[go: up one dir, main page]

FI110841B - Menetelmä ihon hapenkuljetuksen avustamiseen tarkoitetun dermatologisen aineen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä ihon hapenkuljetuksen avustamiseen tarkoitetun dermatologisen aineen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI110841B
FI110841B FI946056A FI946056A FI110841B FI 110841 B FI110841 B FI 110841B FI 946056 A FI946056 A FI 946056A FI 946056 A FI946056 A FI 946056A FI 110841 B FI110841 B FI 110841B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
fluorocarbon
phospholipids
range
oxygen
skin
Prior art date
Application number
FI946056A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI946056A0 (fi
FI946056L (fi
Inventor
Udo Gross
Joachim Roeding
Klaus Stanzl
Leonhard Zastrow
Original Assignee
Lancaster Group Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lancaster Group Ag filed Critical Lancaster Group Ag
Publication of FI946056A0 publication Critical patent/FI946056A0/fi
Publication of FI946056L publication Critical patent/FI946056L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI110841B publication Critical patent/FI110841B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

110841 t
Menetelmä ihon hapenkuljetuksen avustamiseen tarkoitetun dermatologisen aineen valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää dermatologisen aineen valmistamiseksi, joka aine 5 tunkeutuu ihon verinahan alueelle samoin kuin rajoittavaan kudokseen ja aikaansaa tällöin tälle alueelle parantuneen hapentoimituksen.
Julkaisussa US-A-4 366 169 (White) kuvataan fluorihiilten käyttö ihovammojen ja haavojen, erityisesti palovammojen, hoitoon. Tällöin happea sisältävä fluorihiili saatetaan joko suoraan tai emulsiona iholle, vastaaville siteille tai vastaaville väli-10 neille. Julkaisussa US-A-4 569 784 (Moore) kuvataan kaasunkuljetusominaisuuksia omaavan geelin valmistus iholla käyttöä varten. Työläs menetelmä perustuu siihen, että veden kanssa sekoittumatonta orgaanista nestettä, esimerkiksi fluorihiiltä, emul-goidaan emulgoimisaineen läsnä ollessa emulgointimenetelmällä. Se on yhteydessä konsentrointiprosessiin (esimerkiksi ultrasentrifugointi, ultrasuodatus), joka johtaa 15 geelifaasin muodostumiseen. Sitten seuraavassa kolmannessa vaiheessa aikaansaadaan kirkkaan nesteen erottuminen tahnamaisesta kiinteästä aineesta (geelifaasista) dekantoimalla, suodattamalla tai haihduttamalla. Tätä geeliä käytetään sopivissa formulaatioissa iholla, ja se vaikuttaa siellä pääsemättä kuitenkaan ihon sarveisker-roksen läpi.
. ·. 20 Julkaisussa EP-A-296661 (Borgarello) kuvataan fluorihiiltä sisältävä yksifaasijär- • jestelmä, joka voi vaikuttaa isotrooppisena tai anisotrooppisena formulaationa kos meettisella alueella ja myös dermatologisena aineena hapenkuljettajana. Tällöin ; ·; fluorihiiliä emulgoidaan veteen maksimikonsentraatiossa 50 % alkaanisulfonihap- ' ·' ' poamidityyppisten perfluorattujen emulgoimisaineiden kanssa alifaattisen alkoholin 25 läsnä ollessa apuemulgoimisaineena.
Julkaisussa WO-A-89 08 459 kuvataan verenkorvikkeena perfluorihiiliemulsio, jos-. ·. : sa on fosfolipidirakkuloita ja jossa fosfolipidimonomeerit polymeroidaan. Julkai- sussa WO-A-91 001 10 paljastetaan fluorihiili emulsiot, joissa on fosfolipidejä, jois-sa on fosfolipidillä kyllästettyjä hiiliyhdisteitä. Julkaisusta WO-A-9206676 tunne-:,,. 30 taan fosfolipideistä olevat öljyllä täytetyt vähälamellaariset rakkulat, joiden rakenne ’: ·': vastaa tavallista rakkularakennetta.
::· Kuvatuissa tunnetuissa menetelmissä kuvatut koostumukset, jotka sisältävät fluori- ‘: hiiliä, vaikuttavat järjestelmästä riippuvasti ihoon niiden lisäyspaikassa.
2 110841
Keksinnön perustana on tarkoitus tunkeutua ihon sarveiskerroksen ja epidermin läpi happikonsentraation kohottamiseksi verinahan alueella ja siihen rajoittuvassa kudoksessa ja aineenvaihduntailmiöiden aktivoimiseksi. Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
5 Keksinnön mukaisesti saatu dermatologinen aine hapenkuljetuksen tukemiseksi ihossa koostuu asymmetrisistä lamellaarisista aggregaateista, jotka koostuvat fosfo-lipideistä, joiden fosfatidyylikoliinipitoisuus on 30-99 paino-%, jotka sisältävät yti-messään erona hyvin tunnetuille vesipitoisille liposomeille fluorihiiliä tai niiden seoksia. Keksinnön mukaisesti saatu dermatologinen aine koostuu siten asymmetri-10 sistä lamellaarisista aggregaateista, jotka koostuvat fosfolipideistä, joiden fosfatidyylikoliinipitoisuus on 30-99 paino-% ja joissa on hapella lastattua fluorihiiltä tai fluorihiiliseosta, jolloin fluorihiilen osuus on alueella 1-100 % w/v (w/v = paino/-tilavuus), dermatologiseen käyttöön sopivassa väliaineessa.
Lamelliaggregaatit voivat fosfolipidirakenteensa vuoksi, joka on solumembraanien 15 kanssa rakenteellisesti ja kemiallisesti hyvin samanlainen tai osaksi identtistä, samoin kuin yhteydessä aggregaattien valmistuksessa ohjattavissa olevaan kokoon, tunkeutua syvällä sijaitseviin ihokerroksiin ja muuttua siellä vaikuttaviksi. Tämä tapahtuu vastakohtana tekniikan tasolla mainituille keksintökuvauksille, jotka eivät ,· salli fluorihiilten kuljetusta ihon syvemmille alueille. Tunnetut menetelmät ovat .' : 20 vaaditun vaikutuksen suhteen tehottomia.
Voidaan käyttää lukuisia fluorihiiliä, esimerkiksi alifaattisia suoraketjuisia ja haa-: roittuneita fluorialkaaneja, mono- tai bisyklisiä ja mahdollisesti fluorialkyylisubsti- ';· tuoituja fluorisykloalkaaneja, perfluorattuja alifaattisia tai bisyklisiä amiineja ja/tai .·.·. bis-(perfluorialkyyli)-eteenejä. Erityisen edullisia ovat sellaiset fluorihiilet kuten 25 perfluoridekaliini, F-butyylitetrahydrofuraani, perfluoritributyyliamiini, perfluori-oktyylibromidi, bis-fluori(butyyli)eteeni tai bis-fluori(heksyyli)eteeni tai C6-9-per-fluorialkaanit.
‘Tällöin fluorihiilten osuus on alueella 1-100 % paino/tilavuus, erikoisesti alueella : ‘' ‘ 40-100 %. Eräs erityisen edullinen alue on 70-100 % paino/tilavuus.
:... 30 Fosfolipideinä käytetään keksinnön mukaisesti luonnollisia fosfolipidejä kuten soi- jalesitiiniä ja munalesitiiniä, samoin kuin synteettisiä fosfolipidejä. Näissä fosfoli-.·’· pideissä fosfatidyylikoliinipitoisuus on alueella 30-99 paino-%, erityisesti ’ ' 70-99 paino-%, ts. edullisia ovat fosfolipidit, joissa on suuret fosfatidyylipitoisuu- det.
3 110841 F o sfati dyy 1 i k oliinin ohella voi läsnä olla myös lysolesitiinejä konsentraatioalueella 0,1-10 paino-% ja/tai varautuneita fosfolipidejä kuten fosfatidyylietanoliamiini, n-asetyylifosfatidyylietanoliamiini tai fosfatidihappo konsentraatioalueella 0,1-30 paino-%.
5 Erona tunnetuille vesipitoisille liposomeille (rakkuloille) sisältävät keksinnön mukaisesti saadut fosfolipidistabilisoidut aggregaatit ytimessään hydrofobisia fluorihii-liä, jotka kykenevät kuljettamaan happea. Niiden rajapintakemiallinen stabilointi tapahtuu ensisijassa yksikerroksella, jolla on käänteinen järjestys, ja toissijaisesti tähän liittyvällä kaksoiskerrosten rakenteella. Tämän vuoksi keksinnön mukaisilla 10 asymmetrisillä lamelliaggregaateilla on vähintään aina kolmikerroksinen rakenne erona kaksikerroksisille tunnetuille rakkuloille. Niiden rakenteellisen järjestyksen erikoisuuden vuoksi näitä uudentyyppisiä aggregaatteja kutsutaan asymmetrisiksi lamellaarisiksi hapenkuljettajiksi. Niiden tavattoman kolloidikemiallisen stabiili-suuden on luultavasti katsottava johtuvan aggregaattien lamellirakenteesta ja pinta-15 varauksesta. Viimeksi mainitun on katsottava johtuvan sopivien, luonnollista kuin myös synteettistä alkuperää olevien fosfolipidien tai niiden seosten valinnasta. Ensi sijassa ovat edullisesta vaikutuksesta tässä mielessä vastuussa fosfolipidit, erityisesti fosfatidyylikoliini mainitulla konsentraatioalueella 30-99 % yhteydessä mahdollisesti lysolesitiineihin konsentraatiossa 0,1-10 % ja/tai varautuneisiin fosfolipideihin : 20 konsentraatioalueella 0,1-30 paino-%. Fosfolipidien kuvattu vaikutus todetaan oi- ; ;' keaksi vastaavilla negatiivisilla zeetapotentiaaleilla ja mittaamalla varaustiheydet . ·. (titrattaessa kationisella polyelektrolyytillä).
Tunkeutumisnopeuden ja tunkeutumissyvyyden riippuvuus aggregaattien hiukkas-.. :' koosta voitiin määrittää kokeellisesti erillisillä tutkimuksilla eläinkokeessa merki- 25 tyillä kapseloiduilla fluorihiilillä. Tämän mukaan pienemmät hiukkaset vaeltavat nopeammin ja syvemmälle ihokudokseen kuin suuremmat hiukkaset. Fluorihiilten tai niiden seosten valinta niiden lipidiliukoisuuden mukaan (esitetty niiden kriittisellä liukoisuuslämpötilalla CST n-heksaanissa) sallii edelleen eräänä tärkeänä kri-,·, · teerinä kudoksessaviipymisajan säätelyn. Kun esimerkiksi perfluoritributyyliamii- •.. 30 nilla (F-TBA, CST 59 °C), jolla on suuri CST-arvo ja huono lipidiliukoisuus, on pi-
‘1 . tempi viipymäaika, luovutetaan tälle vastakohtana perfluoridekaliini (PFD, CST
22 °C) myös F-butyylitetrahydrofuraani, F-heksaani ja muut vastaavasti nopeammin ‘ kudoksesta. Fluorihiiliseosten avulla voidaan tällä tavalla valmistaa tarkoitetulla ta- , · ’ ·' valla järjestelmiä, joilla on tarkoitetun käytön suhteen toivotut CST-arvot, ts. lipidi- ' ‘ 35 ja membraaniliukoisuudet.
4 110841
Fluorihiilten pitoisuus hapenkuljettajina lamelliaggregaateissa voi vaihdella käyttötarkoituksen mukaan välillä 1 ja 100 % paino/tilavuus. Fluorihiilinä tulevat kyseeseen erityisesti: alifaattiset suoraketjuiset ja haaroittuneet alkaanit, joissa on 6-12 hiiliatomia, kuten 5 esimerkiksi perfluoriheksaani, perfluorinonaani; mono- tai bisykliset sykloalkaanit, jotka ovat mahdollisesti F-alkyylisubstituoituja, kuten esimerkiksi perfluorimetyyli-sykloheksaani, perfluoridekaliini; alifaattiset tertiääriset amiinit, N-pitoiset polysyklit, kuten esimerkiksi perfluoritri-propyyliamiini, perfluoritributyyliamiini; 10 perfluorieetterit, kuten alifaattiset eetterit ja polyeetterit, F-alkyyli-furaanit, bisykliset ja substituoidut bisykliset eetterit, joissa on 2 tai 3 happiatomia molekyylissä, kuten esimerkiksi perfluoridiheksyylieetteri, perfhioributyylitetrahydrofuraani; perfluorialkyylihalogenidit, kuten esimerkiksi perfluorioktyylibromidi, perfluori-heksyyl ibromidi, perfluorioktyylikloridi; 15 bis-F(alkyyli)eteenit, kuten esimerkiksi bis-F(butyyli)eteeni, bis-F(heksyyli)eteeni.
Tässä käytetyllä käsitteellä "fluorihiilet" ymmärretään perfluorattuja tai pitkälle ' ‘ fluorattuja hiiliyhdisteitä tai seoksia, jotka voivat kuljettaa kaasuja kuten 02 ja C02.
i Pitkälle fluorattuja hiilivety-yhdisteitä ovat tämän keksinnön mielessä sellaiset, :' joissa useimmat vetyatomit on korvattu fluoriatomeilla, kuten esimerkiksi bis-F(al- : ’ · 20 kyylijeteenit, jotka ovat osoitettavasti kemiallisesti ja biologisesti inerttejä ja siten • ei-toksisia. Tämä saavutetaan enimmäkseen silloin, kun noin enintään 90 % vety- ; 1 atomeista on korvattu fluoriatomeilla. Edullisia tämän keksinnön mielessä ovat fluorihiilet, joissa vähintään 95 % vetyatomeista on korvattu, edullisemmin 98 %ja edullisimmin 100 %.
25 Yksittäisiä fluoriatomeja voi olla korvattu myös muilla halogeeniatomeilla kuten :.1 > bromi tai kloori.
t ’. Fosfolipideinä tulevat kyseeseen luonnollisesti esiintyvät fosfolipidit kuten soija- tai :. munalesitiini, samoin kuin myös synteettisesti valmistettavissa olevat lesitiinit (fos- folipidit), jotka tunnetaan yhteisesti ihoystävällisinä. Asymmetristen lamelliaggre-30 gaattien stabiiliuteen kohdistuvasta edullisesta vaikutuksesta johtuen käytetään eri-’ koisesti fosfolipidiseoksia, joissa on osuus 30-99 % fosfatidyylikoliinia muiden 5 110841 luonnollisesti esiintyvien oheistuotteiden ohella. Fosfolipidipitoisuus dermatologi-sessa formulaatiossa liikkuu välillä 0,5 ja 20, erikoisesti 10-20 %.
Keksinnön mukainen menetelmä fosfolipidejä sisältävän dermatologisen aineen valmistamiseksi perustuu siihen, että fosfolipidejä, joiden fosfatidyylikoliinipitoi-5 suus on 30-99 paino-%, emulgoidaan fluorihiilen tai fluorihiiliseoksen kanssa, joka on ladattu hapella, jolloin fluorihiiliosuus on alueella 0,2-100 % paino/tilavuus, ja tällöin saadut asymmetriset lamelliaggregaatit, joiden hiukkaskoko on 50-1 000 nm, työstetään dermatologiseen käyttöön sopivaan väliaineeseen. Emul-gointi tapahtuu veden läsnä ollessa ja mahdollisesti lisäten yhdenarvoisia tai mo-10 nenarvoisia alifaattisia alkoholeja. Emulgointi voi tapahtua myös esiemulgoimalla raakadispersion lisäämällä fluorihiilen vesiliukoiseen fosfolipidiliuokseen käytettyjä lähtöaineita vastaavassa lämpötilassa. Esiemulgointi tapahtuu tarkoituksenmukaisesti suuremmilla pyörimisnopeuksilla, esimerkiksi 12 000-15 000 r/min. Varsinainen homogenisointi tapahtuu sitten suurpainehomogenisaattorissa. Homogenisointi 15 voi tapahtua myös muilla tunnetuilla menetelmillä, kuten esimerkiksi ultraäänellä. Energialisäysaste dispersiojärjestelmässä vaikuttaa epäsuorasti suhteellisesti hiuk-kaskokoihin.
Kuumasterilointi autoklaavissa on mahdollinen hiukkaskokoon vaikuttamatta. Au-to-oksidaatioprosessien välttämiseksi natiivien lipidien tyydyttymättömässä rasva-. ; 20 happoryhmässä voidaan käyttää hapetuksenestoaineita, esimerkiksi o-tokoferolia.
’· Erityisen edullista on suuret fosfatidyylikoliinipitoisuudet omaavien fosfolipidien ; ’ käyttö. Nämä ovat tavallisesti välillä 10 ja 99 paino-%, erikoisesti 30-99 paino-%, j erityisesti 70-99 paino-%.
Fluorihiilinä käytetään edellä mainittuja fluorihiiliä tai fluorihiiliseoksia tätä varten 25 ilmoitetuissa rajoissa. Ammattimies voi niiden tunnettujen 02-liukoisuuksien, höy-rynpaineen ja kriittisen liukoisuuslämpötilan avulla säätää päämäärän mukaisesti hapella latauksen ja tunkeutumissyvyyden.
Fluorihiilipitoisten asymmetristen lamelliaggregaattien vaikutustapa perustuu hapen luovutukseen alihuollettuun kudokseen paikallisella applikoinnilla. Eräs mielekäs 30 käyttö on myös ajateltavissa happialihuollettua rasvakudosta varten, kuten myös ‘:' · valtimonkovetustaudista johtuvan puutteen huollot.
Asymmetristen lamelliaggregaattien työstö vaikuttavana aineena salvoissa, voiteis-‘ · ’ ‘ sa, huuhtelunesteissä ja muissa vesipohjaisissa tai alkoholipohjaisissa dermatologi- sissa formulaatioissa tapahtuu käyttötarkoituksesta riippuen, jolloin fluorihiilipitoi- 6 110841 suutta ja täten 02:n käytettävissä oloa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Aggregaatit voidaan ennen kaikkiin dermatologisiin järjestelmiin kuten esimerkiksi gee-leihin, tahnoihin, puutereihin, salvoihin, voiteisiin, huuhtelunesteisiin työstöä ladata osaksi tai kyllästää kaasumaisella hapella. Jo kyllästys ilmakehän ilman hapella ta-5 vallisesti tapahtuvalla tasapainon asettumisella Henryn lakia vastaavasti antaa suuremman happikapasiteetin kuin kaikki verrattavissa olevat tunnetut järjestelmät.
Keksinnön mukaisesti saatua dermatologista ainetta voidaan levittää myös siteille, laastareille, haavasuojille, ja muihin ihon kanssa kosketuksiin joutuviin aineisiin. Sitä voidaan applikoida esimerkiksi myös suihkeena.
10 Keksintöä selitetään seuraavaksi lähemmin esimerkeillä. Näihin kuuluvassa piirroksessa kuvio 1 on kaavio perfluorihiiliseosten kriittisistä liukoisuuslämpötiloista (CST) n-heksaanissa perfluoridekaliinilla lähtöpisteenä kuvio 2 on kaavio perfluorihiiliseosten kriittisistä liukoisuuslämpötiloista (CST) 15 n-heksaanissa F-oktyylibromidilla lähtöpisteenä.
Taulukossa 1 esitetään muutamia valittuja fluorihiiliä ja niiden 02-liukoisuus, niiden höyrynpaine ja kriittinen liukoisuuslämpötila. Näistä arvoista lähtien voidaan fluorihiilten seoksille valita toivotut ominaispiirteet ihoon tunkeutumisessa derma-tologisen koostumuksen avulla.
20 7 110841
Taulukko 1
Fluorihiili 02-liukoi- Höyrynpaine CST
su us P37.c [°CJ
[ml O2/~ [kPa] (mmHg) _100 ml FC|_ perfluorioktyylibromidi 50 1,87 (14) -24,5 perfluoridekaliini 40 1,67 (12,5) 22 bis-F(butyyli)eteeni 50 1,68 (12,6) 22,5 F-sykloheksyylimetyylimorfoliini 42 0,53 (4) 38,5 F-tripropyyliamiini 45 2,47 (18,5) 43 F-diheksyylieetteri 45 0,26 (2) 59 F-tributyyliamiini 40 0,13(1) 59 perfluoridekaliini-F-tributyyliamii- 40 0,93 (7) 42 ni 1/1 perfluoributyylitetrahydrofuraani 52 6,8(51) 29 F-metyylisykloheksaani 57 24,0(180) 8,2 F-heksaani 58 55,2(414) 20
Esimerkki 1 50 ml 10-prosenttista vesipohjaista fosfolipidiliuosta (soijalesitiiniä, 40 % fosfati-5 dyylikoliinia (PC)) homogenisoidaan yhdessä 80 g:n kanssa hyvin puhdasta, lain- I kaan H-atomeja sisälmätöntä fluorihiiliseosta (90 % perfluoridekaliinia, 10 % F-di- ' butyylimetyyliamiinia, kriittinen liukoisuuslämpötila 26 °C) ultraäänihajottimella jäällä jäähdyttäen, kunnes hiukkasten keskimääräinen halkaisija on 244 nm.
I o 1 ; " P-NMR-mittauksista on tunnistettavissa tyypillisen signaalileveyden avulla kuten 10 myös elektronimikroskooppisista kuvista fluorihiilen ja fosfolipidin aggregaattien lamellirakenne. Aggregaattidispersio on sekoitettavissa ongelmitta ja sen stabiiliuteen vaikuttamatta sopivien alkoholien kanssa (etanoli, propyleeniglykoli, glyseroli) sterilisointitarkoituksiin. 30 ml:n etanolilisäys tuottaa itiöttömyyden, jolloin tulok-:, ‘ · seksi saadulla dispersiolla on seuraava koostumus: 15 62 % paino/tilavuus fluorihiiliä 9,7 % fosfolipidejä 19 % etanolia
Zeetapotentiaali -61 mV kattaa fosfolipidien valmistaman negatiivisen pintavarauk-sen dispersion sähköstaattisella stabiloinnilla. Kaasumaisella hapella kyllästyksen jälkeen dispersio työstetään asymmetristen lamelliaggregaattien kanssa hyväksyttä vään, ei vuorovaikutuksessa olevaan salvapohjaan.
„ 110841
O
Esimerkki 2 18 g lyofilisoitua fosfolipidiä, jolla on koostumus [30 % PC, 30 % PE (fosfatidyyli-5 etanoliamiini), 31 % PI (fosfatidyyli-inositoli)], liuotetaan 90 ml:aan steriloitua vettä ja sekoitetaan 16 ml:n kanssa denaturoimatonta etanolia. Dispersiota sekoitetaan mekaanisella suurella kierrosluvulla pyörivällä sekoittimella (Ultra-Turrax, 15 000 r/min), ja tällöin 20 °C:seen temperoituun sekoitusastiaan lisätään peräjälkeen perfluoridekaliinia (CST 22 °C). Raakadispersio homogenisoidaan 10 50,7 MPa.ssa (500 atm) inerttikaasuvirrassa suurpainehomogenisaattorissa, joka on tyyppiä Manton Gaulin. Viimeistä edellisen läpijuoksun alkaessa dispersioon lisätään 0,1 %:iin asti α-tokoferoliasetaattia auto-oksidaatioprosessien välttämiseksi ja vapaiden radikaalien vangitsijaksi ihokudoksessa.
Fotonikorrelaatiospektrometrillä N-4 MD (Coultronics) suoritetut mittaukset vah-15 vistavat unimodaalisen hiukkaskokojakauman esiintymisen ja keskimääräisen hiukkasten läpimitan 128 nm. Elektronimikroskooppiset tutkimukset "negatiivisen värjäyksen" menetelmää käyttämällä ovat tämän kanssa sopusoinnussa. 31P-NMR-tut-kimusten pohjalta asymmetriset lamelliaggregaatit ovat unilamellaarisessa tilassa zeetapotentiaalilla -76 mV.
20 Dispersion koostumus on 48 % paino/tilavuus perfluoridekaliinia 13 % fosfolipidejä ! 9 % etanolia.
Esimerkki 3
25 80 g n-F-heksaania, joka on seoksena perfluorattujen isomeeriensä kanssa (CST
20 °C), esiemulgoidaan mekaanisesti 9,5 g:n kanssa munankeltuais-3-sn-fosfati-dyylikoliinia 47 ml:ssa deionisoitua ja steriloitua vettä inerttikaasuolosuhteissa lisäten raakadispersioon 0,2 % dl-a-tokoferolia. Raakaemulsio homogenisoitiin paine-homogenisaattorissa paineessa 50,7 MPa:ssa (500 atm) sopivalla lämpötilaohjeella 30 ja hiukkaskoon kontrolloiden. Saadulla dispersiolla on keskinkertainen viskositeetti ja hiukkasten läpimitta 294 nm. Kun oli lisätty 8 ml propyleeniglykolia, tarkkailtiin varastointiaikakokeessa stabiiliutta ja itiöttömyyttä (itiöiden lukumääärä alle 100 K/g) huoneenlämpötilassa. Laimentaminen, esimerkiksi huuhtelunesteitä valmistet- 9 110841 taessa, on ongelmitta mahdollista tärkeiden kolloidikemiallisten parametrien muuttumatta.
Dispersion tutkimukset valomikroskoopilla polarisoidussa valossa osoittavat isotrooppisen yksifaasijärjestelmän olemassaolon, jossa ei ole neste-kiteisiä rakenteita.
5 Esimerkki 4
Liposomien tunkeutumisen osoitus in vivo
Juuri eristettyä fysiologi se stri ehjää ihoa kiinnitettiin sisäpuoleltaan 02-anturiin (Clark-Elektrode), ja orvaskesi kostutettiin 02:ta kuljettavalla dispersiolla, jossa oli asymmetrisiä lamelliaggregaatteja. Näissä olosuhteissa elektrodissa ei näy lainkaan 10 02-osapainetta. 57 min tunkeutumisen keston jälkeen aggregaatit olivat saavuttaneet dermaalisen iholeikkeen elektrodien mittausalueella. 02-osapaine kohosi arvoon 21,2 MPa (159 mm Hg). Tunkeutumisnopeus ihossa riippuu aggregaattien tyypistä ja suuruudesta.

Claims (8)

1. Menetelmä ihon hapenkuljetuksen avustamiseen tarkoitetun dermatologisen aineen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että fosfolipidejä, joiden fosfatidyylikoliini-pitoisuus on 30-99 paino-%, emulgoidaan hapella ladatulla fluorihiilellä tai hapella 5 ladatulla fluorihiiliseoksella, jolloin fluorihiilen osuus on alueella 0,2-100 % pai-no/tilavuus, ja tällöin saadut asymmetriset lamelliaggregaatit, joiden hiukkaskoko on 50-1000 nm, työstetään dermatologiseen käyttöön sopivaan väliaineeseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fluorihiilen osuus on alueella 20-100 % paino/tilavuus, edullisesti alueella 40-100 %, ja fosfa- 10 tidyylikoliinin osuus käytetyssä lipidifraktiossa on alueella 60-90 %.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hiukkaskoko on alueella 120-820 nm, edullisesti välillä 140 ja 400 nm.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fluorihiilet ovat alifaattisia suoraketjuisia tai haaroittuneita fluorialkaaneja, mono- tai bisyklisiä 15 mahdollisesti fluorialkyylisubstituoituja fuorisykloalkaaneja, perfluorattuja alifaattisia tai bisyklisiä amiineja ja/tai bis-(perfluorialkyyli)eteeneitä.
. ,· 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fluorihiilet • · ovat perfluoridekaliinia, F-butyylitetrahydrofuraania, perfluoritributyyliamiinia, perfluorioktyylibromidia, bis-fluori(butyyli)eteeniä ja/tai C6.9-perfluorialkaaneja. : ; 20
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että · fluorihiilen osuus on alueella 70-100 %.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fosfolipidit ovat luonnollisia fosfolipidejä kuten soijalesitiini ja munalesitiini, samoin kuin synteettisiä fosfolipidejä ja/tai osaksi hydrattuja fosfolipidejä, jolloin fos- 25 folipidien konsentraatio on alueella 0,5-20 %.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että • käytetty lipidifraktio sisältää fosfatidyylikoliinin ohella lysolesitiinejä konsentraa- tioalueella 0,1-5 paino-%. 11 110841
FI946056A 1992-06-26 1994-12-23 Menetelmä ihon hapenkuljetuksen avustamiseen tarkoitetun dermatologisen aineen valmistamiseksi FI110841B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4221268A DE4221268C2 (de) 1992-06-26 1992-06-26 Verwendung eines Dermatikums zur Unterstützung des Sauerstofftransportes in der Haut
DE4221268 1992-06-26
DE9300572 1993-06-24
PCT/DE1993/000572 WO1994000109A1 (de) 1992-06-26 1993-06-24 Dermatikum zur unterstützung des sauerstofftransportes in der haut

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI946056A0 FI946056A0 (fi) 1994-12-23
FI946056L FI946056L (fi) 1994-12-23
FI110841B true FI110841B (fi) 2003-04-15

Family

ID=6462055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI946056A FI110841B (fi) 1992-06-26 1994-12-23 Menetelmä ihon hapenkuljetuksen avustamiseen tarkoitetun dermatologisen aineen valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5637318A (fi)
EP (1) EP0647131B1 (fi)
JP (1) JP3599112B2 (fi)
AT (1) ATE131040T1 (fi)
AU (1) AU668399B2 (fi)
CA (1) CA2138974C (fi)
CZ (1) CZ283657B6 (fi)
DE (2) DE4221268C2 (fi)
DK (1) DK0647131T3 (fi)
ES (1) ES2083286T3 (fi)
FI (1) FI110841B (fi)
GR (1) GR3018338T3 (fi)
HK (1) HK1002699A1 (fi)
HU (2) HUT68947A (fi)
IL (1) IL105945A (fi)
NO (1) NO306974B1 (fi)
NZ (1) NZ252999A (fi)
PL (1) PL172326B1 (fi)
SK (1) SK279824B6 (fi)
WO (1) WO1994000109A1 (fi)
ZA (1) ZA934571B (fi)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996014822A1 (en) * 1994-11-15 1996-05-23 Osmotics Corporation Skin care compositions and methods
DE19715478A1 (de) * 1997-04-10 1998-10-15 Lancaster Group Gmbh Kosmetisches und dermatologisches Mittel auf Basis von hartmagnetischen Teilchen
DE19734547B4 (de) 1997-08-01 2004-08-19 Lancaster Group Gmbh Kosmetische Zusammensetzungen mit agglomerierten Substraten
DE19861012A1 (de) 1998-03-18 1999-09-30 Pharm Pur Gmbh Behandlungsmittel für die Ophthalmologie
US6302863B1 (en) 1998-06-16 2001-10-16 Nikolai Tankovich Method for removal of lipids via a perfluorocarbon tumescent solution
WO2000041671A2 (en) * 1999-01-12 2000-07-20 T & T Pharmaceuticals, Ltd. Composition, device, and method for subcutaneous fat removal
US6541447B1 (en) 1999-09-01 2003-04-01 B & M Healthcare Technologies, Inc. Wound healing composition and method for use thereof
DE10106288A1 (de) * 2001-02-02 2002-09-05 Coty Bv Revitalisierender Wirkkomplex für die Haut
US7357937B2 (en) 2002-09-24 2008-04-15 Therox, Inc. Perfluorocarbon emulsions with non-fluorinated surfactants
AU2003296923B2 (en) 2002-11-01 2010-03-04 Biodelivery Sciences International, Inc. Geodate delivery vehicles
DE10257240B4 (de) * 2002-12-04 2005-03-10 Coty Bv Kosmetische Zusammensetzung mit elektrischen Ladungsträgern und deren Verwendung
DE10336841A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-17 Rovi Gmbh & Co. Kosmetische Rohstoffe Kg Kosmetische Zusammensetzung zur Unterstützung des Sauerstofftransports in die Haut
DE10342449A1 (de) * 2003-09-13 2005-04-07 Beiersdorf Ag Verwendung von Sauerstoff in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen
DE10358306B8 (de) * 2003-12-08 2005-03-03 Coty B.V. Kosmetisches und dermatologisches Sauerstoff-Trägersystem, Verfahren zu dessen Herstellung sowie seine Verwendung
DE102004039459B4 (de) 2004-08-10 2011-06-16 Lancaster Group Gmbh Kosmetischer Wirkstoffkomplex zur Hautregenerierung
DE102004039631A1 (de) 2004-08-11 2006-03-02 Lancaster Group Gmbh Pigmenthaltiges kosmetisches Mittel mit Anti-Alterungswirkung für die Haut
DE102004048987B3 (de) 2004-10-04 2005-12-15 Coty Deutschland Gmbh Kühlende kosmetische Zusammensetzung und deren Verwendung
DE102006008920B3 (de) 2006-02-21 2007-08-09 Lancaster Group Gmbh Kosmetisches Sonnenschutzprodukt auf Basis von W/Si-Emulsionen
US20090169630A1 (en) * 2006-05-15 2009-07-02 Kevin Ward Methods and Compositions for Controlled and Sustained Production and Delivery of Peroxides and/or Oxygen for Biological and Industrial Applications
DE102006040450B3 (de) * 2006-08-24 2008-04-24 Coty Prestige Lancaster Group Gmbh Verwendung einer Zusammensetzung für die Hautbehandlung nach Röntgenbestrahlung
DE102006058394B3 (de) 2006-12-07 2008-06-26 Coty Prestige Lancaster Group Gmbh Hautbräunungs-Basisformulierung mit DHA
DE102007004916A1 (de) 2007-01-26 2008-07-31 Coty Prestige Lancaster Group Gmbh Antifalten-Kosmetikum auf Basis von Peptiden
DE102007010861B4 (de) 2007-03-01 2008-11-20 Coty Prestige Lancaster Group Gmbh Kosmetisches Lichtschutzmittel
DE102007024138A1 (de) 2007-05-23 2008-11-27 Coty Prestige Lancaster Group Gmbh Kosmetisches Hautreinigungsmittel
DE102008008473A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Coty Prestige Lancaster Group Gmbh Hauttönungsmittel mit DHA auf Basis Wasser-Wachs-Öl
EP2252333A4 (en) * 2008-02-13 2013-07-10 Oxygen Biotherapeutics Inc WOUND AND TISSUE THERAPY ON GAS BASIS
DE102008014289A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Coty Prestige Lancaster Group Gmbh Kosmetikum mit Anti-Alterungswirkung
SG10201608068SA (en) 2008-04-01 2016-11-29 Antipodean Pharmaceuticals Inc Compositions And Methods For Skin Care
FR2930727B1 (fr) * 2008-04-30 2012-10-05 Evolution Dermatologique Lab Composition pour le traitement des etats seborrheiques.
CA2729597C (en) * 2008-07-18 2018-01-16 Oxygen Biotherapeutics, Inc. Method of treating traumatic brain injury
WO2010033187A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Oxygen Biotherapeutics, Inc. Deep immersion flotation therapy for burn victims
US20100144597A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Ward Kevin R Novel combinatorial approaches to enhancing oxygen transport to tissues
US8592386B2 (en) 2008-12-17 2013-11-26 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense compositions and methods for modulating contact hypersensitivity or contact dermatitis
AU2010210620B2 (en) 2009-02-03 2016-02-25 Microbion Corporation Bismuth-thiols as antiseptics for epithelial tissues, acute and chronic wounds, bacterial biofilms and other indications
EP2419392A4 (en) * 2009-04-15 2013-02-27 Oxygen Biotherapeutics Inc perfluorocarbon emulsions
DE102009026718A1 (de) 2009-06-04 2010-04-15 Henkel Ag & Co. Kgaa Hautbehandlung zur Porenverfeinerung II
DK2704704T3 (en) 2011-05-03 2019-01-14 Dupont Nutrition Biosci Aps PROBIOTIC BACTERIES FOR TOPICAL TREATMENT OF SKIN DISORDERS
PL2744519T3 (pl) 2011-08-16 2019-04-30 Kate Somerville Skincare Llc Kompozycje odmładzające do skóry
US10702558B2 (en) 2014-05-30 2020-07-07 Azitra Inc Therapeutic treatment of skin disease with recombinant commensal skin microorganisms
US10238597B2 (en) 2015-11-19 2019-03-26 Beauty Biolabs Llc Probiotic treatment of skin diseases, disorders, and infections: formulations, methods and systems
CA3067364A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Azitra Inc Compositions and methods for treatment of netherton syndrome with lekti expressing recombinant microbes

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3049665T1 (de) * 1979-06-25 1982-03-18 Suntech Use of perfluorocarbon as burn treatment
US4569784A (en) * 1980-11-17 1986-02-11 Adamantech, Inc. Preparation of a gel having gas transporting capability
EP0069307B1 (de) * 1981-07-02 1986-03-05 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Liposomenlösungen
GR78151B (fi) * 1982-04-05 1984-09-26 Alcon Lab Inc
DE3378954D1 (en) * 1982-08-17 1989-02-23 Adamantech Inc Perfluorocarbon emulsions and their preparation and use in therapy
US5204112A (en) * 1986-06-16 1993-04-20 The Liposome Company, Inc. Induction of asymmetry in vesicles
EP0324802A4 (en) * 1986-09-19 1991-07-24 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of body tissues and the administration of drugs thereto
US5219538A (en) * 1987-03-13 1993-06-15 Micro-Pak, Inc. Gas and oxygen carrying lipid vesicles
DE3867924D1 (de) * 1987-06-23 1992-03-05 Eniricerche Spa Ein-phasen-praeparat, das ein perfluoriertes oel und ein oder mehrere oberflaechenaktive stoffe enthaelt, verwendbar als hilfsstoff fuer kosmetische und dermatologische mittel sowie fuer biomedizinische anwendungen.
US5160669A (en) * 1988-03-03 1992-11-03 Micro Vesicular Systems, Inc. Method of making oil filled paucilamellar lipid vesicles
WO1989008459A1 (en) * 1988-03-11 1989-09-21 Alpha Therapeutic Corporation Perfluorochemical emulsion with stabilized vesicles
US5061484A (en) * 1988-03-11 1991-10-29 Alpha Therapeutic Corporation Perfluorochemical emulsion with stabilized vesicles
WO1991000110A1 (en) * 1989-07-05 1991-01-10 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon emulsions having saturated phospholipid emulsifiers
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
DE4127442C2 (de) * 1991-08-17 1996-08-22 Udo Dr Gros Wäßrige Dispersion Fluorcarbon enthaltender Phospholipid-Vesikel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
US5246703A (en) * 1991-12-27 1993-09-21 Dow Corning Corporation Siloxy-functional cyclopolysiloxanes

Also Published As

Publication number Publication date
NZ252999A (en) 1997-06-24
PL172326B1 (en) 1997-09-30
DE4221268C2 (de) 1997-06-12
FI946056A0 (fi) 1994-12-23
CZ283657B6 (cs) 1998-05-13
HU211273A9 (en) 1995-11-28
HK1002699A1 (en) 1998-09-11
IL105945A0 (en) 1993-10-20
SK156794A3 (en) 1995-07-11
AU4307893A (en) 1994-01-24
DE4221268A1 (de) 1994-01-05
GR3018338T3 (en) 1996-03-31
CA2138974A1 (en) 1994-01-06
FI946056L (fi) 1994-12-23
IL105945A (en) 1997-07-13
NO306974B1 (no) 2000-01-24
CA2138974C (en) 2006-01-03
EP0647131B1 (de) 1995-12-06
EP0647131A1 (de) 1995-04-12
JP3599112B2 (ja) 2004-12-08
SK279824B6 (sk) 1999-04-13
CZ326694A3 (en) 1995-07-12
ATE131040T1 (de) 1995-12-15
ES2083286T3 (es) 1996-04-01
JPH07508006A (ja) 1995-09-07
US5637318A (en) 1997-06-10
HUT68947A (en) 1995-08-28
WO1994000109A1 (de) 1994-01-06
DK0647131T3 (da) 1996-01-08
ZA934571B (en) 1994-01-31
NO944959L (no) 1994-12-21
HU9403737D0 (en) 1995-02-28
AU668399B2 (en) 1996-05-02
NO944959D0 (no) 1994-12-21
DE59301122D1 (de) 1996-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI110841B (fi) Menetelmä ihon hapenkuljetuksen avustamiseen tarkoitetun dermatologisen aineen valmistamiseksi
US5686102A (en) Pharmacological composition for topical administration
JP4611741B2 (ja) 非フッ化界面活性剤を有するペルフルオロカーボンエマルジョン
JP3599114B2 (ja) リン脂質−およびフッ化炭素−含有化粧品
US5643601A (en) Phospholipid-and fluorocarbon-containing cosmetic
US5641509A (en) Preparation for topical use
JP2016084340A (ja) 皮膚外用剤および皮膚バリア機能改善剤
JP3599113B2 (ja) 局所使用のための製剤
HU211176A9 (hu) Gyógyászati készítmény helyi alkalmazásra Az átmeneti oltalom az 1-10. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed