): 536 (M+), 490, 462, 391, 103 Esimerkki 81 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-metyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli) -3- (N' - (3-metyylif enyyli ) -20 ureido)indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,39 (s, 1H), 7,34 - 6,97 (m, 13H), 6,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 4,4, 5,9 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 5,9, 14,4 Hz, 1H), 3,84 - 3,46 (m, 5H), 2,98 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 25 2,19 (s, 3H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (t, J 0 . . 6,8 Hz, 3H) MS (m/e): 544 (M+), 498, 470, 437, 365, 292, 157, 103, 75 Esimerkki 82 (RS) -1-(2,2-dietoksietyyli) -3 - (Ν' - (4-fluorifenyy-30 li)ureido)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylime tyyli )indolin-2-oni NMR (DMSO-dJ 6: 9,27 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40 - 6,86 (m, 13H), 4,71 (dd, J = 4,6, 5,6 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 5,6, 14,2 Hz, 1H), 3,70 - 3,35 (m, 5H), 2,84 (d, J = 89 112052 15,2 Hz, 1H), 2,50 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,11 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 6,4 Hz, 3H) MS (m/e): 548 (M+), 502, 365, 292, 158, 103, 75 Esimerkki 83 5 (RS)-3-(Ν' -(2-kloorifenyyli)ureido)-1-(2,2-dietok- sietyyli) -3- ((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylime-tyyli)indolin-2-oni NMR (DMSO-d6) 6: 9,85 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 - 6,88 (m, UH), 4,70 (dd, 10 J = 4,9, 5,4 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 5,4, 13,7 Hz, 1H), 3,70 - 3,37 (m, 5H), 2,97 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 6H) MS (m/e): 564 (M+), 490, 365, 292, 173, 103, 75 Esimerkki 84 15 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-metyylifenyyli)- aminokarbonyylimetyyli)-3-(Ν' -fenyyliureido)indo-lin-2-oni NMR (CDC13) 6: 8,58 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,31 - 6,84 (m, 14H), 4,77 (dd, J = 3,9, 5,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 5,9, 20 14,1 Hz, 1H), 3,82 - 3,46 (m, 5H), 2,99 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H) MS (m/e): 530 (M+), 365, 292, 217, 158, 103, 75 Esimerkki 85 25 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-(3-metoksifenyy- li)ureido)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli ) indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,24 (s, 1H), 7,35 - 6,91 (m, 12H), 6,73 ;: (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,4, 7,8 Hz, 1H), 4,79 30 (dd, J = 3,9, 6,3 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 6,3, 14,1 Hz, Γ\: 1H), 3,86 - 3,52 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 2,98 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 6,8 Hz, 3H) MS (m/e): 560 (M+), 365, 350, 292, 217, 149, 103, 75 90 112552
Esimerkki 86 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-etyyliureido)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)indolin- 2-oni 5 NMR (CDC13) 6: 7,97 (s, 1H), 7,37 - 6,88 (m, 9H), 4,79 (dd, J = 3,9, 6,3 Hz, 1H), 4,57 (br, 1H), 4,09 (dd, J = 6,3, 14,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,52 (m, 5H), 3,11 - 3,05 (m, 2H), 2,94 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,44 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 10 3H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H) MS (m/e): 482 (M+), 416, 408, 216, 103, 75 Esimerkki 87 (RS)-3-(N'-(4-etoksikarbonyylifenyyli)ureido)-1-(2,2-dietoksietyyli) -3- ((4-metyylifenyyli)aminokar-15 bonyylimetyyli)indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,16 (br, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 - 6,97 (m, 12H), 4,81 (dd, J = 4,9, 6,3 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 6,3, 15,1 Hz, 1H), 3,89 - 3,57 (m, 5H), 3,02 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,57 (d, 20 J = 14,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H) MS (m/e): 602 (M*), 365, 146, 120, 103, 75 Esimerkki 88 25 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-metyylifenyyli)- I-, , aminokarbonyylimetyyli) -3- (Ν' - (2-metyylifenyyli) - : ureido)indolin-2-oni ’ NMR (DMS0-d6) 6: 9,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 - 6,79 (m, UH), 4,71 (dd, 30 J = 4,9, 5,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H), 1 3,70 - 3,37 (m, 5H), 2,93 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,10 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 112652 91
Esimerkki 89 (RS)-3-(Ν' -(3-kloorifenyyli)ureido)-1-(2,2-dietok-sietyyli)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylime-tyyli)indolin-2-oni 5 NMR (DMSO-d6) 6: 9,97 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 - 6,89 (m, 9H), 4,75 (dd, J = 4,3, 5,9 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 5,9, 14,2 Hz, 1H), 3,76 - 3,51 (m, 5H), 2,84 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,14 (t, J = 10 6,8 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Esimerkki 90 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-(2-metoksifenyy-li)ureido)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylime-tyyli)indolin-2-oni 15 NMR (DMS0-d6) 6: 9,80 (br, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 - 6,71 (m, UH), 4,70 (dd, J = 5,0, 5,0 Hz, 1H), 3,92 - 3,42 (m, 6H), 3,84 (s, 3H), 2,94 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 6H) 20 MS (m/e): 560 (M*), 514, 392, 365, 173, 158, 130, 103, 75 Esimerkki 91 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-metyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli)-3-(Ν'- (4-nitrofenyyli)urei-do)indolin-2-oni 25 NMR (DMS0-d6) 6: 10,03 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 8,04 (t, J = , . 9,3 Hz, 3H), 7,53 - 6,89 (m, 10H), 4,74 (dd, J = 5,3, 5,9 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 5,9, 14,2 Hz, 1H), 3,72 - 3,50 ' (m, 5H), 2,86 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 30 7,3 Hz, 3H) 92 1 12 6 5 2
Esimerkki 92 (RS)-3-(Ν'-(4-syaanifenyyli)ureido)-1-(2,2-dietok-sietyyli) -3- ((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylime-tyyli)indolin-2-oni 5 NMR (CDC13) 6: 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37 - 6,98 (m, 12H), 4,82 (dd, J = 3,9, 6,3 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 6,3, 15,2 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 10 Esimerkki 93 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3- (N' - (3-trif luorime-tyylifenyyli)ureido)-3-((4-metyylifenyyli)aminokar-bonyylimetyyli)indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,32 (s, 1H), 7,62 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,43 15 (s, 1H), 7,34 - 6,97 (m, UH), 4,81 (dd, J = 3,9, 5,9 Hz, 1H), 3,96 - 3,57 (m, 6H), 3,07 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Esimerkki 94 20 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3- (N' - (3-f luorifenyy- li)ureido)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylime-tyyli)indolin-2-oni . NMR (CDCI3) 6: 8,46 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,35 - 6,93 (m, , ’·, UH), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,55 (t-splitti, J = ,v, 25 8,8 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 3,9, 5,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = /f: 5,9, 14,4 Hz, 1H), 3,88 - 3,49 (m, 5H), 3,04 (d, J = t « * ; ; 14,6 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), : : : 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Esimerkki 95 30 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3- (N' - (4-trif luorime- • tyylifenyyli )ureido)-3-((4-metyylifenyyli)aminokar- bonyylimetyyli)indolin-2-oni ,··· Rf = 0,43 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) " NMR (DMS0-d6) 6: 9,99 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 35 7,48 - 6,89 (m, 12H), 4,74 (dd, J = 3,2, 5,8 Hz, 1H), 3,88 112652 93 (dd, J = 5,8, 13,6 Hz, 1H), 3,72 - 3,51 (m, 5H), 2,86 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H) Esimerkki 96 5 (RS) -3- (4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli) -3- (N' - (4-metyylifenyyli)ureido)-1-(2,2-dipropoksi-etyyli)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,411 g (RS)-l-(2,2-dietoksi-etyyli)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-10 (Ν'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia 50 ml:ssa n-propanolia, lisättiin 10 mg p-tolueenisulfonihappoa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 15 3/1) antamaan 0,394 g (91 %) otsikkoyhdistettä.
Rf = 0,64 (heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) NMR (CDC13) 6: 8,55 (s, 1H), 7,35 - 6,80 (m, 14H), 4,74 (dd, J = 4,4, 5,4 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 5,4, 14,6 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 4,4, 14,6 Hz, 1H), 3,68 - 3,32 (m, 4H), 20 2,95 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,62 - 1,38 (m, 4H), 0,91 - 0,70 (m, 6H)
Esimerkki 97 . (RS)-1-(formyylimetyyli)-3-((4-metyylifenyyli)ami- 25 nokarbonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)urei- do)indolin-2-oni * ! Liuokseen, jossa oli 4,32 g (RS )-1-(2,2-dietoksi- etyyli)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyliJureido)indolin-2-onia 50 ml:ssa ase-30 töniä, lisättiin 5 ml 2 N vetykloridihappoa ja seosta se-: , koitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja näin muodostunut sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin etyylieetterillä antamaan 2,94 g (79 %) otsikkoyhdistettä.
94 11:652 NMR (DMSO-d6) 6: 10,03 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 - 6,81 (m, 11H), 4,76 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 14,6 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,18 5 (s, 3H)
Esimerkki 98 (RS)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)- 3-(Ν'-(4-metyylifenyyli)ureido)-1-((2,5-dioksasyk-lopentyyli)metyyli)indolin-2-oni 10 Liuokseen, jossa oli 0,294 g (RS)-l-(formyylimetyy- li )-3-( ( 4-metyylifenyyli )aminokarbonyylimetyyli )-3-( N' -( 4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia 50 mlrssa tolueenia, lisättiin 0,5 ml etyleeniglykolia ja 10 mg p-tolueenisul-fonihappoa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kuusi 15 tuntia samalla kun muodostunut vesi poistettiin atseo- trooppisesti yhdessä tolueenin kanssa. Reaktioseos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageeli-20 pylväskromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) antamaan 0,220 g (68 %) otsikkoyhdistettä.
NMR (DMS0-d6) 6: 9,94 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), ; 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,27 - 7,01 (m, 7H), 6,99 - 6,85 (m, 3H), 5,15 - 5,03 (m, 1H), 4,05 - 3,63 (m, 6H), 2,83 25 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)
Esimerkit 99 - 101 ’ Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 98, paitsi että esimerkissä 98 käytetty 30 etyleeniglykoli korvattiin eri alkoholeilla.
Esimerkki 99 (RS) -1- (2,2-dibentsyylioksietyyli) -3- ((4-metyylife-nyyli) aminokarbonyy lime tyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli )ureido)indolin-2-oni 35 NMR (DMS0-d6) 6: 9,90 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 - 6,85 (m, 22H), 5,03 (dd, J = 5,1, 6,8 Hz, 1H), 4,71 95 112052 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 4,10 - 3,83 (m, 2H), 2,84 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)
Esimerkki 100 5 (RS)-1-(2,2-dimetoksietyyli)-3-((4-metyylifenyyli)- aminokarbonyy lime tyyli ) -3- (Ν' - (4-metyylifenyyli) -ureido)indolin-2-oni NMR (DMSO-d6) 6: 9,96 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 - 7,00 (m, 7H), 7,00 - 6,80 10 (m, 3H), 4,63 (dd, J = 4,3, 5,9 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 5,9 Hz, 14,3 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 4,3 Hz, 14,3 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,86 (d, J = 14,3 Hz, 1H) Esimerkki 101 (RS)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-15 3- (Ν' - (4-metyylifenyyli)ureido)-1-( (2,6-dioksa-3,5- dimetyy1i sykioheksyy1i)metyy1i)indolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 8,46 (s, 1H), 7,33 - 6,80 (m, 14H), 4,83 (dd, J = 4,9, 4,9 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 4,9, 14,3 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 4,9, 14,3 Hz, 1H), 3,62 (br, 2H), 2,99 20 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,50 - 0,95 (m, 8H)
Esimerkki 102 » (RS)-1-(2-metyyliamino)etyyli-3-((4-metyylifenyy- li) aminokarbonyylimetyyli)-3-(N ' - (4-metyylifenyy-!" 25 li)ureido)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,439 g (RS )-1-(formyylimetyy-li )-3- (( 4-metyylifenyyli ) aminokarbonyylimetyyli )-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia 15 ml:ssa metanolia, lisättiin 1 ml 40-%:ista vesipitoista metyyliamiiniliuosta 30 huoneenlämpötilassa. Seoksen pH:n säätämisen jälkeen arvoon 7 trifluorietikkahapolla 0,30 g natriumsyaaniboori-hydridiä lisättiin siihen. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi päivä ja väkevöitiin sitten. Konsen-traatti laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vesi-35 pitoisella natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros 112652 96 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografi-sesti (heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) antamaan 0,39 g (90 %) otsikkoyhdistettä.
5 NMR (CDC13, hydrokloridille) 6: 9,10 - 8,75 (br, 1H), 7,95 - 7,50 (br, 2H), 7,30 - 6,65 (m, 12H), 4,15 - 3,70 (br, 2H), 3,10 - 2,38 (br, 7H), 2,24 (brs, 3H), 2,16 (brs, 3H)
Esimerkki 103 10 (RS)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)- 3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)-1-(2-(1-piperidyy-li)etyyli)indolin-2-oni
Otsikkoyhdiste (saanto 63 %) valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 102, paitsi että esimerkissä 102 15 käytetty metyyliamiini korvattiin piperidiinillä.
NMR (CDCI3) 6: 9,10 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7.40 - 6,70 (m, 12H), 4,10 (br, 2H), 3,10 (br, 8H), 2,23 (br, 3H), 2,20 (br, 3H)
Esimerkki 104 20 (RS) -1- (2-dimetyyliaminoetyyli)-3- ((4-me tyyli f enyy li) aminokarbonyylime tyyli) - 3- (N' - (4-metyylifenyy-li)ureido)indolin-2-oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 102, paitsi että esimerkissä 102 käytetty me-; 25 tyyliamiini korvattiin dimetyyliamiinilla.
NMR (DMS0-d6) 6: 9,92 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 - 6,86 (m, 10H), 3,99 - 3,58 (m, 2H), 3,60 - 3,10 (m, 1H), 2,82 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,70 - 2,35 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,18 30 (s, 3H)
Esimerkki 105 (RS)--3-( (4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)- 3-(N'- (4-metyylif enyyli) ureido) -1- (2,2-bi s (metyylitkö) etyyli )indol in-2-oni 35 Ylimäärin metyylimerkaptaania kuplitettiin liuok seen, jossa oli 0,538 g (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4- 97 111652 metyyli f enyy li )aminokarbonyy lime tyyli ) -3- ( N ' - ( 4-metyyli-fenyyli)ureido)indolin-2-onia 30 ml:ssa dikloorimetaania -10 °C:ssa ja 0,30 ml booritrifluoridietyylieteraattia lisättiin siihen, mitä seurasi yhden tunnin sekoittaminen 5 huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin dikloori- metaanilla ja pestiin peräkkäisesti 1 N natriumhydroksidin vesipitoisella liuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös pestiin heksaani/etyyliasetaatilla = 1/1 antamaan 10 0,495 g (91 %) otsikkoyhdistettä.
Rf = 0,48 (heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) NMR (DMS0-d6) 6: 10,02 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 - 6,83 (m, 12H), 4,30 - 3,94 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 6,4, 14,2 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 15 14,2 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H)
Esimerkki 106 (RS)-1-(2,2-bis(etyylitio)etyyli)-3-((4-metyylife-nyyli)aminokarbonyylimetyyli) -3- (Ν' - (4-metyylife-20 nyyli)ureido)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,512 g (RS)-l-(2,2-dietoksi-etyyli)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli) -3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia 30 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin peräkkäisesti 0,8 ml etyylimer-... 25 kaptaania ja 0,30 ml booritrifluoridietyylieteraattia huo- , neenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilas- ; sa yksi tunti. Reaktioseos pestiin 1 N natriumhydroksidin vesipitoisella liuoksella ja orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös 30 pestiin heksaani/etyyliasetaatilla = 1/1 antamaan 0,542 g (100 %) otsikkoyhdistettä.
Rf = 0,62 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) NMR (DMS0-d6) 6: 10,00 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 - 6,78 (m, 10H), 4,38 - 35 4,26 (m, 1H), 4,14 - 3,79 (m, 2H), 2,86 (d, J = 14,8 Hz, 98 11::652 1H), 2,75 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,69 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H) Esimerkki 107 5 (RS) -3- (etoksikarbonyylimetyyli) -1- (2,2-dietoksi- etyyli) -3- (Ν' - (4-metyylifenyyli )ureido) indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 7,50 g (RS )-1-(2,2-dietoksietyyli )-3-(N’-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia 100 10 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 20 ml IM
kalium-t-butoksidiliuosta kuivassa dimetyylisulfoksidissa huoneenlämpötilassa typen ilmakehässä, mitä seurasi 30 minuutin sekoittaminen. Seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,30 ml etyylibromiasetaattia 20 ml:ssa 15 kuivaa dimetyylisulfoksidia, mitä seurasi sekoittaminen samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Vesipitoista natrium-kloridiliuosta lisättiin siihen ja seos uutettiin etyyli-eetterillä. Etyylieetterikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin 20 silikageelipylväskromatografisesti (heksaani/etyyliase- taatti = 3/1) antamaan 8,21 g (90 %) otsikkoyhdistettä. NMR (CDC13) 6: 7,34 - 7,24 (m, 2H), 7,19 - 6,95 (m, 7H), 6,76 (s, 1H), 4,76 (dd, J = 4,6, 5,9 Hz, 1H), 4,16 - 3,95 (m, 3H), 3,89 - 3,50 (m, 5H), 2,93 (d, J = 15,4 Hz, 1H), :* ; 25 2,59 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,23 - 1,10 (m, 9H)
Esimerkki 108 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(hydroksikarbonyyli-metyyli)-3-(Ν'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-30 oni
Liuokseen, jossa oli 8,21 g (RS)-3-(etoksikarbonyylimetyyli )-1-( 2, 2-dietoksietyyli )-3-(N'-(4-metyylifenyyli )ureido)indolin-2-onia 100 ml:ssa metanolia, lisättiin 30 ml vesipitoista liuosta, jossa oli 2,0 g kaliumhydrok-35 sidia (85 %) huoneenlämpötilassa, mitä seurasi kuuden tun- 112652 99 nin sekoittaminen. Reaktioseos väkevöitiin ja konsentraat-ti laimennettiin vedellä, joka pestiin kloroformilla. Vesipitoinen kerros säädettiin pH-arvoon 2 lisäämällä 2 N vetykloridihappoa ja uutettiin kloroformilla ja orgaaninen 5 kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan 6,63 g (86 %) otsikkoyhdistettä.
NMR (CDC13) 6: 7,74 (s, 1H), 7,35 - 6,70 (m, 10H), 4,73 (dd, J = 4,4, 5,9 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 5,9, 14,6 Hz, 1H), 3,86 - 3,38 (m, 5H), 2,90 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,65 10 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Esimerkki 109 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3- ((N-metyyli )-(N-fe-nyyli)amino)karbonyylimetyyli)-3-(N*-(4-metyylife-15 nyyli)ureido)indolin-2-oni 50 ml:aan dikloorimetaania liuotettiin 0,360 g (RS)-1-( 2,2-etoksietyyli)-3-(hydroksikarbonyylimetyyli )-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia ja 0,180 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä, 0,180 g l-etyyli-3-(3-dimetyy-20 liaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia ja 0,095 ml N-metyylianiliinia lisättiin peräkkäisesti liuokseen. Seosta sekoitettiin kahdeksan tuntia, mitä seurasi väkevöinti. Jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin > peräkkäisesti laimealla vetykloridihapolla ja kyllästetyl- 25 lä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka tuote puhdistettiin silikageelipylväskroma-tografisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) antamaan 0,278 g (65 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena.
30 NMR (CDCI3) 6: 7,83 (s, 1H), 7,39 - 6,83 (m, 12H), 6,63 (br, 2H), 4,55 (dd, J = 5,4, 5,8 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 5,8, 14,2 Hz, 1H), 3,75 - 3,28 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 2,64 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,06 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 6,8 Hz, 3H) loo 112552
Esimerkit 110 - 137
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 109, paitsi että lähtöaineena käytettiin eri amiineja esimerkissä 109 käytetyn N-metyylianiliinin 5 asemesta.
Esimerkki 110 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-metoksikarbonyy-lif enyyli) aminokarbonyylimetyyli) -3- (Ν' -(4-metyyli-fenyyli)ureido)indolin-2-oni 10 NMR (CDC13) 6: 9,03 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,26 (m, 4H), 7,26 - 6,82 (m, 6H), 4,76 (dd, J = 4,4, 6,0 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 6,0 Hz, 14,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,89 - 3,40 (m, 5H), 3,01 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 15 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Esimerkki 111 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((3-metyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli) -3- (N' - (4-me tyyli f enyyli) -ureido)indolin-2-oni 20 NMR (CDCI3) 6: 8,51 (s, 1H), 7,35 - 6,86 (m, 14H), 4,77 (dd, J = 4,4, 5,9 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 5,9, 13,7 Hz, 1H), 3,85 - 3,40 (m, 5H), 2,98 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,64 ; (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 25 Esimerkki 112 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((2-metyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli) - 3- (N' - (4-metyyli f enyyli) -ureido)indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 9,43 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 30 7,56 (s, 1H), 7,34 - 6,80 (m, 12H), 4,77 - 4,65 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 5,7, 13,1 Hz, 1H), 3,76 - 3,40 (m, 5H), 2,89 j (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (s, 3H) 101 112052
Esimerkki 113 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyy-li)ureido)-3-(n-propyyliaminokarbonyylimetyyli)in-dolin-2-oni 5 NMR (CDC13) 6: 7,41 (s, 1H), 7,34 - 6,90 (m, 9H), 6,28 (br, 1H), 4,78 (dd, J = 4,4 Hz, 5,8 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 5,8, 13,7 Hz, 1H), 3,89 - 3,44 (m, 5H), 3,17 (br, 2H), 2,83 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,47 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,11 10 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
Esimerkki 114 (RS) -3- ((4-kloorifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-(4-metyylifenyyli)urei-do)indolin-2-oni 15 NMR (CDCI3) 6: 8,79 (s, 1H), 7,40 - 6,80 (m, 14H), 4,74 (dd, J = 4,4, 5,4 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 5,4, 14,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,35 (m, 5H), 2,98 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 20 Esimerkki 115 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-metoksifenyyli)-aminokarbonyy 1 imetyy 1 i) -3- (N' -(4-metyylifenyyli)-ureido)indolin-2-oni : NMR (CDCI3) 6: 7,40 - 6,60 (m, 15H), 4,75 (dd, J = 4,8, , , 25 5,8 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 5,8, 14,1 Hz, 1H), 3,88 - 3,40 (m, 5H), 3,64 (s, 3H), 2,86 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,58 (d, ; J = 15,2 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 3H), ' / 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
Esimerkki 116 30 (RS)-3-((3-etoksikarbonyylipropyyli)aminokarbonyy- limetyyli)-l-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(4-metyyli-fenyyli)ureido)indolin-2-oni ; NMR (CDCI3) 6: 7,40 - 6,70 (m, 10H), 6,40 (br, t, J = : 5,7 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 4,4, 6,3 Hz, 1H), 4,18 - 3,90 35 (m, 3H), 3,86 - 3,47 (m, 5H), 3,38 - 3,20 (m, 2H), 2,78 112652 102 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,33 - 1,05 (m, 11H)
Esimerkki 117 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(metoksiaminokar-5 bonyylimetyyli)-3-(Ν' -(4-metyylifenyyli)ureido)in- dolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 7,33 - 6,80 (m, 9H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,76 (dd, J = 4,4, 5,8 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 5,8, 14,2 Hz, 1H), 3,86 - 3,40 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 2,91 (d, 10 J = 15,0 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Esimerkki 118 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-metoksikarbonyy-limetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(Ν' -(4-15 metyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,42 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 - 6,80 (m, 12H), 4,78 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 5,7, 14,3 Hz, 1H), 3,86 - 3,40 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,94 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 20 14,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Esimerkki 119 (RS) -1-(2,2-dietoksietyyli) -3- ((2,2-dietoksietyy-li)aminokarbonyylimetyyli)-3-(Ν'- (4-metyylifenyy-25 li)ureido)indolin-2-oni :: NMR (CDCI3) 6: 7,35 - 6,81 (m, 9H), 6,80 (s, 1H), 6,20 (br, 1H), 4,77 (dd, J = 4,4 Hz, 6,2 Hz, 1H), 4,49 (t, J = : 4,8 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 6,2, 14,2 Hz, 1H), 3,84 - 3,20 (m, 11H), 2,85 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,30 (d, J = 14,6 Hz, 30 1H), 2,24 (s, 3H), 1,30 - 0,95 (m, 12H)
Esimerkki 120 (RS )-1-(2,2-dietoksietyyli) -3- ((4-heksyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli) - 3- (N ' - (4-metyylif enyyli) -ureido)indolin-2-oni » * 1 ' 35 NMR (CDCI3) 6: 8,28 (s, 1H), 7,36 - 6,75 (m, 14H), 4,76 \: (dd, J = 4,3, 5,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 5,7, 13,7 Hz, 112052 103 1H), 3,85 - 3,40 (m, 5H), 2,96 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,53 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,70 - 1,42 (m, 2H), 1,42 - 0,97 (m, 12H), 0,87 (t, J = 5,7 Hz, 3H) 5 Esimerkki 121 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν' -(4-metyylifenyy-li)ureido)-3-( (4-nitrofenyyli)aminokarbonyylimetyy-li)indolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 9,45 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 - 7,15 (m, 3H), 7,10 - 6,80 (m, 7H), 4,77 (dd, J = 4,4, 5,8 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 5,8, 14,6 Hz, 1H), 3,79 - 3,40 (m, 5H), 3,06 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 15 Esimerkki 122 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3- ((3,4-dimetyylifenyyli ) aminokarbonyyl ime tyyli) -3- (Ν’ - (4-metyyli f enyyli )ureido)indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,44 (s, 1H), 7,30 - 6,85 (m, 13H), 4,77 20 (dd, J = 4,4, 5,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 5,7, 14,9 Hz, 1H), 3,85 - 3,43 (m, 5H), 2,97 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Esimerkki 123 25 (RS)-3-( (3-kloorifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-l- (2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido ) indol in- 2 - oni NMR (CDCI3) 6: 8,64 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 - 6,84 (m, : 13H), 4,76 (dd, J = 4,4, 5,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 5,7, 30 13,7 Hz, 1H), 3,81 - 3,40 (m, 5H), 2,99 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,14 (t, J = ; ; 6,8 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 104 1 12 5 5 2
Esimerkki 124 (RS )-1-(2,2-dietoksietyyli )-3-( (4-f luorifenyyli) -aminokarbonyy lime tyyli) -3 - (N' - (4-metyyli f enyyli) -ureido)indolin-2-oni 5 NMR (CDC13) 6: 8,60 (s, 1H), 7,42 - 6,83 (m, 14H), 4,74 (dd, J = 4,3, 5,7 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 5,7, 14,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,40 (m, 5H), 2,95 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 10 Esimerkki 125 (RS)-3-((4-aminofenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν' -(4-metyylifenyyli)ureido )indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,38 (s, 1H), 7,35 - 6,80 (m, 12H), 6,53 15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,76 (dd, J = 4,4, 5,9 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 5,9, 13,7 Hz, 1H), 3,85 - 3,40 (m, 5H), 2,91 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,20 - 1,70 (br, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 20 Esimerkki 126 (RS)-3-(bentsyyliaminokarbonyylimetyyli)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)in-dolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 7,40 - 6,84 (m, 15H), 6,63 (t, J = 5,4 Hz, ; ; 25 1H), 4,75 (dd, J = 4,4, 5,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,4 Hz, ; 2H), 3,98 (dd, J = 5,7 Hz, 14,3 Hz, 1H), 3,84 - 3,39 (m, 5H), 2,86 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,44 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08 (t, J = : 7,4 Hz, 3H) 30 Esimerkki 127 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-hydroksifenyyli)-; aminokarbonyy 1 imetyyli) -3- (Ν’ - (4-metyylifenyyli) - ureido)indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 9,72 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), ' ; 35 8,13 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,33 - 6,83 (m, 9H), 6,68 (d, 112652 105 J = 8,8 Hz, 1H), 4,81 - 4,69 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 5,7, 14,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,40 (m, 5H), 2,80 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,44 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 5 Esimerkki 128 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3- ((4-trifluorimetyyli-fenyyli)aminokarbonyylimetyyli) -3- (N' - (4-metyyli-fenyyli)ureido)indolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 8,87 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8 Hz, 2H), 10 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,18 - 6,85 (m, 8H), 4,77 (dd, J = 4,6 Hz, 5,7 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 5,7, 13,1 Hz, 1H), 3,83 - 3,45 (m, 5H), 2,99 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 15 Esimerkki 129 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((3-metoksifenyyli)-aminokarbonyy lime tyyli) - 3- (N' - (4-metyyli fenyyli) -ureido)indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,35 - 8,14 (m, 1H), 7,34 - 6,90 (m, 12H), 20 6,90 - 6,63 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 3,8, 5,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 5,7, 13,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,85 - 3,45 (m, 5H), 2,97 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (t, J = . 7,2 Hz, 3H) • 25 Esimerkki 130 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-( (4- (N,N-dimetyyli-amino)fenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(Ν' -(4-me-tyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,31 (s, 1H), 7,33 - 6,85 (m, 12H), 6,61 30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,78 (dd, J = 3,9, 5,7 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 5,7 Hz, 14,3 Hz, 1H), 3,85 - 3,40 (m, 5H), 2,94 '(d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,89 (s, 6H), 2,55 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 106 112052
Esimerkki 131 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3-((4- (N-tri f luorime-tyylikarbonyyli-N-metyyliamino)fenyyli)aminokar-bonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)in-5 dolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 8,83 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 - 7,17 (m, 3H), 7,16 - 6,87 (m, 9H), 4,78 (dd, J = 4,3, 5,9 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 5,9 Hz, 14,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,50 (m, 5H), 3,29 (s, 3H), 2,95 (d, J = 14,8 Hz, 10 1H), 2,66 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Esimerkki 132 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli )ureido) -3-((2-pyrimidinyyli)aminokarbonyylime-15 tyyli)indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,42 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,79 (br, 1H), 7,46 - 6,80 (m, UH), 4,84 (dd, J = 4,4, 5,9 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 5,9 Hz, 14,2 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 4,4, 14,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,47 (m, 4H), 3,16 (br, 2H), 2,20 (s, 3H), 20 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Esimerkki 133 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli )ureido) -3- (fenyyliaminokarbonyylimetyyli)indo-lin-2-oni ; 25 NMR (CDClg) 6: 8,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), : 7,35 - 6,86 (m, 13H), 4,77 (dd, J = 4,4, 5,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 5,9, 14,1 Hz, 1H), 3,85 - 3,40 (m, 5H), 2,97 (d, ; J = 14,6 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), : : 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 30 Esimerkki 134 (RS)-1-(2,2.dietoksietyyli)-3-(4-(N,N-dietyyliami- * » no)fenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli ) ureido ) indolin-2-oni : ; NMR (CDCI3) 6: 8,18 (s, 1H), 7,38 - 6,77 (m, 12H), 6,55 : 35 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 4,78 (dd, J = 4,4, 5,8 Hz, 1H), 4,02 112652 107 (dd, J = 5,8 Hz, 14,2 Hz, 1H), 3,85 - 3,41 (m, 5H), 3,29 (q, J = 6,8 Hz, 4H), 2,95 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,22 - 0,92 (m, 12H) Esimerkki 135 5 (RS )-1-(2,2-dietoksietyyli) -3- ( (4-trifluorimetyyli- karbonyyliamino)fenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 8,88 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,43 - 7,12 (m, 7H), 7,12 - 6,77 (m, 7H), 4,78 (dd, J = 3,9, 5,8 Hz, 1H), 10 4,03 (dd, J = 5,8 Hz, 14,6 Hz, 1H), 3,84 - 3,39 (m, 5H), 2,95 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Esimerkki 136 15 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(((1-trifluorimetyy- likarbonyyli) indolin-5-yyli) aminokarbonyy lime tyyli) -3-(Ν’ -(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,99 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 - 6,80 (m, 11H), 4,79 (dd, J = 3,8, 5,9 Hz, 20 1H), 4,22 - 3,94 (m, 3H), 3,88 - 3,41 (m, 5H), 3,13 - 2,86 (m, 3H), 2,77 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Esimerkki 137 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli)-3-( (5-indolyyliamino) )-25 karbonyylimetyyli)-3-(N,-(4-metyylifenyyli)ureido)- indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,72 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24 - 6,72 (m, 11H), 6,32 (s, 1H), 4,79 - 4,67 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 5,5 Hz, 14,6 Hz, 30 1H), 3,84 - 3,38 (m, 5H), 2,87 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,08 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 108 112652
Esimerkki 138 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-(4-metyylifenyy-li )ureido)-3-((5-metyylipyrido-2-yyli)aminokar-bonyylimetyyli)indolin-2-oni 5 Liuokseen, jossa oli 0,223 g (RS)-1-(2,2-dietoksi etyyli )-3-(hydroksikarbonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyyli-fenyyli)ureido)indolin-2-onia 15 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin peräkkäisesti 0,140 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 0,040 ml tionyylikloridia 0 °C:ssa, mitä seurasi 30 10 minuutin sekoittaminen 0 °C:ssa. Seokseen lisättiin lisäksi 0,070 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 0,130 g 6-amino- 3-pikoliinia 0 °C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti ja pestiin sitten natriumkloridin vesipitoisella liuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin 15 vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (hek-saani/etyyliasetaatti = 2/1) antamaan 0,169 g (73 %) ot-sikkoyhdistettä.
NMR (CDClj) 6: 9,01 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 20 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,30 - 6,87 (m, 10H), 4,77 (dd, J = 4,4, 6,2 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 6,2, 14,2 Hz, 1H), 3,87 - 3,42 (m, 5H), 3,06 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 25 Esimerkit 139 - 145
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 138, paitsi että esimerkissä 138 käytetyn 6-amino-3-pikoliinin asemesta käytettiin eri amiineja. Esimerkki 139 30 (RS)-3-( (2-kloorifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-l- (2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-(4-metyylifenyyli)ureido )indolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,35 - 6,85 (m, 13H), 4,78 (dd, J = 4,4, 5,8 Hz, 1H), 4,02 35 (dd, J = 5,8 Hz, 14,3 Hz, 1H), 3,85 - 3,40 (m, 5H), 3,10 112652 109 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Esimerkki 140 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν' -(4-metyylifenyy-5 li)ureido)-3-((4-pyridyyliamino)karbonyylimetyyli)- indolin-2-oni NMR (CDC13) 6: 9,68 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,45 - 6,80 (m, 11H), 4,77 (dd, J = 4,6, 5,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 5,7 Hz, 14,3 Hz, 1H), 3,85 - 3,40 (m, 10 5H), 2,99 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
Esimerkki 141 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((2-metoksifenyyli)-15 aminokarbonyy lime tyyli) -3- (N' - (4-metyylif enyyli ) - ureido)indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,22 (dd, J = 1,4 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,40, 6,75 (m, 13H), 4,78 (dd, J = 4,4, 5,8 Hz, 1H), 4.3 (dd, J = 5,8 Hz, 13,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,90 - 20 3,43 (m, 5H), 3,12 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Esimerkki 142 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli)-3-( (2-hydroksi-4-metyy-25 lifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-N*-(4-metyyli- fenyyli)ureido)indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,57 (s, 1H), 8,65 - 8,20 (br, 1H), 7,32 -7,15 (m, 3H), 7,15 - 6,79 (m, 8H), 6,73 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 4,9, 5,7 Hz, 1H), 4,01 (d, 30 J = 5,7, 14,3 Hz, 1H), 3,80 - 3,43 (m, 5H), 2,87 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3,80 - 3,43 (m, 5H), 2,87 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,11 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H) u. o 5 /.
Esimerkki 143 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((2-metoksipyrido-5-yyli) aminokarbonyylimetyyli) -3- (Ν' -(4-metyylifenyy-1i)ureido)indolin-2-oni 5 NMR (CDC13) 6: 8,61 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 3,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,35 - 6,79 (m, 10 H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 3,0, 5,7 Hz, 1H), 4,0 (dd, J = 5,7 Hz, 14,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,87 - 3,38 (m, 5H), 2,96 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 14,3 Hz, 10 1H), 2,20 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Esimerkki 144 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-(4-metyylifenyy-li) ureido )-3-(( 2-pyridyyli) aminokarbonyylimetyyli) -15 indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,97 (brs, 1H), 8,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 - 6,85 (m, 11H), 4,77 (dd, J = 4,3, 5,9 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 5,9 Hz, 14,2 Hz, 1H), 3,90 - 3,47 (m, 4H), 3,10 (d, 20 J = 14,8 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3H) Esimerkki 145 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-(4-metyylifenyy-li)ureido-3-((3-pyridyyli)aminokarbonyylimetyyli)-25 indolin-2-oni ; : NMR (CDCI3) 6: 9,21 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 - 6,94 (m, 10H), 4,77 (dd, J = 4,3, 5,9 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 5,9 Hz, 14,5 Hz, 1H), 3,85 - 3,45 (m, 5H), 30 3,01 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H) U1 11:652
Esimerkki 146 (RS)-3-(etoksikarbonyylimetyyli)-1-(2,2-dietok-sietyyli) -3- (Ν' - (3-metoksifenyyli)ureido)indolin-2-oni 5 Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 107, paitsi että lähdettiin (RS )-1-(2,2-di-etoksietyyli)-3-(N'-(3-metoksifenyyli)ureido)indolin-2-onista esimerkissä käytetyn (RS)-l-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N' - (4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onin asemesta.
10 NMR (CDC13) 6: 7,32 - 6,90 (m, 9H), 6,56 (dd, J = 1,8, 8.2 Hz, 1H), 4,79 - 4,75 (m, 1H), 4,11 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 6,0, 14,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,65 (m, 5H), 3,73 (s, 3H), 2,93 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1,20 - 1,05 (m, 9H) 15 Esimerkki 147 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(hydroksikar-bonyylimetyyli)-3-(N'-(3-metoksifenyyli)ureido)in-dolin-2-oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin 20 esimerkissä 108, paitsi että lähdettiin (RS )-3-(etoksikarbonyylimetyyli )-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(3-metoksi-fenyyli)ureido)indolin-2-onista esimerkissä 108 käytetyn (RS)-3-(etoksikarbonyylimetyyli )-1-( 2,2-dietoksietyyli)-3-: (Ν'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onin asemesta.
. . 25 NMR (CDCI3) 6: 7,85 (s, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 7,06 - , 6,92 (m, 5H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 4,77 - 4,74 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 6,1, 14,5 Hz, 1H), 3,79 - 3,49 (m, 5H), 3,61 (s, 3H), 2,90 (d, ; 15,8 Hz, 1H), 2,70 (d, 15,8 Hz, 1H), 1,17 - 1,08 (m, 6H) 30 Esimerkki 148 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-metoksifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli)-3-(N' - (3-metoksifenyyli) -ureido)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,50 g (RS)-l-(2,2-dietoksi-35 etyyli)-3-(hydroksikarbonyylimetyyli)-3-(N'-(3-metoksi- 112652 112 fenyyli)ureido)indolin-2-onia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin peräkkäisesti 0,140 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 0,090 ml tionyylikloridia 0 °C:ssa, mitä seurasi 30 minuutin sekoittaminen 0 °C:ssa. Seokseen lisättiin lisäk-5 si 0,140 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 0,190 g 4-metok-sianiliinia 0 °C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti ja pestiin sitten vesipitoisella natriiumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka tuo-10 te puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (hek-saani/etyyliasetaatti = 2/1) antamaan 0,54 g (88 %) otsik-koyhdistettä.
Rf = 0,76 (dikloorimetaani/metanoli = 10/1) NMR (CDC13) 6: 8,51 (s, 1H), 7,45 - 6,44 (m, 14H), 4,78 15 (dd, J = 4,4, 5,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 5,9, 14,2 Hz, 1H), 3,84 - 3,47 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,97 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Esimerkit 149 - 158 20 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 148, paitsi että esimerkissä 148 käytetyn 4-metoksianiliinin asemesta käytettiin eri amiineja. Esimerkki 149 (RS)-3-((4-kloorif enyyli) aminokarbonyy lime tyyli)-1-25 (2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(3-metoksifenyyli)urei- do)indolin-2-oni
Rf = 0,76 (dikloorimetaani/metanoli = 10/1) NMR (CDCI3) 6: 8,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33 - 6,90 (m, 11H), 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 30 1H), 4,76 (dd, J = 4,0, 5,6 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 5,6, 14,2 Hz, 1H), 3,79 - 3,49 (m, 5H), 3,61 (s, 3H), 2,99 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H) 113 112652
Esimerkki 150 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(3-metoksifenyy-li)ureido)-3-((2-metyylifenyyli)aminokarbonyylime-tyyli)indolin-2-oni 5 Rf = 0,25 (dikloorimetaani/metanoli = 100/3) NMR (CDC13) 6: 8,85 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 7,25 - 6,95 (m, 10H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 4,3, 5,9 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 5,9, 14,5 Hz, 1H), 3,81 - 3,44 (m, 5H), 3,61 (s, 10 3H), 3,00 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,10 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
Esimerkki 151 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((3-metoksifenyyli)-15 aminokarbonyylimetyyli) -3- (Ν' - (3-metoksif enyyli) - ureido)indolin-2-oni
Rf = 0,06 (dikloorimetaani/metanoli = 100/3) NMR (CDClj) 6: 8,72 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30 - 6,92 (m, 10H), 6,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 20 1H), 6,43 (dd, J = 2,3, 7,9 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 4,3, 5,9 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 5,9, 14,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,43 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,00 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 6,9 Hz, 3H) 25 Esimerkki 152 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν' -(3-metoksifenyy- t li)ureido)-3-((3-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli )indolin-2-oni
Rf = 0,25 (dikloorimetaani/metanoli = 100/3) 30 NMR (CDCI3) 6: 8,66 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,28 - 6,87 (m, 11H), 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 4,3, 5,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 5,9, 14,5 Hz, 1H), 3,81 - 3,42 (m, 5H), 3,60 (s, 3H), 3,00 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 35 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 6,9 Hz, 3H) 114 112652
Esimerkki 153 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((2-metoksifenyyli)-aminokarbonyy lime tyyli) -3- (N' - (3-metoksifenyyli) -ureido)indolin-2-oni 5 Rf = 0,10 (dikloorimetaani/metanoli = 100/3) NMR (CDC13) 6: 8,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 - 6,71 (m, 8H), 6,44 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 4,3, 5,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 5,9, 10 14,2 Hz, 1H), 3,83 - 3,49 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,17 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H) Esimerkki 154 (RS) -1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-fluorifenyyli)-15 aminokarbonyylimetyyli ) -3- (Ν' - (3-metoksifenyyli)- ureido)indolin-2-oni
Rf = 0,16 (dikloorimetaani/metanoli = 100/3) NMR (CDCI3) 6: 8,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,31 - 6,84 (m, 11H), 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 20 4,75 (dd, J = 4,3, 5,6 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 5,6, 14,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,45 (m, 5H), 3,59 (s, 3H), 3,00 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,11 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Esimerkki 155 25 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-(3-metoksifenyy- li)ureido)-3-(n-propyyliaminokarbonyylimetyyli)in-dolin-2-oni
Rf = 0,09 (dikloorimetaani/metanoli = 100/3) NMR (CDCI3) 6: 7,84 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 - 6,96 (m, 30 6H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 4,3, 6,3 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 6,3, 14,2 Hz, 1H), 3,86 . 3,50 (m, 5H), 3,63 (s, 3H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 2,89 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,50 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,17 (t, J = 35 7,3 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H) Π, 112652
Esimerkki 156 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-(3-metoksifenyy-li)ureido) -3- ((4- (N,N1 -dimetyyliaminofenyyli)amino-karbonyylimetyyli)indolin-2-oni 5 Rf = 0,21 (dikloorimetaani/metanoli = 100/3) NMR (CDC13) 6: 8,58 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,26 - 6,90 (m, 8H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,79 - 4,73 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 5,9, 14,2 Hz, 1H), 3,84 - 3,45 (m, 5H), 10 3,58 (s, 3H), 2,97 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,65 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Esimerkki 157 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-metoksikarbonyy-15 lifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(Ν' -(3-metoksi- fenyyli)ureido)indolin-2-oni
Rf = 0,27 (dikloorimetaani/metanoli = 100/3) NMR (CDCI3) 6: 9,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 - 7,17 (m, 20 3H), 7,01 - 6,90 (m, 4H), 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 4,3, 5,9 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 5,9, 14,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80 - 3,44 (m, 5H), 3,56 (s, 3H), 3,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 25 6,9 Hz, 3H)
Esimerkki 158 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(3-metoksifenyyli ) ureido )-3-(( 5-etyylipyrido-2-yyli) aminokarbonyylimetyyli )indolin-2-oni 30 Rf = 0,24 (dikloorimetaani/metanoli = 100/3) NMR (CDCI3) 6: 9,48 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,41 - 6,90 (m, 8H), 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,78 - 4,75 (m, 1H), 3,90 (br, 2H), 3,72 - 3,45 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 35 3,10 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,13 (t, 7,3 Hz, 3H), 1,07 (t, 7,3 Hz, 3H) „« Π2652
Esimerkki 159 (RS)-1-(formyylimetyyli)-3-(Ν' -(3-metoksifenyyli)-ureido)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyy-li)indolin-2-oni 5 Liuokseen, jossa oli 1,61 g (RS)-l-(2,2-dietoksi- etyyli )-3-(N'-(3-metoksifenyyli)ureido)-3-((4-metyyli-fenyyli)aminokarbonyylimetyyli)indolin-2-onia 40 ml:ssa asetonia, lisättiin 10 ml vettä ja 1 ml väkevää vetyklori-dihappoa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi 10 tuntia, Reaktioseos kaadettiin veteen ja näin muodostunut sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin etyylieetterillä antamaan 1,11 g (79 %) otsikkoyhdistettä.
NMR (DMS0-d6) 6: 10,06 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 - 6,82 (m, 15 8H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,89 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H)
Esimerkki 160 20 (RS)-3-(Ν'-(3-metoksifenyyli)ureido)-1-(2-(N,N-di- metyyliamino) etyyli) -3- ((4-metyylifenyyli)aminokar-bonyylimetyyli)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,386 g (RS)-l-(formyylimetyy-:li)-3-(N' -(3-metoksifenyyli)ureido)-3-( (4-metyylifenyyli )-; 25 aminokarbonyylimetyyli )indolin-2-onia 50 ml: ssa metanolia, lisättiin 0,8 g dimetyyliamiinihydrokloridia huoneenlämpötilassa ja 1,0 g natriumsyanidiboorihydridiä lisättiin sitten siihen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi päivä, mitä seurasi väkevöinti. Konsentraatti laimen-30 nettiin dikloorimetaanilla ja pestiin vesipitoisella nat-riumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka tuote pestiin dikloorimetaanilla antamaan 0,107 g (26 %) otsikkoyhdistettä .
112652 117 NMR (CDC13) δ: 10,21 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,32 - 6,84 (m, 10H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 3,94 - 3,59 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,62 - 2,08 (m, 3H), 2,25 (s, 5 9H)
Esimerkki 161 (RS )-1-(2,2-dietoksietyyli) -3- ((4- (N-metyyliamino) -fenyyli)aminokarbonyylimetyyli) -3- (Ν' -(4-metyylife-nyyli)ureido)indolin-2-oni 10 Liuokseen, jossa oli 0,475 g (RS)-1-(2,2-dietoksi- etyyli )-3-((4-trifluorimetyylikarbonyyli-N-metyyliamino)-fenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-( N'-(4-metyylifenyyli)-ureido)indolin-2-onia 50 ml:ssa metanolia, lisättiin 10 ml vesipitoista liuosta, jossa oli 0,50 g kaliumkarbonaattia, 15 huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin yksi päivä, mitä seurasi väkevöinti. Jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka tuote toistokiteytettiin kloroformista antamaan 0,26 g (65 %) 20 otsikkoyhdistettä.
NMR (DMS0-d6) 6: 9,67 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,27 - 7,06 (m, 7H), 6,98 - 6,89 (m, 3H), 6,47 (d, J = * 8,8 Hz, 2H), 5,49 (q, J = 5,9 Hz, 1H), 4,76 - 4,67 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 5,6, 13,8 Hz, 1H), 3,76 - 3,46 (m, 5H), 25 2,76 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 2,41 V. (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 5,0 Hz, 3H)
Esimerkki 162 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((5-indolinyyli)ami-30 nokarbonyylimetyyli)-3-(Ν'-(4-metyylifenyyli)urei- do)indolin-2-oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 161, paitsi että lähdettiin (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli )-3-( ((1-trifluorimetyylikarbonyyli )indolin-5-35 yyli )aminokarbonyylimetyyli )-3- (N' - (4-metyylifenyyli )urei- 112652 118 do)indolin-2-onista esimerkissä 161 käytetyn (RS)-l-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-(N'-trifluorimetyylikarbonyyli-N-metyyliamino)fenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(N'-(4-me-tyylifenyyli)ureido)indolin-2-onin asemesta.
5 NMR (DMSO-d6) 6: 9,67 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,36 - 6,86 (m, 10H), 6,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,77 - 4,67 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 5,9, 14,2 Hz, 1H), 3,76 - 3,24 (m, 7H), 2,87 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 10 1,11 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Esimerkki 163 (RS )-1-(2,2-dietoksietyyli) -3- ((4-hydroksikarbonyy-lifenyyli) aminokarbonyylimetyyli) -3- (N' -(4-metyyli-fenyyli)ureido)indolin-2-oni 15 Liuokseen, jossa oli 0,588 g (RS)-1-(2,2-dietoksi-
etyyli)-3-((4-metoksikarbonyylifenyyli)aminokarbonyyli-metyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia 30 ml:ssa metanolia, lisättiin 5 ml vesipitoista liuosta, jossa oli 0,20 g kaliumhydroksidia (85 %) huoneenlämpöti-20 lassa. Seosta sekoitettiin yksi päivä, mitä seurasi väkevöinti. Vesipitoinen kerros säädettiin pH-arvoon 2 2 N
vetykloridihapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaa-: ’ : ninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu raaka tuote puhdistettiin silikageeli-. 25 pylväskromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) antamaan 0,56 g (98 %) otsikkoyhdistettä.
NMR (DMS0-d6) 6: 12,95 - 12,45 (br, 1H), 10,33 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,30 - 6,83 (m, 8H), 4,76 - 30 4,66 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 5,7, 13,7 Hz, 1H), 3,78 - 3,40 (m, 5H), 2,94 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,11 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 119 112652
Esimerkki 164 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3- ((4-hydroksikarbonyy-limetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyyli fenyyli)ureido)indolin-2-oni 5 Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 163, paitsi että lähdettiin (RS)-l-(2,2-dietoksietyyli )-3-( (4-metoksikarbonyylimetyylifenyyli )amino-karbonyy lime tyyli )-3-(N' -(4-metyylif enyyli ) ureido )indolin- 2-onista esimerkissä 163 käytetyn (RS)-l-(2,2-dietoksi-10 etyyli )-3-((4-metoksikarbonyylifenyyli)aminokarbonyylime-tyyli)-3-( N'-(4-metyylifenyyli Jureido)indolin-2-onin asemesta.
NMR (CDC13) 6: 8,73 (s, 1H), 7,55 - 7,37 (br, 1H), 7,32 - 6,77 (m, 14H), 4,85 - 4,74 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 15 5,7, 14,3 Hz, 1H), 3,85 - 3,35 (m, 7H), 2,95 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,15 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Esimerkki 165 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3- (N' - (4-hydroksikar-20 bonyylifenyyli)ureido)-3-((4-metyylifenyyli)amino- karbonyylimetyyli)indolin-2-oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin : : esimerkissä 163, paitsi että lähdettiin (RS )-3-( N'-(4- ; · etoksikarbonyylifenyyli)ureido)-l-(2,2-dietoksietyyli)-3- 25 ((4-metyylifenyyli )aminokarbonyy lime tyyli )indolin-2-onista ; , , esimerkissä 163 käytetyn (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3- (( 4-metoksikarbonyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onin asemesta.
Rf = 0,05 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) 30 NMR (DMS0-d6) 6: 9,97 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 - 6,89 (m, UH), 4,75 (dd, J = 4,0, 5,4 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 5,4, 13,2 Hz, 1H), 3,74 - 3,22 (m, 5H), 2,86 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 35 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 120 112652
Esimerkki 166 (RS) -3- (Ν’ - (4-aminofenyyli)ureido) -1-(2,2-dietoksi-etyyli)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyy-li)indolin-2-oni 5 Suspensiota, jossa oli 0,62 g (RS)-l-(2,2-dietoksi- etyyli)-3-((4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(N'-(4-nitrofenyyli)ureido)indolin-2-onia ja 20 ml 5-%:ista Pd/C 100 ml:ssa etanolia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia vedyn ilmakehässä. Reaktioseos suo-10 datettiin Ceriten läpi ja suodos väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (heksaani/ etyyliasetaatti = 1/1) antamaan 0,33 g (57 %) otsikko- yhdistettä.
NMR (CDC13) 6: 8,31 (s, 1H), 7,33- 6,94 (m, 11H), 6,62 (s, 15 1H), 6,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,75 (dd, J = 4,4, 5,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 5,9, 14,1 Hz, 1H), 3,79 - 3,52 (m, 7H), 2,92 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,51 (d, J * 14,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 20 Esimerkki 167 (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(4-dimetyyli-aminofenyyli)ureido-3-((4-metyylifenyyli)aminokar-bonyylimetyyli)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,148 g (RS )-3-( N'-(4-amino-, ,·, 25 fenyyli)ureido)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-metyylife- • nyyli)aminokarbonyylimetyyli)indolin-2-onia 20 ml:ssa me- tanolia, lisättiin peräkkäisesti 0,1 ml formaliinin vesipitoista liuosta ja 0,104 g natriumsyaaniboorihydridiä. Seos neutraloitiin 2 N vetykloridihapolla ja siihen lisät-30 tiin molekyyliseuloja 4 A, mitä seurasi kolmen tunnin se-koittaminen huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin Ceriten läpi ja suodos väkevöitiin. Konsentraatti laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros kui-35 vattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin.
112652 121
Saatu raaka tuote puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) antamaan 0,120 g (77 %) otsikkoyhdistettä.
Rf = 0,11 (heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) 5 NMR /CDC13) 6: 8,32 (s, 1H), 7,35 - 6,54 (m, 13H), 6,41 (s, 1H), 4,76 (dd, J = 3,9, 6,3 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 6,3, 13,7 Hz, 1H), 3,81 - 3,53 (m, 5H), 2,81 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,89 (s, 6H), 2,51 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,16 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 10 6,3 Hz, 3H)
Esimerkit 168 - 170
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 71, paitsi että käytettiin esimerkissä 71 käytettyä (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'-(4-metyylife-15 nyyli)ureido)indolin-2-onia niin, että (4-metyylifenyyli)- ureido osa korvattiin eri substituoiduilla ureidoilla lähtöaineena ja korvaamalla esimerkissä 71 käytetty N-p-to-lyyli-2-bromiasetamidi eri bromiasetamidijohdannaisilla reagoivana aineena.
20 Esimerkki 168 (RS) -3- ((4-kloorifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(N' - (4-kloorifenyyli )ureido-l- (2,2-dietoksietyyli) -; :: indolin-2-oni
Rf = 0,29 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 1/1) ·; 25 NMR (CDCI3) 6: 8,51 (s, 1H), 7,44 - 7,00 (m, 14H), 4,78 Λ (dd, J = 4,9, 5,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 5,4, 14,2 Hz, 1H), 3,83 - 3,48 (m, 5H), 2,99 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,00 - 1,08 (m, 6H)
Esimerkki 169 30 (RS)-3-( (4-kloorifenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-l- (2,2-dietoksietyyli) -3- (N1 - (4-metoksif enyyli )uei-do)indolin-2-oni NMR (DMS0-d6) 6: 10,14 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,57 - 6,70 (m, 13H 4,72 (dd, J = 4,3, 5,9 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 5,9, 35 14,4 Hz, 1H), 3,71 - 3,50 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 2,88 (d, 112652 122 J = 14,8 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,11 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Esimerkki 170 (RS) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3-( (4-fluorifenyyli) -5 aminokarbonyylimetyyli)-3-(Ν' - (4-fluorifenyyli) - ureido)indolin-2-oni NMR CDC13) 6: 8,40 (s, 1H), 7,42 - 6,78 (m, 14H), 4,78 (dd, J = 4,3, 5,9 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 5,9, 14,5 Hz, 1H), 3,81 - 3,52 (m, 5H), 2,98 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,63 (d, 10 J = 14,5 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
Vertailuesimerkki 26 L-mentyyli bromiasetaatti ja D-mentyyli bromiase-taatti 15 Liuokseen, jossa oli 83,4 g bromietikkahappoa ja 78,1 g L- (tai D-) mentolia 1 l:ssa tolueenia, lisättiin 300 mg p-tolueenisulfonihappoa ja seosta palautusjäähdytettiin kuusi tuntia poistaen vesi atseotrooppisesti tolu-eenilla. Reaktioseos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella 20 natriumvetykarbonaatilla ja orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös tislattiin alennetussa paineessa antamaan 128 g (93 %) otsikkoyhdistettä.
NMR (CDCI3) 6: 4,73 (dt, J = 5,10 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 25 2,20 - 0,80 (m, 9H), 0,89 (d, J = 7 Hz, 6H), 0,79 (d, J = 7 Hz, 3H)
Esimerkki 171 3-( RS )-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(L-mentoksi)kar-bonyylimetyyli-3- (Ν' -(4-metyylifenyyli)ureido)indo-30 lin-2-onijal-(2,2-dietoksietyyli)-3-(L-mentoksi)- karbonyylimetyyli-3-(Ν'-(4-metyylifenyyli)ureido)-indolin-2-onin yksittäinen diastereomeeri (HPLCrn toinen fraktio) 3-(RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(L-mentoksi)kar-35 bonyylimetyyli-3-(N' - (4-metyylifenyyli )ureido)indolin-2- 112652 123 oni valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 71, paitsi että käytettiin L-mentyylibromiasetaattia reagoivana aineena esimerkissä 71 käytetyn N-p-tolyyli-2-bromi-asetamidin asemesta. Tuote analysoitiin korkean erotus-5 kyvyn nestekromatografiällä.
HPLC-olosuhteet:
Pylväs: YMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (läpimitta) x 30 cm) Kehitysliuotin: heksaani/isopropyylialkoholi = 100/1 Virtausnopeus: 1,0 ml/minuutti 10 Havainto: UV 254 nm
Ensimmäinen jae: 53 osaa (retentioaika = 38 minuuttia) Toinen jae: 47 osaa (retentioaika = 42 minuuttia)
Diastereomeerinen seos toistokiteytettiin kahdesti di-isopropyylieetteristä antamaan l-(2,2-dietoksietyyli)-15 3-(L-mentoksi)karbonyylimetyyli-3-(N'-(4-metyylifenyyli)- ureido)indolin-2-onin yksittäinen diastereomeeri neulasina.
NMR (CDC13) 6: 7,33 - 7,18 (m, 3H), 7,18 - 6,91 (m, 5H), 6.87 (s, 2H), 4,76 (dd, J = 4,4, 5,5 Hz, 1H), 4,69 (dt, 20 J = 3,8, 10,8 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 5,5, 13,1 Hz, 1H), 3.88 - 3,45 (m, 5H), 2,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,88 - 0,99 (m, 9H), 1,16 ; (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,88 (d, , J = 6,2 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 0,70 (d, J = •t 25 6,8 Hz, 3H)
Tuote analysoitiin korkean erotuskyvyn nestekroma-tografialla.
HPLC-olosuhteet:
Pylväs: YMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (läpimitta) x 30 cm) 30 Kehitysliuotin: heksaani/isopropyylialkoholi = 100/1 Virtausnopeus: 1,0 ml/minuutti Havainto: UV 254 nm Jae: retentioaika = 42 minuuttia.
124 1 12652
Esimerkki 172 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(L-mentoksi)karbonyyli-metyyli-3- (Ν' - (4-metyylifenyyli )ureido) indolin-2-onin yksittäinen diastereomeeri (HPLCtn ensimmäinen 5 jae)
Liuokseen, jossa oli 10,4 g (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli )-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin hitaasti 52,5 ml 0,5 M litium-t-butoksidiliuosta (valmistettu n-10 butyylilitiumista ja t-butanolista) kuivassa tetrahydrofu-raanissa huoneenlämpötilassa typen ilmakehässä ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 8,10 g L-mentyyli-bromiasetaattia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 15 0 °C:ssa, mitä seurasi kahdeksan tunnin sekoittaminen 0 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin vesipitoiseen natriumklo-ridiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väke-vöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-20 grafisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 3/1) ja toistoki-teytettiin sitten metanolipitoisesta vedestä antamaan 7,55 g (48 %) otsikkoyhdistettä.
HPLC-olosuhteet:
Pylväs: YMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (läpimitta) x 30 cm) 25 Kehitysliuotin: heksaani/isopropyylialkoholi = 100/1 Virtausnopeus: 1,0 ml/minuutti Havainto: UV 254 nm Jae: retentioaika = 38 minuuttia Rf = 0,44 (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1 30 NMR (CDC13) 6: 7,41 - 6,91 (m, 8H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,75 (dd, J = 4,6, 5,7 Hz, 1H), 4,64 (dt, J = 4,1, 11,1 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 5,7, 14,6 Hz, 1H), 3,89 - 3,45 (m, 5H), 3,03 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,98 - 1,80 (br, 1H), 1,80 - 1,55 (br, 35 3H), 1,55 - 1,30 (br, 1H), 1,30 - 0,75 (br, 4H), 1,17 (t.
112652 125 J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,64 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
Esimerkki 173 5 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(D-mentoksi)karbonyyli- metyyli-3- (Ν’ - (4-metyylif enyyli) ureido) indolin-2-onin yksittäinen diastereomeeri (HPLC:n ensimmäinen jae)
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin 10 esimerkissä 172, paitsi että esimerkissä 172 käytetty L-mentyylibromiasetaatti korvattiin D-mentyylibromiasetaa-tilla.
HPLC-olosuhteet:
Pylväs: YMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (läpimitta) x 30 cm) 15 Kehitysliuotin: heksaani/isopropyylialkoholi = 100/1 Virtausnopeus: 1,0 ml/minuutti Havainto: UV 254 nm Retentioaika: 38 minuuttia Rf = 0,44 (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) 20 NMR (CDC13) 6: 7,41 - 6,91 (m, 8H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,75 (dd, J = 4,6, 5,7 Hz, 1H), 4,64 (dt, J = 4,1, 11,1 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 5,7, 14,6 Hz, 1H), 3,89 - 3,45 (m, 5H), 3,03 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,98 - 1,80 (br, 1H), 1,80 - 1,55 (br, /, 25 3H), 1,55 - 1,30 (br, 1H), 1,30 - 0,75 (br, 4H), 1,17 (t, ;v J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,64 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
Esimerkki 174 30 (+)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-metyylifenyyli)amino- karbonyylimetyyli-3-(Ν’ -(4-metyylifenyyli)ureido)-indolin-2-oni (1) (+)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-hydroksikarbonyy-limetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni 35 Liuokseen, jossa oli 5,30 g 3-( + )-1-(2,2-dietoksi- etyyli)-3-(L-mentoksi)karbonyylimetyyli-3-(N'-(4-metyyli- 112652 126 fenyyli)ureido)indolin-2-onia 150 ml:ssa metanolia, lisättiin 30 ml vesipitoista liuosta, jossa oli 1,00 g kalium-hydroksidia (85 %) huoneenlämpötilassa. Seosta palautus-jäähdytettiin kolme tuntia ja väkevöitiin. Jäännökseen 5 lisättiin vettä ja seos pestiin kloroformilla. Vesipitoinen kerros säädettiin arvoon pH 2 2 N vetykloridihapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan 2,8 g 10 otsikkoyhdistettä.
NMR (CDC13) 6: 7,74 (s, 1H), 7,35 - 6,70 (m, 10H), 4,73 (dd, J = 4,4, 5,9 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 5,9, 14,6 Hz, 1H), 3,86 - 3,38 (m, 5H), 2,90 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 15 3H), 1,08 (t, J = 6,8 Hz, 3H) (2) ( + )-1-(2,2-dietoksietyyli ) -3- (4-metyyli fenyyli) aminokarbonyy 1 imetyy 1 i-3-(N'-(4-metyy 1 i f enyy li)ureido) -indolin-2-oni 100 ml:aan dikloorimetaania liuotettiin 2,8 g (+)-20 1—(2,2-dietoksietyyli)-3-hydroksikarbonyylimetyyli-3-(N'- (4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia ja 1,20 g 4-di-metyyliaminopyridiiniä, 1,90 g l-etyyli-3-(3-dimetyyli-aminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia ja 1,1 g p-tolu-: idiiniä lisättiin siihen peräkkäisesti. Seosta sekoitet- 25 tiin 18 tuntia ja väkevöitiin. Konsentraatti laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin peräkkäisesti laimealla vetykloridihapolla ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumve-tykarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka tuote puhdistet-30 tiin silikageelipylväskromatografisesti (heksaani/etyyli-asetaatti = 2/1) antamaan 3,90 g (81 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena. Saatu yhdiste havaittiin optisesti puhtaaksi analysoituna korkean erotuskyvyn nestekromato-grafiällä käyttäen optisesti aktiivista pylvästä (CHIRAL- 112652 127 CEL OD, jonka on valmistanut Daicel Chemical Industries, Ltd).
Rf = 0,21 (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDC13) 6: 8,33 (s, 1H), 7,33 - 6,91 (m, 14H), 4,77 5 (dd, J = 4,4, 5,6 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 5,6, 14,1 Hz, 1H), 3,82 - 3,48 (m, 5H), 2,97 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 6,8 Hz, 1H) [a]2p = 27,9 0 (c = 3,05, CHC13) 10 Esimerkki 175 (-)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(4-metyylifenyyli)ami-nokarbonyylimetyyli-3- (Ν' - (4-metyylifenyyli)urei-do)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 1,86 g 1-(2,2-dietoksietyyli)-15 3-(L-mentoksi)karbonyylimetyyli-3-(N'-(4-metyylifenyyli)- ureido)indolin-2-onin yksittäistä diastereomeeriä (HPLC:n ensimmäinen jae) 20 mltssa etanolia, lisättiin 10 ml vesipitoista liuosta, jossa oli 0,07 g kaliumhydroksidia (85 %) huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin 20 70 °C:ssa yksi tunti, mitä seurasi väkevöinti. Vettä li sättiin jäännökseen ja seos pestiin kloroformilla. Vesipitoinen kerros säädettiin pH-arvoon 2 lisäämällä 2 N vety-kloridihappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen : ; kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väke- : 25 vöitiin antamaan 0,88 g (-)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-hyd- ; roksikarbonyylimetyyli-3-(N'-(4-metyylifenyyli)ureido)in- dolin-2-onia. Saatu tuote liuotettiin 50 ml:aan dikloori-metaania ja 0,52 g l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidihydrokloridia ja 0,29 g p-toluidiiniä lisät-30 tiin peräkkäisesti siihen. Seosta sekoitettiin 18 tuntia ja laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin peräkkäisesti laimealla vetykloridihapolla ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu 35 raaka tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografi- 112652 128 sesti (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) antamaan 0,90 g (90 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena. Saadun yhdisteen havaittiin olevan optisesti puhdas analysoituna korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä käyttäen opti-5 sesti aktiivista pylvästä (CHIRALCEL OD, jonka on valmistanut Daicel Chemical Industries, Ltd). Rf-ja NMR-tulokset ovat samanlaiset kuin esimerkin 174 yhdisteelle.
[ol]2d = -27,6 ° (c = 1,00, CHC13)
Esimerkit 176 - 181 10 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 174, paitsi että esimerkissä 174 käytetty p-toluidiini korvattiin eri amiineilla tai alkoholeilla reagoivana aineena.
Esimerkki 176 15 (+)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(4-jodifenyyli)amino- karbonyylimetyyli-3-(Ν’-(4-metyylifenyyli)ureido)-indolin-2-oni NMR (CDCI3) 6: 8,60 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 - 6,94 (m, UH), 6,84 (s, 1H), 4,77 (dd, J = 4,4, 20 6,3 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 6,3, 10,4 Hz, 1H), 3,82 - 3,46 (m, 5H), 2,96 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,20 - 1,07 (m, 6H)
Esimerkki 177 (+)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(2-bromietoksi)kar-25 bonyylimetyyli-3-(N1 - (4-metyylifenyyli )ureido) in- : ; dolin-2-oni : Rf = 0,14 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDClj) 6: 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,16 - 6,98 (m, 6H), 6,61 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,73 (dd, J = 4,9, 5,9 Hz, 30 1H), 4,38 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 5,9, 8,3 Hz, 1H), 3,84 - 3,51 (m, 5H), 3,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,8 Hz, 3H) MS (m/e): 563, 561 (M+), 517, 515, 438, 158, 103 112652 129
Esimerkki 178 (+)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(2-jodietoksi)kar-bonyy 1 ime tyy 1 i-3-(N'-(4 -metyyl i f enyy 1 i) ureido) indo-lin-2-oni 5 Rf = 0,14 (n-heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDC13) 6: 7,31 - 6,98 (m, 8H), 6,50 (s, 2H), 4,75 (dd, J = 4,9, 5,8 Hz, 1H), 4,34 (dt, J = 1,5, 6,9 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 5,8 H , 14,2 Hz, 1H), 3,85 - 3,52 (m, 5H), 3,19 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,64 (d, 10 J = 15,1 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H) MS (m/e): 609 (M+), 563, 535, 414, 103 [α]2ρ = +8,6 0 (c = 1,00, CHCI3)
Esimerkki 179 15 ( + )-1-(2,2-dietoksietyyli) -3- (N' - (4-metyylifenyy- li ) ureido) - 3- (5-metyylipyrido-2-yyli ) aminokar-bonyylimetyyli)indolin-2-oni NMR-tulokset olivat samanlaiset kuin esimerkin 138 yhdisteelle.
20 [a] 2p = +53,7 0 (c = 1,09, CHC13)
Esimerkki 180 ( + )-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((4-(Ν,Ν-dimetyyliami-no) fenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(Ν'- (4-metyy-lifenyyli)ureido)indolin-2-oni 25 NMR-tulokset olivat samanlaiset kuin esimerkin 130 yhdisteelle.
·, [a]2* = +55,09 0 (c = 1,02, CHC13)
Esimerkki 181 (+)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-((2-metoksipyrido-5- 30 yyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyylifenyy- li)ureido)indolin-2-oni NMR-tulokset olivat samanlaiset kuin esimerkin 143 ; yhdisteelle.
[αΫΙ = +22,54 ° (c = 1,02, CHC13) 130 112652
Esimerkit 182 - 184
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 175, paitsi että käytettiin eri amiineja reagoivana aineena esimerkissä 175 käytetyn p-toluidiinin 5 asemesta.
Esimerkki 182 (-)-1-(2,2-dietoksietyyli) -3- (N' - (4-metyylifenyy-li)ureido)-3-((5-metyylipyrido-2-yyli)aminokar-bonyylimetyyli)indolin-2-oni 10 NMR-tulokset olivat samanlaiset kuin esimerkin 138 yhdisteelle.
[a]2p = -58,83 ° (c = 1,03, CHC13)
Esimerkki 183 (-) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3- ((4- (N,N-dimetyyliami-15 no)fenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(N'-(4-metyy- lifenyyli)ureido)indolin-2-oni NMR-tulokset olivat samanlaiset kuin esimerkin 130 yhdisteelle.
[a]2* = -60,91 · (c = 1,06, CHC13) 20 Esimerkki 184 (-)-1-(2,2-dietoksietyyli) -3- ((2-metoksipyrido-5-yyli) aminokarbonyy limetyyli) -3- (N' - (4-me tyyli fenyyli )ureido)indolin-2-oni NMR-tulokset olivat samanlaiset kuin esimerkin 143 25 yhdisteelle.
• ; [a]2® = -25,19 ° (c = 1,04, CHC13)
Esimerkki 185 (3RS)-l-(2,2-dietoksietyyli)-3-(L-mentoksi)kar-bonyylimetyyli-3- (N' -(3-metoksifenyyli)ureido)in-30 dolin-2-oni ' ; Liuokseen, jossa oli 0,207 g (RS)-l-(2,2-dietoksi- e tyyli)-3-(N'-(3-metoksifenyyli)ureido)indolin-2-onia 4 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 0,5 ml 1 M kalium-t-butoksidiliuosta kuivassa dimetyylisulfoksidissa 35 huoneenlämpötilassa typen ilmakehässä. Seoksen 30 minuutin 112652 131 sekoittamisen jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 0,166 g L-mentyylibromiasetaattia 2 ml:ssa kuivaa di-metyylisulfoksidia, mitä seurasi sekoittaminen tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin vesipitoi-5 seen natriumkloridiliuokseen ja uutettiin etyylieetteril- lä. Etyylieetterikerros kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 3/1) antamaan 0,170 g (56 %) otsikkoyhdistettä. Korkean 10 erotuskyvyn nestekromatografian perusteella havaittiin, että tuote koostui molemmista diastereomeereistä suhteessa n. 1:1.
HPLC-olosuhteet:
Pylväs: YMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (läpimitta) x 30 cm) 15 Kehitysliuotin: heksaani/isopropyylialkoholi = 100/1
Virtausnopeus: 1,0 ml/minuutti Havainto: UV 254 nm
Jakeet: 56 osaa (retentioaika = 47 minuuttia) 44 osaa (retentioaika = 52 minuuttia) 20 Rf = 0,36 (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CHC13) 6: 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,16 - 6,92 (m, 5H), 6,79 - 6,75 (m, 2H), 6,57 - 6,52 (m, 1H), 4,80 - 4,75 (m, 1H), 4,72 - 4,62 (m, 1H), 3,99 - 3,51 (m, 6H), 3,71 (s, ; 3H), 3,01 (d, J = 14,8 Hz, 0,5 H), 2,96 (d, J = 15,2 Hz, : 25 0,5H), 2,62 (d, J = 15,2 Hz, 0,5H), 2,54 (d, J = 14,8 Hz, . 0,5H), 1,83 - 1,71 (br, 1H), 1,65 - 1,59 (m, 4H), 1,42 - 0,57 (m, 3H), 1,21 - 1,09 (m, 6H), 0,89 (d, J = 6,9 Hz, 1,5H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 1,5H), 0,82 (d, J = 6,9 Hz, 1,5H), 0,77 (d, J = 6,9 Hz, 1,5H), 0,70 (d, J = 6,9 Hz, 30 1,5H), 0,64 (d, J = 6,9 Hz, 1,5H) 132 112652
Esimerkki 186 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(L-mentoksi)karbonyyli-metyyli-3- (Ν' - (3-metoksif enyyli )ureido) indolin-2-onin yksittäinen diastereomeeri (HPLC:n ensimmäinen 5 jae)
Sama menetelmä kuin esimerkissä 172 toistettiin, paitsi että käytettiin (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-( N'-(3-metoksifenyyli)ureido)indolin-2-onia lähtöaineena. Raaka tuote toistokiteytettiin isopropyylieetteristä antamaan 10 otsikkoyhdiste neulasina 32 %:n saantona. Korkean erotuskyvyn nestekromatografia-analyysin perusteella havaittiin, että tuote koostui yhdestä diastereomeeristä. HPLC-olosuhteet:
Pylväs: YMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (läpimitta) x 30 cm) 15 Kehitysliuotin: heksaani/isopropyylialkoholi = 100/1 Virtausnopeus: 1,0 ml/minuutti Havainto: UV 254 nm Retentioaika: 47 minuuttia Rf = 0,36 (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) 20 NMR (CHC13) 6: 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 6,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,79 - 6,73 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = / 5,3, 5,9 Hz, 1H), 4,75 - 4,61 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 5,9, 15,9 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 5,3, 15,9 Hz, 1H), 3,73 - 3,54 ;Y; 25 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 1,91 (br, 1H), 1,87 (br, 1H), 1,67 (m, 4H), 1,36 - 0,71 (m, 3H), 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H), • ·. 1,11 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 0,66 (d, J = 7,0 Hz, 3H)
Esimerkki 187 30 1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(D-mentoksi)karbonyyli- metyyli-3-(N'-(3-metoksif enyyli )ureido) indolin-2-onin yksittäinen diastereomeeri (HPLC:n ensimmäinen jae)
Sama menetelmä kuin esimerkissä 172 toistettiin, 35 paitsi että käytettiin (RS)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(N'- 112652 133 (3-metoksifenyyli)ureido)indolin-2-onia lähtöaineena ja L-mentyylibromiasetaatti korvattiin D-mentyylibromiasetaa-tilla lähtöaineena. Raa'an tuotteen toistokiteyttäminen isopropyylieetteristä antoi otsikkoyhdisteen neulasina 5 32 %:n saantona. Korkean erotuskyvyn nestekromatografia- analyysin perusteella yhdisteen todettiin koostuvan yhdestä diastereomeeristä. Koska yhdiste on esimerkin 186 yhdisteen enantiomeeri, HPLC-ja NMR-tulokset ovat samat kuin edeltävälle yhdisteelle.
10 Esimerkki 188 ( + )-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(4-metyylifenyyli)ami-nokarbonyylimetyyli-3- (Ν' - (3-metoksifenyyli)urei-do)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 2,57 g l-(2,2-dietoksietyyli)-15 3-(L-mentoksi)karbonyylimetyyli-3-(N'-(3-metoksifenyyli)- ureido)indolin-2-onin yksittäistä diastereomeeriä (HPLC:n ensimmäinen jae) 150 ml:ssa etanolia, lisättiin 50 ml vesipitoista liuosta, jossa oli 0,60 g kaliumhydroksidia (85 %) huoneenlämpötilassa. Seosta kuumennettiin palautus-20 jäähdyttäen yksi tunti, mitä seurasi väkevöinti. Vettä lisättiin jäännökseen ja seos pestiin kloroformilla. Vesipitoinen kerros säädettiin pH-arvoon 2 2 N vetykloridiha- : : polla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros : kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin 25 antamaan 1,90 g (+)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-hydroksikar- : V. bonyylimetyyli-3-( N' - (3-metoksifenyyli )ureido ) indolin-2- I * ; onia.
30 ml:aan dikloorimetaania liuotettiin 0,5 g (+)-l-* (2,2-dietoksietyyli )-3-hydroksikarbonyylimetyyli-3- (N' - ( 3- 30 metoksifenyyli)ureido)indolin-2-onia ja 0,22 g l-etyyli-3- (3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia ja 0,20 g p-toluidiiniä lisättiin siihen peräkkäisesti. Seoksen yhdeksän tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäisesti lai-35 mealla vetykloridihapolla ja kyllästetyllä vesipitoisella 134 112652 natriumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriuimsulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) antamaan 0,49 g otsikko-5 yhdistettä valkoisena jauheena.
Rf = 0,21 (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDC13) 6: 8,15 (s, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 6H), 7,13 -6,91 (m, 6H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,4, 7,8 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 4,4, 5,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 10 5,9, 14,1 Hz, 1H), 3,86 - 3,52 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 2,98 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 6,8 Hz, 3H) [a]2® = +33,8 0 (c = 1,07, CHC13)
Esimerkki 189 15 (-)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(4-metyylifenyyli)ami- nokarbonyylimetyyli-3 - (Ν' - (3-metoksifenyyli)urei-do)indolin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 1,89 g l-(2,2-dietoksietyyli)- 3-(D-mentoksi)karbonyylimetyyli-3-(N'-(3-metoksifenyyli)-20 ureido)indolin-2-onin yhtä diastereomeeriä (HPLC:n ensimmäinen jae) 100 ml:ssa etanolia, lisättiin 30 ml vesipitoista liuosta, jossa oli 0,46 g kaliumhydroksidia (85 %) huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa kaksi tuntia, mitä seurasi väkevöinti. Vettä lisättiin konsen-25 traattiin ja seos pestiin kloroformilla. Vesipitoinen kerros säädettiin pH-arvoon 2 lisämällä 2 N vetykloridihappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan 1,76 g (-)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-hydroksikarbonyy-30 limetyyli-3-(N'-(3-metoksifenyyli)ureido)indolin-2-onia.
30 ml:aan dikloorimetaania liuotettiin 0,50 g (-)-1 — (2,2-dietoksietyyli)-3-hydroksikarbonyylimetyyli-3-(Ν' -(3-metoksifenyyli)ureido)indolin-2-onia ja 0,22 g 1-etyy- li-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia 35 ja 0,20 g p-toluidiiniä lisättiin peräkkäisesti siihen.
112652 135
Seoksen yhdeksän tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäisesti laimealla vetykloridihapolla ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivat-5 tiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka tuote puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) antamaan 0,46 g otsikko-yhdistettä valkoisena jauheena. Koska yhdiste on esimerkin 188 yhdisteen enantiomeeri, NMR-tulokset ovat samat kuin 10 edeltävällä yhdisteellä.
[a] 2q = -36,9 0 (c = 1,02, CHC13)
Yhdisteet 190 - 191
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 188, paitsi että käytettiin eri amiineja 15 reagoivana aineena esimerkissä 188 käytetyn p-toluidiinin asemesta.
Esimerkki 190 ( + ) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3- (Ν' -(3-metoksifenyy-li)ureido)-3-((5-metyylipyrido-2-yyli)aminokar-20 bonyylimetyyli)indolin-2-oni
Rf- ja NMR-tulokset olivat samanlaiset kuin esimerkin 158 yhdisteelle.
[a]2p = +54,08 0 (c = 4,03, CHC13)
Esimerkki 191 25 ( + )-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-(Ν'-(3-metoksifenyy- li)ureido)-3-((4-(N'N-dimetyyliaminofenyyli)amino-karbonyylimetyyli)indolin-2-oni
Rf- ja NMR-tulokset olivat samanlaiset kuin esimerkin 156 yhdisteelle.
30 [a]2® = +61,79 0 (c = 1,00, CHC13)
Esimerkit 192 - 193
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 189, paitsi että käytettiin eri amiineja reagoivana aineena esimerkissä 189 käytetyn p-toluidiinin 35 asemesta.
112652 136
Esimerkki 192 (-)-1-(2,2-dietoksietyyli) -3- (Ν' -(3-metoksifenyy-li)ureido)-3-((5-metyylipyrido-2-yyli)aminokar-bonyylimetyyli)indolin-2-oni 5 Rf- ja NMR-tulokset olivat samanlaiset kuin esimer kin 158 yhdisteelle. lal2l = -54,91 ° (c = 1,01, CHC13)
Esimerkki 193 (-) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3- (N' - (3-metoksifenyy-10 li )ureido)-3-( (4-N1 ,N-dimetyyliamino)fenyyli)amino- karbonyylimetyyli)indolin-2-oni
Rf- ja NMR-tulokset olivat samanlaiset kuin esimerkin 156 yhdisteelle.
{αγ\ = -63,99 0 (c = 1,00, CHC13) 15 Esimerkki 194 (+) -1- (2,2-dietoksietyyli) -3- ((4- (N,N-dimetyyliami-no)fenyyli)aminokarbonyylimetyyli)-3-(Ν'-(4-metyy-lifenyyli)ureido)indolin-2-oni kaliumvetysulfaatti Esimerkissä 180 saatu yhdiste sekoitettiin 1 ekvi-20 Valentin kanssa kaliumvetysulfaattia ja seos toistokitey-tettiin metanolista antamaan otsikkoyhdiste neulasina. Sulamispiste: 180 °C (hajoaa) NMR (DMS0-d6) 6: 9,98 (br, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 - 6,80 (m, UH), 4,75 - 25 4,69 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 5,8, 14,6 Hz, 1H), 3,77 - 3,44 (m, 5H), 2,83 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,51 (s, 6H), 2,47 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 6,8 Hz, 3H) [a]2* = +98,88 ° (c - 0,72, MeOH) 30 Vertailuesimerkki 27 1-(2,2-dietoksietyyli)indoli
Liuokseen, jossa oli 12 g indolia 100 mlissa dime-tyylisulfoksidia, lisättiin 6,5 g natriumhydridiä huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 35 yksi tunti ja 20 ml bromiasetaldehydidietyyliasetaalia 112652 137 lisättiin siihen, mitä seurasi yhden tunnin lisäsekoitta-minen 50 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin etyylieetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla 5 ja väkevöitiin antamaan 23 g otsikkoyhdistettä.
NMR (CDC13) 6: 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,03 (m, 3H), 6,48 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,79 - 3,47 (m, 2H), 3,42 - 3,24 (m, 2H), 1,12 (t, J = 10 7,3 Hz, 6H)
Vertailuesimerkki 28 1-(2,2-dietoksietyyli)-3,3-dikloori-indolin-2-oni Suspensioon, jossa oli 23 g 1-(2,2-dietoksietyyli)-indolia ja 31 g kaliumdivetyfosfaattia 1 l:ssa etyyli-15 asetaattia, lisättiin 700 ml 5-%:ista vesipitoista nat-riumhypokloriittiliuosta jäillä jäähdyttäen, mitä seurasi 10 minuutin sekoittaminen tässä lämpötilassa. Seos pestiin peräkkäisesti vedellä ja vesipitoisella kaliumkarbonaatti-liuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä nat-20 riumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa anta maan 31 g otsikkoyhdistettä.
Rf = 0,50 (heksaani/etyyliasetaatti = 3/1) NMR (CDCI3) 6: 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,22 - 6,98 (m, 2H), 4,74 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,84 ; ; 25 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,86 - 3,67 (m, 2H), 3,60 - 3,40 (m, ; 2H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 6H)
Vertailuesimerkki 29 1-(2,2-dietoksietyyli)isatiini V Liuokseen, jossa oli 31 g l-(2,2-dietoksietyyli)- 30 3,3-dikloori-indolin-2-onia 200 ml:ssa dimetyylisulfoksi dia, lisättiin tipoittain 50 ml vesipitoista liuosta, jossa oli 14,5 g natriumhydroksidia, niin että reaktiolämpö-tila ei ylittänyt 20 °C, mitä seurasi 45 minuutin sekoittaminen samassa lämpötilassa. Seokseen lisättiin hitaasti 35 15,5 ml väkevää vetykloridihappoa, mitä seurasi 1,5 tunnin 112652 138 sekoittaminen huoneenlämpötilassa. Etyyliasetaattia lisättiin reaktioseokseen ja seos pestiin peräkkäisesti vedellä ja vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja 5 väkevöitiin antamaan 25 g otsikkoyhdistettä.
Rf = 0,83 (kloroformi/metanoli = 20/1) NMR (CDC13) 6: 7,75 - 6,95 (m, 4H), 4,71 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,89 - 3,40 (m, 6H), 1,16 (t, J = 7 Hz, 6H)
Esimerkki 195 10 (RS) -1- (2,2-etoksietyyli)-3- (N' - (4-metyylifenyyli) - ureido)indolin-2-oni 3,8 Iraan metanolia liuotettiin 176 g isatiinia samalla kuumentaen ja liuos, jossa oli 100 g O-metyylihyd-roksyyliamiinihydrokloridia ja 136 g natriumasetaatti-15 trihydraattia 400 mlrssa vettä, lisättiin siihen. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia, mitä seurasi väkevöinti. Vettä lisättiin jäännökseen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla, 20 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan 192 g (91 %) 3-metoksi-iminoindolin-2-onia. Saatua raakaa tuotetta käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman puhdistusta.
NMR (CDC13) 6: 9,36 (br, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), *: 25 7,34 (dt, J = 1,3, 7,6 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 1,0, 7,6 Hz, ; 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,31 (s, 3H)
Suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (valmistettu pesemällä 50 g 60-%:ista öljymäistä natriumhydridiä hek-saanilla) 1 lrssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin ti-30 poittain liuos, jossa oli 176 g 3-metoksi-iminoindolin-2-onia 3 lrssa N,N-dimetyyliformamidia 0 °Crssa typpivir-tauksessa. Seokseen lisättiin 1 1 N,N-dimetyyliformamidia ja 330 ml bromiasetaldehydidietyyliasetaalia ja seos kuu-: mennettiin 70 “Crseen, jossa sitä sekoitettiin 45 tuntia.
35 Reaktioseos väkevöitiin ja konsentraatti laimennettiin 112652 139 etyyliasetaatilla ja pestiin vesipitoisella natriumklori-diliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan 284 g (97 %) l-(2,2-dietoksietyyli)-3-metoksi-iminoindolin-2-onia.
5 NMR (CDC13) 6: 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 4,70 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,29 (s, 3H), 3,85 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,79 - 3,43 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 6H)
Liuokseen, jossa oli 0,51 g l-(2,2-dietoksietyyli)-10 3-metoksi-iminoindolin-2-onia 30 ml:ssa etanolia, lisättiin 50 mg 5-%:ista Pd/C ja 1 ml 2 N vetykloridihappoa ja saatua suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia vedyn ilmakehässä. Reaktioseos suodatettiin Ceriten läpi ja suodos väkevöitiin. Jäännös suspendoitiin 15 30 ml:aan tolueenia ja 0,25 ml trietyyliamiinia ja 0,27 ml p-tolyyli-isosyanaattia lisättiin siihen, mitä seurasi sekoittaminen huoneenlämpötilassa yksi tunti. Reaktioseos väkevöitiin ja pestiin vedellä antamaan 0,55 g otsikko-yhdistettä.
20 NMR (DMS0-d6) δ: 8,63 (s, 1H), 7,33 - 7,16 (m, 4H), 7,12 - 7,16 (m, 4H), 5,05 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,77 - 4,63 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 5,7, 14,6 Hz, 1H), 3,77 - 3,40 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 25 Esimerkki 196 (+)-3-(p-bromibentsyylioksi)karbonyylimetyyli-l-(2,2-dietoksietyyli)—3-(Ν'- (4-metyylifenyyli)urei-do)indolin-2-oni ·,: · 10 ml:aan dimetyylisulfoksidia liuotettiin 0,336 g 30 (+)-1-(2,2-dietoksietyyli)-3-hydroksikarbonyylimetyyli-3- • ; (N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia. Liuokseen li sättiin peräkkäisesti 0,108 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä, 0,170 g l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imi-dihydrokloridia ja 0,166 g 4-bromibentsyylialkoholia. Saa-35 tua seosta sekoitettiin 18 tuntia, mitä seurasi väkevöin- 112652 140 ti. Konsentraatti laimennettiin etyylieetterillä, pestiin peräkkäisesti laimealla vetykloridihapolla ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla 5 ja väkevöitiin. Raaka tuote puhdistettiin silikageelipyl- väskromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti = 2/1) antamaan 0,219 g (48 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena.
NMR (CDC13) 6: 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 - 6,80 (m, 10 10H), 6,71 (s, 1H, 6,60 (s, 1H), 5,05 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 4,9, 5,9 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 5,9, 14,6 Hz, 1H), 3,83 - 3,30 (m, 5H), 2,97 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 15 3H)
Esimerkki 197 3-( + )-1-(2,2-dietoksietyyli) -3- (Ν' - (4-metyylifenyy-li)ureido)-3-((lR-l-metyylipropoksi)karbonyyli-metyyli)indolin-2-oni 20 Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 196, paitsi että käytettiin R-2-butanolia reagoivana aineena esimerkissä 196 käytetyn 4-bromibentsyy-lialkoholin asemesta.
: NMR (CDCI3) 6: 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,13 - 6,92 (m, 6H), : 25 6,89 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,87 - 4,70 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 5,9, 14,1 Hz, 1H), 3,86 - 3,46 (m, 5H), 2,95 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,55 - 1,37 (m, 2H), 1,21 - 1,00 (m, 9H), 0,81 (t, J = 8.1 Hz, 3H) 30 Esimerkki 198 ( + )-l-formyylimetyyli-3-(4-metyylifenyyli)aminokar-bonyy 1 imetyy 1 i - 3 - (N' - (4-metyy 1 i f enyy 1 i) ureido) indo-lin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 0,227 g (+)-1-(2,2-dietoksi-35 etyyli)-3-(4-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli-3-(N'- 112652 141 (4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia 5 ml:ssa asetonia, lisättiin 5 ml 6 N vetykloridihappoa, mitä seurasi 10 minuutin kuumentaminen palautusjäähdyttäen. Reaktioseos vä-kevöitiin ja jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla ja 5 pestiin kahdesti vesipitoisella natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan 0,189 g otsikkoyhdistettä raakana tuotteena.
NMR (CDC13) 6: 9,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 10 7,31 - 6,84 (m, 12H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)
Esimerkki 199 15 ( + )-l-formyylimetyyli-3-hydroksikarbonyylimetyyli- 3-(Ν' -(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 198, paitsi että lähdettiin (+)-1-(2,2-dietok-sietyyli)-3-hydroksikarbonyylimetyyli-3-(N'-(4-metyyli-20 fenyyli)ureido)indolin-2-onista esimerkissä 198 käytetyn ( + )-1-( 2,2-dietoksietyyli )-3-( 4-metyylifenyyli )aminokar-bonyylimetyyli-3-(N' - (4-metyylifenyyli )ureido ) indolin-2-onin asemesta.
NMR (DMS0-d6) 6: 9,61 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,33 - 6,94 ; 25 (m, 10H), 4,68 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 18,5 Hz, ; 1H), 2,87 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H)
Esimerkki 200 3- ( + ) -l-formyylimetyyli-3- (L-mentoksi )karbonyyli-30 metyyli-3- (Ν' - (4-metyylifenyyli )ureido) indolin-2- oni
Otsikkoyhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 198, paitsi että lähdettiin (+)-1-(2,2-dietoksietyyli )-3-(L-mentoksi)karbonyylimetyyli-3-(N'-(4-metyy-35 lifenyyli)ureido)indolin-2-onista esimerkissä 198 käytetyn 112652 142 ( + )-1-(2,2-dietoksietyyli )-3-( 4-metyylifenyyli )aminokar-bonyylimetyyli-3-(Ν' -(4-metyylifenyyli )ureido )indolin-2-onin asemesta.
NMR (CDC13) 6: 9,72 (s, 1H), 7,33 - 6,68 (m, 10H), 4,75 -5 4,61 (m, 2H), 4,47 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,92 - 1,84 (br, 1H), 1,71 - 1,59 (br, 3H), 1,43 - 1,38 (br, 1H), 1,30 - 1,14 (br, 4H), 0,89 (d, J 6,6 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H) 10 Esimerkki 201 ( + )-1- (2-hydroksi-iminoetyyli ) -3- (4-metyylifenyyli )aminokarbonyylimetyyli-3- (Ν'-(4-metyylifenyyli)-ureido)indolin-2-oni 1 ml:aan metanolia liuotettiin 0,050 g (+)-l-for-15 myylimetyyli-3-( 4-metyylifenyyli )aminokarbonyylimetyyli-3- (N'-(4-metyylifenyyli)ureido)indolin-2-onia ja liuos, jossa oli 0,021 g hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 0,021 g natriumasetaattia 1 ml:ssa vettä, lisättiin siihen. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti ja vä-20 kevöitiin. Vettä lisättiin jäännökseen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (dikloorimetaa-/ 25 ni/etyyliasetaatti = 1/1) antamaan 0,045 g otsikkoyhdis- tettä.
: Rf = 0,18 (dikloorimetaani/etyyliasetaatti = 2/1) NMR (CDCl3-DMS0-d6) 6: 10,09 (br, 0,5H, 9,62 (br, 0,5H), : 8,69 (br, 0,5H), 7,57 (br, 0,5H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 30 7,30 - 7,14 (m, 5H), 7,06 - 6,77 (m, 9H), 4,71 - 4,52 (m, 1,5H), 4,30 - 4,18 (m, 0,5H), 2,89 (d, J = 14,5 Hz, 0,5H), 2,85 (d, J = 14,5 Hz, 0,5H), 2,51 - 2,40 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H)
Edeltävissä esimerkeissä valmistettujen yhdisteiden 35 rakennekaavat on esitetty seuraavissa taulukoissa A ja B.
143 112652
Koe-esimerkki 1
Gastriinireseptori-sitoutuxniskoe marsun mahalaukun rauhasissa
Mahalaukun rauhasten preparointi 5 Marsun mahalaukun rauhaset preparoitiin Chang et ai:n menetelmällä, Biochem. Biophys. Res. Commun, 134, 895 (1986). Hartleyn urospuolisten marsujen vatsan limakalvo kuorittiin pois. Pesun jälkeen limakalvo pienennettiin saksilla puskurissa A (Eaglen MEM, joka sisälsi 2 mM 10 L-glutamiinia ja 25 mM HEPES:tä; pH 7,4). Pesun jälkeen pienennettyä kudosta inkuboitiin puskurissa A, joka sisälsi 0,025 % kollagenaasia, 0,01 % soijapaputrypsiini- inhibiittoria ja 0,1 % BSA:ta, 37 °C:ssa 60 minuuttia ilman, jossa oli 95 % 02:ta ja 5 % C02:ta, paineessa. Maha-15 laukun rauhaset eristettiin kudoksesta pipetillä, pestiin kahdesti puskurilla A ja suodatettiin seulan läpi. Sitten mahalaukun rauhaset saatiin sentrifugoimalla.
Sitoutumiskoe:
Marsun mahalaukun rauhaset suspendoitiin uudestaan 20 puskuriin B (Hankin <liuos, jossa oli 10 mM HEPES:tä ja 0,2 % BSArta; pH 7,4) (10 ml puskuria B/marsu).
200 pl:aan suspensiota, jossa oli suspendoituja eristettyjä mahalaukun rauhasia, lisättiin 20 μΐ ihmisen 125I-gastriinia I (loppupitoisuus: 22,5 pM). Sitten 10 μΐ 25 koeyhdistettä tai liuotinta (kokonaissitoutumista varten) tai 10 μΜ pentagastriinia (ei-spesifistä sitoutumista varten) ja puskuria B lisättiin siihen kokonaistilavuudeksi 1 ml. Reaktioseosta inkuboitiin 25 °C:ssa 45 minuuttia ja sentrifugoitiin sitten 12 000 g:ssä. Ylin kerros poistet-30 tiin imulla ja eristettyjen mahalaukun rauhasten radioaktiivisuus määritettiin gamma-laskurilla.
Gastriinin spesifinen sitoutuminen gastriiniresep-toreihin saatiin kokonaissitoutumisen ja ei-spesifisen sitoutumisen välisestä erosta. Koeyhdisteen spesifisen 35 sitoutumisen inhiboinnin IC50 laskettiin.
112652 144
Saadut tulokset on esitetty taulukossa C.
Koe-esimerkki 2
Mahahappoeritystä inhiboiva aktiivisuus rotissa, joiden vatsa oli sidottu 5 Sprague-Dawley urospuolisia rottia, jotka painoivat n. 200 g, pidettiin ilman ruokaa 24 tuntia, mutta ne saivat vettä ad libitum. Vatsa aukaistiin etyylieetterinuku-tuksessa, sidottiin (pyrolus ligated) ja vatsa suljettiin. Rotat pidettiin ilman ruokaa ja vettä neljä tuntia, kunnes 10 ne tapettiin etyylieetterillä. Mahalaukku poistettiin ja mahaneste kerättiin ja mitattiin. Mahaneste sentrifugoi-tiin 3 000 rpm:ssä ja ylin kerros titrattiin pH-arvoon 7,0 0,1 N NaOH-liuoksella mahanesteen happamuusasteen aikaansaamiseksi. Mahahapon erittymisen teho laskettiin kerto-15 maila mahahapon tilavuus happamuudella ja happoerityksen prosentuaalinen inhibitio saatiin seuraavan yhtälön mukaisesti. Koeyhdiste, suspendoituna 3-%:iseen arabikumi-liuokseen annettiin pohjukaissuolen sisäisesti annoksena 2 ml/kg välittömästi vatsan sitomisen jälkeen.
20
Inhibitio (%) 0,= [(keskimääräinen mahahapon erit-tymisteho kontrolliryhmässä - keskimääräinen mahahapon erittymisteho koeryhmässä) / keskimääräinen mahahapon ‘ erittymismäärä koeryhmässä] x 100 25 ·,,* Saadut tulokset on esitetty taulukossa C.
; · Koe-esimerkki 3 : CCK-B-reseptori-sitoutumiskoe rotan aivokuoressa ; ; Rotan aivokuorikalvon osa preparoitiin Chang et 30 ai:n menetelmän mukaisesti Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 83, 4923 (1986). Sprague-Dawley urospuoliset rotat tapettiin ja aivot poistettiin ja upotettiin 50 mM Tris-HCl puskuriin (pH 7,4) jäillä jäähdyttäen ja aivokuori leikeltiin. Aivokuori jauhettiin samassa puskurissa ja homogenoitiin 35 polytronilla. Homogenaattia sentrifugoitiin 2500 g:ssä ja 112652 145 ylintä kerrosta lisäsentrifugoitiin 50000 g:ssä. Pelletti suspendoitiin uudestaan reaktiopuskuriliuokseen (10 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 130 mM NaCl; pH 6,5).
S i toutumiskoe 5 150 pl:aan saatua rotan aivokuorisuspensiota lisät tiin 20 μΐ sulfatoitua 125I-CCK-8: aa (loppupitoisuus: 15 pM) ja 10 μΐ koeyhdistettä tai liuotinta (kokonaissitoutumista varten) tai 1 μΜ sulfatoitua CCK-8:aa (ei-spesifistä sitoutumista varten) ja reaktiopuskuriliuosta lisättiin sii-10 hen 1 mlrksi. Reaktioseosta inkuboitiin 25 °C:ssa 120 minuuttia, mitä seursi suodattaminen GF/B-suodattimen läpi (valmistaja Whatman). Suodattimelle adsorboituneen kalvo-jakeen radioaktiivisuus määritettiin gamma-laskurilla.
CCK-B-reseptoreiden spesifinen sitoutuminen saatiin 15 kokonaissitoutumisen ja ei-spesifisen sitoutumisen välisestä erosta. Koeyhdisteen spesifisen sitoutumisen inhibition IC50 laskettiin.
Saadut tulokset on esitetty taulukossa D.
Kuten taulukosta C on ilmeistä, vahvistettiin, että 20 tämän keksinnön yhdisteellä on erinomainen gastriiniresep- toriantagonismi, kuten myös mahahappoeritystä inhiboiva vaikutus.
Kuten taulukosta D nähdään, vahvistettiin, että * t tämän keksinnön yhdisteellä on erinomainen antagonismi 25 CCK-B-reseptoreita vastaan.
o 146 112652 i;/i\ 3/-C-NHR, f |] f Y-C-R.
’ Ϊ
Taulukko A-l ^ Esim. nro (R,)n R, X Rj V R.
1 — ~CH,—NH —\^y~ CH, NH —NH—^J^—CH, 2 5-NOt H " " " " 10 3 — — ΟΗ,ΟΗ=ΟΗ, « " " 4 — —// // » « 5 — —CHiCH(OCHj)j " " " 6 — —CH,CH(OC,Hr-n)' " " " 15 7 - -CH,C<°CHl 8 — H ////// " 9 — H " " ~NH— 2q 10 - —CH,CH(OC,H,), " -<0>—CH, " — NH-^-CH, 11 — // // ——OCHj " —NH—^—OCHi ; ; 12 - // « ——coocHj » —nh-Q^“C00Ch^
] 25 13 — « n —C=^—cn " —nh—ö—CN
, 14 — H « F " —NH——F
: ‘ is * * -Q * -nh-Q
16 — « ,/ —/"V-NO, " —NH—f^V-NO,
30 W W
; 17 — —ζ^-CF, " —NH—(0F-CF, 18 * “p> » -NH-£3 19 - « // “O -/ -NH-O)
NC NC
35 20 — u n ——0f " —NH——Bf 147 1 12 6 5 2 o 3/-C-NHR, f |) Γυ-c-r, (Ri)s^A‘A ö
1 I
R.
Taulukko A-2 ^ Esim. nro (R,)n R, X R, Y R, _^ ^ _MU-<T^ 21 — — CH,CH(OC,H,), NH W NH n sBr ^Br 22 — H CH, —(Q)—CH, CH, — NH-^^-CH, 2Q 23 — —CHi—" " " " 24 — CH, " " " " 25 — —CH,CO-<0> " " " 26 — —CH»—" " " " 15 N’ 27 — —CH,—^ O " " 53a — —CH,COOC,H, NH " " OC,H, 53b — H // // // // 20 ^ 54a — — CH.CO—// » « 54b — H //// // //
55 — u n // u OH
25 56 — —CH,COOH // // /' " : ·. · 57 — H // " " —NH—CH, < - 58 — // « // // —N_N—CH, 59 — // // // // —N j 30 ' , 60 — « CH, " NH —CH,—CH, 61 — —CH,—^ // // // * CH, 62 — // // " " — NH——CH, 35 „ 63 — —CH,CO—NH " CH, " 148 1 12652 o _3/-C-NHR, ( Il lY-C-R.
ό 1 ϊ R.
Taulukko A-3 ^ Esim. nro (R,)n R, X Rj Y R.
64 — —CH,COOC,H, NH —<^-CH, CH, — NH^0>~CH1 65 — —CHi—" " “ " N=s j^O 66 — —ΟΗ,ΟΗ,—^3 " " " " 67 — CH, " " " " 68 — —CH»—" " » " 69 — —CHiOCHi // " " 15 70 — — CH,CH(C,Hr-n), // " " 71 — —CH,CH(OC,H,), " 72 7—CHi H " " " " 20 ^ 73 — —\/ " " " " 74 . 5-CH, —ΟΗ,ΟΗΟΧ,Η,), « » » » 75 5—F // // k n " 25 76 5—OCHj // // " n n ‘ ; 77 5—Br ti a t· I // I // j 78 — // u ——Ci ** " 79 — /, // —ζ^-ΟΟΗ, " o u 80 — // u —CZ) u °
81 - „ „ “O
^CH,
82 — // // —\Z^—^ W
3 5 83 “O
oo — n // \—/ tt tt _\_Cl_|_ 149 112652 o 5 Jk. 3/-C-NHR, , J I-Jr-c-R.
1 V
R,
Taulukko A-4 5 Γ
Esim. nro (R,)n R, X R, Y R.
84 — —CH,CH(OC,H,), NH —^ CH, — NH-<0>—CH, 85 — " « // " OCHj 10 86 — // // C,H, " 87 — « // —¢^/1—COOC,H, " " 88 — " // \—/ // " CH,
89 — // „ “O
15 90 — " // \—/ // " CHjCj 91 — « « ——NO, n u 92 — « „ -<Q>—CN „ 2° oo _/Λ 93 — " n \—/ // " ^CF, 94 — " u // n 95 w // — ^ ^—HEj // w 25 96 — —CH,CH(OC,H,-n), « -40H-CH, ; ; 97 — —CH.CHO « » » « *f 98 — —CH,—| // // n n 99 — —CH,CH(oCH,-<0»: " O u ' 100 — —CH,CH(OCH,), n /CH, 101 — -ΟΗ,^Μ // // " " 102 — —CH,CH,NHCH, „ „ „ 35 'HC£ 103 — — CH.CH,— tf^y « " iso 112052 o Ä4 _3X-C-NHR,
Ty-c-r.
•A o
1 I
R.
^ Taulukko A-5
Esim. nro (R,)n Ri X R Y R
104 — —CH,CH,N(CH,)i NH CH< —ΝΗ-^-0^ 105 — —CH,CH(SCH,), „ „ /, u 10 106 — — ch,ch(sc,h,)« » » « » 107 — —CH,CH(OC,H,), « n « OC,H,
108 — " // >· // OH
..--CH, ]_ g 109 — n // " n 110 — // ,, » » — NH-i^>-COOCH.
in - » „ // // -nh-Q
CH,
,,o -NH-O
1 \ 2. — /* ti // // w/ 20 CH, 113 — « a u n —NHC,H,-n 114 — ,/ ,, ,, n — NH—<^3~ C£ 115 — « ,, „ ,/ —NH—\J^)—OCH, 25 ; 116 — // „ a n — ΝΗ(0Η,),0000,Η, ; H? — " " " " —NHOCH, 118 — ,, a „ a - NH-^^-CH,COOCH, 30 119 — „ „ „ „ — ΝΗΟΗ,ΟΗ(ΟΟ,Η,), • 120 — a // a n —NH—^—C.Hu ' 121 — n n n n —NH—^—NO, —NHHf^V-rCH, 35 ^CHj 123 - „ « „ „ -NH-0> ______xCt 151 1 12652 o C 3/-C-NHR, , , JT 11 ^Γυ-c-R-
7 V
Ri.
^ Taulukko A-6
Esim. nro (R.)n R, X R, Y R.
124 - -CHiCHCOC.H,), NH —^0>-CH, CH, -NH-0)-F
125 — n // // u —NH——NHi 126 — n n n n —NHCH,—
127 — H n n H —NH—\^)—OR
128 — n n n n —NH——CFj 15 129 — < n » " — NH~0 OCH, 130 — « " " n — NH—^^-N(CHj)i 131 — " n n n —NH— W vCOCFj 132 — n n // // —NH—(' 20 N=/ 133 —1 a u n // —N H—^ 134 — // „ „ „ ~NH-<Qf-N(C,Hjt 135 — " " " " — NH-<0>-NHCOCF, 25 /Nj 136 — // // // // w COCF, 137 — // // // // f, —NH—Π-Ν ; ; 138 — // « „ n — NH——CHj 3° 139 - „ „ „ „ -NH-Q>
Ci
", 140 — „ „ // —NH—^N
m —ΝΗΗΠ> 141 — tt u // // y^y
CH.O
oc 142 - „ „ „ -NH-O-CH, 35 H(/ 143 — n II „ // —NH—^V-OCH,
_ Y=N
152 1 i zöb2 g 3X-C-NHR1 X il IY-C-R.
A Ö
^ V
R.
5 Taulukko A-7______
Esim. nro (Ri)n R, X R, Y R, 144 — —CH,CH(OC,H,), NH —ιChi, CH, _NH—'^3 145 — " // // " —NH—
^N
10 146 — m // \=/ " —OC,H, OCH,
147 — " // // // —OH
148 — " // " " —NHH^-OCH, 15 149 — // // // // —NH -{Q—Gl
150 - // // // // -NH-O
CH, 151 — " u n " \=/ OCH, 152 — // // // // —NH-Ö 20 '‘CH, —NH-/3 CH,0
154 — // // // // — NH—^^—F
153 1 12 6 5 2 o 3X-C-NHR, , , J: Π jy-c-r.
7 Y
R, 5 Taulukko A-8
Esim. nro (R,)n R, X Ra Y R,
164 — —CH,CH (OC,Hs), NH CHi CH, “NH-^-CHaCOOH
165 — « CH, « NH — NH—^~COOH
10 166 — " n // " —NH—\~^)—NH; 167 — " n n n —NH-fyN(CHg), 168 — " NH —:Q—Ci CH, — NH-<0>—Ci 15 169 — k u —(Q—OCH, "
170 - « „ -0-F » “NH-hQ-F
171 — n n —CH, " —0-(L-rnen- W tyyli) 20 172 — " // // n ** 173 — " " (Jl " —0-(0men- OCH, tyyli) 174 — // ,, —^—CH, " —NH—^—CH, • · 175 — // // // n n 25 ‘ 176 — n n ,/ // —ΝΗ-^γ^-Ι 177 — // n n // —OCH,CH,Br 178 — " « « n —OCHjCH,! 30 /-λ • · 179 — „ „ „ „ —NH—0 V-CH,
; ; N
’ ; 180 — n « // // —NH-<^Y^- N(CH,) i 181 — /, « ,, —NH—^V-OCH,
\=N
35 182 — « n n n —NH——CH,
N^C
, , 183 — n n n n —NH-^γ^- N(CH,), is« 112652 o 3X-C-NHR, , , Γ H Τγ-C-R.
7 I
5 Taulukko A-9 ‘
Esim. nro (R,)n R, X R, Y R.
184 — — CH,CH (OCjH,), NH —(0>—<CH, CH, — NH—^V-OCH, 185 — // // " —O—(L-mentyy- 10 0CHl li) 186 — // // // // // 187 — // // // // —0-(D-mentyy- li) 188 — // // // // — N1+H01-CH, 15 189 *— // // // // // 190 — // // // // — NH-^V- CH, 191 — // // // // —NH-^-NCCH.), 20 192 — " " " " — NH—(i~\—CH, N=/ 193 — // // // // —NH~^~^~N(CHi)i 194 — // // // // // 196 — « // ——CH, " —OCHi——Br 197 — // « /, ,/ -°y- ! 198 — —CH,CHO // // // —NH-<^>~CH,
III 199 — // // // // —OH
30 200 — ,/ // // // —0-(L-mentyy- ·’ : li) !'·; 201 - —CHiCH=NOH * " " -NH-Q-CH, : 35 155 1 12652 NHCONHR,
(R,)nH^ Jl 1 5L
' I
R, c Taulukko B-l D -----
Esim. nro (R,)n Ri R, 28 — —CH.CHiOC.H»), -0—CH> 1Q 29 - -ΟΗ,-Η0 30 — —Q // 31 5-CHi —CHjCH (ORR). // 15 32 5-Br // // 33 — // —0—c* 20 ^ 34 — // —OCH,
35-,, -Q
: 25 36 - // -Q
ce^ ; 37 — « —<0—f
:T; 38-,, -O
30 39 - // -0 ^ochj , , 40 — // —C,H, i 35 156 112652 NHCONHRi
^ I
R.
Taulukko B-2 5 --
Esim. nro (R,)n Ri R, 41 — — CH,CH(OC,H4). —^-COOCjH.
42 - // -f% iO ^CHi 43 5-F // -^-CH.
44 5—OCHj « 15 45 - // -0 CH> 46 — // —
2 0 47 "O
CHiO/ 48 — // —^—NO.
: 49 — // —CN
50 — // -<0> : ·.
· · 51 — « 30 ; ’ ; 52 - « -<Q>—CF, 195 - // —C=3—CH.
; 35
Taulukko C
157 1 12 6 5 2
Koeyhdiste Gastriinireseptori- Gastriinihappo-
Esim. nro sitoutumiskoe erityksien inhi- (Koe-esim. 1) bitio (%) 5 (Koe-esim. 2) IC5o (nM) in .. ., __™ _ 10 mg/kg, i,d.
_10__2^_5__59_ _14__2^2__49_ 71 1,1 48 10 _79__lj_9__47_ _81__lj_6__59_ _82__6^2__56_ _84__3j_4__68_ 15 85__lj_2__72_ _89__5^8__65_ _92__4^3__57_ _94__3^5__70_ 111 5,1 69 20-->-- _Π4__2j_4__56_ _122__2_^_9__62_ _124__5j_3__54_ _125__2^5__54_ 25 129__3^6__71_ _130__4,_9__71_ _131__23__65_ _132__8^9__52_ 30 -__hi__™_ _143__1^5__64_ _148__1^1__63_ _149__0,93__69_ _151__2j_9__62___ 35 152__2j_l__64_ 154 1,0 59
Taulukko C (jatkuu) 15β 1 12652
Koeyhdiste Gastriiniresepto- Mahahappoerityksen (Esim. nro) risitoutumiskoe inhibitio (%) (Koe-esim. 1) (Koe-esim. 2) 5 ICcq (nM) , n , __50 _ 1Q mg/kg, i.d.
_156__6^5__69_ _158__1^4.__66_ _168__2jJ>__61_ _169__l_j_9__52 _170__5jl__63_ _174__0,54__70_ _179__1^6__63_ 15 180__4j_6__73_ _181__2j2__69_ _188__0^35__76 (3 mg/kg) _190__0,68__70_ 20 191 5,5 78 IM 112652
Taulukko D
Yhdiste nro CCK-B-reseptorin Yhdiste nro CCK-B-reseptorin si- (Esim. nro) sitoutumiskoe (Esim. nro) toutumiskoe (Koe-esim. 3) (Koe-esimerkki 3) 5 IC*o (nM) I icsq (nM) 62__1^2__129__0 39_ 65 __0y 76__130__2^3_ 66 __Oy 76__180__0,36_ !0 71__1^2__92__0,90_ 174__0,42__143__1^9_ _7__0,07__181__Oy 78_ 111__0y35__156__2^8_ 114 0,64 191 0,45 15--*---- 138__0,50__158__0,56_ 179__0,14__190__0,10_ 122 0,18 ______ 112652 160
Sovellettavuus teollisuudessa Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat selektiivistä antagonismia gastriinireseptoreita vastaan aiheuttamatta sivuvaikutuksia, johtuen CCK-A-reseptori-5 antagonismista ja ovat hyödyllisiä ruoansulatuselinten sairauksien, kuten mahalaukun tai pohjukaissuolen limakalvon haavauman, mahakatarin, mahan sisällön vuodon takaisin ruokatorveen ja Zollinger-Ellison-oireyhtymän hoidossa ja ennaltaehkäisyssä. Yhdisteet ovat myös hyödyllisiä kas-10 vainten hoidossa, jotka ovat lähtöisin maha-suolialueelta, ja ne antagonisoivat myös selektiivisesti CCK-B-resepto-reita vastaan ja ovat hyödyllisiä CCK-sukuisten häiriöiden hoidossa ruokahalua kontrolloivassa järjestelmässä, opi-aateilla tai ei-opiaateilla aikaansaadun kivun lievittämi-15 sen parantamisessa ja pidentämisessä, puudutuksen tai kivun lievittämisen aikaansaamisessa ja psykoottisiin häiriöihin liittyvien oireiden hoidossa ja ennaltaehkäisyssä, mukaan lukien ahdistus ja paniikkihäiriöt.
i l

Claims (12)

161 112652
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kaa-van I mukaisen yhdisteen tai tai sen farmaseuttisesti hyväk-5 syttävän suolan valmistamiseksi, 0 II x—c—nhr3 jT| ""Y—C—r4 (Rl)n^V^N/^0 O I R2 (I) missä
10 Ri on vety, halogeeniatomi, Ci-6-alkyyliryhmä, Ci-6- alkoksiryhmä tai nitroryhmä; R2 on vetyatomi, C2-6-alkenyyli tai Ci-10-alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substi-tuentilla, joka on valittu ryhmästä Ci-6-alkoksi, C1-6- 15 alkoksikarbonyyli, fenyyli, pyridyyli, bentsoyyli, karb-oksi, bentsyylioksi, formyyli, dioksa-C3-7-sykloalkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla Ci-6- alkyyliryhmällä, piperidyyli, Ci-6-alkyyliamino, di-Ci-6-alkyyliamino, Ci-6-alkyylitio tai hydroksi-imino;
20 R3 on Ci-6-alkyyli, C3-8-sykloalkyyli tai fenyyli, V, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla subs- tituentilla ryhmästä Ci-6-alkyyli, Ci-6-alkoksi, halogeeni, ‘ ! nitro, syaani, C1-6-alkoksikarbonyyli ja trif luorimetyyli ; ;;/ R4 on Ci-6-alkoksi, joka voi olla substituoitu ’·’ ' 25 halogeenilla; bentsyyli, joka voi olla substituoitu Ci-6- alkyylillä; fenyyli; hydroksi; piperatsinyyli, joka voi • ’/ olla substituoitu Ci-6-alkyylillä; piperidyyli; Ci-6-alkyyli; bentsyylioksi, joka voi olla substituoitu halogeenilla; ,··, fenyyli-Ci-6-alkyyliamino; C1-6-alkyyliamino, joka voi olla 30 substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-6-alkoksikarbonyyli ja Ci-6-alkoksi; Ci-6-alkoksiamino; bentsyyliamino; pyrimidinyyliamino; indo- 112652 162 linyyliamino, joka voi olla substituoitu trifluorimet-yylikarbonyylillä; indolyyliamino; pyridyyliamino, joka voi olla substituoitu Ci-6-alkyylillä tai Ci-6-alkoksilla,-mentyylioksi; tai fenyyliamino, joka voi olla substituoitu 5 yhdellä tai useammalla substituentilia, jotka on valittu ryhmästä Ci-e-alkyyli, trif luorimetyyli, Ci-6-alkoksi, Ci-6- alkoksikarbonyyli, Ci_6-alkoksikarbonyyli-Ci-6-alkyyli, karb-oksi-Ci-6-alkyyli, C3-7~sykloalkyyli, mono-Ci-6-alkyyliamino, di-Ci-6-alkyyliamino, amino, hydroksi, halogeeni, syaani, 10 nitro, karboksi, trifluorimetyylikarbonyyliamino ja Ci-6-alkyylitrifluorimetyylikarbonyyliamino; X ja Y, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kumpikin -CH2-, -NH- tai -O-; ja n on kokonaisluku 0-4, 15 tunnettu siitä, että (i) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci-s-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C2-6~ alkenyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C2-6- 20 alkynyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyli-ryhmä tai substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, R4 on NHR3, ja : X ja Y ovat -NH- , ' 25 yhdiste , jolla on kaava . PR 12 : Π f^oR12 !:!.! (R1)^ANA0 : : I R2 (4) jossa R12 on Ci-6-alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yh-30 disteen R3NHCONH2 kanssa Lewis-hapon läsnä ollessa; (ii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci-s-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C2-6- 112652 163 alkenyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C2-6-alkenyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyli-ryhmä tai substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, R4 on NHR3, ja X ja Y ovat -CH2-, yhdiste, jolla on 5 kaava CHoCOoH I I ^ch2co2h (Ri)n< A ^|\T O R2 (9) kondensoidaan yhdisteen R3NH2 kanssa; 10 (iii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistami seksi, jossa R2 on R2', joka on substituoitu tai substituoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C2-6-alkenyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C2-6-alkynyyliryhmä, substituoitu tai substi-15 tuoimaton aryyliryhmä tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, R4 on NHR3, X on -O- ja Y on -CH2-, ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava PH /N-z ^CH2CONHR3 (R’)^A An R2 (12) ; 20 : saatetaan reagoimaan R3NC0:n kanssa emäksen läsnä ollessa; (iv) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on R2", R4 on -OR13, jossa Ri3 on Ci-6-alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, yhdiste, jolla on kaava 1,;' 25 164 1 12 6 5 2 .. NHCONHR3 IR,)n vA.nA0 i r2 (23) saatetaan reagoimaan BrCH2CC>2Ri3 :n kanssa emäksen läsnä ollessa; 5 (v) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on R2', R4 on -OH, X on -NH- ja Y on -CH2-, (a) yhdiste, jonka kaava on
10 NHCONHR3 (R,) TCH2C02R13 R2 (24) 15 hydrolysoidaan emäksen läsnä ollessa; tai (b) yhdiste, jolla on kaava NHCONHR3 j^^jj--ch2co2h IM O H (17) ' 20 alkyloidaan käyttämällä yhdistettä R2'Br; : (vi) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmista-miseksi, . jossa R2 on R2", R4 on NRi5RiS, jossa R15 ja Ri6, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, sub-25 stituoitu tai substituoimaton C3-s-sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä, substituoitu "· tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, Ci-e-alkoksiryhmä ; tai substituoitu tai substituoimaton aminoryhmä; tai R15 ja : Ri6 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)m- tai - (CH2) iNRs (CH2) k-, 165 1 12 6 5 2 jossa k, 1 ja ra ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja Rg on vetyatomi tai Ci-6-alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, (a) kaavan (17) mukainen yhdiste alkyloidaan käyttämällä emästä R2'Br, minkä jälkeen tai saman- 5 aikaisesti amidoidaan käyttämällä yhdistettä R15R16NH; tai (b) yhdiste, jonka kaava on NHCONHR3 10 <Rh-OrxCH2C°2H R' Π2 (18) amidoidaan käyttämällä yhdistettä RisRieNH; 15 (vii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistami seksi, jossa R2 on CH2CHO, R4 on NR15R16/ jossa R15 ja Rie, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci-e-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C3-8- 20 sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton hetero-syklinen ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä tai substituoitu tai . substituoimaton aminoryhmä; tai Ri5 ja Rie muodostavat ; yhdessä ryhmän -(CH2)m- tai - (CH2) iNR8 (CH2) k-, jossa k, 1 ja 2. m ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja Ra on vetyatomi tai Ci-6-alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, yhdiste, jonka ; , ’ kaava on , ‘ ;. ‘ NHCONHR3 --CH2CONR15R16 ιρ')^Α : V, O ·* I ’ · CH2CH(OR26)2 (26) missä R26 on Ci-6-alkyyliryhmä, hydrolysoidaan hapon läsnä ollessa; 30 112052 166 (viii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on CH2CH (OR22) OR23, jossa R22 ja R23 ovat kumpikin Ci-6-alkyyliryhmä tai ne muodostavat yhdessä alkyleeniryhmän, R4 on NRi5Ri6, jossa Rx5 ja Ri6, jotka voivat 5 olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, sub-stituoitu tai substituoimaton C3-8-sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä 10 tai substituoitu tai substituoimaton aminoryhmä; tai R15 ja Ri6 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)m- tai - (CH2) iNR8 (CH2) k-, jossa k, 1 ja m ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja Rs on vetyatomi tai Ci-6-alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, kaavan (26) mukainen yhdiste tai yhdiste, jonka kaava on 15 NHCONHR3 (R,)n —|-ch2conr15r1s 20 ch2cho (27) saatetaan reagoimaan yhdisteen R17OH kanssa, jossa R17 on C1-6-aikyyliryhmä tai Ci-6-hydroksialkyyli ryhmä, hapon läsnä 25 ollessa; (ix) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on CH2CH2NRi8Ri9, jossa Ri8 ja Ri9 ovat kumpikin Ci-e- · ; alkyyliryhmä tai ne muodostavat yhdessä alkyleeniryhmän, R4 ,* * on NR15R16, jossa R15 ja Ri6, jotka voivat olla samanlaisia 30 tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci_6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C3-8-sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä, substituoitu tai sub-"stituoimaton heterosyklinen ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä tai 35 substituoitu tai substituoimaton aminoryhmä; tai Ri5 ja R1S muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)m- tai - (CH2) iNR8 (CH2) k-, 112052 167 jossa k, 1 ja m ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja Rs on vetyatomi tai Ci-6-alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, kaavan (27) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan pelkistävä aminointi yhdessä yhdisteen RieRigNH kanssa käyttäen pel-5 kistysainetta ,· (x) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on CH2CH (SR24) SR25, jossa R24 ja R25 ovat kumpikin Ci-6-alkyyliryhmä tai ne muodostavat yhdessä alkylee-niryhmän, R4 on NRi5Ri6, jossa Ri5 ja Ri6, jotka voivat olla 10 samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, sub-stituoitu tai substituoimaton C3-8-sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, Ci_6-alkoksiryhmä 15 tai substituoitu tai substituoimaton aminoryhmä; tai R15 ja Ris muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)m- tai - (CH2) iNR8 (CH2) k-, jossa k, 1 ja m ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja R8 on vetyatomi tai Ci-6-alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, kaavan (26) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen 20 R2oSH kanssa, jossa R20 on Ci-6-alkyyliryhmä tai Ci-6-mer-kaptoalkyyliryhmä, hapon läsnä ollessa; (xi) kaavan (I) mukaisen yhdisteen enantiomeerin valmistamiseksi, jossa R2 on R2', R4 on OR2i*, jossa R2i* on '·' optisesti aktiivinen ryhmä valittuna yllä esitetyistä R4:n ‘•k* 25 määrityksistä, X on -NH- ja Y on -CH2-, stereo- \V spesif istisesti optisesti aktiivinen BrCH2C02R21* .-n etikkae- • *,’ steri liitetään kaavan (23) mukaiseen yhdisteeseen yhdis- ; teen R"Li läsnä ollessa, jossa R" on Ci-6-alkyyliryhmä, primaarinen aminoryhmä, sekundäärinen aminoryhmä tai 30 aikoksi ryhmä; (xii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen enantiomeerin valmistamiseksi, jossa R2 on R2', R4 on OH, X on -NH- ja Y on -CH2-, yhdiste, jonka kaava on ·:·*: 35 168 11265? NHCONHFL 5 (R ) O-i-CH2C02Rzl· <31) r2 hydrolysoidaan emäksen läsnä ollessa; tai 10 (xiii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen enantiomeerin valmistamiseksi, jossa R2 on R2' , R4 on NR15 Ri6, jossa R15 ja Ri6 r jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C3-8-15 sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryy-liryhmä, substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä tai substituoitu tai substituoimaton aminoryhmä; tai Ri5 ja Ri6 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)m^ tai - (CH2) iNRe (CH2) k-, jossa k, 1 ja m ovat 20 kukin kokonaisluku 1 - 8; ja Re on vetyatomi tai C1-6-alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, kaavan (18) mukaisen yhdisteen enantiomeeri amidoidaan yhdisteen Ri5 R16NH kanssa; tai (xiv) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 25 jossa R2 on vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C2-6-alkenyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C2-6~ alkynyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä tai substituoitu tai substituoimaton 30 heterosyklinen ryhmä, R4 on -OR13, jossa R13 on Ci-6-alkyyli, X on -NH-, ja Y on -CH2-, yhdiste, jonka kaava on , xNHCONHR3 : : 35 112652 169 saatetaan reagoimaan yhdisteen BrCH2CC>2Ri3 kanssa emäksen läsnä ollessa; (xv) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton 5 Ci-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C2-6-alkenyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C2-6- alkynyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyli-ryhmä tai substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, R4 on -OH, X on -NH- ja Y on -CH2-, yhdiste, jonka 10 kaava on NHCONHR3 (R^-Ov^2002"’3 15 b2 jossa R13 on Ci-6-alkyyliryhmä, hydrolysoidaan emäksen läsnä ollessa; 20 (xvi) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vetyatomi, R4 on -NR15R16, jossa R15 ja Ri6, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin , vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton C1-6- 1 alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C3_8- 25 sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryy- *'·' liryhmä, substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ; . ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä tai substituoitu tai sub- ·,: ; stituoimaton aminoryhmä; tai R15 ja Ri6 muodostavat yhdessä · ryhmän -(CH2)m- tai - (CH2) iNRs (CH2) k~, jossa k, 1 ja m ovat 30 kukin kokonaisluku 1 - 8; ja Re on vetyatomi tai C1-6- ·’·’ alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, kaavan (17) mukainen yhdiste amidoidaan käyttämällä yhdistettä R15R16NH; p (xvii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistami- ’ seksi, jossa R2 on vetyatomi, substituoitu tai substi- ' “ 35 tuoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substi- tuoimaton C2-6_alkenyyliryhmä, substituoitu tai substi- 112652 170 tuoimaton C2-6-alkynyyliryhmä, substituoitu tai substi-tuoimaton aryyliryhmä tai substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, R4 on -NR15R16, jossa R15 ja Ri6, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kumpikin 5 vetyatomi, substituoitu tai substituoimaton C1-6-alkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton C3-8-sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä tai substituoitu tai sub-10 stituoimaton aminoryhmä; tai R15 ja Ri6 muodostavat yhdessä ryhmän -(CH2)m- tai - (CH2) iNRs (CH2) k~, jossa k, 1 ja m ovat kukin kokonaisluku 1 - 8; ja Rs on vetyatomi tai C1-6- alkyyliryhmä, X on -NH- ja Y on -CH2-, yhdiste, jonka kaava on 15 _ NHCONHR, fR,) X R2 20 saatetaan reagoimaan yhdisteen BrCH2CONRi5Ri6 kanssa emäksen läsnä ollessa; (xviii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistami-25 seksi, jossa n on O, R2 on vetyatomi, R3 on 4- t': metyylifenyyli, R4 on 4-metyylibentsyyli, X on -CH2- ja Y on -NH-, yhdiste, jonka kaava on : 30 ch2co2h QriNHC0C«^^ N O O H ,35 saatetaan reagoimaan disykloheksyylikarbodi-imidin ja p- > toluidiinin kanssa; tai 112652 171 (xix) kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa n on 0, R2 on bentsyyli, R3 on 4-metyylif enyyli, R4 on metyyli, X on -CH2- ja Y on -NH-, yhdiste, jonka kaava on 5 CH2 OH "NHCOCH3 νΛο 10 saatetaan reagoimaan disykloheksyylikarbodi-imidin ja p-toluidiinin kanssa; minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi 15 seuraavista vaiheista: (i) saadusta yhdisteestä poistetaan suojaus hydrolysoimalla; (ii) saatu yhdiste pelkistetään; (iii) saadulle yhdisteelle suoritetaan pelkistävä alky-20 lointi; ja/tai (iv) saatu yhdiste muutetaan suolaksi, jolloin termi "asyyliryhmä" tarkoittaa karbonyyli-,·, ryhmää, joka on liittynyt vetyatomiin, subst ituoitua tai substituoimatonta alkyyliryhmää, substituoitua tai sub- f t Γ1 25 stituoimatonta aryyliryhmää, substituoitua tai substi- • » \ ; tuoimatonta alkoksiryhmää, substituoitua tai substi tuoimatonta aminoryhmää; - 1 termi "aryyliryhmä" tarkoittaa fenyyli-, tolyyli-, , * ksylyyli-, bifenyyli-, naftyyli-, antryyli- tai fenant- 30 ryyliryhmää; termi "heterosyklinen ryhmä" tarkoittaa aro-maattista heterosyklistä ryhmää, jossa on vähintään yksi heteroatomi, dioksolanyyli-, dioksanyyli-, piperidiino- tai piperatsinyyliryhmä; ja 35 mahdollinen substituentti on halogeeniatomi, C1-6- alkyyliryhmä, C3-8-sykloalkyyliryhmä, aryyliryhmä (kuten 112052 172 yllä määritelty), hydroksyyliryhmä, Ci-6-alkoksiryhmä, aryylioksiryhmä, jossa aryyli on edellä määritelty, Ci-6-al-kyylitioryhmä, C3-8-heterosyklinen ryhmä, formyyliryhmä, joka voi olla suojattu, Ci-6-alkyylikarbonyyliryhmä, 5 aryylikarbonyyliryhmä, jossa aryyli on edellä määritelty, karboksyyliryhmä, Ci-6-alkoksikarbonyyliryhmä, aminoryhmä, joka voi olla substituoitu metyyliryhmällä, etyyliryhmällä tai trifluorimetyylikarbonyyliryhmällä, iminoryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, tioasetaaliryhmä, 10 nitroryhmä, nitriiliryhmä, trifluorimetyyliryhmä, syano- ryhmä, tolyyliryhmä, betsyylioksiryhmä, trifluorimetyyli-karbonyyliryhmä, 4-bromifenyyliryhmä, karboksimetyyliryhmä tai metoksikarbonyylimetyyliryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan 15 (I) mukaisen yhdisteen enantiomeerin valmistamiseksi, jossa R2 on R2', R4 on NR15R16, X on -NH- ja Y on -CH2-, tunnettu siitä, että käsittää kaavan (1) mukainen yhdisteen alkyloimisen (ROrrC JL o 20 h (1) yhdisteellä R2'Br, emäksen läsnä ollessa; reaktion H2NOH:n kanssa, emäksen läsnä ollessa; hydrogenoinnin; 1 » j t*t 25 reaktion FbNCOrn kanssa; t',’ optisesti aktiivisen BrCH2C02R2i*: n et ikkaesterin stereo- > i ' spesifisen sidostamisen kaavan (23) mukaiseen yhdisteeseen, yhdisteen R"Li läsnä ollessa; hydrolyysin, emäksen läsnä ollessa; ja 30 amidoimisen yhdisteen R15 R16NH kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan . r (I) mukaisen yhdisteen enantiomeerin valmistamiseksi, jossa R2 on R2' , R4 on NR15R16, X on -NH- ja Y on -CH2-, tunnettu siitä, että käsittää 112652 173 kaavan (1) mukaisen yhdisteen reaktion H2NORa:n kanssa, jossa Ra on edullisesti substituoitu tai substituoimaton Ci-6-alkyyliryhmä, edullisemmin substituoitu tai substituoimaton metyyliryhmä, edullisimmin metyyli- tai 5 bentsyyliryhmä, emäksen läsnä ollessa; alkyloinnin yhdisteellä R2'Br emäksen läsnä ollessa; hydrogenoinnin; reaktion R3NC0:n kanssa; optisesti aktiivisen BrCH2C02R2i*:n etikkaesterin stereo-10 spesifisen sidostamisen, yhdisteen R"Li läsnä ollessa; hydrolyysin, emäksen läsnä ollessa; ja amidoimisen yhdisteen R15 Ri6NH kanssa.
4. Yhdiste, jolla on kaava (II): _ NHCONHR3 (Ri)ri^C !
15 R9 (II) tunnettu siitä, että Ri on vety, halogeeniatomi, Ci-6-alkyyliryhmä, C1-6-alkoksiryhmä tai nitroryhmä;
20 R3 on Ci-6-alkyyliryhmä, C3-8_sykloalkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla ryhmästä Ci-6-alkyyli, C1-6-alkoksi, halogeeni, nitro, syaani, Ci-6-alkoksikarbonyyli ja trifluorimetyyli, 25. on 1; ja R9 on ryhmä, jolla on kaava : ^OR-io ,! _ —ch2ch^ 0Rl1 (ui) ;··: 30 jossa Rio ja Rn tarkoittavat Ci_6-alkyyliä tai ryhmää, jolla on kaava 174 Ί12052 O -CH2Cl·/ \ O (IV) jossa Z on Ci-6-alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu 5 yhdellä tai useammalla Ci-6-alkyyliryhmällä, tai sen suola.
5. Yhdiste, jolla on kaava (V): ^ /N0Ra R9 (V) tunnettu siitä, että
10 Ri on vety, halogeeniatomi, Ci-6-alkyyliryhmä, Ci-6~ alkoksiryhmä tai nitroryhmä, R9 on ryhmä, jolla on kaava /OR-io —ch2ch^ 0R11 (III) 15 jossa Rio ja Rn tarkoittavat Ci_6-alkyyliä tai ryhmää, jolla on kaava /°\ ; -CH2CH^ Z No (IV) : .·. 20 jossa Z on Ci-6_alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu ' yhdellä tai useammalla Ci-6-alkyyliryhmällä, n on 1, ja * >’ Ra on Ci-6-alkyyliryhmä tai fenyyli-Ci-6~alkyyliryhmä 25 tai sen suola. 175 112652
FI953866A 1993-02-17 1995-08-16 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten indolin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi FI112652B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6729793 1993-02-17
JP6729793 1993-02-17
JP16726293 1993-05-31
JP16726293 1993-05-31
JP9400235 1994-02-17
PCT/JP1994/000235 WO1994019322A1 (en) 1993-02-17 1994-02-17 Indolin-2-one derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI953866A FI953866A (fi) 1995-08-16
FI953866A0 FI953866A0 (fi) 1995-08-16
FI112652B true FI112652B (fi) 2003-12-31

Family

ID=26408486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI953866A FI112652B (fi) 1993-02-17 1995-08-16 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten indolin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (5) US5952511A (fi)
EP (1) EP0685463B1 (fi)
JP (1) JP3419539B2 (fi)
KR (1) KR100226310B1 (fi)
CN (1) CN1046268C (fi)
AT (1) ATE217864T1 (fi)
AU (1) AU6044894A (fi)
CA (1) CA2156287C (fi)
CZ (1) CZ290504B6 (fi)
DE (1) DE69430664T2 (fi)
ES (1) ES2176236T3 (fi)
FI (1) FI112652B (fi)
HU (1) HUT74105A (fi)
MY (1) MY128102A (fi)
NO (1) NO305201B1 (fi)
PL (1) PL176710B1 (fi)
RU (1) RU2128170C1 (fi)
TW (1) TW281669B (fi)
WO (1) WO1994019322A1 (fi)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
DE69429584T2 (de) * 1993-11-26 2002-08-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 2-oxoindolin-derivate als cholecystokinin rezeptor antagonisten
CN1146201A (zh) * 1994-03-07 1997-03-26 沃泰克斯药物股份有限公司 用作天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺衍生物
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1997033867A1 (fr) * 1996-03-11 1997-09-18 Ube Industries, Ltd. Procede de preparation de composes d'indole actifs sur le plan optique
WO1998002419A1 (fr) * 1996-07-12 1998-01-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Inhibiteurs de proliferation de cellules cancereuses
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
BR9912169A (pt) 1998-06-19 2001-04-10 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de protease de aspartil
EP1135123B1 (en) * 1998-12-04 2004-12-29 Neurosearch A/S Use of isatin derivatives as ion channel activating agents
US6605623B1 (en) 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU2318600A (en) * 1999-01-29 2000-08-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chondrongenesis promotors and indolin-2-one derivatives
WO2000064872A1 (en) * 1999-04-23 2000-11-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK)
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
KR101026205B1 (ko) 1999-11-23 2011-03-31 메틸진 인코포레이티드 히스톤 디아세틸라제의 억제제
AU2001236058A1 (en) * 2000-03-10 2001-09-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparations for chondrogenesis
US7612065B2 (en) 2000-04-21 2009-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-JUN N-terminal kinases (JNK)
WO2001098268A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
EP1363881A2 (en) * 2000-06-21 2003-11-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2004056769A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
CN1251698C (zh) * 2003-01-30 2006-04-19 普文英 一种治疗内毒素血症的板蓝根提取物和用途
US20080030974A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Abu-Ageel Nayef M LED-Based Illumination System
US20090050905A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 Abu-Ageel Nayef M Highly Efficient Light-Emitting Diode
WO2010090862A2 (en) * 2009-01-21 2010-08-12 Abu-Ageel Nayef M Illumination system utilizing wavelength conversion materials and light recycling
US8987310B2 (en) 2009-10-30 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide T-type calcium channel antagonists
CN102516153B (zh) * 2011-12-14 2014-03-12 南京工业大学 5-氟吲哚-2-酮-3-脲类化合物及其制备方法和应用
JP6502939B2 (ja) 2013-11-22 2019-04-17 シーエル バイオサイエンシズ リミティド ライアビリティ カンパニー 骨粗鬆症の処置及び予防のためのガストリン拮抗薬
KR102161674B1 (ko) * 2014-02-18 2020-10-05 주식회사 대웅제약 이사틴 유도체 및 이의 제조방법
CN113456631B (zh) * 2021-08-06 2022-06-21 徐州医科大学 一种靶向acsl1的小分子药物及其在治疗子宫内膜癌中的应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
JPS62234080A (ja) 1985-12-20 1987-10-14 Kissei Pharmaceut Co Ltd インドリン−２−オン誘導体
JPS62228072A (ja) 1985-12-20 1987-10-06 Kissei Pharmaceut Co Ltd ３−アミノインドリン−２−オン誘導体
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
JPS62270576A (ja) 1986-05-19 1987-11-24 Kissei Pharmaceut Co Ltd イサチン誘導体
JPS62156771A (ja) * 1986-12-19 1987-07-11 Tokyo Shokai:Kk 処方箋処理装置
JPS63156771A (ja) 1986-12-19 1988-06-29 Kissei Pharmaceut Co Ltd ３−アミノインドリン−２−オン誘導体
US4876259A (en) * 1987-01-05 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3,3-disubstituted indolines
EP0336356A3 (en) * 1988-04-05 1991-09-25 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
ES2167312T3 (es) * 1990-08-31 2002-05-16 Warner Lambert Co Profarmacos para antagonistas de la colecistoquinina.
WO1992007830A2 (en) * 1990-10-29 1992-05-14 Pfizer Inc. Oxindole peptide antagonists
CA2055094A1 (en) * 1990-11-13 1992-05-14 Mark G. Bock Cholecystokinin antagonist
JPH05104510A (ja) * 1991-10-18 1993-04-27 Inax Corp 基板へのモルタル塗布方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP3419539B2 (ja) 2003-06-23
HU9502415D0 (en) 1996-05-28
PL310168A1 (en) 1995-11-27
NO953235D0 (no) 1995-08-17
EP0685463A4 (fi) 1996-01-03
DE69430664D1 (de) 2002-06-27
KR960701011A (ko) 1996-02-24
CZ209695A3 (en) 1995-12-13
CZ290504B6 (cs) 2002-08-14
TW281669B (fi) 1996-07-21
PL176710B1 (pl) 1999-07-30
JPH0748349A (ja) 1995-02-21
NO305201B1 (no) 1999-04-19
EP0685463B1 (en) 2002-05-22
HUT74105A (en) 1996-11-28
ATE217864T1 (de) 2002-06-15
FI953866A (fi) 1995-08-16
NO953235L (no) 1995-10-09
CN1117727A (zh) 1996-02-28
DE69430664T2 (de) 2003-01-30
EP0685463A1 (en) 1995-12-06
WO1994019322A1 (en) 1994-09-01
CA2156287C (en) 2005-12-27
US6127544A (en) 2000-10-03
MY128102A (en) 2007-01-31
CA2156287A1 (en) 1994-09-01
US5952511A (en) 1999-09-14
RU2128170C1 (ru) 1999-03-27
CN1046268C (zh) 1999-11-10
KR100226310B1 (ko) 1999-10-15
US6031111A (en) 2000-02-29
ES2176236T3 (es) 2002-12-01
AU6044894A (en) 1994-09-14
FI953866A0 (fi) 1995-08-16
US6207836B1 (en) 2001-03-27
US6114536A (en) 2000-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112652B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten indolin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi
EP1105376B1 (en) Oxindole derivatives as growth hormone releasers
NZ249158A (en) N-sulphonyl-2-oxindole derivatives and pharmaceutical compositions
RU2591190C2 (ru) Новые 4-амино-n-гидроксибензамиды в качестве ингибиторов hdac для лечения рака
HUT69704A (en) Isatin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
IE831730L (en) Quinoline derivatives
SK121397A3 (en) Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity, producing method and their use
US5053511A (en) 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2h-indol-2-ones
HU198931B (en) Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same
AU2003226579A1 (en) Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
NO338104B1 (no) Tetrahydroisoquinolin-sulfonamid-derivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike og anvendelse derav som terapeutisk middel
KR20060114382A (ko) 아자비시클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
DK157995B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater
UA75060C2 (en) Substituted n-benzyl-indole-3-yl-glyoxylic acid derivatives having antitumor activity, use thereof and pharmaceutical composition based thereon
CN1980934B (zh) 作为选择性雄激素受体调节剂（sarms）的新的吲哚衍生物
EP1615634B1 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
PT85822B (pt) Processo para a preparacao de derivados de indolo-pirazino-benzodiazepina
KR20050023400A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서의 아자비시클로 유도체
MXPA06009346A (en) Novel azabicyclic derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same