FI111516B - Hyödyllisen aineen kontrolloiduksi annostelemiseksi tarkoitettu väline - Google Patents

Description

111516

Hyödyllisen aineen kontrolloiduksi annostelemiseksi tarkoitettu väline Tämä keksintö koskee hyödyllisen aineen annostele-5 miseksi vesipitoiseen käyttöympäristöön tarkoitettua välinettä. Tässä kuvataan myös kyseisten välineiden käyttöme-netelmiä.

Keksinnön tausta

On tunnettua, että halutaan kontrolloidusti vapaut-10 taa hyödyllisiä aineita käyttöympäristöön, kuten eläinten (esim. nisäkkäiden) fysiologiseen nesteeseen. Hyödyllisten aineiden, kuten lääkkeiden, kontrolloitu antaminen voi johtaa esimerkiksi tällaisten aineiden suhteellisen muuttumattomaan konsentraatioon eläimen fysiologisissa nesteissä, 15 sen sijaan että tapahtuisi tällaisten aineiden konsentraa-tion dramaattisempia nousuja ja sen jälkeen konsentraation laskuja, jotka tavallisesti liittyvät jaksoittaiseen annostukseen. Lisäksi lääkkeiden kontrolloitu antaminen voi eliminoida tiettyjä haitallisia vaikutuksia, joita joskus 20 liittyy tiettyjen lääkkeiden konsentraation yhtäkkiseen, oleelliseen nousuun.

Erilaisia välineitä on kuvattu hyödyllisten aineiden kontrolloitua antamista varten. Tietyt näistä välineistä käyttävät toiminnassaan hyväkseen fysikaalista dif--* 25 fuusioilmiötä. Esimerkkejä tällaisista diffuusiolla toi mivista välineistä on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 217 898. On kuvattu toisia välineitä, jotka toimivat kolloidisen osmoottisen paineen periaatteella. Esimerkkejä tällaisista osmoottisesti toimivista välineistä on esitetty 30 US-patenttijulkaisuissa 3 845 770; 3 995 631; 4 111 202; 4 160 020; 4 439 196 ja 4 615 598. Välineitä, jotka käyttävät hyväkseen turpoavaa hydrofiilistä polymeeriä, joka aiheuttaa painetta säiliöön pakottaen lääkkeen ulos sieltä, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 180 073. US-patentti-35 julkaisussa 4 327 725 kuvataan välinettä, jossa käytetään nestemäisen turpoavan hydrogeelin kerrosta, joka pakottaa 111516 2 hyödyllisen aineen ulos välineestä tiettyä, määrättyä käytävää pitkin. Muita hydrogeelillä toimivia välineitä, jotka sisältävät tällaisen käytävän hyödyllisen aineen antamista varten, on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 2 140 687A.

5 US-patenttijulkaisu 4 350 271 kertoo nesteannoste- lijasta, joka toimii absorboimalla vettä. Annostelijaan sisältyy jäykkä, vettä läpäisevä kuori, veteen liukenematon, vedessä turpoava koostumus, joka täyttää osan tilasta kuoren sisällä, lipofiilinen nesteannos, joka täyttää loppu-10 osan tilasta kuoren sisällä ja joka ei sekoitu vedessä turpoavaan koostumukseen, ja kuoren läpi ulospääsyreitti, joka on yhteydessä nesteannokseen. Välineen toimiessa vedessä turpoava koostumus absorboi vettä, turpoaa, ja mäntämäisel-lä tavalla työntää nesteannoksen pois annostelijasta ulos-15 pääsyreitin kautta. Lopuksi US-patenttijulkaisu 4 434 153 kuvaa annosteluvälinettä, joka käsittää hydrogeelisäiliön, joka sisältää pienen pieniä pillereitä, joihin sisältyy seinämän ympäröimä lääkeydin.

Vaikka edellä mainitut keksinnöt ovat edistäneet 20 alaa merkittävästi jatketaan yhä muiden annosteluvälineiden etsimistä, erityisesti sellaisten, joilla voidaan antaa veteen liukenemattomia aineita.

Tämä keksintö kohdistuu hyödyllisen aineen kontrolloiduksi annostelemiseksi vesipitoiseen ympäristöön tarkoi-*·' 25 tettua välinettä. Keksinnön mukaiselle välineelle on tun nusomaista se, että mainittu väline sisältää muotoillun seinämän, joka ympäröi ja rajaa sisäisen säiliön, mainitun seinämän ollessa ainakin osittain muodostettu materiaalista, joka läpäisee hyödyllistä ainetta sisältäväksi tarkoi-30 tettua hydrofobista väliainetta, kun seinämä sijaitsee ve-" sipitoisessa ympäristössä, ja mainittu säiliö sisältää hyd- rofiilisen turpoavan koostumuksen ja mainitun hyödyllistä ainetta sisältäväksi tarkoitetun hydrofobisen väliaineen seosta, mainitun hyödyllisen aineen ollessa liukenematon 35 tai osittain liukenematon mainittuun vesipitoiseen ympäristöön.

3 111516

Muut piirteet ja edut selviävät patenttijulkaisusta ja patenttivaatimuksista ja mukaan liitetyistä kuvioista, . jotka valaisevat tämän keksinnön erästä suoritusmuotoa.

Piirustusten kuvaus , 5 Kuvio 1 esittää tämän keksinnön mukaisen esimerkki- annosteluvälineen poikkileikkausnäkymää.

Kuvio 2 esittää tämän keksinnön mukaisen esimerkki-välineen hyödyllisen aineen vapautumisprofiilia.

Kuvio 3 esittää hyödyllistä alkuperäisen konsent-10 raation vaikutusta vapautumisprofiiliin kuvion 2 modifioiduilla välineillä.

Kuvio 4 esittää hyödyllisen aineen vapautumisno-peutta hyödyllisen aineen alkuperäisen konsentraation funktiona kuvion 2 modifioiduilla välineillä.

15 Kuvio 5 esittää hyödyllisen aineen vapautumispro fiilia hyödyllistä ainetta sisältävää hydrofobista väliainetta läpäisevän membraanin pinta-alan funktiona kuvion 2 modifioiduilla välineillä.

Kuvio 6 esittää hyödyllisen aineen vapautumisno-20 peutta piirrettynä hyödyllistä ainetta sisältävää hydrofobista väliainetta läpäisevän membraanin pinta-alan funktiona kuvion 2 modifioiduilla välineillä.

Kuvio 7 esittää kuvion 2 modifioitujen välineiden vapautumisprofiilia, kun membraaneihin on porattu reikiä. 25 Kuvio 8 esittää kuvion 2 modifioitujen välineiden vapautumisprofiilia.

Kuvio 9 esittää kuvion 2 modifioitujen välineiden vapautumisprofiilia eri hydrofobisilla väliaineilla.

Kuvio 10 esittää kuvion 2 modifioitujen välineiden 30 vapautumisprofiilia eri hydrogeeleillä.

Kuvio 11 esittää kuvion 2 modifioitujen välineiden • < ' vapautumisprofiilia eri lämpötiloissa.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Kuvion 1 mukaisesti annosteluväline 3 sisältää sei-35 nämän 6, joka ympäröi ja rajaa sisäisen säiliön 9. Ainakin 4 111516 jokin osa 12 seinämästä 6 läpäisee hyödyllistä ainetta sisältävää hydrofobista väliainetta (kuvattu myöhemmin) ja haluttaessa vesipitoista väliainetta. Läpäisevyydellä tarkoitetaan sitä, että hyödyllinen aine voi joko suspensiona 5 tai liuoksena hydrofobisessa väliaineessa kulkea seinämän 6 läpi. Joukko muita seinämän osia (joilla on erilaiset läpäisevyydet eri komponenteille) voidaan yhdistää hyödyllistä ainetta läpäisevään osaan 12, jos niin halutaan. Esimerkiksi seinämän 6 osa 15 voi olla läpäisemätön hyö-10 dyllistä ainetta sisältävälle hydrofobiselle väliaineelle, mutta läpäistä vesipitoista väliainetta. Lisäksi seinämän 6 osa 18 voi olla läpäisemätön. Näiden kahden seinämätyy-pin mukaan ottaminen on hyödyllistä, koska, jos koko seinämä läpäisee hyödyllistä ainetta, silloin sillä tyypilli-15 sesti pitää olla muita ominaisuuksia, kuten sopiva veden läpäisevyys ja sopiva mekaaninen lujuus. Erilaisten seinämän osien mukaan ottaminen helpottaa edellä esitettyjen, erilaisten ominaisuuksien saavuttamista. Esimerkiksi läpäisemätön seinämän osa 18 voi antaa rakenteellista 20 jäykkyyttä ja vankkuutta. Lisäksi välineelle, joka on suunniteltu pysymään eläimen pötsissä, läpäisemätön seinämän osa 18 voi antaa tarvittavan tiheyden, niin ettei välinettä oksenneta ulos. Myös esimerkiksi hydrofobisia hyödyllisiä aineita varten on helpompaa, että on olemassa 25 erillinen vettä läpäisevä seinämän osa, kuin että on yksi • »< Λ seinämän osa, joka läpäisee hydrofobista väliainetta ja vettä.

Seinämän 6 paksuus voi olla mikä mitta tahansa, joka antaa halutun rakenteellisen stabiiliuden, tehokkaan 30 vastuksen ja erotusominaisuudet, jotka seinämä tarjoaa tietylle valitulle seinämämateriaalille haluttujen aines- • · osien kuljettamista varten. Ihmisen hoitosovelluksissa tyypilliset seinämän 6 paksuudet ovat n. 100 - n. 2 500 pm. Alle 100 pm:n paksuutta käytettäessä paikallaan pysyvä 35 vesikalvo kontrolloi kuljetusominaisuuksia sen sijaan, 5 111516 että membraani kontrolloisi niitä. Edullisesti seinämän paksuus on n. 100 pm - n. 1 000 pm, koska n. yli 1 000 pm:n paksuuksien tuotanto voi olla vaikeampaa. Seinämän osan 15 kohdalla veden virtaus vettä läpäisevän seinämän 5 läpi on riippuvainen veden kemiallisen potentiaalin gra- dientista seinämän yli ja seinämän antamasta vastuksesta. Seinämän antama vastus on vuorostaan funktio efektiivisestä aineensiirtovakiosta tai veden efektiivisestä diffuu-siokertoimesta seinämän läpi ja seinämän paksuudesta ja 10 pinta-alasta.

Annosteluväline 3 voi vaihdella riippuen erityisestä sovelluksesta (esim. tabletti). Muotoa voidaa modifioida (yhdessä haluttujen seinämän osien ominaisuuksien kanssa) välineen diffuusionopeuden muuttamiseksi, koska eri 15 muodot liittyvät erilaisiin diffuusionopeuksiin. Tavallisia esimerkkimuotoja ovat sylinterimäiset, tabletin muotoiset ja kapselin muotoiset. Annosteluvälineen dimensiot voivat vaihdella halutun sovelluksen mukaan (esim. karjan tabletit, ihmiselle tarkoitetut tabletit). Muoto ja koko 20 voivat vaihdella myös sovelluksesta riippuen siten, että tabletti on esimerkiksi sopiva suun kautta annettavaksi. Välineen mitat vaihtelevat riippuen hyödyllisen aineen annostelun määrästä ja nopeudesta, jotka vaihtelevat sovelluksen mukaan. Tyypilliset mitat vaihtelevat kuitenkin 25 alueella n. 10 mm - n. 25 mm pituudelle ja n. 2,5 mm - »·» 10 mm halkaisijalle ihmisen hoitoon tarkoitetuissa sovelluksissa. Eläimille tarkoitetuissa sovelluksissa, kuten karjalle pötsiin annettaessa, tyypilliset mitat vaihtelevat välillä 76 mm - 100 mm pituudelle ja n. 20 mm - n.

30 30 mm halkaisijalle.

Seinämä 6 rajaa säiliön 9, joka sisältää seosta, jossa on hyödyllistä ainetta 21 hydrofobisessa väliaineessa 22, turpoavaa koostumusta 24 ja mitä tahansa muita haluttuja ainesosia mukaan lukien esimerkiksi ilma 27. Seok-35 sella tarkoitetaan kahta tai useampaa keskenään sekoittu- 6 111516 nutta ainetta, joista kukin komponentti oleellisesti säilyttää omat alkuperäiset ominaisuutensa. Siten esimerkiksi turpoava koostumus säilyttää hydrofiiliset ominaisuutensa ja hyödyllistä ainetta sisältävä hydrofobinen väliaine 5 (liuos tai suspensio) pysyy hydrofobisena.

Turpoava koostumus 24 voi olla mikä tahansa koostumus, joka ollessaan kosketuksessa vesipitoisen väliaineen kanssa, kasvaa kooltaan. Vesipitoisella väliaineella (s.o. vettä sisältävällä ympäristöllä) tarkoitetaan koostumusta, 10 joka sisältää vettä pääasiallisena nestekomponenttina (esim. fysiologiset nesteet, orgaanisten tai epäorgaanisten aineiden liuokset, erityisesti elektrolyytit ja aineiden vesiseokset). On edullista käyttää hydrogeelejä, koska niillä on halutut fysikaaliset, kemialliset ja mekaaniset 15 ominaisuudet. Esimerkiksi niiden liukoisuutta ja turpoa-misastetta (s.o. veden ottoa tasapainotilassa) voidaan räätälöidä monilla menetelmillä (esim. (a) modifioimalla kemiallisia ryhmiä (pHEMA:n alkoholiosuus), (b) kopolyme-roinnilla (HEMA ja polystyreeni tai HEMA ja polyeteeniok-20 sidi), (c) valitsemalla sopiva verkkoutumisaste (mitä korkeampi verkkoutumisaste, sitä alhaisempi liukoisuus) ja (d) valitsemalla sopiva molekyylipaino ja molekyylipaino-jakauma). Muita turpoavia materiaaleja, kuten vesiliukoisia polymeerejä, jotka hydratoituvat, turpoavat ja muodos-25 tavat geelejä ennen kuin lopulta muodostavat liuoksen, voidaan kuitenkin myös käyttää (esim. selluloosajohdannaisia, kuten metyyliselluloosa, hydroksipropyylisellu-loosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksietyyli-selluloosa, karboksimetyyliselluloosa ja näiden suolat; 30 polyakryyliesterit ja polymetakryyliesterit ja kopolymee-rit? gelatiini; polyakryyli- ja polymetakryylihapon kopo-lymeerit; polyeteenioksidi; ja polyvinyylialkoholi).

Hydrogeelejä tunnetaan: esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 327 725, joka on sisällytetty tähän referenssik-35 si, kuvaa useita hydrogeelejä. Termi hydrogeeli siten kuin 7 111516 sitä tässä käytetään, tarkoittaa ainakin yhtä vedessä turpoavaa polymeeriä, joka ei liukene altistuessaan vedelle. Tällaisiin hydrogeeleihin sisältyvät polymeerimateriaalit, jotka ollessaan kosketuksessa vesipitoisen väliaineen 5 kanssa, absorboivat tällaista vettä/väliainetta ja turpoavat. Tällainen absorptio voi olla reversiibeliä tai irreversiibeliä. Synteettiset hydrogeelit ovat yhteensopivia ruumiin nesteiden kanssa ja niitä on tutkittu biomateriaaleina (esim. piilolasit) ja kontrolloitua vapautumista 10 vaativissa sovelluksissa.

Tämän keksinnön mukaisissa välineissä käytettyjen hydrogeelien erityinen molekyylipaino on sellainen, että yhdessä hydrogeelimäärän kanssa saavutetaan haluttu vapau-tumisnopeus päällysteen läpi. Vaikka verkkoutuneita poly-15 meerejä voidaan käyttää edullisesti polymeerit eivät ole verkkoutuneita, sillä tällä voidaan välttää verkkoutumis-asteen vaihtelu eri erissä. Lisäksi verkkoutumisen lisääntyessä turpoamiskyky laskee ja liukoisuus laskee.

Lisäksi on edullista, että vedessä turpoava poly-20 meeri on pelletoitu (sen sijaan, että se olisi hienoina partikkeleina). Pelletoinnilla tarkoitetaan turpoavan materiaalin koon kasvattamista tai granulointia. Tämä siksi, että geeli, joka syntyy pelletoidun polymeerin ja veden vuorovaikutuksessa, estää kulkeutumisen siihen välineen 25 osaan, joka läpäisee hyödyllisen aineen koostumusta. Jos tätä kulkeutumista tapahtuu, läpäisevyys voi muuttua. Gee-liytynyt materiaali voi esimerkiksi tukkia membraanin huokoisen osan ja tehdä sen läpäisemättömäksi lääkekoostumuk-selle (mutta läpäiseväksi vedelle). Kuitenkin uskotaan, 30 että mahdollisuus muuttaa membraanin läpäisevyyttä hyödyl-lisen aineen liuokselle on kriittinen vain sen ajan, joka ♦ · seuraa välittömästi, kun väline on altistettu vesipitoiselle väliaineelle (s.o. ennen kuin hyödyllisen aineen koostumuksen tasainen konvektiovirtaus välineen sopivan 35 osan läpi on vakiintunut) . Kun hyödyllisen aineen koostu- 8 111516 musta annostellaan, hydrofobisen koostumuksen konvektio-virtaus voi estää hydrofiilisten materiaalien kulkeutumisen hyödyllistä ainetta läpäisevälle membraanille. Geeli voi myös estää turpoavan koostumuksen kulkeutumisen vettä 5 läpäisevälle seinän osalle ja muuttaa sen ominaisuuksia epätoivotusti.

Siten hydrogeelifaasi (esim. pelletit) ovat sitä kokoa, että ennen geeliytyrnistä tai pian sen jälkeen ne eivät diffundoidu/migroidu hyödyllisen aineen membraanil-10 le. Eläinten hoitosovelluksissa (esim. pötsissä annostelu) pelletit ovat tyypillisesti halkaisijaltaan n. 3,2 -n. 12,7 mm. Ihmisen hoitosovelluksissa pelletit ovat tyypillisesti n. 500 pm - n. 2,5 mm tai suurempia. Ihmisen hoitosovelluksissa on edullista, että pelletit tai rakeet 15 ovat halkaisijaltaan alueella n. 0,125 pm - n. 1 000 pm. Mitä suurempi on hydrogeelifaasin koko, sitä pienempi on sen taipumus estää hyödyllisen aineen koostumuksen liikettä ja siten faasin on edullista olla suurempi kuin huokoset, jotka ovat käytettävissä hyödyllisen aineen läpäise-20 vyyttä varten.

Esimerkkeihin hydrogeeleistä sisältyvät geelimäinen selluloosatriasetaatti, polyvinyylialkoholi, selluloosa-asetaatti, selluloosa-asetaattibutyraatti, etyyliselluloo-sa, polyhydroksietyylimetakrylaatti, polyvinyylialkoholi, 25 polyeteenioksidi, poly-N-vinyyli-2-pyrrolidoni, luonnossa esiintyvät hartsit, kuten polysakkaridit (esim. dekstraa-ni), ja vesiliukoiset kumit, tärkkelykset, kemiallisesti modifioidut tärkkelykset ja kemiallisesti modifioitu selluloosa. Edullinen hydrogeeli on polyeteenioksidi (PEO), 30 koska sillä on suhteellisen suuri veden absorptio- ja tur-poamiskyky, sitä on saatavilla monenlaisina eri molekyyli-painoina kaupallisissa määrissä, se on biologisesti yhteensopiva, ja se on turvallinen ja sillä on edulliset myrkyllisyysominaisuudet. PEO on kaupallisesti saatavilla 35 ja sitä voi saada monenlaisina eri molekyylipainoina. Esi- 9 111516 merkiksi sitä voi saada nimellisillä molekyylipainoilla 8 000, 14 000, 100 000, 400 000, 600 000, 1 000 000, 1 000 000 tai 5 000 000. Edullinen molekyylipaino on n.

400 000 - n. 1 000 000 ja erityisen edullinen molekyyli-5 paino on n. 500 000 - n. 700 000, koska se on hyödyllinen karjan kolmesta neljään viikkoon toimivassa pötsiin sijoitetussa annosteluvälineessä.

Toinen edullinen hydrogeeli on polyvinyylialkoholi (PVA), koska sillä on suhteellisesti alhaisempi turpoami-10 nen tasapainotilassa ja turpoamisnopeus, mikä mahdollistaa pitkäkestoisen hyödyllisen aineen vapautumisen. PVA on kaupallisesti saatavilla ja sitä voi saada erilaisina mo-lekyylipainoina ja erilaisilla hydrolyysiasteilla. Esimerkiksi PVA:ta voi saada molekyylipainoina 8 000, 14 000, 15 100 000, 400 000, 600 000, 1 000 000 tai 5 000 000. Edul linen molekyylipaino on n. 100 000 - 200 000, koska se helpottaa 100 - 150 päivää kestävää annostelua pötsissä. Toisissa sovelluksissa, joissa annostelun kesto on lyhyempi, muut molekyylipainot ovat edullisia. Edullinen hydro-20 lyysiaste on n. 75 - n. 99,7 %, koska näitä on helposti saatavilla.

Käytetty hydrogeeli voi olla esimerkiksi kahden tai useamman polymeerin seos. Voidaan valmistaa ja käyttää esimerkiksi erilaisia hydrogeelejä, jotka sisältävät eri ,, 25 molekyylipainoisten PEO-polymeerien seoksia. Tällaisia seoksia voidaan säädellä auttamaan siinä, että saadaan haluttuja hyödyllisten aineiden annostelunopeuksia.

Hydrogeelin lisäksi annosteluväline sisältää hyödyllisen aineen (kuvattu jäljempänä) kantaja-aineen. Kan-30 taja-aine on hydrofobinen väliaine. Hydrofobisella tarkoi-\ tetaan ainetta, jolla on alhainen vesiaffiniteetti (s.o.

se on heikosti liukoinen tai liukenematon veteen, siksi se ei sekoitu veteen tai vesipitoiseen väliaineeseen). Hydrofobinen väliaine on tässä keksinnössä kriittinen, koska se 35 on kantaja-aine, joka mahdollistaa annostelun päinvastoin 10 111516 kuin vesipitoinen kantaja-aine). Hydrofobisen väliaineen viskositeetti on tärkeä, koska keskimääräinen nesteen nopeus on kääntäen verrannollinen nesteen viskositeettiin. Mitä tahansa hydrofobisen väliaineen viskositeettia voi-5 daan käyttää, joka yhdessä turpoavan koostumuksen, muiden komponenttien ja membraanin läpäisevyyden kanssa pumppaa hyödyllistä ainetta halutulla nopeudella. Viskositeettia voidaan vaihdella toiveiden mukaan lisäämällä lisäaineita (esim. mehiläisvahaa).

10 Hydrofobisiin väliaineisiin sisältyvät kaikki hyd rofobiset nesteet ja puolikiinteät ja kiinteät aineet. Aktiivinen aine voi olla väliaineeseen liukenematon tai liukeneva. On edullista käyttää hydrofobista väliainetta, joka on liuotin halutulle hyödylliselle aineelle, jotta 15 voidaan vähentää suspendoitujen hyödyllisen aineen partik-keleiden laskeutuminen, joka aiheuttaa vaihtelua välineestä pumpattavan lääkkeen konsentraatiossa. Jos sitä vastoin hyödyllisen aineen liuosstabiilius on ongelma, se voi antaa aihetta käyttää hyödyllisen aineen koostumusta suspen-20 siona. Lääkekoostumuksen kiinteys voi esimerkiksi vaihdella alueella matalaviskoosista nesteestä (esim. 10 cp:hen asti) "paksuun pastaan tai puolikiinteään aineeseen" huoneenlämpötilassa. Voidaan jopa käyttää kiinteää ainetta, josta tulee juokseva puolikiinteä aine tai neste käyttöym-25 päristön lämpötilassa. On edullista, että aine on kiinteä ympäristön varastointilämpötilassa ja tulee juoksevaksi nesteeksi käyttöympäristön lämpötilassa, koska tämä helpottaa koostumuksen stabiiliutta ja haluttua varastointi-ikää. Esimerkkeihin hydrofobisista väliaineista sisältyvät 30 alkoholit, soijaöljyt, isopropyylimyristaatti, mineraali- öljyt, silikoniöljyt, rasva-alkoholit, rasvahapot, niiden esterit, mono-, di- ja triglyseridit ja niiden seokset jne. Edullisiin hydrofobisiin väliaineisiin sisältyvät silikoniöljyt tai polydimetyylisiloksaanit, koska ne ovat 35 fysiologisesti inerttejä, biologisesti yhteensopivia ja 11 111516 saatavilla erilaisilla fysiologisilla ja kemiallisilla ominaisuuksilla. Muihin edullisiin hydrofobisiin väliaineisiin sisältyvät mineraaliöljyt (esim. C18 - C24), jalostetut tai jalostamattomat öljyt, joilla on kasvi- tai 5 eläinalkuperä (esim. soijaöljy, kookosöljy, oliiviöljy), tyydyttyneet tai tyydyttymättömät rasva-alkoholit ja niiden seokset (esim. oktyylialkoholi, lauryylialkoholi, oleyylialkoholi jne.), rasvahappojen esterit (esim. iso-propyylimyristaatti), rasvahapot (esim. oleiinihappo), 10 monohydristen alkoholien ja rasvahappojen esterit. Lisäksi hydrofobiseen väliaineeseen voi sisältyä muita ainesosia, kuten viskositeettia modifioivia aineita (esim. mehiläis-vahaa).

Edellä kuvattua kantaja-ainetta käytetään hyödyl-15 listen aineiden väliaineena. Termi hyödylliset aineet sisältää esimerkiksi minkä tahansa fysiologisesti tai farmakologisesti aktiivisen aineen, joka aiheuttaa paikallisen tai systeemisen vaikutuksen eläimissä. Termiin eläimet on tarkoitettu sisältyvän nisäkkäät (esim. ihmiset). Fysiolo-20 gisesti tai farmakologisesti aktiiviset aineet ovat niukasti liukoisia tai liukenemattomia veteen. Näiden välineiden etu on todellakin siinä, että tällaiset liukenemattomat tai osittain liukenemattomat aineet voidaan antaa ympäristöön kontrolloidulla tavalla näiden välineiden 25 avulla. Liukenemattomalla tarkoitetaan sitä, että liuennutta ainetta on vähemmän kuin yksi osa 10 000:ta liuotin-osaa kohti. Tämä keksintö on erityisen hyvin sovellettavissa silloin, kun annetaan hyödyllisiä aineita, jotka ovat osittain liukenemattomia (s.o. liukoisuus on vähemmän 30 kuin yksi osa liuennutta ainetta 30:tä liuotinosaa kohti) : ja erityisen hyvin sovellettavissa silloin, kun annetaan ' hyödyllisiä aineita, joiden liukoisuus on välillä vähemmän kuin yksi osa liuennutta ainetta 30:tä liuotinosaa kohti ja enemmän kuin yksi osa liuennutta ainetta 1 000:ta liuo-35 tinosaa kohti.

12 111516

Esimerkkeihin aktiivisista aineista sisältyvät epäorgaaniset ja orgaaniset yhdisteet, kuten lääkkeet, jotka vaikuttavat ääreishermoihin, adrenergisiin reseptoreihin, kolinergisiin reseptoreihin, hermostojärjestelmään, luu-5 rankolihaksiin, kardiovaskulaarisiin sileisiin lihaksiin, verenkiertojärjestelmään, synaptisiin kohtiin, neuroefek-toriliitoskohtiin, umpieritys- ja hormonijärjestelmiin, immunologiseen järjestelmään, lisääntymisjärjestelmään, autokoidijärjestelmään, ravinto- ja eritysjärjestelmiin, 10 autokoidi-inhibiittoreihin ja histamiinijärjestelmiin.

Farmaseuttisiin aineisiin, joita voidaan antaa näihin järjestelmiin vaikuttamiseksi, sisältyvät masennuslääkkeet, unilääkkeet, sedatiivit, psyykkistä energiaa antavat aineet, rauhoittavat aineet, kouristuksia ehkäisevät lääk-15 keet, lihasrelaksantit, antisekretorit, parkinsonintauti- lääkkeet, kipulääkkeet, tulehduslääkkeet, paikallispuudutteet, lihassupistajat, antibiootit, mikrobilääkkeet, mato-lääkkeet, malarialääkkeet, hormonaaliset aineet, ehkäisy-valmisteet, histamiinit, antihistamiinit, adrenergiset 20 aineet, diureetit, syyhylääkkeet, täilääkkeet, loislääk- keet, kasvainlääkkeet, hypoglykemialääkkeet, elektrolyytit, vitamiinit, diagnostiset aineet ja kardiovaskulaari-set farmaseuttiset aineet.

Näihin aktiivisiin aineisiin sisältyvät myös yllä 25 kuvattujen lääkkeiden esilääkkeet. Tällaiset lääkkeet tai esilääkkeet voivat olla monissa muodoissa, kuten niiden farmaseuttisina suoloina. Tämän keksinnön mukaisissa välineissä on kuitenkin edullista, että tällaiset hyödylliset aineet, kuten edellä kuvatut lääkkeet ja esilääkkeet, voi-30 daan antaa halutulla nopeudella (esim. kontrolloidulla tavalla) huolimatta niiden huonosta liukoisuudesta veteen.

Tämän keksinnön mukaiset välineet ovat erityisen hyödyllisiä, kun halutaan antaa kahta tai useampaa lääkettä samanaikaisesti. Lääkkeen vapautumisnopeutta kontrol-35 loidaan ensisijaisesti veden virtausnopeudella välinee- 13 111516 seen, joka riippuu välineen läpäisevyydestä vedelle ja välineen sisältämän koostumuksen affiniteetista vedelle ja se on suhteellisen riippumaton mukana olevien lääkkeiden liukoisuudesta.

5 Siten kaksi tai useampia mukaan otettuja lääkkeitä voidaan vapauttaa absoluuttisilla nopeuksilla, jotka riippuvat kunkin lääkkeen määrästä välineessä. Tällaisia välineitä voidaan esimerkiksi käyttää korkean verenpaineen hoidossa antamaan yhtä aikaa tasaista annosta a-resepto-10 rinsalpaajaa, kuten pratsosiinia, ja diureettia, kuten polytiatsidia. Vilustumisoireiden hoidossa tällaisia välineitä voidaan käyttää antamaan yhdistelmää turvotusta vähentävää ainetta, kuten pseudoefedriinihydrokloridia, ja antihistamiinia, kuten kloorifeniramiinimaleaattia tai 15 setiritsiinihydrokloridia. Yskä/vilustumisoireiden hoidos sa voidaan tällaisesta välineestä vapauttaa kolmea tai useampaa lääkettä kontrolloidulla tavalla; esimerkiksi voidaan antaa yhdistelmää, jossa on kipulääke, turvotusta vähentävä lääke ja antihistamiini ja yskänlääke. Lisäksi 20 välineet tarjoavat mahdollisuuden lukuisten erilaisten lääkeyhdistelmien kontrolloituun ja tasaiseen annosteluun.

Termillä hyödyllinen aine on myös tarkoitettu, että siihen sisältyy muita aineita, joiden kontrolloitu annostelu käyttöympäristöön on haluttua ja/tai edullista. Esi-25 merkkeihin tällaisista aineista sisältyvät lannoitteet, « « levämyrkyt, reaktiokatalyytit ja entsyymit.

Lisäksi säiliössä 9 olevaan seokseen voidaan haluttaessa lisätä muita lisäaineita, kuten viskositeettia säätäviä aineita, hapettumista ehkäiseviä aineita, stabiloin-30 tiaineita, pH:ta säätäviä aineita, makuaineita, muiden aineiden virtausominaisuuksia parantavia aineita, suspendoi-

• * I

' via aineita, voiteluaineita, täyteaineita jne. Jopa kaasu ja (esim. ilmaa) voidaan lisätä säiliöön, esimerkiksi kun niitä halutaan käyttää keinona tahallisesti aiheuttaa ai-35 kaviive ennen kuin hyödyllisen aineen annostelu alkaa. Kun 14 111516 ilmaa sisältävä väline pannaan vesipitoiseen käyttöympäristöön, veden virtaus välineeseen saa alkunsa johtuen veden matalammasta termodynaamisesta aktiivisuudesta välineen sisällä. Turpoavan koostumuksen takia välineen sisäl-5 lön tilavuus laajenee. Hyödyllisen aineen annostelu ei kuitenkaan oleellisesti ala ennen kuin laitteen sisällä on puristusvoima. Siten tilavuuden kasvaminen tulee välineessä osittain "käytettyä" ilman, mutta ei hyödyllisen aineen, kokooonpuristamiseen/ulostyöntämiseen, mikä johtaa 10 aikaviiveeseen. Välineessä olevan ilman määrää voidaan kontrolloida valitsemalla sopiva ei-kaasumaisen materiaalin taso välineen sisälle. Viiveaikaa voidaan käyttää monella hyödyllisellä tavalla. Esimerkiksi sitä voidaan käyttää niin, että lääke vapautuu alemmalla gastrointesti-15 naalisella alueella vastaten suolistoannostelumuotoja.

Sitä voidaan käyttää myös annettaessa lääkkeitä tyhjäsuo-lessa, sykkyräsuolessa tai jopa paksusuolessa riippuen välineen aikaviiveen pituudesta ja välineen kulkunopeudesta gastrointestinaalisen kanavan läpi.

20 Vaikka mitä tahansa sellaista yllä mainittujen ai nesosien seosta voidaan käyttää, joka tyydyttävästi annostelee (yhdessä välineen seinämän kanssa) hyödyllistä ainetta, tyypilliset neste/kiinteä aine -suhteet määräytyvät turpoavan koostumuksen turpoamisominaisuuksista tasapaino-25 tilassa. Edullisesti turpoavan koostumuksen määrä on sei- • · « lainen, että ^ 50 % välineen sisätilasta täyttyy turvonneella koostumuksella niin että ainakin n. 50 % hyödyllisen aineen koostumuksesta vapautuu välineestä pumppausme-kanismin avulla eikä muiden mekanismien (esim. diffuusio).

30 Hyödyllisen aineen määrä on sellainen määrä, joka riittää **' saamaan aikaan halutun hoidollisen vaikutuksen. Lisäksi ilman määrä on sellainen, että se riittää aikaansaamaan halutun aikaviiveen. Siten ihmisen hoitoon tarkoitetuissa sovelluksissa riittävä on ilmamäärä, joka aikaansaa 1-3 35 tunnin aikaviiveen lääkkeen annostelun aloittamiseksi tyh- 15 111516 jäsuolessa ja 4 - 6 tunnin aikaviiveen lääkkeen annostelun aloittamiseksi paksusuolessa.

Mitä tahansa seinämää, joka läpäisee hyödyllistä ainetta sisältävää hydrofobista ainetta ja tarjoaa mahdol-5 lisuuden tai auttaa tarjoamaan mahdollisuuden halutulle hyödyllisen aineen vapautumisnopeudelle, voidaan käyttää.

On kuitenkin edullista käyttää seinämää, jonka huokoskoko on n. 1 pm - 100 pm, koska yli 1 pm:n huokoskoolla lääke voi olla liuoksena tai suspensiona ja kulkea huokosten 10 läpi, mutta n. 1 pm:n huokoskoolla lääkkeen pitää olla liuoksena (partikkelikoon vuoksi) kulkeakseen huokosten läpi. Yli 100 pm:n huokoskoolla diffuusiokomponentti voi olla suuri, membraanin mekaaninen lujuus voi olla kyseenalainen ja lääkkeen annosteluun tarvittavaa sisäistä pai-15 netta ei ehkä saada aikaan, mikä johtaa kontrolloimattomaan vapautumiseen. Huokoset voivat olla suhteellisen suoria, tasaisia ja sylinterimäisiä; tai kuin sieni tai tah-kojuusto sisältäen toisiinsa liittyneiden reikien verkoston. Tämä verkosto voi olla monimutkainen ja sisältää kie-20 murtelevia käytäviä ja tukkeutuneita huokosia ja eristyneitä tyhjiä tiloja.

Tähän hyödyllistä ainetta sisältävää hydrofobista ainetta läpäisevään seinämään sopiviin materiaaleihin sisältyvät mikrohuokosia sisältävät membraanit, kuten sint-25 ratut polymeerit, orgaaniset polymeerit, huokoiset metallit ja huokoiset keraamiset aineet. Sintratuilla polymeereillä viitataan termisesti sulatettuihin polymeeripartik-keleihin. Tyypillisten sintrattujen polymeerien huokoisuus on n. 50 - n. 99 %.

30 Esimerkkeihin sintratuista polymeereistä sisältyvät sintrattu polyeteeni (PE), sintrattu polypropeeni (PP), ' sintrattu polytetrafluorieteeni (PTFE), sintrattu polyvi- nyylikloridi (PVC) ja sintrattu polystyreeni (PS). Esimerkkeihin sintraamattomista kalvon muodostavista polymee-35 reistä sisältyvät selluloosa-asetaatti, etyyliselluloosa, 16 111516 silikonikumi, selluloosanitraatti, polyvinyylialkoholit, selluloosa-asetaattibutyraatti, selluloosasukkinaatti, selluloosalauraatti, selluloosapalmitaatti. Polymeerejä, jotka eivät merkittävästi hajoa (esim. rikkoudu tai puh-5 kea) annosteluajän aikana, voidaan myös käyttää. Esimerkkeihin tällaisista biologisesti hajoavista polymeereistä sisältyvät polymaitohappo, polyglykolihappo ja poly(lakti-dikoglykolidi). Edullisia hyödyllistä ainetta läpäiseviä kerroksia eläinten hoitosovelluksissa ovat sintratut poly-10 meerit, kuten PE, PP ja PTFE substraatteina käytettyinä (esim. impregnointia varten, kuten myöhemmin kuvataan). Ihmisen hoitosovelluksiin edullisia hyödyllistä ainetta läpäiseviä kerroksia ovat sintraamattomat kalvon muodostavat selluloosapolymeerit.

15 Lisäksi hyödyllistä ainetta sisältävää hydrofobista väliainetta läpäisevä seinämän osa voi olla impregnoitu joukolla muita lisäaineita, jos niin halutaan. Esimerkiksi huokoinen este voi olla impregnoitu matalan höyrynpaineen omaavalla hydrofobisella väliaineella, kuten edellä kuva-20 tuilla. Tämä auttaa antamaan kontrollia sellaisten aineiden kuljetusnopeudelle, kuten hyödyllistä ainetta sisältävä väliaine. Koko huokoinen este tai osa siitä voidaan käsitellä.

Vaihtoehtoisesti huokoset voidaan impregnoida hyd-25 rofiilisellä hydrogeelillä, kuten edellä kuvatuilla hydro- Λ geeleillä (esim. geelimäinen selluloosatriasetaatti), joka helpottaa seinämän ominaisuuksien (esim. diffusionopeuk-sien) räätälöintiä, antaa mekaanista lujuutta huokosten romahtamisen estämiseksi, estää hyödyllisen aineen koostu-30 muksen vuotoja jne. Jotta helpotettaisiin hyödyllistä ainetta sisältävän hydrofobisen aineen diffuusiota, hydro-geeli voidaan kostuttaa alhaisen höyrynpaineen omaavalla hydrofobisella väliaineella, kuten edellä kuvatuilla (esim. lauryylialkoholilla). Sen sijaan, että hydrogeeli 35 kostutettaisiin hydrofobisella väliaineella, se voidaan 17 111516 kostuttaa hydrofiilisellä väliaineella (kuvataan myöhemmin) ja tehdä ainakin yksi reikä siitä läpi, jotta hyödyllistä ainetta sisältävän hydrofobisen väliaineen diffuusio mahdollistuisi. Tämä helpottaa esimerkiksi diffuusionopeu-5 den jatkoräätälöintiä. Mitä tahansa sellaista hydrofiilis-tä väliainetta voidaan käyttää, joka helpottaa hyödyllisen aineen diffuusiota. Tyypillisesti hydrofiilisellä väliai-nenesteellä on matala tai kohtalainen molekyylipaino, korkea viskositeetti, ja alhainen höyrynpaine. Esimerkkipoly-10 meerejä ovat polyeteeniglykolit, propeeniglykolit ja glyserolit.

Vesipitoista ainetta läpäisevä membraani sisältää tyypillisesti samoja rakenteita, joita edellä on kuvattu [hyödyllistä ainetta sisältävälle hydrofobiselle aineelle 15 läpäisevä seinämä (esim. huokoskoko, sintrattujen polymeerien koostumus, sintraamattomat polymeerit)]. Sitä vastoin kuitenkin vesipitoista ainetta läpäisevä membraani impregnoidaan erilaisilla materiaaleilla halutun vesipitoisen aineen läpäisevyyden saavuttamiseksi. Siten vesipitoista 20 ainetta läpäisevä membraani voi olla täytetty hydrofiili-sella väliaineella, kuten niillä, joita on edellä kuvattu (esim. polyeteeniglykoli). Vaihtoehtoisesti huokoset voidaan impregnoida hydrogeelillä, kuten niillä, joita on edellä kuvattu ja kostuttaa hydrofiilisellä väliaineella, 25 kuten niillä, joita on edellä kuvattu, jotta voidaan estää hydrogeelin kuivuminen ja tehdä esteestä vettä läpäisevä. Vesipitoisen väliaineen kuljetusnopeus membraaniesteen läpi riippuu veden termodynaamisen aktiivisuuden eroista eri puolilla estettä ja esteen antamasta vastuksesta 30 (s.o. efektiivinen estepaksuus, kuljetukseen käytettävissä oleva pinta-ala jne.). Huokosissa oleva geeli ei vapaudu • · · välineestä, koska se on läsnä turvonneessa tilassa. Vaihtoehtoisesti se voi olla verkkoontunut vapautumisen estämiseksi. Polymeeri voi olla mukana polymeerinä tai mono-35 meerinä, joka sitten polymeroituu in situ. Kostutusaine 18 111516 antaa stabiiliutta mukana olevalle hydrogeelille. Siten esimerkiksi PEG-400 estää geelimäisen selluloosatriasetaa-tin kuivumista ja antaa stabiiliutta ja varastointi-ikää. Yleensä kostutusaineella pitäisi olla sellainen viskosi-5 teetti ja haihtuvuus, joka ei häviä tuotteen maksimivaras-tointi-iän aikana.

Edellä mainitut läpäisevät kerrokset voivat sisältää myös yhtä tai useampaa porosigeeniä siten, että kun välineet ovat paikallaan käyttöympäristössä, porosigeenit 10 liukenevat ja aiheuttavat runsasta huokosten muodostumista halutun päällysteen sisällä ja sen läpi.

Kuten aiemmin on todettu, porosigeenejä voidaan käyttää yksin tai yhdistelminä, jotta saataisiin aikaan huokosia päällysteen sisällä ja sen läpi. Porosigeenin 15 suhdetta päällystepolymeeriin voidaan vaihdella samoin kuin käytettyjen porosigeenien valintaa. Tällaisia variaatioita tunnetaan ja ne voidaan määritellä sellaisten tekijöiden perusteella kuin hyödyllisten aineiden liukoisuus, aineiden partikkelikoko, hydrogeelin molekyylipaino ja 20 haluttu vapautumisnopeus. Esimerkkeihin porosigeeneistä, jotka toimivat muodostaen huokosia päällysteen sisällä ja sen läpi, sisältyvät epäorgaaniset suolat, kuten natrium-kloridi, kaliumkloridi, kaliumfosfaatti. Muita tehokkaita porosigeenejä ovat partikkelimuodossa olevat orgaaniset 25 yhdisteet ja niiden suolat, kuten glukoosi, sukroosi, laktoosi, meripihkahappo, natriumsukkinaatti, natriumkarbonaatti. Tehokkaita porosigeenejä ovat myös veteen liukenevat polymeerit, kuten polyeteeniglykoli (PEG), hydroksi-propyyliselluloosa (HPC) ja polyeteenioksidi (PEO). On 30 edullista, että tällaisilla huokosia muodostavilla polymeereillä on kyky muodostaa faasierotettu päällyste, kun ne sekoitetaan tämän keksinnön mukaiseen päällysteen muodostavaan polymeeriin. Tämä tarkoittaa, että on edullista, etteivät porosigeenipolymeeri ja päällystepolymeeri 35 ole täysin sekoittuvia. Voidaan käyttää myös porosigeeni- 19 111516 yhdistelmiä, kuten partikkelimuodossa olevia orgaanisia yhdisteitä ja niiden suoloja yhdessä epäorgaanisten suolojen ja/tai vesiliukoisten polymeerien kanssa. Vastaavasti porosigeeneinä voidaan käyttää epäorgaanisia suoloja yh-5 dessä vesiliukoisten polymeerien kanssa. Kun välineitä tullaan käyttämään hyödyllisten aineiden antamiseen eläimille, käytetyn porosigeenin tai käytettyjen porosigeenien täytyy olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä.

Sen lisäksi, että huokoset muodostetaan yhden tai 10 useamman porosigeenin liukenemisen avulla sen jälkeen kun tämän keksinnön mukaiset välineet ovat paikallaan käyttöympäristössä, huokoset voidaan esimuodostaa. Tällaisia esimuodostettuja huokosia voidaan valmistaa tunnetuilla tavoilla, kuten aikaansaamalla kaasunmuodostusta päällys-15 teessä päällysteen muodostuksen aikana; "etched nuclear tracking" -menetelmällä; laserporauksella, ääni- tai mekaanisella porauksella; tai sähköpurkauksella. On kuitenkin edullista, että huokoset on saatu aikaan edellä kuvatulla porosigeenin liukenemisella.

20 Tämän keksinnön mukaisissa välineissä voidaan käyt tää myös hyväksi läpäisemätöntä seinämän osaa, joka tyypillisesti sisältää metalleja, joilla on suuri lujuus ja korroosionkestävyys, kuten ruostumattomalla teräksellä, jotta voitaisiin antaa riittävä tiheys sovelluksissa, 25 joissa annostelu tapahtuu pötsissä.

Yllä mainittujen ainesosien lisäksi tämän keksinnön mukaisissa välineissä voi olla mukana muita tavallisia farmaseuttisia täyteaineita. Esimerkkeihin tällaisista täyteaineista sisältyvät sideaineet, kuten mikrokiteinen 30 selluloosa, pehmentimet, kuten polyeteeniglykoli-600 ja puskurit, kuten natriumfosfaatti.

• · Tämän keksinnön mukaisia välineitä voidaan antaa myös kapselissa, joka sisältää veteen liukenevan seinämän. Välineet voidaan esimerkiksi valmistaa sopivan kokoisiksi, 35 niin että ne voidaan yksittäin tai useita kerrallaan lait- 20 111516 taa sisään gelatiinikapseliin, niin että kun kapseli liukenee väline(et) vapautuvat käyttöympäristöön. Vaikka kapseliin sisällytettävät välineet voivat olla monenlaisia muodoltaan tällaisten välineiden edullinen muoto on pyöreä 5 tai oleellisesti pyöreä. Tällaisten välineiden tarkka määrä ja koko voidaan määritellä ja määritellään useiden hyvin tunnettujen tekijöiden mukaan. Esimerkiksi käyttöympäristö, hyödyllinen aine tai hyödylliset aineet, hyödyllisen aineen määrä ja vapautumisnopeus ovat kaikki tekijöi-10 tä, jotka pitää ottaa huomioon, kun määritellään tällaisiin kapseleihin sisällytettävien välineiden koko, muoto ja määrä samoin kuin kapselin koostumus.

Tämän keksinnön mukaisia välineitä, joilla on edellä kuvatut halutut ominaisuudet, voidaan valmistaa käyt-15 täen edellä kuvattuja materiaaleja ja konventionaalisia menetelmiä. Esimerkiksi yleensä kapselit voidaan valmistaa muodostamalla huppu ja runko sintratuista polymeereistä. Tyypillisesti halutut polymeerit muovataan halutun muotoisiksi ja sintrataan. Joko huppu tai runko tehdään vettä 20 läpäiseväksi ja toinen tehdään läpäiseväksi hyödyllistä ainetta sisältävälle hydrofobiselle väliaineelle. Halutun impregnointimateriaalin (esim. selluloosatriasetaatin) liuos imeytetään huokoiseen sintrattuun rakenteeseen käyttäen hyväksi paine-eroa. Impregnoitu sintrattu rakenne .. 25 kostutetaan sikäli kuin se on tarkoituksenmukaista esi- * merkiksi antamalla tasapainon muodostua kostutusainekyl-vyssä. Jos se on tarkoituksenmukaista, porataan reikä kostutetun geelimäisen impregnoidun rakenteen läpi mekaanisesti tai laserilla. Hyödyllinen aine, turpoava koostumus 30 ja muut ainesosat pannaan sisään rakenteeseen seoksena tai peräkkäin jättäen tilaa halutulle määrälle ilmaa. Sitten kapseli kootaan ja haluttaessa liitetään gelatiinikapse-leille käytetyillä konventionaalisilla menetelmillä. On edullista käyttää veteen liukenemattomia liittämismenetel-35 miä, koska jos kapselin osat irtoavat, se ei ehkä toimi 21 111516 halutulla tavalla. Pötsisovelluksia varten voidaan läpäisemätön seinämän osa liittää hupun ja rungon väliin.

Tabletit voidaan tehdä esimerkiksi puristamalla yhteen seoksia (käyttäen konventionaalia tabletointimene-5 telmiä), jotka sisältävät hyödyllistä ainetta sisältävää hydrofobista väliainetta, turpoavaa koostumusta ja muita lisäaineita tablettiytimen muodostamiseksi. Tämä tabletti-ydin päällystetään halutulla huokoisella polymeeriesteellä käyttäen konventionaalisia pannu- tai leijupetipäällystys-10 tekniikoita. Vaihtoehtoisesti käyttämällä sopivasti muotoiltu tablettiydin osittain hydrofobisessa polymeeri-liuoksessa ja osittain hydrofiilisessä polymeeriliuokses-sa, voidaan tehdä tabletti, jossa on hyödyllistä ainetta sisältävää hydrofobista väliainetta läpäisevä seinämän osa 15 ja vesipitoista väliainetta läpäisevä seinämän osa.

Rakeita voidaan tehdä muotoilemalla haluttu koostumus ekstruusiolla tai leijupetigranuloinnilla. Siten muodostetut partikkelit päällystetään halutulla huokoisella polymeerillä käyttäen konventionaalista pannu- tai leiju-20 petigranulointia.

Tämän keksinnön mukaisten välineiden käyttömenetel-miin sisältyy sopivien välineiden anto eläimille suun kautta tai viemällä sopivat välineet eläimen ruumiin onteloon. Tämän keksinnön mukaisia välineitä voidaan käyttää 25 myös annettaessa aineita sellaisiin ympäristöihin kuin kalatankit, maaperä ja vesipitoiset kemialliset ja/tai entsymaattiset reaktiosysteemit. Tällaisissa tapauksissa välineet asetetaan haluttuun käyttöympäristöön. Tämän keksinnön mukaiset välineet vaativat, että tällainen ympä-30 ristö on joko vesipitoinen tai antaa mahdollisuuden sii- l" hen, että väline on kosketuksissa veden tai muun vesipi toisen väliaineen kanssa.

Huolimatta monista edistysaskelista lääkkeenannos-teluvälineiden sunnittelussa ja valmistuksessa, on annos-35 teluvälineiden suunnittelijoiden haasteena säilynyt sei- 22 111516 laisen välineen kehittäminen märehtijöitä, kuten karjaa, ja ihmisiä varten, joka kykenisi annostelemaan suhteellisen huonosti veteen liukenevaa (1-50 pg/ml) lääkettä, jolla on kohtuullinen molekyylipaino (500 daltoniin asti).

5 Polymeerimembraanin tai matriisin läpi tapahtuvan lääkkeen diffuusioliukenemisen hyväksikäyttämistä lääkkeen vapautu-misnopeuden kontrollimenetelmänä rajoittaa suhteellisen alhainen lääkkeen virtaus, joka voidaan saavuttaa käyttäen tavallisesti saatavilla olevia ja farmaseuttisesti hyväk-10 syttäviä polymeerejä. Tämä eliminoi tärkeän ryhmän lääkkeen annosteluvälineitä. Välineet, jotka perustuvat polymeerien kemialliseen tai fysikaaliseen eroosioon, eivät ole sopivia erityisesti lääkkeille, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, koska eroosiota ei voida rajoittaa vä-15 Uneen pinnalle. Siten suurelle joukolle terapeuttisia aineita, joilla on huono vesiliukoisuus, on rajoitettu valikoima käytettävissä olevia lääkkeen annosteluteknolo-gioita. Tämän keksinnön mukainen väline tulee olemaan primaaristi hyödyllinen tähän kategoriaan kuuluville lääk-20 keille, ja erityisesti lääkkeille, jotka voidaan liuot-taa/dispergoida öljyväliaineeseen, johon on sekoitettu toinen faasi, joka sisältää vedessä turpoavaa koostumusta ja joita ympäröi este, jolla on sopivat läpäisevyysominai-suudet.

25 Esimerkki 1

Annosteluvälineen rakenne ja lääkkeen vapautumis-profiilin karakterisointi

Annosteluvälineiden prototyypit tehtiin ruostumatonta terästä olevasta sylinteristä, jolla oli nimellinen 30 halkaisija 21,8 mm ja nimellinen pituus 77 mm. Kukin väline sisälsi 6 g polyeteenioksidia, jonka keskimääräinen molekyylipaino oli 600 000 daltonia (Polysciences) ja n.

28 ml 5-%:ista ionofori CP-53 607 -liuosta oktyylialkoho-lissa. Välineessä oleva kokonaislääkemäärä oli 1 380 mg.

35 Polyeteenioksidipolymeeri oli läsnä välineessä pellettien 23 111516 muodossa, jotka oli tehty puristamalla 60 mg polymeeriä tyypin "F" tabletointikoneessa 0,397 cm:n (5/32") litteä-pintaisella työkalulla. Välineen toiseen päähän pantiin kanneksi sintrattu polyeteenilevy, joka oli impregnoitu 5 selluloosa-asetaatilla ja kostutettu PEG-400:lla. Välineen toiseen päähän pantiin kanneksi huokoinen (impregnoimaton) sintrattu polyeteenilevy. Vapautumisväliaine (liuotusväli-aine) koostui 300 ml:sta 0,1 M fosfaattipuskuria pH:ssa 9 ja 100 ml:sta oktyylialkoholia 1 000 ml:n pullossa. Orgaa-10 ninen faasi (oktyylialkoholi) oli läsnä erillisenä kerroksena vesipitoisen faasin päällä ( fosfaattipuskuri). Väline laskettiin varovasti pulloon, jota pidettiin laboratorio-ravistimessa huoneenlämpötilassa. Väline upotettiin täydellisesti vesipitoiseen kerrokseen koko vapautumasnopeu-15 den testausajaksi. Joko kuuden tai seitsemän päivän päästä liuotuspullon väliaineet korvattiin tuoreilla liuoksilla. Vesipitoiseen ja orgaaniseen kerrokseen vapautuneen lääkkeen pitoisuus mitattiin UV-spektrofotometrillä.

Vapautuneen lääkkeen keskimääräinen kumulatiivinen 20 määrä näistä kolmesta prototyyppivälineestä, jotka oli tehty edellä kuvatulla tavalla, on esitetty kuviossa 2. Lääkkeen vapautumisprofiilissa näkyy kolme erillistä vaihetta. Ensimmäinen vaihe koostui suhteellisen nopeasta lääkkeen vapautumisnopeudesta, jota voidaan pitää lääkkeen 25 ensimmäisenä "purskahduksena". Seuraavassa vaiheessa noin * ·« 70 % alkuperäisestä lääkemäärästä vapautui noin 3 viikon aikana suhteellisen tasaisella nopeudella. Kolmas vaihe oli alenevan vapautumisnopeuden jakso, jolloin viimeiset 20 % alkuperäisestä lääkemäärästä vapautui. Lineaarisella 30 regressiolla laskettiin lääkkeen vapautumisnopeudeksi va-kiovapautumisjakson aikana 36,5 mg/vrk.

• ·

Esimerkki 2

Alkuperäisen lääkemäärän vaikutus lääkkeen vapautuma snopeuteen 35 Prototyyppivälineet tehtiin esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä, jotta voitaisin tutkia alkuperäisen lääke- 24 111516 määrän vaikutusta vapautumisnopeuteen. Siten oktyylialko-holiväliaineeseen liuenneen lääkkeen konsentraatio vaihte-li välillä 25 mg/ml - 200 mg/ml. Kumulatiivinen välineistä vapautunut lääkemäärä määritettiin esimerkissä 1 kuvatulla 5 menetelmällä. Vapautumisnopeusprofiilit kolmelle alkuperäiselle lääkekonsentraatioarvolle on esitetty kuviossa 3. Lääkkeen vapautumisnopeudet kasvoivat välineen alkuperäisen lääkekonsentraation kasvaessa. Kuviossa 4 on piirretty lääkkeen vapautumisnopeus, joka on laskettu vapautumispro-10 fiilin kulmakertoimesta vakiovapautumisnopeuden eri 0-as-tevaiheen aikana lääkeliuoksen alkuperäiskonsentraation funktiona. Vapautumisnopeudet olivat lineaarisesti verrannollisia lääkekonsentraatioon ja regressiosuoran kulmakerroin oli 0,34 ml/vrk. Nämä huomiot tukevat sitä päätelmää, 15 että lääke vapautuu tilavuusnopeudella 0,34 ml/vrk liuoksena. Vapautumisnopeuksien kasvattaminen halutun annoste-luajan aikana voidaan saada aikaan nostamalla lääkemäärää annosteluvälineessä.

Esimerkki 3 20 PE/CTA-membraanin pinta-alan vaikutus lääkkeen va- pautumi snopeuteen

Prototyyppivälineet tehtiin, kuten esimerkissä 1, paitsi että sintrattu polyeteenimembraani, joka oli impregnoitu selluloosatriasetaatilla ja kostutettu PEG-25 400:11a (PE/CTA), ja joka sijaitsi toisessa päässä väli nettä, oli pantu alumiinikiekkojen väliin, joissa oli reikä keskellä. Näiden alumiinikiekkojen tarkoituksena oli peittää osa kiekkoalueesta, joka oli paljastettuna vapau-tumisväliaineelle ja lääkekoostumukselle välineen sisällä. 30 Siten PE/CTA-membraanin tehollista pinta-alaa vaihdeltiin käyttäen alumiinikiekkoja, joilla oli sopivan kokoinen keskireiän halkaisija.

Kuvio 5 osoittaa, että lääkkeen vapautumisnopeudet alenivat, kun PE/CTA-kiekkojen tehollista pinta-alaa pie-35 nennettiin. Kokonaislääkemäärä oli kaikissa tapauksissa “ 111516 1 430 mg. Lääkkeen vapautumisnopeudet vakioannostelujakson aikana laskettiin kuten aiemmin ja piirrettiin PE/CTA-membraanin altistetun (tehollisen) pinta-alan funktiona (kuvio 5). Parhaiten sopivan suoran leikkauspiste kuviossa 5 5 oli 13,5 mg/vrk, joka edustaa odotettua vapautumisno- peutta hypoteettisesta välineestä, jossa on läpäisevä mem-braani vain toisessa päässä.

Esimerkki 4 PE-membraanin pinta-alan vaikutus lääkkeen vapautu-10 misnopeuteen

Prototyyppivälineet valmistettiin, kuten esimerkissä 3, paitsi että sen sijaan, että olisi peitetty sellu-loosatriasetaatilla impregnoitu ja PEG-400:lla kostutettu sintrattu polyeteenimembraani, peitettiinkin toinen mem-15 braani, joka oli tehty sintratusta polyeteenistä, molemmin puolin alumiinikiekoilla. Ionofori CP-53 607:n vapautu-misprofiilit näistä välineistä olivat riippumattomia PE-membraanin pinta-alasta eikä mitään muutoksia vapautumisessa nähty muutettaessa PE-membraanin pinta-alaa. Nämä 20 huomiot tukevat päätelmää, ettei PE-membraani ole lääkkeen vapautumiskinetiikan kannalta nopeutta rajoittava.

Esimerkki 5

Molemmissa päissä olevien PE/CTA/PEG-400-membraa- nien vaikutus 25 Prototyyppivälineet tehtiin esimerkin 1 mukaisesti, • · c paitsi että välineen molempien päiden membraanit koostuivat sintratuista polyeteenikiekoista, jotka oli impregnoitu selluloosatriasetaatilla ja kostutettu PEG-400:lla. Näistä välineistä ei lääkettä vapautunut. Tästä kokeelli-30 sesta huomiosta pääteltiin, että PE/CTA/PEG-400-membraani ei läpäise ionofori CP-53 607:n hydrofobista koostumusta.

• ·

Esimerkki 6

Membrääniin porattujen useiden reikien vaikutus

Prototyyppivälineet tehtiin, kuten esimerkissä 5, 35 paitsi että toiseen päätymembrääniin porattiin symmetri- 26 111516 sesti kolme, viisi tai yhdeksän reikää. Kuviossa 7 on esitetty lääkkeen vapautumisprofiili siinä tapauksessa, jossa PE/CTA/PEG-400 membraaniin porattiin viisi reikää. Keskimääräinen vpautumisnopeus vapautumisprofiilin vakiovapau-5 tumisnopeusosalla oli 41 mg/vrk, joka on yhdenmukaista verrattuna esimerkin 1 välineille saadun vapautumisnopeu-den 36,5 mg/vrk kanssa. Pääteltiin myös, että PE/CTA/PEG-400-membraanin puhkominen rei'illä teki tästä membraanis-ta lääkeliuosta läpäisevän.

10 Esimerkki 7

Vaihtoehtoja lääkettä läpäisevälle päätymembräänille

Aiemmissa esimerkeissä osoitettiin, että sintrattu polyeteenikiekko ilman impregnoitua hydrogeeliä on lääke-15 koostumusta läpäisevä ja sopiva tämän keksinnön mukaisesti käytettäväksi. Osoitettiin myös, että sintrattu polyeteenikiekko, joka on impregnoitu hydrogeelillä, kuten sellu-loosatriasetaatilla, ja kostutettu PEG-400:lla, ei ole lääkeliuosta läpäisevä, mutta voidaan tehdä läpäiseväksi 20 poraamalla makroskooppisia reikiä membraanin läpi. Tämä esimerkki esittelee vielä yhden vaihtoehdon annosteluväli-neen sille osalle, jonka pitää olla hydrofobista lääke-koostumusta läpäisevä.

Selluloosatriasetaatilla impregnoidut sintratut 25 polyeteenikiekot "kostutettiin" hydrofobisella liuoksella, kuten lauryylialkoholilla, upottamalla kiekot lauryylial-koholisäiliöön ja käyttämällä imua (negatiivinen paine) lauryylialkoholin saamiseksi membraanikiekkoon. Prototyyp-pivälineet tehtiin, kuten esimerkissä 1, ja niiden päähän 30 pantiin sintrattu polyeteenikiekkokansi, joka impregnoi tiin selluloosatriasetaatilla ja kostutettiin PEG-400:lla (PE/CTA/PEG-400). Toiseen päähän pantiin kansi, joka oli sintrattu polyeteenikiekko, joka oli impregnoitu selluloosatriasetaatilla ja kostutettu lauryylialkoholilla 35 (PE/CTA/LA). Kuviossa 8 verrataan normalisoituja lääkkeen 27 111516 vapautumisprofiileja eri prototyyppivälineillä, joilla on toisessa päässä PE/CTA/PEG-400-membraanikiekko ja toisessa päässä joukko erilaisia membraaneja, jotka kaikki läpäisevät hydrofobista lääkekoostumusta. Normalisoidut 5 lääkkeen vapautumisnopeudet olivat riippumattomia eri mem-braanityypeistä. Koska on erittäin epätodennäköistä, että kaikki eri hydrofobiset membraanit omaavat saman läpäisevyyden, nämä tulokset tukevat päätelmäämme, että lääkettä läpäisevä membraani ei suoraan vaikuta lääkkeen vapautu-10 misnopeuteen.

Esimerkki 8

Hydrofobisten lääkeliuosten kantaja-aineet Välineet tehtiin, kuten esimerkissä 1, käyttäen isopropyylimyristaattia, oktyylialkoholia, lauryylialkoho-15 lia tai soijaöljyä ionofori CP-53 607:n liuottimena. Normalisoidut lääkkeen vapautumisprofiilit (vapautuneen lääkkeen prosentuaalinen osuus verrattuna alkuperäiseen lääkemäärään) ajan funktiona on esitetty kuviossa 9. Vapautuneen lääkkeen pitoisuuden määritysmenetelmänä käytettiin 20 joko UV-määritystä tai erityistä Käänteisfaasi-HPLC-mää-ritystä riippuen valitsemastamme liuotinkantaja-aineesta. Kuviossa 9 esitetyistä tuloksista pääteltiin, että normalisoiduissa vapautumisnopeuksissa ei ollut eroja, jotka olisi voitu osoittaa johtuviksi tietystä liuotinkantaja-25 aineesta, jota käytettiin lääkeliuoksen koostumuksen te- * t koon. Todellinen vapautumisnopeus riippui alkuperäisestä lääkekonsentraatiosta (tai lääkemäärästä), kuten on kuvattu esimerkissä 2.

Esimerkki 9 30 Hydrofobisten lääkesuspensioiden kantaja-aineet

Esimerkin 1 mukaisesti tehtiin prototyyppivälineet, joissa lääkekoostumus koostui lääkeionoforin CP-53 607 suspensiosta silikoniöljyssä, kevyessä mineraaliöljyssä tai raskaassa mineraaliöljyssä, ja turpoavasta polymeeris-35 tä, joka oli mukana välineissä granulaarisena materiaalina 28 111516 puristettujen pellettien sijasta. Vaikka lääkettä vapautui näistä välineistä, vapautumisnopeudet olivat oikullisia ja välineiden välillä oli suurta vaihtelua. Tämän oletettiin johtuvan membraanin tukkeutumisesta turpoavalla polymee-5 rillä tai lääkkeen laskeutumisesta suspensiossa tai molemmista. Nämä kokeet osoittivat, että tämän keksinnön mukainen väline kykenee lääkesuspension annosteluun.

Esimerkki 10

Vaihtoehtoja turpoavalle polymeerille 10 Prototyyppivälineet tehtiin, kuten on kuvattu esimerkissä 1, siten että välineen toisessa päässä oli PE/CTA/PEG-400-membraani ja toisessa päässä PE/CTA/LA-mem-braani, joka sisälsi lääkeliuosta lauryylialkoholissa ja 6 g turpoavaa polymeeriä. Tähän kokeeseen valittiin väli-15 neitä, joiden polymeereillä oli erilainen turpoamiskyky tasapainotilassa. Normalisoidut lääkkeen vapautumispro-fiilit polyeteenioksidille ja polyvinyylialkoholille on esitetty kuviossa 9 ja osoittavat, että lääkkeen vapautu-misnopeuksiin vaikuttaa välineeseen sisältyvän turpoavan 20 polymeerin luonne ja että on mahdollista saada aikaan useita kuukausia kestävä lääkkeen annostelu välineistä, jotka sisältävät polyvinyylialkoholia turpoavana polymeerinä.

Esimerkki 11 25 Ulkoisen lämpötilan vaikutus

> · I

Prototyyppivälineet tehtiin, kuten on kuvattu esimerkissä 1, ja lääkeliuos formuloitiin liuokseksi isopro-pyylimyristaatissa tai lauryylialkoholissa. Ulkoinen va-pautumisväliaine pidettiin 40 °C:ssa verrattuna ympäristön 30 lämpötilaan (22 °C). Koska vapautumisprofiilin muoto ei muuttunut, pääteltiin, että lääkkeen vapautumisen mekanismi ei muutu lämpötilan funktiona.

Esimerkki 12

Ulkoisen hydrodynamiikan vaikutus 35 Prototyyppivälineet tehtiin ja vapautumiskokeet suoritettiin pulloissa, kuten aiemmin on kuvattu. Vapautu- 29 111516 misnopeusprofiilien vertaaminen laboratorioravistimessa ravisteltujen välineiden ja magneettisella sekoitinsauval-la sekoitettujen välineiden välillä paljasti, ettei ulkoinen hydrodynamiikka vaikuta vapautumisprofiileihin.

5 Esimerkki 13

Ulkoisen pH: n ja vesipitoisen liuotusväliaineen vaikutus

Suoritettiin lääkkeen vapautumiskokeet käyttäen fosfaattipuskuria pH:ssa 9,0, haihtuvaa rasvahappopuskuria 10 pH:ssa 9,0 ja haihtuvaa rasvahappopuskuria pH:ssa 5,5. Missään tapauksessa vesipitoisen liuotinväliaineen ulkoinen pH ei vaikuttanut prototyyppivälineiden lääkkeen vapautumisprofiileihin.

Esimerkki 14 15 Vapautuminen kirkkaasta muovista tehdystä väli neestä

Jotta ymmärrettäisiin lisää vapautumismekanismia, rakennettiin välineet esimerkin 1 mukaisesti seuraavin poikkeuksin: (1) Turpoavaa polymeeriä ja lääkekoostumusta 20 sisältävä putki tehtiin kirkkaasta muovista, joka oli läpinäkyvä verrattuna ruostumattomaan teräkseen, joka on läpinäkymätön, (2) sen sijaan, että välineen toiseen päähän olisi laitettu impregnoimaton kiekko, tehtiin muoviputkeen pieni reikä, (3) lääkeliuokseen lisättiin pieni 25 määrä punaista väriainetta (FD & C nro 3).

• · ·

Kirkkaasta muovista tehdyn välineen lääkkeen vapau-tumisnopeus oli sama kuin vastaavan teräsprototyypin. Välineeseen sijoitetun polyeteenioksidin havaitun turpoamisen perusteella vaikutti siltä, että reiän läpi välinee-30 seen meni ensin sisään ulkoisen väliaineen vesi. Öljyyn liukenevan väriaineen ei nähty pumppautuvan reiän läpi. Tätä seurasi polymeerin turpoaminen välineen membräänin puolella osoittaen, että vesivirtaus kulki PE/CTA/PEG-400-membraanin läpi. Ensimmäisen lääkkeen vapautumispäivän 35 aikana polymeeripelletit olivat turvonneet.

30 111516

Esimerkki 15 Tähän keksintöön perustuva väline, joka on tarkoitettu ihmisen hoitosovelluksiin tehdään seuraavasti: Kaksiosainen kapselikuori rakennetaan sintratusta polymeeris-5 tä ja joko runko tai huppu impregnoidaan CTA:lla ja kostutetaan PEG-400:lla, kun taas toinen tehdään siten, että se läpäisee lääkekoostumusta hydrofobisessa väliaineessa. Kiinteä polymeeri ja nestemäinen lääkekoostumus täytetään yhtäaikaisesti tai peräkkäin kapselirunkoon, huppu kiinni-10 tetään ja liitetään jollakin standardimaisella gela-tiinikapselin liitäntäteknologialla.

On syytä ymmärtää, että keksintö ei rajoitu tässä esitettyihin ja kuvattuihin erityisiin suoritusmuotoihin, vaan lukuisia muutoksia ja modifikaatioita voidaan tehdä 15 poikkeamatta seuraavien patenttivaatimusten määrittelemästä tämän uuden konseptin hengestä ja suoja-alasta.

• 1 ·

Claims (20)

111516

1. Hyödyllisen aineen kontrolloiduksi annostelemi-seksi vesipitoiseen ympäristöön tarkoitettu väline, tun- 5 nettu siitä, että mainittu väline sisältää muotoillun seinämän, joka ympäröi ja rajaa sisäisen säiliön, mainitun seinämän ollessa ainakin osittain muodostettu materiaalista, joka läpäisee hyödyllistä ainetta sisältäväksi tarkoitettua hydrofobista väliainetta, kun seinämä sijaitsee ve-10 sipitoisessa ympäristössä, ja mainittu säiliö sisältää hyd-rofiilisen turpoavan koostumuksen ja mainitun hyödyllistä ainetta sisältäväksi tarkoitetun hydrofobisen väliaineen seosta, mainitun hyödyllisen aineen ollessa liukenematon tai osittain liukenematon mainittuun vesipitoiseen ympäris- 15 töön.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tun nettu siitä, että seinämä on muodostettu ainakin osittain materiaalista, joka läpäisee vesipitoista ympäristöä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tun- 20 nettu siitä, että mainittua hyödyllistä ainetta sisältä väksi tarkoitettua hydrofobista väliainetta läpäisevä materiaali on mikrohuokosia sisältävä membraani.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen väline, tun nettu siitä, että mikrohuokosia sisältävä membraani on ·· 25 sintrattu polymeeri.

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen väline, tun nettu siitä, että mainittu hyödyllistä ainetta sisältäväksi tarkoitettua hydrofobista väliainetta läpäisevä seinämä on sintraamaton, kalvon muodostava polymeeri, joka on 30 huokoinen vesipitoisessa ympäristössä.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen väline, tun nettu siitä, että mainittu sintrattu polymeeri on impregnoitu alhaisen höyrynpaineen omaavalla hydrofobisella väliaineella . 35 111516

7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen väline, tunnettu siitä, että sintrattu polymeeri on impregnoitu hydrogeelillä ja kostutettu alhaisen höyrynpaineen omaavalla hydrofobisella väliaineella.

8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen väline, tun nettu siitä, että mainittu sintrattu polymeeri on impregnoitu hydrofiilisellä hydrogeelillä, kostutettu hyd-rofiilisellä väliaineella ja mainittu kostutettu hydrogee-li on varustettu sitä läpäisevillä rei'illa.

9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen väline, tun nettu siitä, että mainittu materiaali, joka läpäisee mainittua vesipitoista ympäristöä, on mikrohuokosia sisältävä membraani.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen väline, t u n -n 15. t t u siitä, että mainittu materiaali, joka läpäisee mainittua vesipitoista ympäristöä, on sintrattu polymeeri.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen väline, tunnettu siitä, että mainittu sintrattu polymeeri on impregnoitu alhaisen höyrynpaineen omaavalla hydrofiilisellä 20 väliaineella.

12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen väline, tunnettu siitä, että mainittu sintrattu polymeeri on impregnoitu hydrogeelillä ja kostutettu alhaisen höyrynpaineen omaavalla hydrofiilisellä väliaineella.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, t u n -n e t t u siitä, että osa mainitusta seinämästä ei läpäise vesipitoista väliainetta eikä hyödyllistä ainetta sisältävää hydrofobista väliainetta.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, t u n -n 30. t t u siitä, että mainittu seinämä ei läpäise mainittua turpoavaa koostumusta. t ·

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, t u n -n e t t u siitä, että mainitun hyödyllisen aineen liukoisuus vesipitoiseen aineeseen on vähemmän kuin n. 1 osa 35 liuennutta ainetta 30:tä vesipitoista liuotinosaa kohti. 33 111516

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen väline, tunnettu siitä, että mainitun hyödyllisen aineen liukoisuus on enemmän kuin n. 1 osa liuennutta ainetta 1000:ta vesipitoista liuotinosaa kohti.

17. Patenttivaatimuksen 14 mukainen väline, tun nettu siitä, että mainittu hydrogeeli sisältää pellettejä, joiden halkaisijan koko on välillä n, 3,2 mm - n. 12,7 mm.

18. Patenttivaatimuksen 16 mukainen väline, t u n -10 n e t t u siitä, että mainittu hyödyllinen aine on liukoinen mainittuun hydrofobiseen väliaineeseen.

19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen väline, tunnettu siitä, että mainittu säiliö sisältää riittävästi hydrogeeliä, niin että turvonnut hydrogeeli täyttää 15 ainakin n. 50 % säiliöstä.

20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen väline, tunnettu siitä, että säiliö sisältää riittävästi ilmaa, jotta saadaan aikaan vapautumiselle ennalta määritelty aikaviive. ' · · > · 111516