FI106533B - Ihon rasvaisuutta säätelevä aine, kosmeettinen koostumus ihon rasvaisuuden vähentämiseksi ja menetelmät niiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 106533

Ihon rasvaisuutta säätelevä aine, kosmeettinen koostumus ihon rasvai-suuden vähentämiseksi ja menetelmät niiden valmistamiseksi

Ihon ulkonäkö on arvostettu tekijä ihmisen ulkonäössä. Ihon rasvai-5 suutta, esim. kiireisen päivän jälkeen tai liikuntaharjoitusten jälkeen, pidetään usein kiusallisena, vaikka se onkin tilapäistä, eikä ole osoituksena mistään terveysongelmasta. Tämä keksintö koskee ihon rasvaisuutta säätelevän aineen käyttöä, mainitun aktiivisen aineen tiettyjä uusia fysikaalisia muotoja, mainittua aktiivista ainetta käsittäviä kosmeettisia koostumuksia, menetelmiä mainitun ak-10 tiivisen aineen ja mainittujen koostumusten valmistamiseksi ja menetelmää ihon rasvaisuuden säätelemiseksi.

Tämä keksintö koskee seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen, O ci 15 )=\ f ? /=\ /-k u (CXS)-(I),

CH2—O—^ >y"**\ ^~C—Q—R

20 * jossa R on metyyli tai etyyli, edullisesti etyyli; tai sen kosmeettisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan kosmeettista käyttöä ihmisten ihon rasvaisuuden säätelemiseksi sekä kaavan I mukaista yhdistettä, (cis)-(l), jossa R on metyyli tai

« « I

v · etyyli, tai sen hyväksyttävää happoadditiosuolaa ja menetelmää mainitun mikro- Γ'Ί 25 nisoidun yhdisteen valmistamiseksi. Tämä keksintö koskee myös kosmeettista koostumusta ihon rasvaisuuden vähentämiseksi sekä menetelmää mainitun • · kosmeettisen koostumuksen valmistamiseksi. Tässä kuvataan myös menetel-mää ihon rasvaisuuden säätelemiseksi, jolloin laitetaan ihoon paikallisesti yh-distettä, jolla on kaava (cis)-(l), tai sen kosmeettisesti hyväksyttävää happoaddi- • · « * 30 tiosuolaa määränä, joka säätelee tehokkaasti ihmisten ihon rasvaisuutta.

Keksinnön mukaiselle kaavan (cis)-(l) mukaiselle yhdisteelle, jossa R

• · on metyyli tai etyyli, tai sen kosmeettisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 2 esitetään. Keksinnön mukai-selle menetelmälle mikronisoidun yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista 35 se, mitä patentti vaatimuksessa 4 esitetään. Keksinnön mukaiselle kosmeetti- • selle koostumukselle ihon rasvaisuuden vähentämiseksi on tunnusomaista se, * · « « 1 · « · · » · • · «· » 2 106533 mitä patenttivaatimuksessa 6 esitetään. Keksinnön mukaiselle menetelmälle kosmeettisen koostumuksen valmistamiseksi, on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 9 esitetään.

Yhdistettä (I) voidaan antaa ihoon, kun se on välttämätöntä tai sopi-5 vaa, esim. jokaisen pesun yhteydessä tai sen jälkeen. Paikallinen annostelu voidaan toistaa, kunnes on saavutettu kosmeettisesti edullinen ihon rasvaisuu-den väheneminen. Mitään muita erityisiä varotoimenpiteitä ei tarvita kuin ne, joita normaalisti käytetään kosmeettisia aineita käytettäessä.

Tämän keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan (I) mukaiset yhdis-10 teet, (±)-metyyli- tai etyyli-cis-4-[4[[2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsoii-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsiinikarboksylaatti, ovat tunnettuja aineita, ja niiden valmistus, samoin kuin niiden ominaisuudet on kuvattu julkaisussa US 4 335 125.

Kaavan (!) mukaista yhdistettä käytetään edullisesti sellaisenaan tai 15 kosmeettisesti hyväksyttävässä happoadditiosuolamuodossa. Mainitut suola-muodot voidaan valmistaa kätevästi käsittelemällä emäsmuoto sopivalla hapolla, kuten esimerkiksi vetyhalogenidihapoilla, esim. suolahapolla tai vetybromidilla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ynnä muilla vastaavilla, tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propioni-, hydroksietikka- 2-hydroksipropioni-, 20 2-oksopropioni-, etaanidikarboksyyli-, propaanidikarboksyyli-, butaanidikarbok-syyli-, (Z)-2-buteenidikarboksyyli-, (E)-2-buteenidikarboksyyli-, 2-hydroksibutaa-nidikarboksyyli-, 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyyli-, 2-hydroksi-1,2,3-propaa-nitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyyli- t 4 · v : bentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2- • 25 hydroksibentsoehapolla ja muilla vastaavilla hapoilla.

ΓΛ Tässä edellä käytettynä määritelmä happoadditiosuolamuoto käsittää ··· myös solvaatit, jotka yhdiste (I) ja sen happoadditiosuolat kykenevät muodosta- • · · » maan. Esimerkkejä tällaisista solvaateista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ynnä « ·« » muut.

• ♦ o 30 Yhdiste (I) on keratinofiilinen ja sitoutuu keratiiniin orvaskeden ylim- ... missä kerroksissa. Kun yhdistettä (I) käytetään kosmeettisissa koostumuksissa • « konsentraatioina 0,05 - 1 % (painoprosenttia mainittujen kosmeettisten koostu-·;·: musien kokonaispainosta), erityisesti 0,1 - 0,5 % ja edullisesti 0,1 - 0,2 %, se ·:··: saa aikaan inhibitorisen vaikutuksen sterolien, kuten kolesterolin muodostukselle 35 ihossa. Koska tämä vaikuttaa orvaskeden lipidipitoisuuksiin, yhdisteen (I) laitta-.·. misesta iholle seuraa edullinen muutos ihon rasvaisuudessa. Erityisesti näyttää • 4 » • « · « 1 · · • · • · • · · 3 106533 siltä, että joidenkin vapaiden rasvahappojen biosynteesi vähenee, ja että mainittujen vapaiden rasvahappojen rakenne muuttuu. Yhdiste (I) vaikuttaa myöskin fosfolipidien konsentraatioon iholla. Paitsi että se vaikuttaa lipidimääriin, kaavan (I) mukainen yhdiste saa käytettyinä konsentraatioina aikaan myöskin jonkin ver-5 ran inhibitorisia vaikutuksia mikro-organismien, kuten bakteerien ja sienten kasvuun.

Koska mainitut mikro-organismit ovat riippuvaisia ihossa olevista lipideistä, yhdisteen (I) kaksoisvaikutus sekä ihon lipidipitoisuuksiin että mikro-organismien kasvuun varmistaa, että ihon floora on kontrolloitua, eikä epämiel-10 lyttäviä hajuja kehity.

Yhdiste (I) voidaan valmistaa, kuten US-patentissa 4 335 125 on kuvattu, tai se voidaan saada edullisesti cjs-1-asetyyli-4-[4[[2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsoli-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli]metoksi]fenyyli]piperatsiinista (II) , joka on kaupallinen aine. Erityisesti yhdiste (I) voidaan valmistaa hydroly-15 soimalla cis-1-asetyyli-4-[4[[2-(2,4-dikIoorifenyyli)-2-(1H-imidatsoli-1-yylimetyyli)- 1,3-dioksolaani-4-yyli]metoksi]fenyyli]piperatsiini (II), ja antamalla näin saadun tuotteen reagoida kaavan W-C(=0)-0-R mukaisen yhdisteen (III) kanssa, jossa kaavassa R on metyyli tai etyyli ja W on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, edullisesti kloori, metoksi tai etoksi.

20 N-1 O σ

Sf \_ k. CI 1. hydrolyysi : : ^ o -- (I)

i Y 25 ·-1_ch2-0—/ V-N N-C-CH3 2. W-C(=0)-0-R

! V <"> m • · ·

Mainittu hydrolyysi voidaan johtaa kätevästi sekoittamalla ja kuu-mentamalla cis-1-asetyyli-4-[4[[2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsoli-1-yylime-30 tyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli]metoksi]fenyyli]piperatsiini (II)-liuosta vedessä emäksen tai hapon läsnäollessa, edullisesti konsentroidun suolahapon läsnäollessa. Hydrolyysin tuote uutetaan reaktioseoksesta (neutraloidaan emäksellä, kuten »· · natrium- tai kaliumhydroksidilla) orgaanisella liuottimena, kuten halogenoidulla hiilivedyllä, esim. dikloorimetaanilla, tai alkoholilla, esim. metanolilla, etanolilla tai 35 muulla vastaavalla, tai tällaisten liuottimien seoksella. Orgaanisen kerroksen • · • haihdutuksen jälkeen ei hydrolyysin raakatuotetta tarvitse puhdistaa, ja se voi- 4 106533 daan suoraan muuntaa yhdisteeksi (I) liuottamalla se haiogenoituun hiilivetyyn, esim. dikloorimetaaniin, ja käsittelemällä se metyyli- tai etyylikloroformaatilla emäksen läsnäollessa, esim. natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Reak-tioseoksen sekoitus edistää reaktionopeutta ja reaktio voidaan hyvin ajaa huo-5 neenlämmössä.

Tämän keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti on edullista käyttää mikronisoitua muotoa yhdisteestä (I), erityisesti materiaalia, jonka keskimääräinen partikkelikoko on vähemmän kuin 100 pm, edullisesti vähemmän kuin 75 pm, ja erityisesti materiaalia, jonka partikkelikoko ei ole enempää kuin 10 15 pm.

Yhdisteen (I) mikronisoidulla muodolla on se etu, että se liukenee paremmin ja nopeammin suuren pinta-alansa vuoksi, ja että se tunkeutuu hyvin orvaskeden ylempiin kerroksiin. Yhdisteen (I) mikronisoidut muodot ovat uusia, ja ne voidaan valmistaa alalla tunnetuilla mikronisointitekniikoilla, esim. jauha-15 maila sopivissa myllyissä ja seulomalla sopivien seulojen läpi.

Yhdisteen (I) vapaa emäsmuoto, jossa R on etyyli, esiintyy kahtena polymorfisena muotona, joista korkeamman sulamispisteen omaava polymorfi I voidaan karakterisoida DSC:llä kristallografisesti olennaisesti puhtaana aineena huippunsa maksimin avulla noin 127,6 °C:ssa, alemman sulamispisteen omaava 20 polymorfi II krista llog rafisesti olennaisesti puhtaana aineena huippunsa maksimin avulla noin 110,9 °C:ssa. Polymorfi I on stabiilimpi ja hieman vähemmän liukoinen kuin polymorfi II, ja se on se polymorfinen muoto, jota tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluummin.

Polymorfi I voidaan hyvin valmistaa kiteyttämällä uudestaan yhdis-ί 25 teen (I) vapaa emäsmuoto sopivaan liuottimeen, kuten ketoniin tai esteriin, esim.

asetoniin tai etyyliasetaattiin. Mainittuun uudelleenkiteytykseen kuuluu yleensä 9 9 kaavan (I) mukaisen yhdisteen vapaan emäsmuodon liuotus kuumaan liuotti- • •ta meen, näin saadun liuoksen konsentrointi, konsentraatin jäähdytys ja saostu- ”1· neiden kiteiden erottelu. Liuos käsitellään edullisesti aktiivihiilellä ennen kon- • · # • · » * 30 sentrointia. Lisäksi voi olla edullista esikäsitellä supersaturoitunut liuos, josta polymorfi I tulee kiteytymään, mainitun polymorfin sopivilla kiteillä, jotka on saatu • · *···1 edellisistä ajoista. Polymorfi I voidaan mikronisoida kuten tässä on edellä ku- \..: vattu, jauhamalla sopivassa myllyssä ja seulomalla siten saatu tuote, esimerkiksi « ; · · · paineilmaseulalla käyttäen sopivia seuloja, kuten 100 ja 74 mikrometrin seuloja.

35 Polymorfi II taas voidaan saada kiteyttämällä uudelleen yhdisteen (I) vapaa emäsmuoto sopivassa liuottimessa, kuten 2-propanolissa, heksaanissa I » I • · · · · • « t · • e · 5 106533 tai metyylibentseenissä. Mainitun polymorfin II selektiivinen kiteytys voidaan indusoida esikäsittelemällä supersaturoitunut liuos, josta polymorfi II tulee kiteytymään. Polymorfi II voidaan myöskin mikronisoida, vaikka tulee olla huolellinen välttääkseen polymorfin II transition polymorfiksi I.

5 Yhdistettä (I) laitetaan vaikutettaville alueille kehossa edullisimmin sopivien koostumusten muodossa, erityisesti kosmeettisten koostumusten muodossa. Mainitut koostumukset sisältävät yhdistettä (I), edullisesti konsentraatio-na 0,05- 1 % (w/w), erityisesti konsentraatioina 0,1 - 0,5 %, ja edullisesti kon-sentraatioina 0,1 - 0,2 %, ja mitä tahansa tunnettua dermatologisesti hyväksytit) tävää kantajaa. Mainitut koostumukset voivat olla hyvin erilaisissa muodoissa, kuten esimerkiksi nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, emulsioina, geeleinä tai suspensioina vesipitoisissa, alkoholi- tai öljyväliaineissa, kuten eau de toiletteissa, kääreissä, kasvovesissä, puhdistusmaidoissa tai maitomaisissa kasvovesissä ja pesuaineissa; tai puolijuoksevissa koostumuksissa, esim. voi-15 teissä, hydrogeeleissä, geeleissä, tahnoissa, salvoissa, tinktuuroissa ynnä muissa, tai kiinteissä koostumuksissa, esim. puutereissa.

Mainitut valmisteet sisältävät yhdisteen (I) lisäksi aineosia, joita käytetään yleensä tällaisissa valmisteissa. Esimerkkejä tällaisista aineosista ovat öljyt, rasvat, vahat, pinta-aktiiviset aineet, kostutusaineet, imeytymistä edistävät 20 aineet, sakeutusaineet, lipidiabsorbentit, antioksidantit, viskositeetin stabiloijat, kelatoivat aineet, puskurit, säilöntäaineet, parfyymit, hajusteet, väriaineet, alemmat alkanolit, tyydyttymättömät alkoholit ynnä muut. Jos halutaan, voidaan lisätä koostumuksiin muita aktiivisia aineosia, esim. anti-inflammatorisia aineita,

Ml ,: : antibakteerisia aineita, sienten vastaisia aineita, haavoja parantavia aineita, ['[i 25 desinfektantteja, vitamiineja, auringonsuoja-aineita, antibiootteja tai hilsettä es- :*·*: täviä aineita.

• ·

Yhdistettä (I) käytetään edullisesti kosmeettisissa tuotteissa, jotka • · · · ovat hyödyllisiä epäpuhtaan ihon käsittelyssä tai ihon epäpuhtauksien, kuten *.·*:*. vaurioiden, mustapäiden, näppylöiden ynnä muiden kehittymisen estämisessä.

• · · * 30 Esimerkkejä tällaisista kosmeettisista koostumuksista ovat auringonsuojatuot- ’ ... teet, joita on tarkoitus käyttää ennen altistusta auringolle, sen aikana tai sen jäi- • · *”·/ keen, ilman aurinkoa ruskettavat tuotteet, ihoa valkaisevat tuotteet, ryppyjen muodostusta estävät tuotteet, päivittäin käytettävät hygieniatuotteet puhdistusta ·:··; ja hoitoa varten, kuten saippuat, hiustenpesuaineet, kylpy-ja suihkutuotteet, par- 35 ranajovoiteet, vaahdot tai nesteet, vauvanhoitotuotteet, kosteuspyyhkeet, tuotteet intiimihygieniaa varten, esim. intiimipuhdistustuotteet ja päivittäin käytettävät « » · » · · • · • « • · · 6 106533 kosmeettiset valmisteet, kuten voiteet, emulsiot, geelit, öljyt, kasvovedet, puh-distusmaidot, maitomaiset geelit, värilliset maitomaiset geelit, kasvonaamiot, deodorantit, antiperspirantit, parfyymit, eau de toilettet, eau de Cologne, ihokarvojen poistoaineet, partavedet, ehostustuotteet, esim. voiteet, värivoiteet, puute-5 rit, huulipunat, peitepuikot, silmien rajausvärit, tuotteet ehostuksen poistamiseksi kasvoilta ja silmistä; hiustenhoitotuotteet, esim. hiusvärit ja vaalennusaineet, tuotteet hiusten taivutusta, suoristusta ja kiinnitystä varten, puhdistustuotteet, hoitotuotteet tai kampaustuotteet ynnä muut kosmeettiset tuotteet.

Nestemäiset koostumukset voidaan edullisesti pakata mihin tahansa 10 levitysvälineeseen, joka soveltuu paikalliseen annosteluun, esimerkiksi flagon-pulloihin, pulloihin, tai myöskin suihkeena, joko käyttäen inerttiä, puristettua kaasua ponneaineena, kuten typpi- tai hiilidioksidia, tai vaihtoehtoisesti käyttäen pumppua aerosolin tuottamiseksi. Kiinteitä koostumuksia voidaan annostella ihoon puuterihuiskulla tai suoraan peitepuikolla. Vaihtoehtoisesti kiinteät koos-15 tumukset, kuten jyväset, tabletit tai puuterit voidaan liuottaa kylpyihin. Puolijuok-sevat koostumukset voidaan pakata sopiviin, alalla tunnettuihin säiliöihin, kuten muovi- lasi- tai keramiikkapurkkeihin, putkiloihin, esim. PVC.IIä päällystettyihin alumiiniputkiloihin.

Muita erityisiä koostumuksia ovat ne, joissa yhdiste (I) on formuloitu 20 liposomeja sisältäviin koostumuksiin. Voidaan käyttää eri tyyppisiä liposomeja, kuten karkeita (monikerroksisia) liposomeja tai unilamellaarisia liposomeja ja muita sen kaltaisia, jotka muodostetaan esimerkiksi fosfatidylkoliinien, etano-liamiinien, seriinien, sfingomyeliinien, kardiolipiinien, plasmalogeenien, fosfatidi-v : happojen, kerebrosidien ynnä muiden kanssa. Liposomien viskositeettia voidaan [ V 25 kasvattaa lisäämällä yhtä tai useampaa sakeutinainetta, kuten ksantaanikumia, hydroksipropyyliselluloosaa, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja niiden seok- ··· siä. Vesipitoinen komponentti voi käsittää vettä, valinnaisesti seoksena elektro- »··· lyyttien, puskurien ja muiden aineosien, kuten säilöntäaineiden kanssa. Edullisia ]···. elektrolyyttejä ovat kalsium-, natrium- ja kaliumkloridi. Orgaaninen komponentti ♦ ♦ · 30 voi käsittää liuottimen, kuten etanoli, glyseroli, propyleeniglykoli, polyetyleenigly- ... köli, ja sopivan fosfolipidin, kuten lesitiini, fosfatidylkoliini, fosfatidyletanolamiini, ♦ ♦ *♦;;1 fosfatidylseriini, fosfatidylinositoli, lysofosfatidylkoliini, fosfatidylglyseroli ynnä *···: muut. Muita lipofiilisiä lisäaineita, joita voidaan lisätä muuntelemaan selektiivi- ·:··: sesti liposomien ominaisuuksia, ovat esim. stearyyliamiini, fosfatidihappo, toko- 35 feroli, kolesteroli, lanoliini ynnä muut.

» · · • · · • · ♦ »· • · • ♦ 7 106533

Salvojen, voiteiden, eau de toilette'iden, puhdistusmaitojen ynnä muiden valmistamiseksi yhdiste (I) yhdistetään läheiseksi seokseksi kosmeetti-sesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Salvoissa tai voiteissa kantaja koostuu esimerkiksi 1 - 20-prosenttisesti, erityisesti 5- 15-prosenttisesti kosteuttavasta 5 aineesta, 0,1- 10-prosenttisesti, erityisesti 0,5- 5-prosenttisesti sakeutinai-neesta, lisäksi vedestä; tai mainittu kantaja voi koostua 70 - 99-prosenttisesti, erityisesti 80- 95-prosenttisesti pinta-aktiivisesta aineesta ja 0- 20-prosenttisesti, erityisesti 2,5 - 15-prosenttisesti rasvasta; tai 80 - 99,9-prosenttisesti, erityisesti 90- 99-prosenttisesti sakeutinaineesta; tai 5- 15-prosenttisesti pinta-10 aktiivisesta aineesta, 2- 15-prosenttisesti kosteuttavasta aineesta, 0- 80-pro-senttisesti öljystä, pienestä määrästä (0 - < 2 %) säilöntäainetta, väriainetta ja/tai hajustetta ja lisäksi vettä. Eau de toilettessa kantaja koostuu esimerkiksi 2 -10-prosenttisesti alemmasta alkoholista, 0,1 - 10-prosenttisesti tai erityisemmin 0,5- 1-prosenttisesti pinta-aktiivisesta aineesta, 1 -20-prosenttisesti, erityisem-15 min 3- 7-prosenttisesti kosteuttavasta aineesta, 0- 5-prosenttisesti puskurista, vedestä ja pienistä määristä (0 - < 2 %) säilöntäainetta, väriainetta ja/tai hajustetta. Maitomaisessa geelissä kantaja koostuu tyypillisesti 50 - 80-prosenttisesti, edullisesti 70- 80-prosenttisesti vedestä, 8-20 -prosenttisesti, edullisesti ΙΟΙ 5-prosenttisesti alkoholista, 1 - 10-prosenttisesti, edullisesti 2- 5-prosenttisesti 20 pinta-aktiivisesta aineesta, 0,5 - 2-prosenttisesti yhdestä tai useammasta sake-uttimesta, ja 0 - 3-prosenttisesti säilöntäaineista, kosteuttavista aineista, ravin-netekijöistä, vitamiineista, supistavista aineista ja/tai hajusteista. Muita aktiivisia aineosia voidaan liittää annoksina, jotka vaihtelevat 0,005-prosentista 0,5- I ( ( v : prosenttiin, erityisemmin 0,01 - 0,1-prosenttiin.

• V 25 Tyypilliset maitomaiset geelikoostumukset käsittävät aktiivista aine- osaa tässä edellä mainittuina konsentraatioina, vettä, yhtä tai useampaa geeliä ·:· muodostavaa ainetta tai sakeutinta, kuten esimerkiksi selluloosajohdannaisia, • · · · esim. hydroksipropyyliseliuloosaa, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa tai kar- .·:·. boksivinyylipolymeerejä konsentraationa 0,02 - 4 %, erityisemmin 0,2 - 2 % ja * · · 30 edullisesti noin 0,2 -1,5 %, yhtä tai useampaa alkoholia, kuten esimerkiksi eta- ... nolia, propanolia, butanolia, pentanolia, glyserolia, propyleeniglykolia, dodekatri- • · **"1 enolia konsentraationa 0,02 - 50 %, erityisemmin 0,5 - 30 % ja edullisesti noin • « ·;·1 0,5-20 %. Mainittu tyypillinen maitomainen geelikoostumus voi lisäksi käsittää :··: kasviuutteita, esim. aloesta, arnikista, koivusta, rakkolevästä, gentianasta, gin- 35 sengistä, hamameliksestä (taikapähkinä), orapihlajasta, kiinanpuusta, sitruu-nasta, koristekrassista, rosmariinista ynnä muista, konsentraatioina 0,1-35 %, « « · « · · · · • · « · *» · „ 106533

O

edullisesti 0,5-12 % ja erityisesti 1-3 %, rasva-aineosia, kuten parafiineja kon-sentraationa 0,1 - 30 %, edullisesti 0,2 - 10 % ja erityisesti 1-5 %, vitamiineja, kuten esimerkiksi vitamiinia E (tokoferoli) ja sen johdannaisia, esim. tokoferoli-asetaattia, pantenolia ynnä muita, konsentraationa 0,01 -10 %, edullisesti 0,1 -5 8 % ja erityisesti 0,5 - 2 %, anti-inflammatorisia tuotteita, jotka ovat alkuperältään synteettisiä tai luonnollisia, esim. bisabololia, konsentraationa 0-5 %, edullisesti 0,1 - 3 % ja erityisesti 0,2 - 0,5 %, hajusteita konsentraationa 0-2 %, edullisesti 0,1-1 % ja erityisesti 0,3 - 0,5 % ja valinnaisesti säilöntäaineita ja/tai antioksi-dantteja määränä, joka on riittävä estämään lopullisen koostumuksen pilaantu-10 misen.

Tyypilliset värilliset koostumukset voivat olla emulsioita, jotka käsittävät aktiivista aineosaa edellä mainittuina konsentraatioina; vettä; yhtä tai useampaa emulgointiainetta, kuten etoksyloituja rasva-alkoholeja, esim. ceteth, lau-reth, myreth, oleth, steareth, trideth konsentraationa 0,1 -10 %, edullisesti 0,5-15 5 %; yhtä tai useampaa rasvakomponenttia, kuten C8_22-rasva-alkoholia, edulli sesti C12.18-rasva-alkoholia konsentraationa 0,1 - 10%, edullisesti 0,5- 5 % tai mineraaliöljyä (vaseliinia) konsentraationa 0,1-80 %, edullisesti 1-30 % tai polyoksietyloitua tai -propyloitua rasva-alkoholin eetteriä, esim. polyoksipropy-loitua stearyylieetteriä, konsentraationa 1 - 40 %, edullisesti 5-30 % ja erityi-20 sesti 10-20 %; yhtä tai useampaa alkoholia, kuten esimerkiksi etanolia, propanolia, butanolia, pantenolia, glyserolia, propyleeniglykolia, butyleeniglykolia, do-dekatrienolia konsentraationa 0,1 - 25 %, edullisesti 0,5 - 20 %. Mainitut värilliset koostumukset käsittävät itsestään selvästi lisäksi yhtä tai useampaa pigmenttiä, v : kuten sinkkioksidia, kaoliinia, kiillettä, rautaoksidia, titaanidioksidia ynnä muita.

• · t • 25 Mainitut värilliset koostumukset voivat käsittää lisäksi kasviuutteita, esim.

aloesta, arnikista koivusta, rakkolevästä, gentianasta, ginsengistä, hamamelik- ·:· sestä (taikapähkinä), orapihlajasta, kiinanpuusta, sitruunasta, koristekrassista, ··»· rosmariinista ynnä muista, konsentraationa 0,1-35 %, edullisesti 0,5 - 12 % ja • · · · erityisesti 1 - 3 %; geeliä muodostavaa ainetta, kuten selluloosajohdannaista tai 30 karboksivinyylipolymeeriä konsentraationa 0,1-1 %, vitamiineja, kuten esimer- kiksi vitamiinia E (tokoferoli) ja sen johdannaisia, esim. tokoferoliasetaattia, ’1 2.3 pantenolia ynnä muita, konsentraationa 0,01 -10 %, edullisesti 0,1 - 8 % ja eri- • · ·;·' tyisesti 0,5- 2 %, anti-inflammatorisia tuotteita, jotka ovat synteettisiä tai luon- ·:··: nosta peräisin olevia, esim. bisabololia, konsentraationa 0 - 5 %, edullisesti 0,1 - ·:··· 35 3 % ja erityisesti 0,2 - 0,5 %, saostusaineita, esim. ksantaanikumia, konsentraa- tiona 0,1-1 %, edullisesti 0,2 - 0,5 %; hajusteita konsentraationa 0-2 %, edulli- « n · « φ · · · • « 2 • « 3 < · « 9 106533 sesti 0,1 -1 % ja erityisesti 0,3 - 0,5 %; ja haluttaessa myös säilöntäaineita ja/tai antioksidantteja määränä, joka riittää estämään lopullisen koostumuksen pilaantumisen. Edullisesti edellä mainittujen koostumusten pH on alueella 5 - 7,5, erityisesti 5,5 - 7. Mainittu pH voidaan saada lisäämällä emästä, esim. nat-5 riumhydroksidia, tai happoa, esim. maitohappoa, sitruunahappoa tai fosforihap-poa, tai puskuria, esim. sitraattia, fosfaattia, laktaattia tai asetaattipuskuria. Tyypillinen peitepuikkokoostumus käsittää aktiivista aineosaa edellä mainittuina konsentraatioina; yhtä tai useampaa rasva-ainetta, kuten mineraaliöljyä (vaseliini), konsentraationa 1-70 %, edullisesti 30 - 60 %, tai parafiinia konsent-10 raationa 0,1-30 %, edullisesti 5-20 %; triglyseridejä konsentraationa 0,1-30 %, edullisesti 1-10 %; rasva C8.22-alkoholia, edullisesti C12.18-rasva-alkoholia konsentraationa 0,1 -40 %, edullisesti 1-10 %; vahaa, konsentraationa 0,1 -10 % ja haluttaessa myös riittävä määrä säilöntäaineita ja/tai antioksidantteja estämään lopullisen koostumuksen pilaantuminen ja valinnaisesti muita aineosia, 15 kuten hajusteita, haavoja parantavia aineita, pigmenttejä ynnä muita;

Yllä mainituissa valmisteissa kaikki prosenttiarvot ovat painoprosentteja (w/w). Kosteuttava aine, pinta-aktiivinen aine, öljy, muu aktiivinen aineosa ynnä muu, johon on viitattu mainituissa valmisteissa, voi olla mikä tahansa tällainen aineosa, jota on käytetty kosmetiikan alalla. Lisäksi, kun edellä maini-20 tuissa koostumuksissa yksi tai useampi komponenteista muodostaa pääosan koostumuksesta, muut aineosat eivät luonnollisesti voi olla maksimikonsentraa-tiona, ja siten muodostavat lopun koostumuksesta.

Kokeellinen osa ( « e

Esimerkki 1: yhdisteen (I) valmistaminen

< 4 I

' 25 a) Seos, jossa oli sekoitettuna 50 g cis-1-asetyyli-4-[4[[2-(2,4- dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsoli-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli]metoksi]fe- ··♦ nyylijpiperatsiinia, 105 g vettä ja 35 g konsentroitua suolahappoa, kuumennettiin ···· 80 - 90 °C:seen 16 tunnin ajaksi. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöön ]···. (n. 20 - 25 °C) ja lisättiin 70 ml dikloorimetaania sekä 30 ml metanolia. Tähän li- * · · 30 sättiin tipoittain 25 ml natriumhydroksidiliuosta (50 % vedessä) sekoittaen sa- ' ... maila ja reaktioseoksen lämpötila pidettiin alle 30 °C:ssa jäähdyttämällä jääve- • · *·"* della. Puolen tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin jälleen 130 ml dikloorimetaania • * ···* ja 170 ml metanolia. Sekoittamista jatkettiin vielä puoli tuntia, orgaaninen kerros :··: erotettiin ja orgaaninen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös •: · · 35 otettiin talteen 200 ml:aan dikloorimetaania.

« * · « « · · • · • · 10 106533 b) Jäännökseen lisättiin 52 g kaliumkarbonaattia ja 12,25 g etyyliklo-roformaattia tipoittain pitäen samalla reaktiolämpötila alle 25 °C:ssa. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen huoneenlämpötilassa lisättiin 112 g vettä ja sekoitusta jatkettiin vielä neljä tuntia. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suoda- 5 tettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 60 ml:aan 4-metyyli-2-pentatonia kuumentamalla ja kiteytettiin antamalla sen jäähtyä itsestään. Neljän tunnin jäähdytyksen jälkeen jäävedellä, sakka suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjiössä 40 °C:ssa, minkä tuloksena saatiin 44,84 g (84,9 %) (±)-etyyli-cis-4-[4[[2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1 H-imidatsoli-1-yylimetyyli)-1,3-dioksoIaa-10 ni-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsiinikarboksylaattia.

c) Seos, jossa oli 6,5 g (±)-etyyli-cis-4-[4[[2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsoli-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli]metoksijfenyyli]-1-piperatsiinikarb-oksylaattia 51,5 ml:ssa asetonia kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan ja lisättiin 3,23 g aktiivihiiltä (Norit A supra). Puolen tunnin palautusjäähdytyksen 15 jälkeen reaktioseos suodatettiin kuumana piimään avulla. Suodatin pestiin kuumalla asetonilla ja yhdistetyt suodokset konsentroitiin noin 25 ml lopulliseen tilavuuteen. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä 40 °C:seen ja siihen lisättiin siemeneksi polymorfi I. Reaktioseoksen annettiin edelleen jäähtyä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin tunnin ajan jäähdyttäen samalla jäävedellä. Saos suodatettiin 20 ja kuivattiin tyhjiössä 40 °C:ssa, jolloin saatiin 5,35 osaa (82,1 %) (±)-etyyli-cis-4-[4[[2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsoli-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-yyli]-metoksi]fenyyli]-1-piperatsiinikarboksylaattia (polymorfi I); sp. 127,6 °C.

Esimerkkejä koostumuksesta * « « ' Seuraavat formuloinnit kuvaavat tyypillisiä tämän keksinnön mukaisia t · « ; V 25 koostumuksia.

V\: "Aktiivinen ainesosa" (active ingredient) eli A.I., kuten näissä esimer- ··· keissä on käytetty, viittaa kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen tai sen kosmeetti- • ·« · sesti hyväksyttävään happoadditiosuolaan.

• · « · .·:·. Esimerkki 2 • « · 30 0,1-prosenttinen voide ... 75 mg stearyylialkoholia, 2 mg setyylialkoholia, 20 mg sorbitaanimo- nostearaattia ja 10 mg isopropyylimyristaattia laitetaan kaksoisseinämällä va- • · ”·' rustettuun astiaan ja kuumennetaan, kunnes seos on täysin sulanut. Tämä seos ·:·: sekoitetaan erikseen valmistettuun seokseen, johon kuuluu puhdistettua vettä, 35 200 mg propyleeniglykolia ja 15 mg polysorbaatti 60:ta 70 - 75 °C:na käyttäen nestehomogenisoijaa. Tuloksena olevan emulsion annetaan jäähtyä alle » · 1 • · > · • » • » ιι 106533 25 °C:een sekoittaen samalla jatkuvasti. Emulsioon lisätään sitten liuos, johon kuuluu 1 mg A.l.:tä, 1 mg polysorbaatti 80:aa ja puhdistettua vettä, sekä liuos, johon kuuluu 2 mg vedetöntä natriumsulfiittia puhdistetussa vedessä, jatkuvasti samalla sekoittaen. Voide homogenisoidaan ja laitetaan sopiviin putkiloihin.

5 Esimerkki 3 0,2-prosenttinen liposomikoostumus

Seos, johon kuuluu 0,2 g mikrohienoa A.l.:tä 20 g fosfatidylkoliinia, 5 g kolesterolia ja 10 g etyylialkoholia, sekoitetaan ja kuumennetaan 55-60 °C:ssa, kunnes liukeneminen on täydellistä, ja seos sekoitetaan liuokseen, 10 johon kuuluu 0,2 g metyyliparabeniä, 0,02 g propyyliparabeniä, 0,15 g dinatriu-medetaattia ja 0,3 g natriumkloridia puhdistetussa vedessä samalla homogenisoiden. Seokseen lisätään 0,15 g hydroksipropyylimetyyliselluloosaa puhdistetussa vedessä ad 100 g, ja sekoitetaan kunnes seos on täysin turvonnut. Esimerkki 4 15 0,1-prosenttinen liposomikoostumus

Seos, johon kuuluu 10 g fosfatidylkoliinia ja 1 g kolesterolia 7,5 g:ssa etyylialkoholia sekoitetaan ja kuumennetaan 40 °C:ssa, kunnes se on täysin liuennut. 0,2 g mikrohienoa A.l.:tä liuotetaan puhdistettuun veteen sekoittamalla ja kuumentamalla samalla 40 °C:seen. Alkoholiliuos lisätään hitaasti vesiliuokseen 20 10 minuutin ajan samalla homogenisoiden. 1,5 g hydroksipropyylimetyylisellu- loosaa puhdistetussa vedessä lisätään ja sekoitetaan kunnes seos on täysin turvonnut. Saatavan liuoksen pH säädetään 5,0:aan 1 N natriumhydroksidilla ja laimennetaan puhdistetulla vedellä ad 100 g.

.· t t e t r

i t I

< I < C ( M · 4 4 · • 4 • » 4 • M • 441· ft· • ft·· • 1« • I » 4 4 4 444 4 4 4 4 »•4 4 4 4 4 4 • 4 « · a • 4 4 4 • I » » 1 4 4 4 * > 1 • 4 4 4 4 4 4 )0 4 4 4 4 4 « 4

Claims (9)

12 106533

1. Kaavan mukaisen yhdisteen, "O a LÖ-a ^ O (ciS)-(I) 10 «-1—CH2-0—^ _^N-C-O-R jossa R on metyyli tai etyyli, tai sen kosmeettisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan kosmeettinen käyttö ihon rasvaisuuden säätelemiseksi.

2. Kaavan mukainen yhdiste, O c. 20 _ _ o (Ois)-(X) I-L-CH2-Q—^N—C—O—R jossa R on metyyli tai etyyli, tai sen kosmeettisesti hyväksyttävä happoadditio- 25 suola, tunnettu siitä, että mainittu yhdiste on mikronisoitu ja sen partikkeli- i ·1 koko on pienempi kuin 100 pm. • · · : V 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R on etyyli ja yhdiste on vapaan emäsmuodon korkeamman sulamispisteen omaava polymorfi krista I log rafisesti olennaisesti puhtaana aineena.

4. Menetelmä patenttivaatimuksen 2 mukaisen mikronisoidun yhdis- • teen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste jau- .···. hetaan ja seulotaan menetelmässä. • ·

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen *11 yhdisteen korkeamman sulamispisteen omaavan polymorfin, jossa R on etyyli, « 35 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmässä mainitun yhdisteen va- «111· • · · · • · · • · · 13 106533 paa emäsmuoto kiteytetään uudelleen ketonin tai esterin ollessa liuottimena, ja uudelleen kiteytynyt yhdiste jauhetaan ja seulotaan.

6. Kosmeettinen koostumus ihon rasvaisuuden vähentämiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää kosmeettisen vehikkelin ja aktiivisena aine- 5 osana kaavan (I) mukaisen yhdisteen, joka on patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen kosmeettinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää 0,05 - 1-painoprosenttia aktiivista aineosaa kosmeettisen koostumuksen kokonaispainosta.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen kosmeettinen koostumus, tun nettu siitä, että se käsittää 0,1 - 0,2-painoprosenttia aktiivista aineosaa kosmeettisen koostumuksen kokonaispainosta.

9. Menetelmä minkä tahansa patenttivaatimuksista 6-8 mukaisen kosmeettisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (I) 15 mukaisen yhdisteen mikronisoitu muoto on sekoitettu läheisesti kosmeettisen vehikkelin kanssa. • · · • · • · M · • · · • · • · • · · • · · · ♦ · 1 • · · · • « · • · « I I I « · · • · • · • · · • « M » • · • · • · · • · · · • · # · · 14 106533