FI111074B - Menetelmä nitraattoalkaanikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä nitraattoalkaanikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111074B FI111074B FI911703A FI911703A FI111074B FI 111074 B FI111074 B FI 111074B FI 911703 A FI911703 A FI 911703A FI 911703 A FI911703 A FI 911703A FI 111074 B FI111074 B FI 111074B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- nitrate
- acid
- pivaloyl
- ethyl ester
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
- C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
111074
Menetelmä nitraattoalkaanikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi r
Keksintö koskee nitraattoalkaanikarboksyylihappojohdannaisten valmistusmenetel-5 mää.
Orgaaniset nitraatit (typpihappoesterit) ovat osoittautuneet hyviksi sydänsairauksien hoidossa.
10 Ne kehittävät vaikutuksensa sekä sydämen rasituksen vähentämisen kautta etu- ja jälkirasituksen alentamisella että hapen tarjonnan parantamisella sydäntä varten se-pelvaltimosuonien laajennuksella.
Kuluneiden vuosien aikana on tosin osoitettu, että tähän asti terapiassa käytetyillä 15 orgaanisilla nitraateilla, kuten glyserolitrinitraatilla (GTN), isosorbidi-5-mononitraa-tilla tai isosorbididinitraatilla, on suurella ja jatkuvalla tuonnilla organismin sisään suhteellisen lyhyen ajan sisällä selvä vaikutuksen heikkeneminen, nitraattitoleranssi. Lukuisat kokeet viittaavat siihen, että sulfhydryyliryhmien läsnäolo voi estää nitraat-titoleranssin muodostumisen ja voi heikentää jo alkanutta toleranssia.
20
Toleranssin muodostumisen mekanismi ymmärretään nykyisin näin:
Nykyisen tietämyksen mukaan orgaanisten nitroyhdisteiden farmakologinen vaikutus riippuu kysteiinin läsnäolosta. Orgaaninen nitraatti muodostaa tämän kanssa yh-. 25 teisen esivaiheen, jonka hajoamisesta vapautuu mm. NO-radikaaleja, jotka aktivoi vat kohde-entsyymiä, sileiden lihasten liukoista guanylaattisyklaasia. Muut, cGMP:n muodostumisella laukaistut seurausreaktiot johtavat sitten relaksaatioon tai verisuonten laajenemiseen.
30 Reaktiivisella ja lyhytikäisellä, tähän asti vielä hypoteettisella välituotteella tulisi : kyseeseen vielä typpihapon tioesteri tai tionitraatti. Molekyylinsisäisen toisiintumi- sen ja muiden seurausreaktioiden kautta, joita ei ole vielä selvitetty, oletetaan viimeksi tapahtuvan nitrosotiolin muodostumisen, josta sitten vapautuu typpimonok-* sidia tai nitriitti-ioneja. Entsyymistä riippuvalla hajoamisella GSH-reduktaasin avul- 35 la olisi sitä vastoin ilman merkittävää farmakologista vaikutusta, koska se johtaa yksinomaan nitriitti-ionien muodostumiseen. Ei-entsymaattinen hajoaminen vaatii myös, kuten on kuvattu, kysteiiniä ja on siten annoksesta riippuvasti tyhjenevää (SH-ryhmien kokonaismäärän tyhjeneminen) niin, että ajan oloon ei enää voi muo 2 111074 dostua tarpeeksi NO:ta varsinaiseksi guanyylisyklaasin aktivaattoriksi, ja kliinisesti tullaan vaikutuksen heikkenemiseen.
EP-patenttijulkaisussa 89116700.9 mainitaan spesifisesti muodostuneet yhdisteet, 5 jotka koostuvat nitraattorasvahapoista (nitraattoalkaanikarboksyylihapoista) ja rikkiä sisältävistä aminohapoista tai peptideistä. Sulfhydryyliryhmien läsnäolon sanotaan estävän tai heikentävän nitraattitoleranssia tai jo alkanutta toleranssia.
Mainitaan mm. yhdisteet, jotka sisältävät rikkiä sisältäviä aminohappoja, kuten kys-10 teiiniä tai metioniinia metyyli-, etyyli- tai propyyliesteriensä muodossa. Lopuksi kysteiinin SH-ryhmä voi olla esteröity alempialkaanikarboksyylihapolla, jossa on 2-8 hiiliatomia.
Vaikka näillä yhdisteillä jo on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia nitraattitole-15 ranssin välttämisen tai jo muodostuneen toleranssin eston tai heikentämisen suhteen, niillä on haittoja. Niillä on alhaiset sulamispisteet, niillä on vähäinen liukoisuus veteen ja ne aiheuttavat vaikeuksia puhtaan tuotteen valmistuksessa.
Siten keksinnön tehtävä on valmistaa ja saattaa ammattimiehen käyttöön uusia or-20 gaanisia yhdisteitä, joilla vältetään edellä mainitut haitat.
Tämä tehtävä ratkaistiin keksinnön mukaisesti saaduilla yleisen kaavan I mukaisilla nitraattoalkaanikarboksyylihappojohdannaisilla
25 CH30 H R1 O
I III I II
02N—O—CH2-C—C—N—C-C—R (I) ch3 h 30 jossa ;· R on hydroksi, amino tai metoksi, etoksi tai propoksi, ja R1 on ryhmä -X-S-Y, jossa X on alkyleenitähde, jossa on yksi tai kaksi hiiliatomia, ja Y on N-asetyyliaminohappotähde, jossa aminohappo on glysiini, alaniini tai leus-iini, samoin kuin niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla.
35
Keksinnön edelleen kehittämisen mukaan nitraattorasvahappo-osilla on ketjun pituus C2-C6; ne voivat olla suoraketjuisia, haaroittuneita, raseemisia tai optisia isomeerejä.
3 111074
Keksinnön yleisen kaavan I mukaiset nitraattoalkaanikarboksyylihappojohdannaiset v sisältävät rikkipitoisten aminohappojen joukosta aminohapon kysteiini, metioniini tai homokysteiini.
5
Keksinnön edelleen kehittämisen mukaan aminohapot esiintyvät stereokemiallisessa L-muodossa.
Rikkipitoiset aminohapot voivat olla esteröityjä C-terminaaliseen päähän.
10
Keksinnön edullisen edelleenkehittämisen mukaan aminohapot kysteiini ja/tai metioniini ovat metyyli-, etyyli- tai propyyliesterinä.
Erityisesti 15 N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyyliglysyyli)-L-kysteiinietyyliesteri, N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyylialanyyli)-L-kysteiinietyyliesteri samoin kuin N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyylileusyyli)-L-kysteiinietyyliesteri ovat keksinnön mukaisesti edullisia.
20 Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että yleisen kaavan Π tai Π' mukainen yhdiste
CH3 O H CH2—SH O
i i i i / 25 Ο,Ν—O—CHr-C-C—N—C-C (II) I I \ ch3 h r ch3 o h ch2—ch2—sh o 30 ..... / 02N—O—CH2—C-C—N—C-C (ΙΓ) I I \ ch3 h r 35 joissa R on kuten edellä, saatetaan reagoimaan N-asetyyliglysiinin, N-asetyylialaniinin tai N-asetyylileusiinin kanssa, ja sen jälkeen saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
4 111074
Yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen valmistus voi tapahtua EP-patenttijulkaisussa 89116700.9 kuvatulla tavalla.
Tämän jälkeen voidaan käyttää yleisen kaavan (A) mukaisia nitraattorasvahappoja 5
R1 O
I II
02N-0-CH2-C-(CH2)m-C-0H (A) 10 R2 jossa R1, R2 ja m ovat edellä esitetyt, vapaiden happojensa, reaktiivisten happohalo-genidien, happoatsidien, esterien ja happoanhydridien muodossa, ja saattaa reagoimaan yleisen kaavan (B) mukaisen yhdisteen kanssa 15
R3 R4 O
I I II
HN-(CH2)n-C-(CH)0-C-R (B) 20 R6 jossa R, R3, R4, R6, n ja o ovat edellä mainitut, sisältäen aminohappoja ja/tai pepti- dejä, jolloin muodostuu kaavan Π mukaisia yhdisteitä.
25 Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen nämä saatetaan reagoimaan erikoisesti orgaanisessa tai vesipitoi-*i sessa orgaanisessa liuottimessa ekvivalentin määrän kanssa mahdollisesti epäorgaa nisen tai orgaanisen hapon kanssa. Kyseeseen tulevat suolahappo, bromivetyhappo, typpihappo, fosforihappo, rikkihappo, muurahaishappo, etikkahappo, propionihap-30 po, oksaalihappo, fumaarihappo, maleiinihappo, meripihkahappo, adipiinihappo, bentsoehappo, salisyylihappo, O-asetoksibentsoehappo, kanelihappo, naftoehappo, mantelihappo, sitruunahappo, omenahappo, viinihappo, asparagiinihappo, glutamii-nihappo, metaanisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo.
35 Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ja niiden suolat voidaan antaa nestemäisessä tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai parenteraalisesti.
Injektioväliaineena käytetään erikoisesti vettä, joka sisältää injektioliuoksille tavallisia lisäaineita, kuten stabilointiainetta, liuottavaa ainetta tai puskuria. Tällaisia li- 5 111074 säaineita ovat esimerkiksi tartraatti- ja sitraattipuskuri, etanoli, kompleksinmuodostaja (kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo ja sen ei-toksiset suolat), suurimolekyy-1 lipainoiset polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleenioksidi) viskositeetin säätöön.
Kiinteitä väliaineita ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, mannitoli, metyyliselluloo-5 sa, talkki, erittäin hienojakoiset piihapot, suurimolekyylipainoiset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agaragar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvisrasvat ja kiinteät suurimolekyylipainoiset polymeerit (kuten esimerkiksi poly-etyleeniglykolit); oraaliseen antoon sopivat valmisteet voivat haluttaessa sisältää maku-ja makeutusaineita.
10
Keksinnön edelleen kehityksen mukaan lääkeaineet sisältävät yhtä keksinnön mukaisesti saatua yhdistettä ja/tai näiden seosta.
Näitä lääkeaineita voidaan käyttää verenkierron sairauksien hoitoon, esimerkiksi se-15 pelvaltimon laajentajina, aineina korkean verenpaineen ja sydämen vajaatoiminnan hoitoon ja perifeeristen verisuonten laajentamiseen, aivo-ja munuaisverisuonet mukaan lukien.
Farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät ennalta lasketun määrän yhtä tai useam-20 paa keksinnön mukaisesti saatua yhdistettä, voidaan antaa kerran päivässä viivyte-tysti vapauttavien valmisteiden muodossa tai useampia kertoja päivässä säännöllisin välein (2-3 kertaa päivässä). Tavallisia päivässä annettuja lääkeainemääriä ovat 20-300 mg/päivä/75 kg kehonpainoa. Injektioiden muodossa keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa 1-8 kertaa päivässä tai kestoinfuusiona. Normaalisti riittävät ..: 25 määrät 5-200 mg/päivä.
Tyypillisellä tabletilla voi olla seuraava koostumus: 1) N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyyliglysyyli)-L-kysteiinietyyliesteri 25 mg 30 2) tärkkelys, U.S.P. 57 mg .· 3) laktoosi, U.S.P. 73 mg 4) talkki, U.S.P. 9 mg 5) steariinihappo 6 mg 35 Aineet 1, 2 ja 3 seulotaan, granuloidaan, sekoitetaan homogeeniseksi aineiden 4 ja 5 kanssa ja tabletoidaan seuraavaksi.
3 6 111074
Suoritusesimerkit valottavat keksintöä sitä rajoittamatta.
Esimerkki 1 N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyyliglysyyli)-L-kysteiinietyyliesterin valmistus 5 48 g (0,41 mol) N-asetyyliglysiiniä suspendoitiin sekoittaen huoneenlämmössä 300 mkaan metyleenikloridia (CH2C12), ja jäähdytettiin 10 °C:een. Lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 109,8 g (0,373 mol) N-nitraattopivaloyyli-L-kysteiinietyylieste-riä 300 mhssa CH2Cl2:ta heikosti eksotermisessä reaktiossa. Reaktioseos jäähdytet-10 tiin sekoittaen 5 °C:een, ja lisättiin hitaasti tipoittain sekoittaen liuos, jossa oli 84,6 g (0,41 mol) disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC) 200 ml:ssa CH2Cl2:ta niin, että lämpötila oli alueella välillä 5 ja 10 °C. Huoneenlämpötilaan lämmityksen jälkeen sekoitettiin 4 päivää huoneenlämpötilassa. DCC-urea suodatettiin imupullolla ja pestiin kahdesti kulloinkin 100 ml:lla CH2Cl2:ta.
15
Yhdistetyt CH2Cl2-faasit pestiin peräjälkeen kulloinkin kerran 200 ml:lla 9-pro-senttista NaHC03-liuosta, 300 mklla 1 N HChää ja 300 mklla tislattua vettä. Lopuksi metyleenikloridifaasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin pyöröhaihduttimella (Rotavapor®, Biichi) vakiopainoon.
20
Saanto oli 162,9 g (teoreettisesti 146,74 g) N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyyligly-syyli)-L-kysteiinietyyliesteriä vaaleankeltaisena öljynä.
162,9 g N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyyliglysyyli)-L-kysteiinietyyliesteriä liuotet-25 tiin huoneenlämpötilassa 470 ml:aan etyyliasetaattia. 15 minuutin huoneenlämpötilassa sekoituksen jälkeen valkoinen sakka suodatettiin pois. Kirkkaaseen vaaleankeltaiseen suodokseen lisättiin huoneenlämpötilassa sekoittaen hitaasti 390 ml n-hek-saania.
30 Tähän liuokseen lisättiin siemenkiteitä ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön • * · yli. Saostuneet kiteet suodatettiin imupullolla ja pestiin huoneenlämpötilassa kahdesti kulloinkin 100 mklla seosta, jossa oli 20 ml etyyliasetaattia ja 80 ml n-hek-saania.
35 Kiteet kuivattiin vakiopainoon tyhjökuivauskaapissa huoneenlämpötilassa, tyhjö 267 Pa.
7 111074
Saanto oli 85,4 g (teoreettisesti 146,74 g) N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyyliglysyy-li)-L-kysteiinietyyliesteriä.
Sp: 71,8 °C
5 Esimerkki 2 N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyylialanyyli)-L-kysteiinietyyliesterin valmistus 53,8 g (0,41 mol) N-asetyylialaniinia suspendoitiin sekoittaen huoneenlämpötilassa 300 ml:aan metyleenikloridia (CH2CI2), ja jäähdytettiin 10 °C:een. Lisättiin sekoit-10 taen liuos, jossa oli 109,8 g (0,373 mol) N-nitraattopivaloyyli-L-kysteiinietyylieste-riä 300 ml.ssa CH2Cl2:ää heikosti eksotermisessä reaktiossa. Reaktioseos jäähdytettiin sekoittaen 5 °C:een ja lisättiin hitaasti tipoittain sekoittaen liuos, jossa oli 84,6 g (0,41 mol) disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC) 200 ml:ssa CH2Cl2:ta niin, että lämpötila oli alueella välillä 5 ja 10 °C. Huoneenlämpötilaan lämmittämisen 15 jälkeen sekoitettiin 4 päivää huoneenlämpötilassa. DCC-urea suodatettiin pois imu-pullolla ja pestiin kahdesti kulloinkin 100 ml:lla CH2Cl2:ta.
Yhdistetyt metyleenikloridifaasit pestiin peräjälkeen kulloinkin kerran 200 mklla 9-prosenttista NaHC03-liuosta, 300 mklla 1 N HCkää ja 300 mklla tislattua vettä. 20 Lopuksi metyleenikloridifaasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin pyöröhaihduttimella (Rotavapor®, Btichi) vakiopainoon.
Saanto oli 160,5 g (teoreettisesti 151,84 g) N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyyliala-nyyli)-L-kysteiinietyyliesteriä vaaleankeltaisena öljynä.
25 160,5 g N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyylialanyyli)-L-kysteiinietyyliesteriä liuotettiin huoneenlämpötilassa 345 mkaan etyyliasetaattia. 15 minuutin huoneenlämpötilassa sekoituksen jälkeen ei-liukoinen sakka suodatettiin pois. Kirkkaaseen vaaleankeltaiseen suodokseen lisättiin hitaasti huoneenlämpötilassa sekoittaen 345 ml n-30 heksaania.
• * * Tähän liuokseen lisättiin siemenkiteitä ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Saostuneet kiteet suodatettiin imupullolla ja pestiin huoneenlämpötilassa kah- desti kulloinkin 100 mklla seosta, jossa.oli 20 ml etyyliasetaattia ja 80 ml n-hek-35 saania.
5 8 111074
Kiteet kuivattiin vakiopainoon tyhjökuivauskaapissa huoneenlämpötilassa, tyhjö 267 Pa.
Saanto oli 78,2 g (teoreettisesti 151,84 g) N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyylialanyy-5 li)-L-kysteiinietyyliesteriä.
Sp: 76,6 °C
Esimerkki 3 N-nitraattopivaIoyyli-S-(N-asetyylileusyyIi)-L-kysteiinietyyIiesterin valmistus 10 0,02 mol = 6 g nitraattopivaliinihappokysteiinietyyliesteriä liuotettiin 100 mkaan metyleenikloridia. 10 °C:ssa ja typpilisäyksen kanssa lisättiin hitaasti 0,03 mol = 5,19 g N-asetyylileusiinia ja 0,1 g dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP). Seuraavaksi lisättiin tipoittain 0,03 mol = 6,15 g disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC) liuotettu-15 na 80 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa.
Jatkokäsittely:
Sakka suodatetaan imupullolla. Liuos uutetaan peräjälkeen yhtä suurilla määrillä 0,1 N HCl-liuosta, kylläistä NaHCCVliuosta ja tislattua H20:ta. Seuraavaksi haih-20 dutetaan pois pyöröhaihduttimella (Rotavapor®, Buchi). Jäljelle jää 10 g öljymäistä jäännöstä.
Uudelleenkiteytys: 10 g öljymäistä ainetta liuotetaan kevyesti lämmittäen 45 ml:aan etanolia ja 25 40 ml:aan tislattua H20:ta. Aine saa kiteytyä yön yli jääkaapissa. Kiteet suodatetaan imupullolla ja kuivataan tyhjökuivauskaapissa.
Massaspektri tukee rakennetta.
Sulamispiste: 91,4 °C
30 HPLC-analyysi: 98,7 %
Saanto: 5 g = 0,012 mol = 57,4 % teoreettisesta.
Claims (2)
1. Menetelmä farmaseuttisten yleisen kaavan (I) mukaisten nitraattoalkaanikar-boksyylihappoj ohdannaisten valmistamiseksi 5 ch3 o h r1 o I IM I II 02N—O—CH2-C—C—N—C-C—R (I)
10 CH3 H jossa R on hydroksi, amino tai metoksi, etoksi tai propoksi, ja R1 on ryhmä -X-S-Y, jossa X on alkyleenitähde, jossa on yksi tai kaksi hiiliatomia, ja Y on N-asetyyliaminohappotähde, jossa aminohappo on glysiini, alaniini tai leus-15 iini, samoin kuin niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II tai ΙΓ mukainen yhdiste CH3 O H CH2—SH O
20. II I I / 02N—O—CH2—C-C—N—C-C (II) I I \ ch3 h r
25 CH3 O H CH2—CH2—SH O I II I I / 02N—O—CH2—C-C—N—C-C (ΙΓ) CH3 H R 30 joissa R on kuten edellä, saatetaan reagoimaan N-asetyyliglysiinin, N-asetyylialaniinin tai N-asetyylileusiinin kanssa, ja sen jälkeen saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmakologisesti hyväk-syttäväksi suolakseen. 35
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan a) N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyyliglysyyli)-L-kysteiinietyyliesteri, b) N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyylialanyyli)-L-kysteiinietyyliesteri, tai c) N-nitraattopivaloyyli-S-(N-asetyylileusyyli)-L-kysteiinietyyliesteri. 40 10 111074
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4011505 | 1990-04-10 | ||
| DE4011505A DE4011505C2 (de) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | Nitratoalkancarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911703A0 FI911703A0 (fi) | 1991-04-09 |
| FI911703A FI911703A (fi) | 1991-10-11 |
| FI111074B true FI111074B (fi) | 2003-05-30 |
Family
ID=6404098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911703A FI111074B (fi) | 1990-04-10 | 1991-04-09 | Menetelmä nitraattoalkaanikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0451760B1 (fi) |
| JP (1) | JP2848979B2 (fi) |
| AT (1) | ATE127787T1 (fi) |
| CZ (1) | CZ279744B6 (fi) |
| DE (2) | DE4011505C2 (fi) |
| DK (1) | DK0451760T3 (fi) |
| ES (1) | ES2079506T3 (fi) |
| FI (1) | FI111074B (fi) |
| GR (1) | GR3017418T3 (fi) |
| HR (1) | HRP920948B1 (fi) |
| HU (1) | HU218202B (fi) |
| IE (1) | IE68060B1 (fi) |
| PL (1) | PL167089B1 (fi) |
| PT (1) | PT97279B (fi) |
| RU (1) | RU2017748C1 (fi) |
| SI (1) | SI9110630B (fi) |
| SK (1) | SK278385B6 (fi) |
| YU (1) | YU48610B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4321306A1 (de) * | 1993-06-26 | 1995-01-05 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Disulfide |
| US5807847A (en) * | 1996-06-04 | 1998-09-15 | Queen's University At Kingston | Nitrate esters |
| DE19634793A1 (de) * | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | S- und O-Nitratoacylverbindungen |
| CA2453433A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Nitromed, Inc. | Methods of use for novel sulfur containing organic nitrate compounds |
| ES2542702T3 (es) | 2011-10-24 | 2015-08-10 | Nicox Science Ireland | Compuestos donantes de óxido nítrico a base de quinona |
| US9382211B2 (en) * | 2012-07-10 | 2016-07-05 | Xpd Holdings, Llc | Stabilized multi-functional antioxidant compounds and methods of use |
| WO2014169976A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Nicox Science Ireland | Quinone based nitric oxide donating compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3443998A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3512627A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu deren herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel |
| JP2628756B2 (ja) * | 1988-09-15 | 1997-07-09 | シュバルツファルマ アクチェンゲゼルシャフト | 新規有機ニトレート及びそれらの製造方法 |
-
1990
- 1990-04-10 DE DE4011505A patent/DE4011505C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-27 IE IE102391A patent/IE68060B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 ES ES91105540T patent/ES2079506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-08 YU YU63091A patent/YU48610B/sh unknown
- 1991-04-08 PT PT97279A patent/PT97279B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 DE DE59106452T patent/DE59106452D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-08 PL PL91289788A patent/PL167089B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 DK DK91105540.8T patent/DK0451760T3/da active
- 1991-04-08 EP EP91105540A patent/EP0451760B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-08 SI SI9110630A patent/SI9110630B/sl not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 AT AT91105540T patent/ATE127787T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 JP JP3076186A patent/JP2848979B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-09 HU HU143/91A patent/HU218202B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 CZ CS91984A patent/CZ279744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 RU SU914895074A patent/RU2017748C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 SK SK984-91A patent/SK278385B6/sk unknown
- 1991-04-09 FI FI911703A patent/FI111074B/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-02 HR HRP-630/91A patent/HRP920948B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-14 GR GR950402480T patent/GR3017418T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4011505C2 (de) | 1995-01-12 |
| EP0451760A1 (de) | 1991-10-16 |
| IE911023A1 (en) | 1991-10-23 |
| HU911143D0 (en) | 1991-10-28 |
| HUT57707A (en) | 1991-12-30 |
| JPH05178804A (ja) | 1993-07-20 |
| PT97279A (pt) | 1991-12-31 |
| DE59106452D1 (de) | 1995-10-19 |
| HRP920948A2 (en) | 1997-10-31 |
| GR3017418T3 (en) | 1995-12-31 |
| HU218202B (hu) | 2000-06-28 |
| RU2017748C1 (ru) | 1994-08-15 |
| FI911703A0 (fi) | 1991-04-09 |
| ES2079506T3 (es) | 1996-01-16 |
| YU63091A (sh) | 1994-01-20 |
| EP0451760B1 (de) | 1995-09-13 |
| IE68060B1 (en) | 1996-05-15 |
| PL167089B1 (pl) | 1995-07-31 |
| ATE127787T1 (de) | 1995-09-15 |
| SI9110630A (en) | 1997-06-30 |
| YU48610B (sh) | 1999-03-04 |
| HRP920948B1 (en) | 2000-04-30 |
| DK0451760T3 (da) | 1996-01-02 |
| FI911703A (fi) | 1991-10-11 |
| CZ279744B6 (cs) | 1995-06-14 |
| SK98491A3 (en) | 1995-07-11 |
| PT97279B (pt) | 1998-08-31 |
| CS9100984A2 (en) | 1991-11-12 |
| JP2848979B2 (ja) | 1999-01-20 |
| SI9110630B (sl) | 2000-08-31 |
| DE4011505A1 (de) | 1991-10-24 |
| SK278385B6 (en) | 1997-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5284872A (en) | Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof | |
| US5661129A (en) | Organic nitrates containing a disulfide group as cardiovascular agents | |
| US5428061A (en) | Organic nitrates and method for their preparation | |
| US4443475A (en) | Amides of acyl-carnitines, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| EP0274453A2 (fr) | Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés | |
| JPH05125029A (ja) | 新規なアミド化合物又はその塩 | |
| US5359128A (en) | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis | |
| FI111074B (fi) | Menetelmä nitraattoalkaanikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2628756B2 (ja) | 新規有機ニトレート及びそれらの製造方法 | |
| US4496584A (en) | Amidine derivatives with anti-complement activity | |
| JPH05507295A (ja) | Ｎ―（α―置換―ピリジニル）カルボニルジペプチド抗高血圧剤 | |
| FR2640269A1 (fr) | Composes organometalliques, leurs modes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH05105627A (ja) | 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法 | |
| KR830002378B1 (ko) | 1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)프롤릴 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| HU203091B (en) | Process for producing new labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FR2568253A1 (fr) | Nouvelle amidine | |
| AU2008200720A1 (en) | Geranyl compounds | |
| CA2297944A1 (en) | The groups with anticancer activity and the method of making their derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |