FI111543B

FI111543B - Menetelmä epäsymmetrisesti substituoitujen triatsiinien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI111543B
Application number: FI961680A
Authority: FI
Inventors: Bernd Schaefer; Horst Mayer
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1993-10-19
Filing date: 1996-04-17
Publication date: 2003-08-15
Also published as: CN1133591A; BR9407867A; IL111295A; DE4335497A1; FI961680A0; KR960704862A; HUT75206A; PL178167B1; HU213836B; NO961544D0; NO305800B1; KR100336816B1; CN1061342C; WO1995011237A1; HU9601016D0; US5739328A; RU2125995C1; FI961680A; DK0724575T3; CZ289450B6

Description

111543

Menetelmä epäsymmetrisesti substituoitujen triatsiinien valmistamiseksi

Selitys 5 Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää epä

symmetrisesti substituoitujen triatsiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

R3

10 N^N

2 HN 0R2 R1

jossa R1 on vety, metyyli tai etyyli, R2 ja R3 ovat toisis-15 taan riippumatta 1-6 hiiliatomia sisältävä hiilivetytäh-de, jossa voi olla reaktio-olosuhteissa inerttejä substi-tuentteja, antamalla syaaniguanidiinin, jolla on kaava II

NH

20 ^-CN

HN N

I 8 R1 reagoida karboksyylihappojohdannaisen kanssa alkoholin läsnä ollessa, jolla on kaava III 25 • ♦

R2 - OH III

Epäsymmetrisesti substituoituja triatsiineja voidaan valmistaa varsin monella tavalla esim. käyttämällä 30 lähtöaineina N-syaaniamideja, joiden annetaan reagoida Vilsmeier-kompleksien kanssa [R. L. N. Harries, Aust. J. Chem. 34 (1981) 623], N-syaani-imidohappoestereistä [DE-A 3 411 202; M. A. Perez, J. L. Soto, Heterocycles, 20 (1983) 463; K. R. Huffman, F. C. Schaefer, J. Org. Chem.

35 28 (1963) 1 816] tai biguanidiineista [S. L. Shapiro ja 2 111543 muut, J. Org. Chem. 25 (1960) 379; US-A 2 535 968]. On myös julkaistu guanyylitiourean reaktio dimetyylisulfaatin ja karboksyylihappojohdannaisten kanssa [H. Eilingsfeld, H. Scheuermann, Chem. Ber. 100 (1967) 1 874; DE-A 1 670 5 147; EP-A 545 149] sekä triklooriasetamidinoguanidiinien i reaktio trifluorietikkahappojohdannaisten kanssa (DE-A 4 034 078). Missään näistä menetelmistä ei synny kelaatti-komplekseja välituotteina.

Toinen mahdollisuus 6-trifluorimetyyli-l, 3,5-triat-10 siinien valmistamiseksi on julkaisussa Yakugaku Zasshi 95, 499 - 511 (1975) selitetyn menetelmän mukaan N-syaanigua-nidiinien muuttaminen N-amidino-O-alkyyli-isoureoiden ku-parikomplekseiksi, ureajohdannaisten vapauttaminen rikki-vedyllä ja tämän jälkeinen reaktio trifluorietikkahappoes-15 terien kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti:

N NH NH NH

i li n c C + RÖH CC , /#> „ \/\ +1/2 CuCl2^ /\/\ 2 N NH2 R—0 N NH2 20 | |

H H

NH NH CF3

25 + 1/2 H2S_ A /C\ hc1 NaQR w JV

- 1/2 CUS*~ R—0 V NH2 CF3COOR r_o^n^nh2

H

Julkaisusta DD-A-252 374 tunnetaan tämän menetelmän 30 muunnos, jossa kupari(II)kloridin asemesta käytetään kupa-riasetaattia.

• ♦ < Näissä menetelmissä on käytettävä stoikiometrisiä määriä Cu-suoloja. Ilman Cu-suoloja syntyy N-amidino-0-alkyyli-isourean asemesta pääasiassa guanyyliureaa [Kyushu 35 Kogyo Daikagu Kenkyu Hokoku nro 12, 69 - 78 (1962)].

3 111543 N-amidino-O-alkyyli-isoureahydrokloridinreaktiossa etyyliklooriasetaatin kanssa liuotteessa etanoli/NaOC2H5 saadaan pelkästään huonoin saannoin vastaava kloorimetyy-litriatsiini. Lähtötuote on ennalta vapautettava Cu-komp-5 leksista.

Kelaattikompleksien valmistuksen metanolissa, jossa lähtöaineina ovat syaaniguanidiini ja kupariasetaatti tai sinkkikloridi, ovat selittäneet R. I. Dutta ja A. Syamal, Coord. Chem. Rev., osa 2, 1967, s. 441 - 457. Teoksesta 10 Chemistry of Heterocyclic Compounds, osa 25, 1989, s.

547 - 550 tunnetaan tällaisten sinkkikompleksien eristäminen ja tämän jälkeinen reaktio trifluorietikkahappoanhyd-ridin kanssa triatsiiniksi.

Samalla tavoin sinkkisulfaatti muodostaa kelaatti-15 kompleksin, joka työstettäessä keittämällä vedessä hajoaa toisessa reaktiovaiheessa amidino-O-metyyli-isoureasulfaa-tiksi (US-A 3 360 534, IN-A 167 500), jonka voidaan antaa reagoida kolmannessa reaktiovaiheessa etikkahappoanhydri-din kanssa [S. Lotz, G. Kiel, G. Gattow, Z. anorg. allg.

20 Chem. 604 (1991) 53 - 62] tai trifluorietikkahappometyyli-esterin kanssa (T. Tsujikawa, Yakugaku Zasshi 95, samassa paikassa) triatsiiniksi saantona 31 tai 26 %.

Viimeksi mainitussa menetelmässä kyse on aina erittäin työläästä raonivaihemenetelmästä, jolla esterien koh-25 dalla saadaan pelkästään huonoin saannoin haluttuja triat-siineja tai jossa anhydridien kohdalla syntyy pakostakin stoikiometrisiä määriä karboksyylihappoa, jotka ovat erittäin työläästi kierrätettävissä vastaaviksi anhydrideiksi. Kaikissa tapauksissa on raskasmetallikompleksit, jotka 30 eivät ole toksikologisesti moitteettomia ja ovat usein hankalasti suodatettavissa, eristettävä ja annettava sitten reagoida anhydridien kanssa inertissä liuotteessa, koska reaktio alkoholiliuoksessa ei ole mahdollinen anhydridien ja alkoholien reaktion vuoksi. Selitettyihin mene-35 telmiin liittyy lisäksi haittana se, että muodostuu pakos- 4 111543 takin suuria määriä raskasmetallisuoloja orgaanisten lietteiden muodossa, joiden käsittely jätteenä on erittäin hankalaa.

Julkaisussa US-A 4 886 881 opetetaan 2-aminotriat-5 siinien yksivaiheinen synteesi, jossa käytetään lähtöaineina syaaniguanidiinia ja trimetyyliortoasetaattia Lewis-happokatalyytin, kuten sinkkikloridin, läsnä ollessa. Suositeltavia liuotteita ovat dimetyyliformamidi ja asetonit-riili.

10 Keksinnön lähtökohtana on ollut menetelmän keksimi nen, jolla saadaan kaavan I mukaisia triatsiineja antamalla syaaniguanidiinien reagoida karboksyylihappoesterien kanssa, jotka ovat helposti saatavissa, mutta jotka ovat vähemmän reaktiivisia kuin vastaavat anhydridit tai orto- 15 esterit. Tämä menetelmä on mahdollisuuksien mukaan voitava toteuttaa välivaiheita eristämättä (yksiastiamenetelmä).

Tämän mukaisesti on keksitty menetelmä epäsymmetrisesti substituoitujen triatsiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

20 r3 25 Rl • I <

jossa R1 vety, metyyli tai etyyli, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta 1-6 hiiliatomia sisältävä hiilivetytähde, jossa voi olla reaktio-olosuhteissa inerttejä substituent-teja, antamalla syaaniguanidiinien, joilla on kaava II

30 NH

·: I

HN N

R1 5 111543

reagoida karboksyylihappojohdannaisen kanssa alkoholin läsnä ollessa, jolla on kaava III

R2 - OH III

1 5

tunnettu siitä, että annetaan karboksyylihappoesterin, jolla on kaava IV

R3 - COOR4 IV

10 jossa R3 merkitsee kuten yllä ja R4 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä hiilivetytähde, jossa voi olla reaktio-olosuhteissa inerttejä substituentteja, reagoida emäksen tai karboksyylihappoamidin läsnä ollessa, joka valitaan ryh-15 mästäJ^N-diiCi-Qj-alkyyli )formamidi, N,N-di(C1-C4-alkyyli)-asetamidi tai N-metyylipyrrolidoni, ja alkuaineen magnesium, kalsium, alumiini, sinkki, kupari, rauta, koboltti, nikkeli tai kromi suolan tai suolamaisen yhdisteen läsnä ollessa.

20 Lähtöaineena käytettävä substituoitu syaaniguani- diini on yleisesti tunnettu. N-metyyli- tai N-etyylisubs-tituoidut johdannaiset saadaan syaaniguanidiinista ja di-alkyylisulfaatista tavalla, jonka ovat kuvanneet A. E. Kretov ja A. S. Bespalyi, Zhur. Prik. Khimii, nro 34, 25 (1961) 621 seur. Guanidiinia voidaan myös käyttää happo- additiosuolan muodossa, jolloin tällaisessa tapauksessa reaktiossa vapautuva happo neutraloidaan sopivasti lisäämällä sopivaa emästä, kuten natriummetanolaattia.

Hiilivetytähteenä R2 triatsiinissa I mainittakoon 30 erityisesti alifaattiset, sykloalifaattiset, aromaattiset tai aralifaattiset, kahdeksaan saakka hiiliatomeja sisältävät tähteet, kuten C1-C8-alkyyli, C3-C8-alkenyyli, C3-C8-alkinyyli, C3-C8-sykloalkyyli sekä fenyyli, bentsyyli tai fenetyyli. Ajatellen valmistettavien välituotteiden I 35 käyttöä R2 on esim. C^-C^-alkyyli, kuten metyyli, etyyli, 6 111543 n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli tai tert-butyyli; C3-C4-alkenyyli, kuten prop-2-en-l-yyli, 1-metyy-liprop-2-en-l-yyli, but-2-en-l-yyli tai but-3-en-l-yyli; C3-C4-alkinyyli, kuten prop-2-in-l-yyli tai but-2-in-l-yy-5 li; C3-C6-sykloalkyyli, kuten syklopropyyli, syklobutyyli, , syklopentyyli tai sykloheksyyli, C^-C^-alkyyli on erityisen edullisesti metyyli.

Tähteessä R2 voi vuorostaan olla muita reaktio-olosuhteissa inerttejä substituentteja, kuten fluori tai 10 kloori, fenyyli, Ci-C.j-alkyyli, C^-C^-halogeenialkyyli tai Ci-C^-alkoksi.

Karboksyylihappoesteritähde R4 merkitsee kuten R2 yllä ja on edullisesti sama kuin R2.

Tähdettä R3 voidaan aikaisempien havaintojen perus-15 teella vaihdella laajasti. Yksittäisiltä merkityksiltään se voi olla sama kuin R2. Ajatellen triatsiinien I pääkäyttöä R3 on edullisesti C^-C^-halogeenialkyyli, erityisesti fluori- tai kloorimetyyli tai -etyyli, kuten CC13, CF3, CF2CF3, CF2C1, CFC12/ CH2C1, CHC12, CH2F ja CHF2. Erityisen 20 edullisia ovat perhalogenoidut alkyylitähteet, kuten CC13, CF3 j a C2F5.

Keksinnön mukaisesti annetaan syaaniguanidiinin II reagoida alkoholin III (tai esterin IV hydrolyysissä syntyneen R40H:n) kanssa emäksen läsnä ollessa. Metallikelaat-25 tikompleksien reaktiivisuutta voidaan yllättäen parantaa siten, että reaktio esterien IV kanssa on mahdollinen, vaikka nämä esterit ovat huomattavasti vähemmän reaktiivisia kuin vastaavat karboksyylihappoanhydridit tai ortoes-terit.

30 Sopivia emäksiä ovat epäorgaaniset ja orgaaniset :fi emäkset. Epäorgaanisina emäksinä ovat alkalimetalli- ja maa-alkalimetallihydroksidit edullisia ja orgaanisina emäksinä tertiaariset amiinit, kuten C1-C4-trialkyyliamii-ni, esim. trietyyliamiini, pyridiini tai N-metyylimorfo-35 liini. Emäksenä käytetään sopivasti reagoivan alkoholin 7 111543 r2OH alkali- tai maa-alkalialkoholaattia Tämä alkoholaatti voidaan myös muodostaa in situ esim. vastaavasta alkalime-tallista tai natriumamidista tai natriumhydridistä ja alkoholista III.

, 5 Emäksen määrä on tavallisesti 0,1 - 2, erityisesti 0,8 - 1,2, mooliekvivalenttia syaaniguanidiinista II laskettuna. Suuremmat määrät ovat mahdollisia, mutta eivät yleensä tuo lisäetuja.

Emäksen asemesta tai sen lisäksi voidaan myös käyt-10 tää karboksyylihappoamidia ryhmästä N,N-di(C1-C4-alkyyli)-formamidi, NjN-diiC^-C^-alkyyliJasetamidi tai N-metyylipyr-rolidoni. Esimerkkeinä mainittakoon dimetyyliformamidi, dietyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja dietyyliasetami-di. Karboksyylihappoamidien lisääminen kelaatinmuodostaji-15 na on osoittautunut edulliseksi käytettäessä raskasmetalleja, erityisesti kuparia.

Karboksyylihappoamidin määrä on yleensä 1 - 30, erityisesti 5-10, mooliekvivalenttia syaaniguanidiinista II laskettuna. Saattaa myös olla eduksi käyttää karboksyy-20 lihappoamidia liuotteena.

Maa-alkalimetallien, alumiinin tai raskasmetallien suoloina tai suolamaisina yhdisteinä tulevat kysymykseen reaktioväliaineeseen hyvin liukenevat tuotteet, kuten ha-logenidit, esim. fluoridit, kloridit tai bromidit, nitraa-25 tit, sulfaatit tai valinnaisesti fosfaatit, alkoholaatit tai asetaatit. Aikaisempien kokemusten perusteella hyvän liukoisuuden lisäksi maaalkalimetalli- tai metalliyhdis-teen lajilla ei ole merkitystä, joten mm. kustannusnäkökohdat määräävät yhdisteiden valinnan. Esimerkkeinä mai-30 nittakoon seuraavat yhdisteet: MgCl2, Mg(OCH3)2, CaCl2, J Zn(N03)2, Cu(CH3COO)2, A1C13, AlBr3, ZnCl2, ZnBr2, CuCl2,

NiBr2, CrCl3, CaO, Ca(N03)2, Mg(N03)2, MgO, ZnO, FeCl2, FeCl3, Fe(N03)2, Fe(N03)3. Kloridit ovat erityisen edullisia, varsinkin CaCl2 ja ZnCl2.

8 111543

Keksinnön mukaisen menetelmän eräänä etuna on, että raskasmetallit voidaan jättää pitkälti tai täysin pois ja voidaan valita ekotoksikologisista syistä vähemmän vaarallisia alkuaineita, kuten magnesium ja erityisesti kalsium.

5 Tämän mukaisesti näiden alkuaineiden liukoiset suolat ovat i erityisen edullisia. Hyviä tuloksia saadaan kuitenkin myös sinkkiyhdisteillä.

Yllä mainittujen alkuaineiden suoloja tai suolamai-sia yhdisteitä voidaan käyttää stoikiometrisinä määrinä 10 tai edullisesti stoikiometrisiä määriä pienempinä määrinä syaaniguanidiinista II laskettuna, esim. määränä 0,001 - 2 moolia, erityisesti 0,005 -1,0 moolia per mooli yhdistettä II.

Käytettäessä raskasmetalleja niiden määrä pidetään 15 mahdollisimman pienenä ja käytetään vain katalyyttisiä määriä, esim. alle 0,6 moolia per mooli syaaniguanidiinia. Käytettäessä magnesium- ja kalsiumsuoloja erityisen edullinen määrä on 0,01 - 1,0, erityisesti 0,05 - 0,5 moolia. Tietenkin voidaan myös käyttää yhdisteestä II laskettuna 20 stoikiometrisiä määriä suurempia määriä, esim. 1-2 moolia per mooli yhdistettä II, mutta taloudelliset näkökohdat puhuvat sen puolesta, että käytetään pikemminkin stoi-kiometrisen määrän alittavia määriä.

Lähtöaine III voidaan joko valmistaa in situ kar-25 boksyylihappoesteristä IV (R2 = R4) tai se lisätään reak-tioseokseen (edullisesti liuotteena). Käytettäessä lähtöainetta III samalla liuotteena on eduksi valita vastaavasti esterin IV alkoholikomponentti (eli R2 = R4) sivutuotteiden välttämiseksi.

30 Syaaniguanidiinin II ja alkoholin III moolisuhde on yleensä 1:30, erityisesti 5:10.

Karboksyylihappoesterin IV käyttömäärä on sopivasti 0,5 - 10, erityisesti 1-5 moolia per mooli syaaniguanidiinia II. Erityisen edullisina estereinä IV mainittakoon 35 seuraavat yhdisteet: 9 111543

Cj-C^-alkaani- tai halogeenialkaanikarboksyylihappo-esterit, kuten etikkahappometyyliesteri, etikkahappoetyy-liesteri, propionihappometyyliesteri, propionihappoetyyli-esteri, trifluorietikkahappometyyliesteri, difluorietikka-5 happometyyliesteri, fluorietikkahappometyyliesteri, tri- kloorietikkahappometyyliesteri, dikloorietikkahappometyy-liesteri, kloorietikkahappometyyliesteri, trifluorietikka-happoetyyliesteri, pentafluoripropionihappo(m)etyylieste-ri, pentaklooripropionihappo(m)etyyliesteri. Ajatellen 10 triatsiinien I käyttöä erityisesti kasvinsuojeluaineiden välituotteina ovat lähtöaineina erityisen edullisia tri-fluorietikkahappometyyliesteri ja trifluorietikkahappo-etyyliesteri.

Yhdisteiden II, III ja IV reaktio voidaan suorittaa 15 ko. aineiden kesken eli lisäämättä inerttejä liuotteita. Alkoholia R20H käytetään edullisesti samanaikaisesti liuot-teena. Erään erittäin edullisen suoritusmuodon mukaisesti valitaan tällöin emäkseksi vastaava alkoholaatti.

Reaktiolämpötila on välillä 0 ja 200 °C, erityises-20 ti 20 - 150 ®C, erityisen edullisesti reaktioseoksen pa-lautuslämpötila.

Paineeseen ei liity erityisiä vaatimuksia. Reaktio suoritetaan yleensä normaalipaineessa tai kulloisenkin reaktioväliaineen synnyttämässä paineessa.

25 Reaktio voidaan toteuttaa jatkuvatoimisena ja myös panoksittain. Jatkuvatoimisessa työskentelyssä reaktio-partnerit syötetään edullisesti putkireaktorin tai sekoi-tusreaktorisarjan läpi.

Keksinnön mukaisen menetelmän erään erityisen edul-30 lisen suoritusmuodon mukaisesti triatsiini I valmistetaan eristämättä välituotteita. Tämä tapahtuu esimerkiksi si- t * ten, että liuotteena toimivaan alkoholiin R20H lisätään syaaniguanidiini II, esteri IV ja stoikiometrisen määrän alittavia määriä maa-alkalimetallisuolaa tai metallisuolo-35 ja (tai suolamaisia yhdisteitä) lisätään annostellen emäs, 10 111543 esim. alkalimetallialkoholaatti, kuten NaOR2 tai KOR2 ja kuumennetaan seosta pystyjäähdyttäen.

Reaktio keskeytetään tavalliseen tapaan, kun syaa-niguanidiini ei ole enää todettavissa reaktioseoksesta 5 (esim. ohutkerroskromatografisesti, suurpainenestekromato- grafisesti tai kaasukromatografisesti ).

Työstö menetelmätuotteeksi I tapahtuu sitten tavallisesti perinteisten menetelmien avulla, kuten tislaamalla, suodattamalla, sentrifugoimalla tai lisäämällä vettä 10 ja uuttamalla tämän jälkeen.

Saadut epäpuhtaat tuotteet voidaan haluttaessa puhdistaa lisää esim. kiteyttämällä, tislaamalla uudelleen tai kromatografisten menetelmien avulla.

Keksinnön mukaisen menetelmän avulla yksinkertai-15 sella tavalla valmistettavat triatsiinit I ovat arvokkaita välituotteita väriaineiden, lääkeaineiden ja kasvinsuojeluaineiden, erityisesti herbisidien, valmistamiseksi, kuten on selitetty julkaisuissa EP-A 508 348, EP-A 111 442 tai DE-A 4 038 430.

20 Synteesiesimerkkejä

Esimerkki 1 2-amino-4-metoksi-6-trifluorimetyyli-l, 3,5-triat- siini 400 mitään metanolia lisättiin 21 g (0,25 mol) ^ . 25 N-syaaniguanidiinia, 3,4 g (0,025 mol) vedetöntä sinkki- kloridia ja 160 g (1,25 mol) trifluorietikkahappometyyli-esteriä, lämmitettiin 50 °C:seen ja lisättiin pumppaamalla 10 tunnin aikana 50 g (0,27 mol) 30-prosenttista natrium-metylaattiliuosta. Liuote poistettiin sitten lähes täysin, 30 jäännös pestiin 250 ml:11a vettä ja 250 mltllä laimeaa suolahappoa ja kuivattiin lämpötilassa 60 °C/20 mbar. Saatiin 43,2 g (0,22 mol, 89 %) 2-amino-4-trifluorimetyyli- 6-metoksi-l,3,5-triatsiinia värittömänä jauheena (HPLC: yli 99 paino-%), sp. 161 - 163,5 °C.

11 111543

Esimerkki 2 2-amino-4-metoksi-6-trif luorimetyyli-1,3,5-triat- siini

Kahteen litraan metanolia lisättiin 56,6 g (0,5 λ 5 mol) kalsiumkloridia (98 %, jauhettu) ja 210 g (2,5 mol) N-syaaniguanidiinia. Kuumennettiin sekoittaen palautusläm-pötilaan ja sekoitettiin tunti palautuslämpötilassa, jolloin saatiin homogeeni liuos. Seos jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan ja lisättiin 640 g (5,0 mol) trifluo-10 rietikkahappometyylisteriä ja sitten 25 minuutin aikana 450 g (2,5 mol) natriummetanolaattiliuosta (30-prosentti-nen metanolissa), jolloin erottui valkoinen sakka. Kun oli kuumennettu 2 tuntia palautuslämpötilassa, seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja pH säädettiin arvoon noin 6 li-15 säämällä väkevää suolahappoa. Metanoli poistettiin sitten tislaamalla, lisättiin vähitellen noin 2 litraa vettä, eristettiin saostuneet hienokiteiset, valkoiset kiteet ja kuivattiin kiteet vakuumissa.

Saanto: 402,4 g (2,07 mol, 83 % teoreettisesta).

20 XH-NMR-spektri (270 MHz, CDC13, int. TMS, δ [ppm]): 6,45 leveä (1H), 5,88 leveä (1H), 4,03 s (3H).

Esimerkki 3 2-amino-4-metoksi-6-trif luorimetyyli-1,3,5-triat- siini • 25 600 ml:aan metanolia lisättiin 84 g (1 mol) syaani- guanidiinia ja 100 g (0,5 mol) kupariasetaattia ja kuumennettiin 7 tuntia palautuslämpötilassa. Kun oli jäähdytetty 20 °C:seen, panos erotettiin imusuodattamalla ja kiinteä kuparikompleksi eristettiin ja kuivattiin vakuumissa.

30 41,4 g (0,1 mol) tätä jäännöstä lisättiin 200 ml:aan meta- j" nolia ja lisättiin tiputtaen 15 minuutin aikana 45 g (0,25 mol) 30-prosenttista natriummetylaattiliuosta. Sitten lisättiin tiputtaen 76,8 g (0,6 mol) trifluorietikkahappome-tyyliesteriä ja kuumennettiin 2 tuntia palautuslämpötilas-35 sa. Annettiin jäähtyä 40 °C:seen, eristettiin suodattamal- 12 111543 la punaisenvioletti kiintoaine (28,6 g) ja haihdutettiin emäliuos kuiviin. Jäännös pestiin vedellä ja kuivattiin.

Saatiin 16,4 g (84,5 mol, 38 %) yllä mainittua triatsii-nia.

5 Esimerkki 4 ; 2-amino-4-metoksi-6-trif luorimetyyli-1,3,5-triat- siini 300 ml:aan DMFrää lisättiin 41,4 g (0,1 mol) kupa-rikompleksia esimerkistä 3 ja lisättiin tiputtaen 15 mi-10 nuutin aikana 20 °C:ssa 51,2 g (0,4 mol) trifluorietikka-happometyyliesteriä. Tämän jälkeen kuumennettiin tunti 50 eC:ssa ja 5 tuntia 90 °C:ssa. Sininen reaktioliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös sekoitettiin 100 ml:aan vettä ja 100 ml:aan laimeaa suolahappoa. Suspension imu-15 suodattamalla erottamisen, suodatuskakun pesun ja jäännök sen kuivaamisen jälkeen saatiin 23,4 g (0,12 mol, 60 %) yllä mainittua triatsiinia värittömänä jauheena.

Esimerkki 5 2-amino-4-etoksi-6-trifluorimetyyli-1,3,5-triat- 20 siini 46 g:aan etanolia lisättiin 8,4 g (0,1 mol) syaani-guanidiinia ja 35,5 g (0,25 mol) trifluorietikkahappoetyy-liesteriä ja lisättiin 5 minuutin aikana suspensio, jossa oli 8,5 g (0,125 mol) natriumetylaattia 39,8 g:ssa etano-25 lia. Kun oli lisätty 5,66 g (0,05 mol) kalsiumkloridia, reaktioseosta kuumennettiin 7 tuntia palautuslämpötilassa.

Sitten lisättiin 20 °C:ssa 0,5 ml väkevää suolahappoa ja etanoli poistettiin. Lisättiin 100 g vettä ja suspensio erotettiin imusuodattamalla. Jäännös pestiin 50 ml:11a 30 vettä ja kuivattiin lämpötilassa 50 °C/20 mbar. Saatiin 18,6 g (0,089 mol, 89 %) 2-amino-4-etoksi-6-trifluorime-tyyli-1,3,5-triatsiinia värittömänä jauheena (HPLC: 99,8 til-%, sp.: 124 - 125 °C).

111543 13

Esimerkki 6 2-amino-4-dif luorimetyyli-6-metoksi-l, 3,5-triatsii-ni

Liuosta, jossa oli 1,9 g (23 mmol) N-syaaniguani-\ 5 diinia ja 2,6 g (23 mmol) kalsiumkloridia 50 ml:ssa meta- nolia, sekoitettiin 90 minuuttia palautuslämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin 20 - 25 °C:seen ja lisättiin nopeasti tiputtaen 5,0 g (45 mmol) difluorietikkahappome-tyyliesteriä ja sitten hitaasti 4,1 g (23 mmol) natriumme-10 tanolaattiliuosta (30-painoprosenttinen metanolissa), jolloin erottui valkoinen sakka. Kun oli sekoitettu 2 tuntia palautuslämpötilassa, poistettiin haihtuvat aineosat vesi-suihkupumppuvakuumissa haudelämpötilassa 40 °C, jäännöksen annettiin jakautua 100 ml:aan vettä ja 100 ml:aan etikka-15 happoetyyliesteriä ja orgaaninen faasi erotettiin ja kui vattiin MgS04:n päällä. Kun liuote oli poistettu 40 °C:ssa vesisuihkupumppuvakuumissa, jäljelle jäi otsikkoyhdiste lievästi epäpuhtaana öljynä (1,1 g, 6,3 mmol, 28 % teoreettisesta), joka voidaan tarvittaessa kiteyttää hiertä-20 mällä eetteri/heksaaniseoksessa (til/til = 1:3).

^-NMR-spektri (400 MHz, CDC13, int. TMS, δ [ppm]): 7,44 leveä (1H), 6,97 leveä (1H), 6,27 t (2J„.r = 55 Hz, 1H), 3,96 s (3H).

13C-NMR-spektri (100 MHz, CDC13/CD3S(0)CD3, int. TMS, 6 25 [ppm], protonikytketty): 171,5 s (C-0CH3), 169,8 t (C-CHF2, 2Jc_f = 25 Hz), 168,8 s (C-NH2), 111,3 t (CHF2, 1JC_F = 243 Hz), 54,7 s (0CH3).

Claims

14 111543

1. Menetelmä epäsymmetrisesti substituoitujen triatsiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksenä käytetään alkoho-laattia tai tertiääristä amiinia.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksenä käytetään alkoholin

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yllä mainittuja alkuaineita käytetään halogenidiensa, nitraattiensa, sulfaattiensa, alkoholaattiensa tai asetaattiensa muodossa.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että patenttivaatimuksen 1 mukaisia suoloja tai suolamaisia yhdisteitä käytetään määränä 0,001 - 2 moolia per mooli syaaniguanidiinia II.

5 R3 N5^N

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että patenttivaatimuksen 1 mukaisia suoloja tai suolamaisia yhdisteitä käytetään stoikio-metrisen määrän alittavina määrinä syaaniguanidiinista II laskettuna.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että käytetään maa-alkalimetallin kalsiumin tai magnesiumin suoloja tai suolamaisia yhdisteitä.

8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että maa-alkalimetalliyhdisteitä 30 käytetään määränä 0,01 - 2 moolia per mooli syaaniguanidiinia II. • · <

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karboksyylihappoesterinä käytetään perfluoratun tai perklooratun C1-C3-karboksyylihapon

35 Cj-Cg-alkyyliesteriä 16 111543

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että annetaan trifluorietikkahap-pometyyliesterin reagoida metanolissa alkalimetanolaatin läsnä ollessa emäksenä.

10 III alkali- tai maa-alkalialkoholaattia.

10 R1 jossa R1 on vety, metyyli tai etyyli, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta 1-6 hiiliatomia sisältävä hiilivetytäh-de, jossa voi olla reaktio-olosuhteissa inerttejä substi-tuentteja, antamalla syaaniguanidiinien, joilla on kaava 15 II NH /-V /-CN HN N

20 R1 reagoida karboksyylihappojohdannaisen kanssa alkoholin läsnä ollessa, jolla on kaava III R2 - OH III 25 tunnettu siitä, että annetaan karboksyylihappoes-terin, jolla on kaava IV R3 - COOR4 IV 30 jossa R3 merkitsee kuten yllä ja R4 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä hiilivetytähde, jossa voi olla reaktio-olosuhteissa inerttejä substituentteja, reagoida emäksen tai karboksyylihappoamidin läsnä ollessa, joka valitaan ryh-35 mästä N,N-di(C^-C^-alkyyli)formamidi, N^-diCCj-^-alkyyli)- 15 111543 asetamidi tai N-metyylipyrrolidoni, ja alkuaineen magnesium, kalsium, alumiini, sinkki, kupari, rauta, koboltti, nikkeli tai kromi suolan tai suolamaisen yhdisteen läsnä ollessa.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että annetaan trifluorietikkahap-pometyyliesterin reagoida alkalimetanolaatin ja kalsium-suolan läsnä ollessa syaaniguanidiinin II kanssa.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että annetaan trifluorietikkahap- pometyyliesterin reagoida Ν,Ν-dimetyyliformamidissa syaaniguanidiinin II kanssa kuparisuolojen läsnä ollessa.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että annetaan trifluorietikkahap- 15 pometyyliesterin reagoida alkalimetanolaatin ja sinkkisuo- lan läsnä ollessa syaaniguanidiinin II kanssa. 17 111543