FI104947B

FI104947B - Menetelmä pakatun farmaseuttisen seoksen valmistamiseksi

Info

Publication number: FI104947B
Application number: FI914607A
Authority: FI
Inventors: Pierre Tachon; Jean-Louis Viret; Beatrice Vagneur
Original assignee: Nestle Sa
Priority date: 1990-10-04
Filing date: 1991-10-01
Publication date: 2000-05-15
Also published as: US5300302A; EP0479005A1; IL99509A; AU8458991A; EG19906A; PT99143A; IE72146B1; TNSN91085A1; NO913847D0; CA2052615C; JP3219799B2; IL99509A0; GR3018893T3; MA22289A1; HUT59587A; KR100213513B1; HU219222B; PT99143B; DE69115210T2; AU643067B2

Description

104947

Menetelmä pakatun farmaseuttisen seoksen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en förpackad farmaceutisk blandning

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä pakatun farmaseuttisen 5 seoksen valmistamiseksi, jonka seoksen vaikuttava pääainesosa on homogeenisesti jaettu pseudoplastiseen veteen dispergoituvaan geeliin, joka ei valu annostelun aikana ja on organoleptisesti hyväksyttävä, että geeli on sijoitettu annostelupakkaukseen, jonka sisätilavuus on 20-150 ml ja joka on varustettu tilavuudeltaan korkeintaan 5 ml annosteluosastolla ja annostus-10 pumpulla, joka on sovitettu antamaan terapeuttinen annos yhdellä tai kahdella painalluksella terapeuttista annosta kohti ja että annostelulaitteen sisältö on riittävä ainakin 5 päivän hoitoon.

Tällaiset tuotteet ovat helppoja absorboida ja mahdollistavat vaikuttavien 15 aineiden säilymisen. Siirappeihin liittyy kuitenkin tiettyjä haittapuolia, joita ovat esimerkiksi seuraavat: - runsas sokeripitoisuus voi olla haitallinen esimerkiksi diabeetikoille, - terapeuttinen annos ei ole suoraan saatavissa, josta syystä on käytettävä mittaa, esimerkiksi lusikkaa, joten annettu annos ei ole tarkka, 20 - formulointimenetelmä ei sovellu terapeuttisen annoksen antamiseksi vauvoille ja imeväisille, jotka saattavat kieltäytyä vastaanottamasta lusikkaa tai saattavat kaataa siirapin, - lapset voivat ottaa pullon koko sisällön yhdellä kertaa ja tästä seuraa myrkytysvaara.

25

Lisäksi tabletit ja kapselit ovat sopimattomia tietyille potilaille, esimerkiksi nuorille lapsille tai geriatriapotilaille, joilla on nielemisongelmia.

Julkaisun EP-A-0 379 147 kohteena on suulakepuristettava geeli, joka toimii w 30 vaikuttavan pääainesosan tukena ja joka toimitetaan pakkauksessa, joka on varustettu annostelupumpulla. Kyseinen geeli sisältää vaikuttavan pääainesosan liuoksena ja se käsittää geeliytymisaineen, joka perustuu algaali-uutteeseen, esimerkiksi karragenaattiin. Se, että vaikuttavan pääainesosan 104947 2 pitää olla liuoksena, määrää väistämättä vähäisen pitoisuuden, josta syystä esitetyssä esimerkissä päivittäisen terapeuttisen annoksen antaminen tarkoittaa sitä, että pumppua täytyy painaa 12-60 kertaa kolmen tai neljän annostuskerran yhteydessä, jolloin kuluu koko pakkauksen tuotemäärä, 5 mikä on valtava haittapuoli. Tätä haittapuolta ei kyetä korjaamaan yksinkertaisesti lisäämällä vaikuttavan pääainesosan pitoisuutta, koska tämä vaikuttaisi haitallisesti geelin stabiilisuuteen massan ollessa viskoosinen ja epä-geelimäinen ja vaikuttavan pääainesosan liukenematon ja lisäksi vaikutettaisiin geelin organoleptiseen hyväksyttävyyteen.

10

Esillä olevalla keksinnöllä ratkaistava ongelma on saada aikaan geelimuo-dossa oleva valmiste jakelulaitteessa, jossa on elementti vaikuttavien pää-ainesosien annostelemiseksi normaalisti siirappina, tabletteina tai kapseli-muodossa, jolloin valmisteeseen ei liity mitään tunnetun annostelutavan 15 geelin haittapuolia. Tässä yhteydessä voidaan todeta, että keksinnöllä saavutetaan helppokäyttöisyys, hygieeninen ja turvallinen käyttö erityisesti silloin, kun kyseessä ovat lapset, vauvat ja imeväiset ja kaikki potilaat, joilla on nielemisongelmia. Lisäksi keksinnön eräänä erityisenä tarkoituksena on mahdollistaa lääkkeiden antaminen diabeetikoille. Näihin tarkoituksiin tulee 20 lisäksi mahdollisuus annostella pienimääräinen päivittäinen annos jakelulait-teen yhdellä tai kahdella painalluksella, joka laite vaatii joissakin tapauksissa runsaasti vaikuttavaa pääainesosaa suspensiona geelissä, jolla siitä huolimatta pitää olla Teologiset stabiilisuusominaisuudet ja organoleptinen hyväksyttävyys ja näiden tulee sopia yhteen jakelumenetelmän kanssa.

25

Hakija on kehittänyt helppokäyttöisen, hygieenisen ja turvallisen valmisteen vaikuttaville pääainesosille, joita normaalisti annetaan siirapin muodossa, « joka vastaa yllä esitettyjä vaatimuksia.

30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle farmaseuttisen seoksen valmistamiseksi on siis tunnettu siitä, että vaikuttava pääainesosa liuotetaan tai dispergoi-daan vesiväliaineeseen, liuokseen tai dispersioon sekoitetaan makeutus-ainetta, säilöntäainetta ja makuainetta, minkä jälkeen saatuun seokseen 3 104947 lisätään sekoittaen geeliytysainetta ja tällä tavoin muodostunut geelisiirappi pakataan annostelupakkaukseen, joka on varustettu annostusosastolla ja annostuspumpulla, että geeli sisältää 0,2 - 5 % geeliytysainetta, joka on valittu ksantaanikumeista tai dekstraanista, selluloosista ja niiden johdannai-5 sista, karbomeereistä, akryyliamideista, akryyliamidiineista ja polyglykoleis-ta.

Keksinnön mukaisesti mitä tahansa vaikuttavaa pääainesosaa, jota tyypillisesti annetaan suun kautta siirapin, tabletin tai kapselin muodossa, voidaan 10 valmistaa geelinä annosteltavaksi.

Esimerkiksi seuraavia vaikuttavia pääainesosia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää seuraavina annoksina: 15 Vaikuttavista pääainesosista käytetyt nimet ovat yleisiä kansainvälisiä nimityksiä.

Annokset on ilmaistu mg:na per terapeuttinen annos. Yksi annos voi toisinaan vastata jakelulaitteen yhtä painallusta, eli 2 ml ja toisinaan kahta pai-20 nallusta, eli 4 ml.

Terapeuttinen annos voidaan toistaa 2-5 kertaa päivässä riippuen lääke-" määräyksestä ja hoitotavasta.

25 - Suun kautta otettavat vatsahapot maha- ja suolisto- tai mahahaavan ehkäisykäsittelyinä:

Alumiini- tai magnesiumfosfaatit 500 - 600 mg/4 ml ’· Aluminiumhydroksi ja 400 mg/ magnesiumhydroksidi 400 mg/4 ml 30 Sukralfaatti 500 -1000 mg/4 ml 4 104947 - Ripulilääkkeet: r

Karobin liukenemattomat polyfenolit 500 mg/2 ml

Loperamidi 1-4 mg/2 ml - Anti Hl-antihistamiinit:

Karbinoksiamiini 2 mg/2 ml

Akrivastiini 1-10 mg/2 ml

Triploridiini 1-100 mg/2 ml - Pahoinvointilääkkeet:

Dimeenihydrinaatti 10-150 mg/2 ml - Yskänlääkkeet:

Kloperastiini 4-10 mg/2 ml

Kodeiini 10-30 mg/2 ml

Dekstrometorfaani 5-30 mg/2 ml - Tulehduslääkkeet:

Ibuprofeeni 100-600 mg/4 ml

Flurbiprofeeni 25-300 mg/2-4 ml

Diclofenac 10-150 mg/2-4 ml - Puudutus/kuumelääkkeet:

Dekstropropoksifeeni 30-70 mg/2 ml

Parasetamoli 125-500 mg/2-4 ml : Aspiriini (suola) 50-500 mg/2-4 ml - Bronkiaaliset liman modifiointiaineet:

Asetyylisysteiini (stabiloitu) 100-600 mg/4 ml

Karbokysteiini 100-750 mg/2-4 ml

Guaifenesiini 50-200 mg/2-4 ml

Ambroksoli 3-30 mg/2-4 ml 5 104947 - Kouristuslääkkeet: v

Floroglus.inoli 50-150 mg/2-4 ml - Hengityslääkkeet/astmalääkkeet:

Teofylliini 50-200 mg/2-4 ml - Elimistön alfa-sympatomiteettiset lääkkeet:

Pseudoefedriini 25-120 mg/2-4 ml - Vitamiinit ja/tai oligoalkuaineet vitamiinikompleksisessa muodossa 50-350 mg/2-4 ml - Laksatiivit:

Dokusaatti 20-200 mg/2-4 ml

Bisasodyyli 5-30 mg/2 ml

Luonnollisesti on mahdollista käyttää yhteensopivien vaikuttavien pääainesosien yhdistelmiä. Seuraava luettelo on esitetty esimerkkinä: - Alfa-sympatomimeettiset ja anti Hl-anti-histamiinit:

Pseudoefedriini ja 25-120 mg/ triprolidiini 1-100 mg/2-4 ml - Antihistamiini ja rauhoittava yskänlääke: . Pseudoefedriini ja 25-120 mg/ dekstrometorfaani 5-30 mg/2-4 ml - AIfa-sympatomimeettinen ja bronkiaalinen 1imamodi fiointiaine:

Pseudoefedriini ja 25-120 mg/ guaifenesiini 50-120 mg/2-4 ml , - Ai fa-sympatomimeettineri, antitussiivinen ja antihistamiininen: « β 104947

Pseudoefedriini, 25-120 mg/

Dekstrometorfaani ja 5-30 mg/ triprolidiini 1-100 mg/2-4 ml - Ai fa-sympatomimeettinen, limamodifiointi-aine ja antihistamiini:

Pseudoefedriini, 25-120 mg/

Guaifenesiini ja 50-200 mg/ triprolidiini 1-100 mg/2-4 ml - Ai fa-sympatomimeettinen, antihistamii-ninen ja rauhoittava antitussiivi:

Pseudoefedriini, 25-120 mg/ triprolidiini ja 1-100 mg/ kodeiinifosfaatti 3-50 mg/2-4 ml - Antihistamiininen ja rauhoittava antitussiivi (yskänlääke):

Triprolidiini ja 1-100 mg/ dekstrometorfaani 5-30 mg/2-4 ml - Antihistamiininen ja analgeesinen/ antipyreettinen (puudutus/kuumelääke):

Triprolidiini ja 1-100 mg/ parasestamoli 125-250 mg/2-4 ml

Triprolidiini ja 1-100 mg/ ibuprofeeni 125-500 mg/2-4 ml - Ai fa-sypatomimeettinen ja analgeesinen/ antipyreettinen:

Pseudoefedriini ja 10-120 mg/ parasetamoli 125-250 mg/2-4 ml 7 104947

Pseudoefedriini ja > 10-120 mg/ ibuprofeeni 125-250 mg/2-4 ml - Antihistamiininen ja aifa-sympato-mimeettinen:

Akrivastiini ja 1-10 mg/ pseudoefedriini 10-120 mg/2-4 ml ' - Antihistamiininen, ai fa-sympato- mimeettinen ja analgeesinen/anti-pyreettinen:

Akrivastiini, 1-10 mg/ pseudoefedriini ja 10-120 mg/ parasetamoli 125-250 mg/2-4 ml - Antihistamiininen, ai fa-sympatomi-mettinen ja rauhoittava antitussiivi:

Akrivastiini, 1-10 mg/ pseudoefedriini ja 10-120 mg/ dekstrometamorfaani 5-30 mg/2-4 ml - Antihistamiinen, alfa-sympatomi-meettinen ja limaa modifioiva aine:

Akrivastiini, 1-10 mg/ pseudoefedriini ja 10-120 mg/ ,· guaifenesiini 50-250 mg/2-4 ml - Antihistamiininen, alfa-sympatomimeet- tinen ja anti-inflammatorinen (tulehduslääke (aryylikarboksyylijohdannaiset): akrivastiini, 1-10 mg/ • pseudoefedriini ja 10-120 mg/ ibuprofeeni 50-600 mg/2-4 ml i 9 • 104947

Sopivaan jakeltfpakkaukseen kuuluu annostusosasto ja annostus-pumppu, jonka avulla saadaan annostelluksi annostusosaston ennalta määrittämä tarkka määrä lääkettä kohdistamalla puristusta pumpun käyttöpäähän. Kyseisen kaltaisia annostelu- tai jakelulaitteita käytetään laajalti kosmetiikassa, esimerkiksi voiteiden levittämiseksi. Ne voivat muodostua esimerkiksi sylinterimäisestä muovi-, alumiini- tai lasirungosta, joka on täytetty tuotteella ja suljettu pohjastaan uppomännällä ja varustettu päästään annostuspumpulla, jota käytetään kohdistamalla puristusta päähän siten, että annos tuotetta tulee vedetyksi ylös ja purkautuu sen jälkeen päähän muodostetun suuttimen kautta.

Vaihtoehtoisesti rungon voi muodostaa joustava, sauvan muodossa oleva kalvo, joka sisältää tuotteen ja ponnekaasun, joka suuntaa painetta kalvoon siten, että tuoteannos purkautuu suuttimen läpi, kun päähän kohdistuva paine avaa tuotteen tuloventtiilin.

Annostelupakkaus voi sisältää 20 - 150 ml ja edullisesti 20 -100 ml geeliä.

Annostusosaston hyötytilavuus on edullisesti noin 2 ml, joka vastaa annosteltavaa annosyksikköä.

Täyteaine on pseudoplastisen ja enemmän tai vähemään tikso-trooppisen veteen dispergoituvan geelin muodossa. Vaadittu pseudoplastisuus vastaa geelin resistanssia, joka geeli on plastinen tiettyyn leikkaus- tai hiertorajaan asti, mutta hajoaa ylitettäessä tämä raja. Tiksotropia on puolestaan se ominaisuus, joka aiheuttaa geelin muodostumisen vähemmän viskoosiseksi sen joutuessa jatkuvaan hiertoon (jatkuva kitka annostuselementissä jakelun aikana) ja palaamista alkuperäiseen rakenteeseensa sen jälkeen, kun hierto- tai leikkausvoima on poistunut ja geeli seissyt riittävän ajan. Geelin konsis- , 104947 tenssin tulisi olla sellainen, että sitä voidaan pumpata, se on riittävän muovautuva annostusosaston tilan tarkaksi täyttämi-seksi muodostumatta tahmeaksi tai sitkeäksi ja se saadaan purkautumaan osastosta ja särkymään, jolloin muodostuu suulake-puristettava annos, joka ei valu annostelun aikana. Lisäksi tämä pseudoplastisuusominaisuus mahdollistaa geelin kiinnittymisen esimerkiksi lusikan tapaiseen tukeen ja tarttumisen riit-^ tävästi tukeen siten, että se ei putoa edes silloin, kun lusikka käännetään ylösalaisin. Lisäksi, koska geeli on veteen dispergoituva, se ei tartu limakalvoon, mutta samanaikaisesti sen rakenne ei myöskään hajoa suussa ja tästä syystä sen nieleminen on helppoa.

Geeli muodostaa matriisin, jonka tulisi olla mahdollisimman inertti vaikuttavan pääainesosan ja sen biosaatavuuden suhteen. Yllä määritellyt Teologiset ominaisuudet voidaan saada aikaan geeliytysaineilla valinnaisesti yhdistelmänä sopivien virtauksen modifiointiaineiden kanssa, jotka antavat nämä ominaisuudet matriisille ja säilyttävät ne ajan funktiona. Geeliytys-aineet voivat olla luontoperäisiä, esimerkiksi ksantaanikumeja tai dekstraania, jotka saadaan käymisellä, kasvisperäisiä, esimerkiksi selluloosia ja johdannaisia, tärkkelyksiä ja dekstriinejä tai synteettistä alkuperää, esimerkiksi karbo-meerejä, akryyliamideja, akryyliamidiineja, polyglykoleja, polyolien estereitä, joissa on rasvahappoja.

Tietyissä tapauksissa voi olla hyödyllistä modifioida joidenkin näiden geeliytysaineiden reologiaa, esimerkiksi matriisin tiksotrooppisten ominaisuuksien modifioimiseksi ja erityisesti vahvistamiseksi esimerkiksi lisäämällä magnesiumaluminosili-kaattia selluloosaan.

Matriisin pseudoplastisuus täytyy luonnollisesti sovittaa annostelulaitteen muotoon ja rakenteeseen ja erityisesti anhos-tuselementtiin, joka on esimerkiksi mäntä- tai paljepumppu.

10 104947

Geeliytysaine muodostaa 0,2-5 paino-% seoksesta.

Mikäli terapeuttisesti välttämätöntä, voi vaikuttava pääaines-osa olla mukana matriisigeelissä homogeenisena liuoksena, esimerkiksi silloin, kun se on hyvin liukeneva veteen tai kun terapeuttinen annos on pieni tai se voi olla dispersion muodossa. Tietyissä tapauksissa vaikuttavan pääainesosan täytyy läpikäydä tiettyjä käsittelyjä ennen sen dispergoimista mat-riisigeeliin, jolloin tarkoituksena on lisätä sen pitoisuutta tai peittää sen makua, esimerkiksi niissä tapauksissa, jolloin se on karvas. Vaikkuttava pääainesosa voidaan siis liuottaa liuottimeen, joka on inertti matriisigeelin ainesosille ja sen jälkeen emulgoida esimerkiksi liuottamalla lipidiin, jota seuraa öljy-veteen-emulsion muodostaminen, eli geeliin dis-pergoidaan öljypisaroita. Vaikuttava pääainesosa voidaan dispergoida mikrokiteiden muodossa. Se voidaan kapseloida avoimella newtonin järjestelmällä, esimerkiksi mikrosieneen, kuten esimerkiksi mikronoituun, huokoiseen ja kiinteään adsorbaattiin, joka perustuu alumiinitrisilikaattiin tai avoimella Brown-järjestelmällä, esimerkiksi beta-syklo-dekstriiniin tai suljetulla Newton-matriisi järjestelmällä, esimerkiksi mikropalloihin tai esimerkiksi mikrokapseleiden muodostamalla rakkulajärjestelmällä tai esimerkiksi nano-kapseleiden muodostamalla suljetulla Brown-matriisijärjestelmällä tai esimerkiksi synteettisten nanokapseleiden tai liposomien muodostamalla rakkulajärjestelmällä. Vaikuttava pääainesosa voidaan myös päällystää koaserbaatiolla, kopresipitoimalla tai pintojen välisellä polymeroinnilla. Nämä menetelmät voidaan suorittaa fluidisoidussa ilmakerroksessa kuivaamalla, suihkuttamalla tai haihduttamalla emulsiossa olevat sekoittumattomat liuottimet.

Seos voi sisältää myös sokereita tai makeutusaineita, säilöntäaineita, 1iukoisuusaineita, makuaineita ja väriaineita. Mikäli vaikuttava pääainesosa on karvas, sen karvaus voidaan peittää 11 104947 lisäämällä makeutusaineita sillä edellytyksellä, että kyseinen makeutusaine ei' merkittävästi vaikuta matriisigeelin Teologisiin ominaisuuksiin.

Sopivia makeutusaineita ovat esimerkiksi glukoosi ja sen polymeerit, edullisesti sakkaroosipitoisuuden ollessa 20 - 30 paino-% perustuen koko seokseen, jolloin makeutusainetta käytetään riittävä määrä (enemmän kuin 20 %) karvaan maun peittämiseksi ainakin osittain. Pitoisuuden ylittäessä 30 % sakkaroosi antaisi tahmeuttavat ominaisuudet geelille, joka menettäisi pseudoplastisuutensa. Muitakin makeutusaineita voidaan käyttää sakkaroosin makeutustehon parantamiseksi, jolloin kyseeseen tulee esimerkiksi natriumsyklamaatti ja/tai edullisesti ammoniumglysyrrhitsinaatti pitoisuuden ollessa 0,01 - 0,6 paino-% perustuen koko seokseen.

Vaikuttavien pääainesosien antamisen diabeetikoille mahdollistavan farmaseuttisen seoksen eräässä erityisessä suoritusmuodossa makeutusaine voi olla esimerkiksi aspartaami pitoisuuden ollessa 0,03 - 0,6 paino-% perustuen koko seokseen. Seokseen voidaan lisätä vaikuttavan pääainesosan liukenevuusainetta, esimerkiksi glyserolia.

Esillä olevan keksinnön kohteena on myös menetelmä pakatun farmaseuttisen seoksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vaikuttava pääainesosa liuotetaan tai dispergoidaan vesiväli-• - aineeseen, saatuun liuokseen tai dispersioon sekoitetaan makeu tusainetta, säilöntäainetta ja makuainetta, minkä jälkeen saatuun seokseen lisätään sekoittaen geeliytysainetta ja tällä tavoin muodostunut geelisiirappi pakataan annostelupakkaukseen, joka on varustettu annostusosastolla ja annostuspumpulla.

* Keksinnön mukaisen menetelmän eräässä erityisessä suoritusmuo dossa vaikuttava pääainesosa on kapseloitu tarkoituksena modi- » fioida seoksen organoleptisiä ominaisuuksia ennen sen liuotta- ι2 104947 mistä tai dispexgoimista vesiväliaineeseen.

t

Tuotteessa ei edullisesti ole lainkaan ilmaa ja tämä saadaan aikaan esimerkiksi sekoittamalla ainesosat tyhjössä. Ilman poissaolo mahdollistaa tiheydeltään ohjatun geelin muodostumisen ja seoksen säilymisominaisuuksien parantumisen lisäämällä mahdollisimman vähän happea.

Keksintöä selvitetään seuraavilla esimerkeillä, joissa osat ja prosentit ovat painolukuja ellei toisin ole esitetty.

Esimerkki 1 0,2 kg dekstrometorfaanihydrobromidia ja sen jälkeen 1,6 kg beta-syklodekstriiniä lisätään nopeasti sekoittaen 84,09 kg:aan tislattua vettä, jonka lämpötila on 60°C. 20°C:een tapahtuvan jäähdytyksen jälkeen liuokseen lisätään sekoittaen ja peräkkäin 10 kg glyserolia ja sen jälkeen 0,15 kg aspartaamia, 0,2 kg natriumbentsoaattia, 0,15 kg sitruunahappoa pH:n asettamiseksi arvoon 4 - 4,5, 0,2 kg banaanimakuainetta ja 0,01 kg punaista väriainetta, jolloin huolehditaan siitä, että kukin komponentti liukenee ennen seuraavan komponentin lisäystä. Sekoitusvaiheet suoritetaan reaktorissa, joka on aikaisemmin sijoitettu tyhjöön. Sen jälkeen lisätään saatuun siirappiin hitaasti sekoittaen 2,5 kg rakeiden tai jyvien muodossa olevaa ksantaanikumia.

. . Sen jälkeen saatu geelisiirappi pakataan 75 ml sylinterimäisiin muovisiin annostelupakkauksiin, joissa on annostuspumppu (Vario-Dispenser<R>> ja jotka sijoitetaan ylösalaisin ja sen jälkeen suljetaan pohjana toimivalla uppomännällä sen jälkeen, kun täytetystä sylinteristä on poistettu kaasu.

Kohdistamalla puristusta jakelupäähän saadaan tarkka 2 ml annos geelisiirappia annostelluksi lusikkaan, joka voidaan kääntää ylösalaisin ilman, että tuote valuu. _ 13 104947

Esimerkit 2-9

V

Alla olevassa taulukossa I esitetyn koostumuksen omaavia geelisiirappeja valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä 1 on kuvattu.

Vain joissakin tapauksissa vaikuttava pääainesosa on adsorboitu beta-syklodekstriiniin (esimerkit 4, 5, 6 ja 7).

Esimerkissä 9 vaikuttava pääainesosa on saatettu kosketukseen magnesiumtrisilikaatin kanssa mikronoituna, huokoisena kiinteänä absorbaattina.

14 104947

<TJ

Λί CM

. in X n r* n n h n h o m - I m III K λ I « K, W * v * Γ' σι m i" jli ooi oo Cohi o* s <0 M 10

Ol Ol -X D

OJ H DO °',η.σ'Η*Γ •k II Olv I «. v I '51 ·· ^ ^ « o II ° ! O IOO lOÖIrHO Ό ε (β r> in oj ^ n , σ' •o- io h n o o * o m - Γ* on! ill ooo ioWooji σι m ε • ^ p» n vo η οι h w §3β in ^ φ o H ! i H i o' o i o o g£o N I ¢0

ιβ H

m ε (0 in ..- m -¾ 1#% h H Olio H CM H Ol £ W ·· o ^ oS η~ i IS! O o i - ο β' g I n I ω

fH

* ε d -h 3 g #u vo HOI H (N “ in - „ o hi in! ool O o £ im i ω a < 1 <o „

i OI OJ 'j5 H

04 h n O O ^ Ol - I II Q I ·» I ». *. I FA 1^1 ^ I „ o !i n!o loo log loii o <d s

ΟΙ ΟΙ ,Η D

οι H m o O m , , „ o' ! ! S ! o I o* o* i in! 5 Ή

4J

H 4-1 C -Η <β 1 Ή 4-1 ·Η Ή <0 2 H ti 4J 4J 0 I rd

UlHie.. 4-1 4J W -HW

•M -Jja <U tf 4-> , HO

^ΗΛΛ -«JdJC SO

o d 4 m id oo o -hKh η E H 0 0 , £ H wjQ ft ΕΛ3 oeow 3w4J(«o< 3 oh

-i-> Ο Ο Ό 3 *H H 4J H d l-l (d ,¾ UH

. O 14 Η (¾ 44 M H d H E O) «TJ J3 -H Qt <D

= § 9 £ _ d 2d S·0 ® λο, <0 o <d d h w

E OOSiidOOOEWnJ E H d d diflWH

H Hl4Wa)dHHEM4->3HdH H «3 j* H

w 4J'ÖI4JO<d<l)ltJ>i>HH>^dri 40 4-) 0 >t w w^tidd^^wowo HN^d -n d m S -h I >ir:4JH^i>;>id>iO)4J4J4J.^! i-ira-o-pw

(D -H Q) ·Η ·Η 1 Cd *H TO fH W id 0) ·Η id !fti CA S* (D flJ

ρβ«^ΕΜοεον<εεΜε' > « as > ,xa 15 104947

Kaikki yllä kuvatut geelisiirapit voidaan annostella lusikkaan tarkkana annoksena ilman, että tuote lainkaan valuu edes silloin, kun lusikka on ylösalaisin.

Esimerkit 10 - 12

Geelisiirappeja valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä 1 käyttämällä geeliytysaineena hydroksietyyliselluloosaa yhdessä virtausmodifiointiaineena olevan silikaatin kanssa ja käyttämällä parasetamolia vaikuttavana pääainesosana.

Geelisiirappien koostumus on esitetty alla olevassa taulukossa II:

Taulukko II

Esimerkki % 10 11 12

Parasetamoli 3 6 12,5*

Hydroksietyyliselluloosa 222

Magnesiumin ja aluminiin silikaatti 111

Glyseroli 15 15 15

Sorbitoli 15 15 15

Metyyliparabeeni 0,15 0,15 0,15

Natriumsakkarinaatti 0,1 0,1 0,1

Monoammoniumglysyrrhitsinaatti 0,03 0,03 0,03

Natrium- tai kalsiumsyklamaatti 0,03 0,03 0,03

Aprikoosimakuaine 0,35 0,35 0,35 Väriaine d.q. d.q. d.q.

- Vesi q.s.f. q.s.f. q.s.f.

ie 104947

Merkkien selitys: * - Esimerkissä 12 parasetamoli on jauheena, joka on pääl lystetty fluidisoidussa kerroksessa, jolloin esitetty % tarkoittaa vaikuttavaa pääainesosaa d.q. = Haluttu määrä q.s.f. = Loppumäärä 100 asti

Edellä kuvatuilla geelisiirapeilla on aivan hyväksyttävä ulkonäkö, stabiilisuus ja maku. Lisäksi niitä voidaan annostella tarkkoina annoksina ilman, että ne valuvat.

Esimerkit 13 - 20 Näissä esimerkeissä geelisiirappeja valmistetaan dekstrometor-faanilla samalla tavoin kuin esimerkissä 1 lukuunottamatta sitä, että mainittuja eri geeliytysaineita käytetään alla olevassa taulukossa III esitettyinä suhteellisina määrinä.

17 104947

IM

• · oo * , ’ m n n m a ri H H O o no*·

e «. oi · i i i i l mi*-**- *- v · CT

S OH H li i! I h HIOOO O O Ό

«M

CO ro n n m · · S hhoooctm O' -n 1111 · W ^ ’ H O H Π I I I I I h Hl O O O O O *0 D1

IM

oo m n r> ro · · ·

fv m hhoooetu) S

oo »cmiiii · i roi *·*»*- *-*-·· ^ H O H | I I I CM I H HIOOO O OtJD1 ^ ® o o

im JS

oo m ^ ^ J ti rv ro h h o o n tr en Φ

rv »(Ml I I I I v ro I *-*-·- ·* Λ· * * S

«H O H I I I I I CM H HIOOO O OOD1 M IM ·* h m m nrt.ro·· * H £ in rH H O O en tr to ·

»o »(mi i i · i i ro I » ·- - ·» ·- · · E

° H O H I I I CM I I H HIOOO O OOD1 Φ V 04 3 H £

3 IM O

<ti m m n e*> ro · · o H (v h h o o n D* m h ro v cm i i ti i ro i <* «- — ·- j- · · * H OHI I CM I I I H HIOOO O OT301 ^ Φ

O

o

Ή JS

en m n co ro · · -P

rv h H o O en σ m Φ M· «. cm ι lii i roro»»·- - ‘ *· rH O H I H I I I I H H H O O O O O Ό D* n im ·· oo m r» e» ro · · · rv h h o o n O' m t;

n «v cm i i il i tf|m*v*v*· ·**-·· S

rH OHI 1 (M I I I H H H O O O O OOCP

Φ <U rt w (ö i i e r M O W -H Ή -H y m O 0 I I H H 3 I * K iH033>t>i -H e „ • -H 3 H r—t /H -H *H 3 *

Ήβ.·Η3ΗΓ-ΗΡ·ΡΕ +> -H

’ β·ΜΗι-Ηφφφφ3 -P W

iti Ή ® <-l M W £ E H : iti rH φ ··

Iti P W φ ·Η ·Η ·Η ·Η iti -H (ti I (ti, C W * 'M+J-MWrHHrHH CC >i-H -H > f ΡΜΉ-ΗΡηΡηΡηΡη (ti φ-HrH+J (ti P £ ' O ϋ >irl^ (n s S ·ΓΊ ΦΡΟΙΡ-Η 3 -H3·

•H ΕΦ^^ιΛΑΑΗα-α· Λ <ti E <ti iti M H

X iti Ό -P Ph 0 O O 0 C iti J* 3 <β -P -H iti ..

X -P O φ -Ρ P P Ρ <β P iti ·Η·Η p .* -H Ö ; -P E ‘ W ® M Φ-ΗΕΦΛΑΟιΜΛΜε-Ρ-Η-ΗιΑιββ-Η ( ·Ρ -rl o φ E ·Η ·Η ·Η ·γΗ -Η Ο Ή Ο Ο-ΡΗιΗίΧΜΟΜ-ΕιβΜΦ C 3 £ Ο >1 W Μ WH Win WOwO-HitiOO-HEE-P 3 <0 0C φ Π •Η Μ Β^ΛΙΜ ^ Μιβ^^ΗίΕ·^ -HE OH ' -Η* >1 -Ρ I 000ιβ0(00303,ΦΛίΦ·Ηίχ·Η(3ί! piti^io Λί „

W W «.QPPWpaPrHprH C ·Η W Λ >1 Ρ Ο Ρ ΜΗ ·Μ·-Η·Η Ρ4 D

Μ -Ρ Μ Ό Ό Ο Τί ΟΌ Η Χ)Η 0lrHt>iM4J+JCP Μ X Ρ Ρ W Μ * φ φ ιβ >ι >ι0 > O Ph Φ >ι Φ <β -Η ι—I Οφ Iti O Ph (ti>i & -‘Iti Φ φ Η Q CQ Ui Κ ΪΗΧΗΪ MX (Λ £W0W2££W 2 Μ <>> £ 104947 * 18

Yllä kuvatuilla geelisiirapeilla on täysin hyväksyttävä ulkonäkö, stabiilisuus ja maku. Lisäksi niitä voidaan annostella tarkkoina annoksina ilman, että ne valuvat.

Esimerkit 21 - 27

Geelisiirapit valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä 1 lukuunottamatta sitä, että erilaisia vaikuttavia pääainesosia ja erilaisia geeliytysaineita käytetään seuraavassa taulukossa IV esitettyinä suhteellisina määrinä.

1. 104947 > «w SS IN VO H IN CM CP 111 p» · v.i 1 I - I I I κι in ^wi | ·- | - | { j j _“ · * c\j (ni I loot I ipnihohi ioioi I I i © *o o1 <w cm w · · <m ιΗ ο η r> m σ to m I a I I a I I I «. I O I ID I I *»**» I I ·» ·- I · · (S n! I I I I I I IcslHIHI IOOOI ΙΟΟΙΌ01 <u m in 00 CN If) · · iHMOOn D1 ta in I I till *. cm I I initnii ·-!·’>··**· { · · OI I I I I I IOHI IHHIHl IOIOOOOI i T3 D* m co in in · · i. r-l cm ο ο π D1 ai ηγ γμ I I I I I I t I I m I in I I - ! J- ^ ! · ‘ * IM <—I I I II I II I IHHIHl IOIOOOOI ΙΌΟ* o n in · · •>1 m N If) fSCM moon crta rg J IOOI I I I ICNIHI IOOI lOOOOt ΙΌ0* of

^ <W

® n in · · ^ * in nm Noon wa , lj μ ioiiiiii «.I I in o I * ·- ι I ^ ► j i · · nj IHI I I ! I I H I I H H I O O I ΙΟΟΟΟΙ ΙΌ01 * eo CM if) · · . m cncm moon O* co pH im I I I I I I I ·- I I II) I in v ► I I ·" I I * Μ HlllllllHIIHI.-IOOIIOOOOIlOO' • «

Ή H 4J 4J V P fO

(0 a ε C (β

• vi ·Η H

u tn tn x v mo -p >i c

: m o -H W -H

r-H M · -iH i—I τΗ ,Ο E Ifl U ffl Η -Η β 3 ·ρρ·3 3

SOU G *H iH -H +J P -H X

’·· · H S Η ιί ·γ| Η Ή 4J Ή H) S il ¢) (0

* -HB) · U Id ^ J) rH -P -H G M r-l G E

c s -h ä m -p w o (0C<u--cJ>im-H<uni •H : C · ^ B ·Η λ; iJllD-HHJiHCn

•H -H -H Q X Ή ·Η Λ >ι Ο O Λ P G) 3 -H rH

- -H P-H-nGE'Dr^g''* 1-1 O 0)ΛΒ1 Β)Ε·Η^ιί·Η

•H iH-HOCP-HSOSorn O» inPiöPAäätOtUSC

M OGO-HTJ-H-PO-PAiov :H <n G P Φ -P -P E X <U

a; e οή-γιιϊόοη ί)·Η ·η· g ή ui m Οι « n ·η(ο> P fij <U ΟΕ^-ΗΕ^-ΗβΐΗ^φΗ - ,Q ft ·Ρ MOI M £ \ (1)

φ ριΡ·Η·(3φ.-ΙΟ>·<Μ<βΦΟ<1)0·Η£·Η«-Ι E S . E O 10 -H G

E Cl) 0ΓΗβ00ΡΜ^(βΕΜΉ^ΗθΓΗ^3ε3θΕ·β·Η H M p >ι φ -Ö P -P I 0·Ρ0Φ>ι·ΗΟ·Η>>ι>ι·Η3·Η^ιΗ<βΙβ

M dJft>,vp3ftW<ePG'.C)Mft,QGP>iftPOP-HO(fl-p.H

W P 3 CPO-P^POiÖPiPOPifl-P-PO^-PC-PPOGPl/) .. <β Λ Φ Ο Μ Ρ φ Φ >ιΜ<βιΗΡΟ·Ρ(ΤΐΦΡ (00<0&<υ <θ:<βΦ ^ mMfci!iimEHomffii»4uomv5Wzsmss2<>m>> 20 104947

Merkkien selitys,: * = Parasetamoli (esimerkit 21 ja 24) ja ibuprofeeni (esimerkki 22) ovat jauheina, jotka on päällystetty fluidisoidussa kerroksessa, jolloin esitetty % tarkoittaa vaikuttavaa pää-ainesosaa.

Yllä esitetyillä geelisiirapeilla on täysin hyväksyttävä ulkonäkö, stabiilisuus ja maku. Niitä voidaan annostella tarkkoina annoksina ilman, että ne valuvat.

Esimerkit 28 - 41

Geelisiirappeja valmistetaan samalla tavoin kuin esimerkissä 1, mutta vaikuttavia pääainesosia ja geeliytysaineita käytetään alla olevassa tualukossa V esitettyinä suhteellisina määrinä.

* * · "Ί n 21 104947 m ^

S 'S O \ r» CN (N n n n D* O

S * !,! \ o \ ί ίβ"! ! ! γΓ I I ! S ! i o" e"o" o o * σ > i, eo n n ifl ·

“1 cn fN O O n tr O

S 3 i ! ! ! ! i ! ί i ! ! ί ! ! «ί I I ! e" e" e" e" e" -e e·

IM

2' So ? pj pj S S n ö* o S n ! ! i e‘ o ! ! 1 ! ! ! !!«!!! « e" o o*' «T o“« £ « * m c\ n n in · · 2 SS r* r^NPJOOnCPto n n ! ! \ O O \ ! ! ! I ! ! H ! ! I loooooovv <u

Ifl r» tn n m in · · " o n n ia n h o o n ffa > ® i ! I loo! ί i ί o οι n i i ihi leooooOD* o

X

3) * im 3 S vo n n in · · n vo n vo n n o o n P a H s ! « ! ! ! i i i ! ί ! ί *ϊ ί ! i H «" i o o e e* o“« tr

<M

in ia n n in · · }C £ n cn cm o o n cr ta s ! ! βΝ n ! ! ! ! ί ! ! I « ! I ! 2 ! ! 0VcT® ° * tr m

M

· O -H

O -H P

•P rH Ρ P

p 3 P <TJ

p pH HJ <β

itS Ή (ti E

(ti CU G 1X5

C W r| rH

O P -H Ui X

Λ CQ Ή Ρ >i

P X >1 -PM

(0 <U‘ · -H S -Ρ Λ E

rP p -PC P - Ρ P 3

•H α -H fi -P Cl) -M p P -H

3 KHO «J -P (0E ·Ρ ·Ρ P <Ö >t W β)

•Ρ · O ϋ . (β p W ·Ρ rHOPUJMHC

•P -P K CU Ρ Ρ OH 0-PnJC>i<Ö-P

ε -P c · w -ppm . o a AjwiflPrp^im 3 ρ Η -Ρ -Ρ -P β Q 3* ·Ρ Pi H >i >r .* 0 P P> 3 •p hp-pccc-p-pebje^sOi h o w m ε ·ρ j* ' H Η -P flj <β Ρ ·Ρ -Ρ -P 3 H flj Ό 3 H H 0 tJIk +J Ji 3 li m X O 3 -P <tS r) -P -P -P -p a) P Ο X <Τ> rP Ρ ·ρ o 3 ^4 ·Ρ p ε ^ εβ)οΐΡ<ΐ)ΌΕ»·ρρο)Ή-ρ cua-pstpcums ·ρ Ρ <3φΛί<υΡ·Ρ(βα)ΡΜΕΑί3ΡΜ·ΡΉ<υχ:.Ωθ)ΟΙ01«) <U PPOW(UrPPCW>iO iP<fl MOIOIOEEEEEOcl Ε <υθΡ(βοο·ΡθΧ(0ΜΡΜ(οεΉΛ;ρΓΡ333ε3ο·Η •Ρ WP'ÖO'dP>P>OP I Ρ 0!>ιΟ4)>ι·ΗΗ·ρί3·ΡΧυ ίΟ <tS £Χ >ι 3 3 Οι ·Ρ ·Ρ ·Ρ Λ ' W Its 3 Λ S Ρ W Οι Ρ ΡΡΟ ρ·ρ·ρ·ρ

w P3x!-PQ)-PC<tiPPJ4P(0 pp-Ö>iOPPPCPPP W

(ÖÄ-PE«>^03-i4ni5)<DtQ itiOPHrPpiditiidOtfQiCtf-e) * 0iMQ<PiEH2o<i»4ömMiosajotaa55asÄ<<>-> 22 1 0 4 9 4 7 - n n tfl · ·

to m *s οι o o n Ο* B

h I 1 .1 I I I ^ I I I I I v I I ! j ' λ- *- _> * *r ii illinlllllNlllHIIOOOOOOCr <μ π n Ifl · ·

n w oj O O m O* B

n I « I t I I I I I m I I · | | I to I I ·-·--*-·» *~ · · 5 !ί>!ι!ι!ιΐΗ!ι<ΝνιιΐΗΐιοοοοο·οσ •w <n n in · ·

n {nnOOoO’B

S ! J, !!!!!!!!! I «·!!! 5 ! ! <Γο o ο-ο* * %4 ,- m n to · ·

o <n N N o O n OMD

w £ ! j ! S I o'! ! ! ! ! ! «s ! ! ! S I ! o' o' ov o' o' -ο σ > o ^ (u 3 m co m m to · · ,π S o r> cm cn o o n D1 ta 3 m 1111#- I! *.1 I I I I ΙΟ I I ·»«* ·*·»-· * to ^ { S I IOI IIOOI I lesl I l«HI lOOOOOOD1 *

IW

m eo r- n m to · · £ 5 n n π ΝΝΟοησο £ ΙΙ,ιοΐιιοιοίοοιιιΐΗΐιοοοοο'σσ to w

OH Ο -HP

•H H 4J 4J

4J G P (0

rH fO <TJ

t0 Ή ’ B E

to o n to

C M

o μ H w ^ .Q PQ H -u >1

μ X ?X ·Η W

3 <0 « -H S -ΗΛΕ ^5rH+J -H G P P P π

i -H tj -H G H O H P μ H

G 33 Ή O tO-H tOEH HPfOSWtD

1 H-U^i (0 P Μ Ή H Ο P >0 W Ή C

H <H S (I IH il O -H O H (0 C >i <0 -H

E -h G · w ·η μ w OS iicato-HrH^fl 3 -Η Η Η Ή GO^J-HPirHS S O P O' 3 •H r-t P -H G C G ·Η -H e O E ^ 3 Di HO “! 5 i -j -¾ P Η -H (0 to P -H -H -H C -H to T3 3 m ή. o 01 i ^ ^ ^ 2

0 C -H rt Ό -Η -Η -Η ·Η <U P O .* 01 H P drPCJ-^'^-,-’E

-¾ ΕΒΜΡΒ'ΟΕΒΉΡΒιΗ.μ (Uft-HCSOtOG -H

P fÖ<D.i40'P-Hi3<I)PW£-^G μΜ-Hr-IOG-QWQIW0)

J! PM-iOWtDHPCBSOSrt O HWOOE-gEEEOC

£ <l)OP«JOO-H<Dt0WPW<0 EH*PrH3 33E30-H

Η wPOO'OP>lP>OP ι P O S O 0) S H -H · H <0 -H ,¾ <U

M £ & S C 3 O. Ή ~H -H £> (fl fÖ G Λ S P C/l & P P P O P -H -H -H

w μ 3 i: ·η ω -h c to μ p ,* p rt pposopppcppp w ίο λ -h e m ρ o 3 <ο α) ω w ^ 2 * ftH,Q(5ci(tistj<i4Cin^ osKuatÄzzlszo > 23 1 0 4 9 4 7

Merkkien selitys: * = Parasetamoli (esimerkit 31, 32, 33 ja 34) ja ibuprofeeni (esimerkit 29, 38, 39 ja 40) ovat jauheina, jotka on päällystetty fluidisoidussa kerroksessa, jolloin esitetty % tarkoittaa vaikuttavaa pääainesosaa.

>

Claims

24 10 4947 1. Menetelmä pakatun farmaseuttisen seoksen valmistamiseksi, jonka seoksen vaikuttava pääainesosa on homogeenisesti jaettu pseudoplastiseen veteen 5 dispergoituvaan geeliin, joka ei valu annostelun aikana ja on organoleptisesti hyväksyttävä, että geeli on sijoitettu annostelupakkaukseen, jonka sisätilavuus on 20 -150 ml ja joka on varustettu tilavuudeltaan korkeintaan 5 ml annoste-luosastolla ja annostuspumpulla, joka on sovitettu antamaan terapeuttinen annos yhdellä tai kahdella painalluksella terapeuttista annosta kohti ja että 10 annostelulaitteen sisältö on riittävä ainakin 5 päivän hoitoon, tunnettu siitä, että vaikuttava pääainesosa liuotetaan tai dispergoidaan vesiväliaineeseen, liuokseen tai dispersioon sekoitetaan makeutusainetta, säilöntäainetta ja makuainetta, minkä jälkeen saatuun seokseen lisätään sekoittaen geeliytys-ainetta ja tällä tavoin muodostunut geelisiirappi pakataan annostelupakkauk-15 seen, joka on varustettu annostusosastolla ja annostuspumpulla, että geeli sisältää 0,2 - 5 % geeliytysainetta, joka on valittu ksantaanikumeista tai deks-traanista, selluloosista ja niiden johdannaisista, karbomeereistä, akryyliami-deista, akryyliamidiineista ja polyglykoleista. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ennen liuottamistaan tai dispergoimistaan vesiväliaineeseen vaikuttava pääainesosa kapseloidaan avoimeen tai suljettuun matriisiin tai rakkulajärjestelmään seok-sen organoleptisten ominaisuuksien modifioimiseksi. 25 • * „ 104947 ZO

1. Förfarande för framställning av en förpackad farmaceutisk sammansättning, vilken blandnings verksamma huvudbeständsdel är homogent fördelad i en 5 pseudoplastisk i varten dispergerande gel, som inte rinner vid dosering och är organoleptiskt acceptabel, art gelet är anordnat i en doseringsförpackning med en inre volym av 20 -150 ml och vilken är försedd med en doseringssektion med en volym pä högst 5 ml och en doseringspump, som är anordnad att ge en terapeutisk dos med en eller tvä tryckningar per terapeutisk dos och att 10 doseringsanordningens innehall är tillräcklig för ätminstone 5 dagars bruk, kännetecknat därav, att den aktiva huvudbeständsdelen upplöses eller dis-pergeras i ett vattenmedium, i lösningen eller dispersionen inblandas ett söt-ningsmedel, ett konserveringsämne och ett aromämne, varefter ett gelning-smedel tillsättes i blandningen under omröring och den salunda bildade gelsi-15 rapen förpackas i en doseringsförpackning försedd med en doseringsavdel-ning och en doseringspump, att gelen innehäller 0,2 - 5 % gelningsmedel valt bland xantangummi eller dextran, cellulosa och deras derivat, karbomere, akrylamider, akrylamidiner och polyglykoler. 20

2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att före upplösning- en eller dispergeringen i vattenmediet inkapslas den aktiva huvudbestandsde-len i en öppen eller sluten maths eller blistersystem för att modifiera sammansättning organoleptiska egenskaper. «