FI106713B - Substituoituja 1,4-dihydrosyklopent[b]indol-3(2H)-onijohdannaisia - Google Patents

Description

106713

Substituoituja 1,4-dihydrosyklopent[b]indol-3(2H)-onijohdannaisia

Jakamalla erotettu hakemuksesta 920192 5

Keksintö koskee uusia 1,4-dihydrosyklopent [b]indol-3(2H)-onijohdannaisia, joilla on kaava (II) υνψ d» r3 o 15 jossa R3 on alempi alkyyli tai tert.-butyylioksikarbonyyli ja

O ^/Rs O

n n R4 on vety, -OH, -O-C-N^ , -0-C-CH2Cl tai

20 XH

O

• · · • Il -C-CH,C1, jolloin • · ;·#·. Rs on alempi alkyyli, sillä ehdolla että, kun R4 on vety, • « 25 silloin R3 ei ole alempi alkyyli.

• · //· Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia • · • ]* välituotteina valmistettaessa yhdisteitä, joilla on kaava • · · (I) « · · « « € · • ·« « · · « · " · « · · « · · « · · < « « < « « i · r « » « 106713 2 a* V\ / <εΗΛ 5 x i, | 111

M

/\

Ri Rj ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-loja, jossa kaavassa 15 n on 2, X on vety ja R3 ja R4 ovat edellä määritellyt; katkoviiva merkitsee mahdollista kaksoissidosta;

Rx on vety, alempi alkynyyli, sykloalkyyli, fenyyli-alempi alkyyli tai fenyylisykloalkyyli; ja R2 on vety, formyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai alempi 20 alkyyliaminokarbonyyli.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava II, voidaan käyttää välituotteina myös valmistettaessa yhdis-.·)·; teitä, joilla on kaava (III) ! V R\ S' "N, 25 V\_/ ‘«V.

t; i ti y *3 j 30 )

<"*· R

• Λ β « « · t i · ( III ) jossa n, X, R3 ja R4 ovat edellä määritellyt ja Rg on hyd- 35 roksi, alempi alkoksi, amino-alempi alkoksi, alempi alkyy- 3 106713 li, alempi alkynyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, aryy-li-alempi alkyyli, morfolino-alempi alkyyli, aryylisyk-loalkyyli, alempi-alkyylikarbonyylioksi tai alempi alkyy-liaminokarbonyylioksi.

5 Edellä mainitut yhdisteet, joilla on kaava I tai kaava III, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia vähennettäessä erilaisia muistin vajaatoimintoja, jotka johtuvat kolinergisestä vajauksesta, kuten Alzheimerin tauti. Ne toimivat myös monoamiinioksi-10 daasin estäjinä ja/tai keskushermoston a2-adregergisinä reseptoreina tai presynaptisinä a2-adrenergisina resepto-riantagonisteina ja ovat siten käyttökelpoisia antidepres-santteina. Kaavan I tai kaavan III mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia on tarkemmin kuvattu tämän 15 hakemuksen kantahakemuksessa 920192.

Ellei muuta sanota tai tarkoiteta, seuraavat määritelmät pätevät koko selityksessä ja siihen kuuluvissa vaatimuksissa.

Termi alempi alkyyli tarkoittaa suoraa tai haa-20 roittunutta aikyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Esimerkkejä tällaisista ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, iso-butyyli, sek-butyyli, t-butyyli ja suora- ja haaraketjuinen pentyyli ja heksyy- li.

I 1 25 Termi sykloalkyli tarkoittaa sykloalkyyliryhmää, ( · .jossa on 3 - 7 hiiliatomia.

Termi halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia c. · tai jodia.

Koko selityksessä ja siihen kuuluvissa vaatimuksis- c · , «,· 30 sa tietty kaava tai nimi tarkoittaa kaikkia stereoisomee- < < · tc-i risia ja tautomeerisia muotoja, mikäli sellaisia on ole- : massa. Kaavojen I ja III mukaisia yhdisteitä voidaan vai- • · * -J mistaa yhdellä tai useammalla seuraavassa kuvatuista syn- . teettisistä vaiheista. Koko syntettisten vaiheiden kuvauk- • « • · · • · • · i 106713 4 sessa symbolit n, X, Y, - R8 tarkoittavat kukin mitä yllä on sanottu ellei muuta mainita.

Vaihe A

Kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R9 on vety tai 5 metoksi saatetaan syklisortumaan, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste. Reaktio suoritetaan tyypillisesti rikkihapon vesiliuoksessa lämpötilassa 25 - 150 °C.

R9 /1 ^

\ / (“A

10 rl J

^ \ X H 0 15 ( IV )

20 TK

.

T: x H

V. o 25 ( V )

Vaihe B

c · ' Kaavan V mukainen yhdiste saatetaaan reagoimaan kaavan (R10O) S02 mukaisen sulfaattiyhdisteen kanssa, jossa r · 30 R10 on alempi alkyyli tai aryyli-alempi alkyyli, tavanomai- < · sella tavalla, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste.

. : Vaihtoehtoisesti saatetaan kaavan V mukainen yhdiste rea- » · goimaan kaavan R10-Hal mukaisen halidiyhdisteen kanssa, . jossa R10 on määritelty yllä, tavanomaisella tavalla, joi- • 9 35 loin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste.

· 106713 iv,+(r-°)ä -

X

R ®

Kio ( VI )

1O Vaihe C

Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R^-O-CO-O-CO-O-Ri! mukaisen di-alempi alkyylipyrokarbo-naatin kanssa, jossa R1X on alempi alkyyliryhmä, sopivan katalyytin, edullisesti 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnä-15 ollessa, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste.

*9 _χ W f (CHj)n (V) + R11 - 0 - CO - O - CO - O-|

X

t <

Cv O

/ X

.· o 0 25 ( ' c c « · r«. R11 c · t · < ( VII ) 30

Vaihe D

« : Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaa- • · van R11-C0-C1 mukaisen asyylikloridin kanssa tavanomaisella « · . tavalla, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen yhdiste.

V.: 35 I · · « · « · 6 106713

Vs-τ( ΤΛ

(V) + r21 - CO - ·«-► L/ 1 IL J

a; p 0 K11 10 ( VIII )

Vaihe E

15 Kaavan IX mukaiselle yhdisteelle, joka on saatu vaiheesta B suoritetaan pilkkoutumisreaktio, jolloin saadaan kaavan X mukainen yhdiste. Tyypillisesti saatetaan lopuksi kaavan IX mukainen yhdiste reagoimaan BBr3/tetra-hydrofuraani-kompleksin kanssa ja saatu tuote hydrolysoi-20 daan tavanomaisella tavalla.

ch3o .— V f <CH2>„ / I / BBr3 H2° -► -►

Ti X

Rio 0 30 (Ri°1H) « « · • · · ...: ( IX ) « • · • · • · • « · 106713 HO s'- s, \^v. f «1,).

. w

Rio 0 ( x )

Vaihe F

Erikoistapauksena kaavan XI mukainen yhdiste saate-10 taan reagoimaan klooriasetyylikloridin kanssa alumiini-kloridin läsnäollessa tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan kaavan XII mukainen yhdiste (Friedel-Crafts-reaktio).

- JT ' J + CICHj - C - li i °

Rio o 20 ( XI ) o • · • · « · ^ 25 -► C1y^ ' (CH2>n « · • · ·, Rio 0 30 ( xn ) ·1· t e ·

: Vaihe G

• ·

Kaavan XII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ( 4 • perhapon kanssa, edullisesti m-klooriperbentsoehapon kans- • « « « « · iitt· 106713 8 sa, tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan kaavan xm mukainen yhdiste (Baeyer-Villiger-reakti0).

(XII) + perhappo1 | *10 0 10 ( XIII )

Vaihe H

Kaavan XIII mukainen yhdiste hydrolysoidaan edulli-15 sesti emäksen kuten natriumhydroksidin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan XIV mukainen yhdiste.

H0 ^<CH2)„

20 T 11 ί I

(XIII) + HjO/NaOH-►

Rl° 0 < « 25 ( XIV ) • ·

T: Vaihe I

Kaavan XV mukainen yhdiste, jossa R12 on vety, me-30 toksi tai hydroksi, joka saadaan jonkin edellä olevan vai- « « · .···. heen avulla, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinihydro- ^ kloridin kanssa tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan • · • ” kaavan XVI mukainen yhdiste. Tyypillisesti tämä reaktio « · · · ’ ’ suoritetaan suspendoimalla ensin kaavan XV mukaista yhdis- Y: 35 tettä etanoliin ja lisäämällä natriumasetaatin vesiliuosta « · 1 i « 9 106713 ja hydroksyyliamiinihydrokloridin vesiliuosta suspensioon ja sekoittamalla syntynyttä seosta lämpötilassa 25 -150 °C.

5 R12 S ' V\t f <CH2>n ✓ | L J + ΝΗ,ΟΗ · HC1 10 r3 o ( xv ) 15 R ^ ? VfX. f «12>η

^ | 1 J

—-

20 X I N

R3 f

HO

• · o « · : ( XVI ) «

;·1 Vaihe J

Kaavan XVI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan .1 ' kaavan Br-R13-NH2 mukaisen amino-alempi alkyylibromidin kan ssa, jossa -R13-NH2 on amino-alempi alkyyliryhmä, tavanomai-"l 30 sella tavalla, jolloin saadaan kaavan XVII mukainen yhdis- "1» te.

Ml * ♦ » ♦ • · * -· i > > · • · 10 106713

Ri2 V * / s / <CH2>n

1 J

’ -- Ayr

(XVI) + Br-R13-NH2 χ | N

R3 \ 0 - R13 - NHj 10 ( XVII )

Vaihe K

Kaavan XV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R14-NH2 mukaisen primäärisen amiinin kanssa, jossa 15 R14 on alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, aryyli-alempi alkyyli, aryy-lisykloalkyyli tai aryyli, tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan kaavan XVIII mukainen imiini.

Tämä reaktio suoritetaan edullisesti titaani(IV)-20 isopropoksidin ja sopivan liuottimen, kuten asetonitriilin läsnäollessa. Tyypillisesti tämä reaktio suoritetaan lämpötilassa 0-80 eC. Tämä menetelmä on edullisempi kuin sellainen, jossa käytetään titaanitetrakloridia tai sel-, \ lainen, joka suoritetaan umpinaisessa lasiputkessa korote- e 25 tussa lämpötilassa käyttäen molekyyliseuloja vettä poista- t vana aineena.

e · < % * · c · R12 /---\ / <CH2>„ 30 h\ i y <*») + - ·„-► m H x I Π

:·: ' N

R3 ^ R14 ( XVIII ) 35 » 11 106713

Vaihe L

Kaavan XVI mukainen yhdiste pelkistetään Raneyle-jeeringin ja natriumhydroksidiliuoksen avulla samalla tavalla kuin ovat raportoineet B. Staskun ja T. van Es 5 (J. Chem. Soc., C., 531 (1966)), jolloin saadaan kaavan XIX mukainen yhdiste.

10 (XVI) + Raney-le jee- + NaOH-► I | jj J

R3 NH2 15 ( XIX )

Vaihe M

Kaavan XV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 20 titaani(IV)isopropoksi^^n ja sekUndäärisen amiinin kanssa, jonka kaava on H - jossa ryhmä _ N^A on ί „ -0-0-0 *·.

/ \ /—\ ... — n nh ' > ! ί \ N N - alempi alkyyli v_y . w 30 -, \ / \ oi · \_/ t « · · t 106713 12 minkä jälkeen pelkistetään natriumsyaaniboorihydridin kanssa käyttäen samanlaisia olosuhteita, kuin ovat kuvanneet R.J. Mattson et ai., J. Org. Chem., 55, 2552-4 (1990), jolloin saadaan kaavan XX mukainen yhdiste.

5 «ν,.Η-ζ'Λ-► Z~^/CH’>n

x A

Q

( XX )

15 Vaihe N

Kaavan XVIII mukainen yhdiste pelkistetään natrium-boorihydridin, natriumsyaaniboorihydridin tai boraani/tet-rahydrofuraanikompleksin kanssa tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan kaavan XXI mukainen yhdiste.

20

(XVIII) +NaBH4 -► f^^jT

:V NaCNBH3 25 tai BH3/THF ' I | :··' ; n :·· 3 / \ : H Rx.

··*: 30 < xx! ) u« » · > * « ·

Vaihe 0 • ♦ t Kaavan XIX mukainen yhdiste pelkistetään boraa- s * · * , * ni/tetrahydrofuraanin ja trifluorietikkahappokompleksin 1 · !t! 35 avulla, jolloin saadaan kaavan XXII mukainen yhdiste.

• I )« I * 13 106713

R12 N

><Ν-f (CH2>n

(XIX) + BH3/THF + cf3co2h -► [. Il J

i, ,m= 10 ( XXII )

Vaihe P

Kaavan XXIII mukainen yhdiste, joka saadaan vaiheesta L tai O, saatetaan reagoimaan kaavan R15-Hal mukai-15 sen halidiyhdisteen kanssa, jossa R15 on alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, sykloalkyyli-alempi alkyyli, aryyli-alempi alkyyli, 20 — Alk — ϊ/ —Alk ~ \ — Alk — ϊ/ \ \- ’ \-' ’ \_/ ό* /"λ

: : : tai —Alk—N N - Y

:V: W

25 jolloin saadaan kaavan XXIV mukainen yhdiste.

• · · « · · 30 IH jL J + R15 ' Ha v

• * · · I

' \ x · nh2 "·" »3 1 ( XXJI1 > • · 14 106713 *13 /--"x _^ >Cit—/ 7^ *3 /\ H «is 10 ( mv >

Vaihe Q

Kaavan XXV mukainen yhdiste, jossa R16 on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkynyyli, syklo-alkyyli, sykloalkenyyli, aryyli-alempi alkyyli tai aryyli-15 sykloalkyyli, saatetaan reagoimaan muurahaishapon kanssa 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin ja 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa tai muurahaishaposta ja etikkahaposta valmistetun seka-anhydridin kanssa, jolloin saadaan kaavan XXVI mukainen yhdiste.

20 Ri2 s pgp" -

i V 25 X I J

O /\

: r H

• *16 ·«· « · · « · · ( XXV ) .···. 30 Rl\ ^ ,?l --

····: X | I

* N

:Y: 35 R3 / ·:··: / cho K16 ( XXVI ) 106713

Vaihe R

Kaavan XXV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R17-C0-C1 mukaisen asyylikloridin kanssa, jossa R17 on alempi alkyyliryhmä, tavanomaisella tavalla, jolloin 5 saadaan kaavan XXVII mukainen yhdiste.

><s—/

(xxv) + r17 - co - ci-► I H A J

*3 /\ R, . c“° 15 | *17 ( XXVII )

20 Vaihe S

Kaavan XXV mukainen yhdiste, jossa R12 ei ole hyd- . roksi, saatetaan reagoimaan bentsyyliklooriformiaatin kanssa tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan kaavan '·* * XXVIII mukainen yhdiste.

• · · « « « • · #·· t · « I* • · * « · « • · · »·« « 9 • · • · · • · · • * · • · · • · * · · • · · A · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 1 9 16 1Π67Ι3 ODCV) ♦ / A_CHj - 0 - c - (R12«-oh) \=t~r/ J| o 5 — *3 /\

Rii c - 0

(RI2--oh) J

15 O

N"—0 ( XXVIII ) 20

Vaihe T

Kaavan XXV mukainen yhdiste, jossa R12 ei ole hyd-roksi, saatetaan reagoimaan kaavan R17-N=C=0 mukaisen iso-syanaatin kanssa, jossa R17 on alempi alkyyli-, aryyli-tai « « 25 aryyli-alempi alkyyliryhmä, jolloin saadaan kaavan XXIX mukainen yhdiste. Tyypillisesti tämä reaktio suoritetaan i · sopivan katalyytin, kuten 1,8-diatsabisyklo [5.4.0] undek-7- « · · ’ eenin läsnä ollessa.

»·· c · c · 999 • · · < « 9 999 9 9 9 * 9 9 « · « 9 • 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 1 9 9 9 9 9 9 9 5 106713 17 (XXV) + R17 - N - c - O (R12«-OH)

R N

3 /\ <«„-.», *“ I' 0

15 I

N

/\ H E1; ( XXIX )

20 Valhe U

Kaavan XVI mukainen yhdiste, jossa R12 ei ole hyd-roksi, saatetaan reagoimaan kaavan r17-N=C=0 mukaisen iso- < ! ‘ syanaatin kanssa oleellisesti samalla tavalla kuin vai- V heessa T, jolloin saadaan kaavan XXX mukainen yhdiste.

• c f e ·· · • · »·· • · • · • · ·

»M

• · · c _ · • · · • ♦ « · · t · · « « • · a « ft • · • • ft ft ft · · • « « « « · ft ft « · 106713 18 (XVI) + R17 - N - C -(R12*-OH) 5 10 Mir

x R, N

3 % 0

(R, ,--OH) θ' N - H

15 12 I

R17 ( XXX ) 20

Vaihe V

·, Kaavan XVI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan « I I • kaavan R17-C0-C1 mukaisen asyylikloridin tai kaavan (R17C0)20 mukaisen happoanhydridin kanssa tavanomaisella ,·*·, 25 tavalla, jolloin saadaan kaavan XXXI mukainen yhdiste.

< « e · * *·* R ^ :-T: V\| ( (.CH2>.

(xvi) + r17 - co - -ei—► j J J

O 30 or (r!7 * co>2°

··*·· k I II

♦·· R, N

* : ·.: o ·; i • · c //\ 0 R17 ·.*.* 35 « · « · ( XXXI ) 19 106713

Vaihe W

Kaavan XXXII mukainen yhdiste, jossa R2 ei ole alempi-alkyyliaminokarbonyyli, joka saadaan jonkin edellä olevan vaiheen mukaisesti, saatetan reagoimaan kaavan 5 R7-0-0C-Cl mukaisen klooriformiaatin kanssa tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan kaavan XXXIII mukainen yhdiste.

f («,>.

Il !| / + R7-0-C-Cl 10 Il x I o

N

(r2*alempi alkyyli- /\ aminokarbonyyli) R. R, 15 ( XXXII ) ' —-·Υί)νΡ"

v o x I

Ra 25 ^ (R2·· alempi alkyyliamino- ) ^

Γ·.. karbonyyli) R R

< ·· ^ ( » · < · · ( XXXIII )

30 Vaihe X

• · ·

Kaavan XXXIIIa mukainen yhdiste, joka saadaan vai- .·. ; heen W mukaisesti saatetaan reagoimaan kaavan R17-N=c=0 • · ♦ - j mukaisen isosyanaatin kanssa oleellisesti samalla tavalla ♦ ♦ . kuin vaiheessa T, jolloin saadaan kaavan XXXIV mukainen • » .V 35 yhdiste. Tämän jälkeen kaavan XXXIV mukainen yhdiste hyd- < ♦ « · • ♦ 106713 20 rogenolysoidaan sopivan katalyytin avulla kuten palladium-hiilen avulla tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan kaavan XXXV mukainen yhdiste.

5 o o ---- ^Xfi feöCy

Il + Ri7-»-c-0

o ' I

X I

R3 10 /\

Rj H

( XXXlila )

0 / | x I

R3

N

/\ 20 Ri c - o

N

( XXXIV ) Λ H R„ 25 ho ^^ s ä Y£>

X7 I

e.

•30 N

::: /\ ·:1 Ri c - o

=:··; I

:·; /\ : : : ‘ mv > h Ri; • · « 21 106713

Vaihe Y

Kaavan XXXVI mukainen yhdiste, joka saadaan jonkin edellä olevan vaiheen mukaisesti, saatetaan reagoimaan kaavan R17-N=C=0 mukaisen isosyanaatin kanssa oleellisesti 5 samalla tavalla kuin vaiheessa T, jolloin saadaan kaavan XXXVII mukainen yhdiste.

HO f \ f’- x '· „ /\ 15 K, R, ( XXXVI ) H ^ ΐ ' li

:v 0 / I

25 H

/ \ •!: «I *2 ( xxxvii ) 3 0 - ·

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta ja r · '< ·: käyttöä kaavan I tai kaavan III mukaisten yhdisteiden vai- e '“· mistuksessa valaistaan läheisemmin seuraavilla esimerkeil- .·!·. lä.

• « « • · 22 106713

Esimerkki 1 4-t-butyylioksikarbonyyli-l,4-dihydrosyklopent[b]-indol-3 (2H) -oni

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,4-dihydrosyklo-5 pent[b]indol-3(2H)-onia (10,0 g) asetonitriilissä (100 ml) , lisättiin di-t-butyylipyrokarbonaattia (15 g) , sekä 4-dimetyyliaminopyridiiniä (700 mg). Seos sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa typen alla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin 10 flash-pylväskromatografiällä, jolloin saatiin 4-t-butyy lioksikarbonyyli-l ,4-dihydrosyklopent[b]indoli-3(2H)-onia (4,5 g) kiintoaine.

Analyysi C16H17N03: Ile

laskettu: 70,83 % C 6,32 % H 5,16 % N

15 saatu: 71,04 % C 6,35 % H 5,16 % N

Esimerkki 2 7-klooriasetyyli-l,4-dihydro-4-metyylisyklopent [b]-indol-3(2H)-oni

Alumiinikloridia (8,5 g) suspendoitiin metyleeni-20 kloridiin (20 ml) O °C:ssa, klooriasetyylikloridia (7,2 g) lisättiin hitaasti ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia.

: '·· Tämä seos lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,4-dihydro-4-metyylisyklopent [b] indoli-3 (2H) -onia (6,0 g) 100 ml:ssa metyleenikloridia 0 °C:ssa. Seosta 25 sekoitettiin 0 °C:ssa 45 minuuttia, minkä jälkeen saman- < < « lainen alumiinikloridin ja klooriasetyylikloridin metyy- • · ,<;·. leenikloridiliuos lisättiin tipoittain. Puolen tunnin jäi- * · keen reaktioseos kaadettiin hitaasti sekoitettuun jää/ve-si-seok-seen. Kerrokset erotettiin ja metyleenikloridiker-'··* 30 ros pestiin natriumbikarbonaatilla, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin öljyksi. Puhdistus flash-kromatografiällä si- » .likageelillä eluoimalla heksaani/asetoni-seoksella antoi < · ...«: 7-klooriasetyyli-l,4-dihydro-4-metyylisyklopent[b]indol- 3(2H)-onia (4,5 g).

'·*.* 35 Analyysi C14H12C1N02: lie 106713

laskettu: 64,25 % C 4,62 % H 5,35 % N

saatu: 64,35 % C 4,61 % H 5,24 % N

Esimerkki 3 7-klooriasetyylioksi-l,4-dihydro-4-metyylisyklo-5 pent[b]indol-3(2)-oni

Sekoitettuun liokseen, jossa oli 7-klooriasetyylioksi-l, 4-dihydro-4-metyylisyklopent[b]indol-3(2H)-onia (2,0 g) kloroformissa (100 ml), lisättiin natriumfosfaat-tia (1,02 g) sekä m-klooriperbentsoehappoa (2,5 g, 50 -10 60-%risesti puhdasta). Seosta sekoitettiin huoneenlämpöti lassa typen alla 14 tuntia. Lisättiin kyllästettyä nat-riumbikarbonaattiliuosta (50 ml), kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä (2 x 50 ml). Liuos kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saa-15 tiin keltainen öljy, joka kiteytyi seistessään. Uudelleen-kiteytys etanolista antoi 7-klooriasetyylioksi-l,4-dihyd-ro-4-metyylisyklo-pent[b]indol-3(2H)-onia (1,1 g). Analyysi C14H12C1N03: lie

laskettu: 60,55 % C 4,36 % H 5,04 % N

20 saatu: 60,47 % C 4,33 % H 4,98 % N

Esimerkki 4 ; l,4-dihydro-7-metyyliaminokarbonyylioksi-4-metyyli- ' : syklopent[b]indol-3(2H)-oni 7-klooriasetyylioksi-l,4-dihydro-4-metyylisyklo- l ( 25 pent [b] indol-3 (2H)-onia (5,0 g) suspendoitiin etanoliin (100 ml), ja tämän jälkeen lisättiin 10-%:ista natriumhyd- ♦ ♦ roksidiliuosta (50 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenläm- • · c Potilassa 3 tuntia. Seos väkevöitiin vakuumissa, mety- leenikloridia (100 ml) lisättiin sekä 10-%:ista kloorive- '··* 30 tyliuosta, kunnes vesikerros oli neutraloitu. Kerrokset » · erotettiin ja vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla (2 x « 100 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja väkevöi- ; tiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen 95-%:isesta etano- < « • lista, jolloin saatiin 1,4-dihydro-7-hydroksi-4-metyyli- V.: 35 syklopent [b] indol-3 (2H)-onia valkeana kiintoaineena. Feno- • « 106713 24 li liuotettiin metyleenikloridiinin (100 ml), ja 1,8-diat-sabisyklo[5.4.0] undek-7-eeniä (0,4 g) sekä metyyli-isosyanaattia (1,4 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin yön yli. Seos väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljymäi-5 nen kiintoaine, joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1,4-dihydro-7-metyyliaminokarbonyylioksi-4-metyyli-syklopent[b]indol-3(2H)-onia (1,1 g).

Analyysi C14H14N203:lle

laskettu: 65,11 % C 5,46 % H 10,85 % N

10 saatu: 65,20 % C 5,32 % H 10,74 % N

Esimerkki 5 3-asetyylioksi-imino-4-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-syklopent[b]indol-7-yyliasetaatti 7-klooriasetyylioksi-l, 4-dihydro-4-metyylisyklo-15 pent[b]indol-3-(2)-onia (8,0 g) suspendoitiin etanoliin (200 ml) ja natriumasetaatin (15,6 g) liuos vedessä (25 ml) ja hydroksyyliamiinihydrokloridin (8,0 g) liuos vedessä (25 ml) lisättiin ja seosta refluksoitiin kolme tuntia. Seos väkevöitiin vakuumissa ja jäännös kiteytet-20 tiin uudelleen 95-%:isesta etanolista, jolloin saatiin 3-hydroksi-imino-4-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrosyklopent [b]in-; '«· dol-7-olia valkeana kiintoaineena. Oksiimi liuotettiin tetrahydrofuraaniin (100 ml) , ja etikkahappoanhydridiä (8,1 g) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (400 mg) lisättiin i « “1. 25 ja seos sekoitettiin typen alla huoneenlämpötilassa yön ( k yli. Seos väkevöitiin vakuumissa, metyleenikloridia (100 • 1 ml) lisättiin ja liuoss pestiin vedellä (50 ml), 5-%:isel- • · ' la natriumbikarbonaatilla ja vedellä (50 ml) . Kuivauksen jälkeen (Na2S04) , liuotin poistettiin vakuumissa ja tuote .·1 30 kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 3-ase- » ♦ ,.· tyylioksi-imino-4-metyyli-l, 2, 3, 4- » tetrahydrosyklopent [b] indol-7-yyliasetaatti (1,7 g). Analyysi C16H16N202:lie

laskettu: 63,99 % C 5,37 % H 9,33 % N

\V 35 saatu: 63,56 % C 5,37 % H 9,29 % N

« c < · « « « · 25 106713

Esimerkki 6 4-metyyli-3-fenyylimetyyli-imino-1,2,3,4-tetrahyd-rosyklopent[b]indol-7-oli

Sekoitettuuun suspensioon, jossa oli 7-klooriase-5 tyylioksi-1,4-dihydro-4-metyylisyklopent[b] indol-7-olia (6,0 g) tolueenissa (50 ml) lisättiin bentsyyliamiinia (9,2 g) ja seosta lämmitettiin refluksointilämpötilassa poistaen atseotrooppisesti vettä Dean Stark-laitteella. Neljän tunnin kuluttua tuote oli TLC:n perusteella täysin 10 muodostunut. Seos sai jäähtyä huoneenlämpötilaan ja suodatettiin, ja kiintoaine pestiin asetonitriilillä. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, väkevöitiin ja puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelillä (2 :1 heksaani/aseto-ni eluenttinä). Muodostuneet kiteet tuotetta sisältävissä 15 fraktioissa otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 4-metyyli-3-fenyylimetyyli-imino-l,2,3,4-tetrahydro-syklopent[b]indol-7-olia (1,1 g) ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin öljy (3,0 g), joka kiteytyi seistessään. Analyysi C19H18N20: lie

20 laskettu: 78,59 % C 6,25 % H 9,65 % N

saatu: 78,62 % C 6,21 % H 9,63 % N

< t I i < < 4 (44 • 4 4 < ' < C t 4 < < « « 4 ( 4 4 4 4 < 0 • · c «♦· 4 · · 4 · ·

C

c · · 4 · < · < · ·

C II

ci· ( · < · · « · · c · - t ( · « « 4 4 « < 4 · 4 · 1 4 ·

Claims (4)

1. 26 106713 Patenttivaatimus 1,4-dihydrosyklopent[b]indol-3(2H)-onijohdannainen, jolla on kaava (II) 5 ««YS_,_ (,l)
2. 10 R3 O jossa R3 on alempi alkyyli tai tert.-butyylioksikarbonyyli ja O O
3. 15 R4 on vety, -OH, -0-C-N<^ , -0-C-CH2Cl tai O -C-CH2C1, jolloin Rs on alempi alkyyli, sillä ehdolla että, kun R4 on vety, 20 silloin R3 ei ole alempi alkyyli. t t < 4 « < « 4 4 • I « < 4 4 < · < a (aa » « < « 4 ( « < C • · c ·· ( · · ♦ · t ♦· < · < · < · · < · · c ·· « • · • · < · a 3 c ( « 4 r 1 4 4 4. a < 4 a c < c c a 4 a 27 1 0 6 7 1 3 1,4-dihydrocyklopent[b]indol-3(2H)-onderivat med formeln (II) 5 ___ LJk JL J (il) — ^ r3 o 10 där R3 är lägre alkyl eller tert.-butyloxikarbonyl och 0 /Rs 0
4. 15 R4 är väte, -OH, -0-(ϋ-Ν<^ , -0-C-CH2Cl eller Ni O II -C-CH2C1, varvid R5 är lägre alkyl, förutsatt, att när R4 är väte, da är R3 20 inte lägre alkyl. « 4 I 4 4 (44 • « < < 4 4 4 • < I < ( 4 4 < ( ( «4» • · »·· • · • · o o · · < » ' « · c · · c · • · • · < I <(444 4 4 1 < ( 4 4 4 4 <1(44 ( «