FI104554B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten karbamoyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-1H-indolien ja indoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

104554

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kar-bamoyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-lH-indolien ja indolii-' nijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten karba- moyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-lH-indoli- ja-indoliinijoh-dannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen, geometristen ja optisten isomeerien ja raseemisten seosten valmistusta, 10 R4HN v (w ^ yTjo (I) 1-0 R1 jossa kaavassa 20 Ri on vety tai alempi alkyyli,· R4 on alempi alkyyli tai fenyylimetyyli; ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta.

Nämä keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa erilaisia toimintahäiriöitä, joille on tyypil-.. 25 listä alentunut kolinerginen toiminta, kuten Alzheimer'in sairautta.

Kaavassa I katkoviiva merkitsee mahdollista kak-soissidosta. Kun läsnä on kaksoissidos, kaavan I esittämät yhdisteet ovat indoleja.

30 Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää kaikki geo- ’ :\' metriset ja optiset isomeerit ja raseemiset seokset, mil loin sellaisia isomeerejä ja seoksia on olemassa.

• Termi "alempi alkyyli" merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta hiilivetyä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, 2 104554 esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, neopentyyliä, n-heksyyliä jne.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on —Cp I (IV) CHRi 6

H

jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 15 isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R4-N=C=0 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, 20 emäksen läsnä ollessa sopivassa liuottimessa.

Kaavan IV mukainen lähtöaine voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on cncp

H

saatetaan reagoimaan halogeenialkyylipyridiinihydroklo-30 ridin kanssa, jonka kaava on

Hai 35 L j) *hci 3 104554 jossa Hal on halogeeni, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on .

i CH, Ö(III)

N

10 Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti emäksen, kuten kaiiumhydroksidin, ja liuottimen, kuten dimetyylisulfok-sidin tai dimetyyliformamidin läsnä ollessa ympäristön lämpötilassa 1-20 tunnin kuluessa. Yhdistettä III on 15 saatavissa kaupallisesti tai sitä voi valmistaa synteettisesti tunnetuista yhdisteistä alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti. Yhdiste III hydrataan tavalliseen tapaan, esimerkiksi, käyttämällä jalometallikatalyyttiä vetyatmosfäärissä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 20 ^s.

” 6

N

Katalyytti on hiilellä oleva palladium tai platina. Reaktio tapahtuu tyypillisesti noin 20 - 70 °C:n lämpötilassa 30 1-20 tunnin kuluessa.

" .· Vaihtoehtoisesti, yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rx ^ H, yhdiste III saatetaan reagoimaan n-butyyli-* litiumin ja kaavan R^Hal mukaisen halogenidin kanssa, jos sa Rx on aikaisemmin määritelty ja Hai on kloori tai bromi, 35 jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 4 104554

CTtO

I (ma) c CH-R, 6

N

Tyypillisesti tämä reaktio suoritetaan tetrahydro-10 furaanissa tai eetterissä -80 - 0 °C:n lämpötilassa 1-6 tunnin kuluessa.

Yhdiste lila hydrataan sen jälkeen samalla tavalla kuin on selostettu edellä, jolloin saadaan yhdiste IV, jossa Rx = vety.

15 Yhdiste IV saatetaan reagoimaan kaavan R4-N=C=0 mu kaisen isosyanaatin kanssa emäksen kuten kaliumkarbonaatin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten tetrahydrofu-raanissa noin 15 - 50 °C:n lämpötilassa 1-50 tunnin ajan, jolloin saadaan yhdiste I.

20 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa erilaisia muistin häiriötiloja, joille on tyypillistä alentunut kolinerginen toiminta, kuten Alzheimerin tautia.

Tämä käyttökelpoisuus ilmenee näiden yhdisteiden ;· 25 kykynä ehkäistä entsyymi-asetyylikoliiniesteraasia ja li säten täten asetyylikoliinitasoa aivoissa.

Koliiniesteraasin ehkäisykoe

Koliiniesteraaseja on löydetty kauttaaltaan kehossa, sekä aivoissa että veriherassa. Kuitenkin ainoastaan 30 aivojen asetyylikoliiniesteraasin (AChE) jakauma ja vas-

• I

taavuussuhteessa keskeisen kolinergisen hermotuksen kanssa. Tämän saman hermotuksen on uskottu heikentyneen Alzheimer-potilailla. Asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuu-den inhiboituminen in vitro rotan aivojuoviossa määri-35 tettiin alla selostetun menetelmän mukaisesti.

s 104554

Asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuuden ehkäisy in vitro rotan aivojuoviossa

Asetylikoliiniesteraasia (AChE), jota nimitetään joskus todelliseksi tai spesifiseksi koliiniesteraasiksi, 5 on löydetty hermosoluista, luurankolihaksesta, sileästä lihaksesta, erilaisista rauhasista ja punaisista verisoluista. AChE voi olla erotettavissa muista koliiniesteraa-seista substraatti- ja inhibiittorispesifisyyksien avulla ja paikallisen jakauman avulla. Sen jakauma aivoissa on 10 vastaavuussuhteessa kolinergisen hermotuksen kanssa ja alafraktiointi osoittaa korkeimmat pitoisuudet hermopäätteissä.

Yleisesti hyväksyttyä on, että AChE:n fysiologisena roolina on asetyylikoliinin nopea hydrolysoituminen ja 15 inaktivoituminen. AChE:n inhibiittoreilla on selviä asetyylikoliinin kaltaisia vaikutuksia koliiniergisesti her-mottuneissa tehostajaelimissä ja niitä on käytetty terapeuttisesti hoidettaessa viherkaihia, lihasheikkoutta ja suolistolamaannusta. Kuitenkin viimeaikaiset tutkimukset 20 ovat viitanneet siihen, että AChE-inhibiittorit voivat myös olla edullisia hoidettaessa Alzheimer'in tylsistymistä .

Alla selostettua menetelmää käytettiin tämän keksinnön yhteydessä koliiniesteraasin vastaisen aktiivisuu-; 25 den määrittämiseen. Tämä on muunnelma Ellman ym. :n mene telmästä, Biochem. Pharmacol. 7, 88(1961)

Menetelmä A. Reagenssit 1. 0,05-mol. fosfaattipuskuri, pH 7,2 3 0 (a) 6,85 g NaH2P04-H20/100 ml tislattua H20:ta (b) 13,40 g Na2HP04 · 7H20/100 ml tislattua H20:ta (c) lisää (a):ta (b):hen kunnes pH saavuttaa arvon 7,2 (d) laimennus 1:10 6 104554 2. Substraatti puskurissa (a) 198 mg asetyylitiokoliinikloridia (10 mmoo-lia) (b) riittävästi 100 ml:ksi 0,05-mol. fosfaatti- 5 puskurilla, pH 7,2 (reagenssi 1) 3. DTNP puskurissa (a) 19,8 mg 5,5-ditiobisnitrobentsoehappoa (DTNB) (0,5 mmoolia) 10 (b) riittävästi 100 ml:ksi 0,05-mol. fosfaatti puskurilla, pH 7,2 (reagenssi 1) 4. 2 molaarinen koelääkkeen varastoliuos valmistetaan sopivassa liuottimessa ja riittävään tila- 15 vuuteen 0,5-mmol aari sen DTNB :n kanssa (reagenssi 3). Lääkkeet laimennetaan sarjana (1:10) siten, että loppukonsentraatio (kyvetissä) on 10'4-mo-laarinen ja tutkitaan aktiivisuus. Jos aktiivinen, IC50-arvot määritetään seuraavien konsent-20 raatioiden inhibioivasta aktiivisuudesta.

B. Kudos-preparaatti

Wistar-urosrotilta katkaistaan kaula, aivot poistetaan nopeasti, aivojuoviot leikellään vapaaksi, punnitaan ja homogenoidaan 19 tilavuuteen (noin j*. 25 7 mg proteiinia/ml) 0,05-mol. fosfaattipuskuria, pH

7,2, käyttämällä Potter-Elvehjem-homogenisaattoria. 25 mikrolitran erä homogenaattia lisätään 1 ml:aan väliainetta tai koelääkkeen erilaisia konsentraa-tioita ja esi-inkuboidaan 10 minuuttia 37 °C:ssa. 30 C. Koe

Entsyymiaktiivisuus mitataan Beckman DU-50 - spek-trofotometrillä. Tätä menetelmää voidaan käyttää IC50-määrityksiin ja kineettisten vakioiden määrittämiseen.

i m 7 104554

Ins trumentti-asennukset

Kinetics Soft-Pac Module #598273 (10)

Ohjelma #6 Kindata:

Source - Vis 5 Aallonpituus - 412 nm

Sipper - ei lainkaan

Kyvetit - 2 ml:n kyvetit auto-6-näytteenottajaa käyttäen

Nollakoe - 1 kunkin substraattikonsentraation 10 osalta

Intervalliaika - 15 sekuntia (15 tai 30 sekuntia kineettisiä arvoja varten)

Kokonaisaika - 5 minuuttia (5 tai 10 minuuttia kineettisiä arvoja varten) 15 Diagrammi - kyllä

Alue - autoscale

Kulmakerroin - kasvava

Tulokset - kyllä (antaa kulmakertoimen)

Tekijä - 1 20 Reagenssit lisätään nolla- ja näytekyvetteihin seu raavasti :

Nollakoe: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DTNB

0,8 ml puskuri/substraatti Kontrolli: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DTNB/entsyymi :· 25 0,8 ml fosfaattipuskuri/substraatti Lääkeaine: 0,8 ml fosfaattipuskuri/DTNB/lääke- aine/entsyymi 0,8 ml fosfaattipuskuri/substraatti Nollakoearvot määritetään kunkin ajon osalta subs-30 traatin ei-entsymaattisen hydrolyysin kontrol loimiseksi ja nämä arvot vähennetään automaattisesti kindata-ohjelman avulla käytettävissä olevan kinetiikan soft-pac-modulin avulla. Tämä ohjelma laskee myös absorbanssimuutoksen määrän kunkin ky-35 vetin osalta.

8 104554 IC50-määritykse<t:

Substraattikonsentraatio on 10 mmolaarinen laimennettuna 1:2 kokeessa, jolloin loppukonsentraatio on 5 mmolaarinen. DTNB-konsentraatio on 0,5 mmolaari-5 nen, jolloin loppukonsentraatio saadaan 0,25 mmo- laariseksi.

kontrollin lääkeaineen kulmakerroin - kulmakerroin 10 Ehkäisy-% = - = 100 kontrollin kulmakerroin Tämän kokeen tulokset tämän keksinnön tyypillisten yhdisteiden ja physostigmine'n (vertailuyhdiste) osalta on 15 esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1

Aivojen asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuuden ehkäisy 20 Yhdiste Inhiboiva IC50 (pmmoolia) konsentraatio 1-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5- yylimetyylikarbamaatti 6,83 1-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-25 yylifenyylimetyylikarbamaatti 12,84 ,, Physostigmine (vertailuyhdiste) 0,006

Vaikuttavia määriä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle millä tahansa erilaisista 30 menetelmistä, esimerkiksi suun kautta kapseleissa tai tableteissa, parenteraalisesti steriilien liuosten tai ’*«' suspensioiden muodossa, ja eräissä tapauksissa laskimon- f * sisäisesti steriilien liuosten muodossa. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti r 35 hyväksyttävien additiosuolojensa muodossa pyrittäessä stabilisuuteen, kiteyttämisen tarkoituksenmukaisuuteen, 9 104554 parempaan liukoisuuteen ja näiden kaltaisten syiden vuoksi .

Ensisijaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä addi-tiosuoloja ovat suolat epäorgaanisten happojen, kuten 5 kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon ja perkloorihapon kanssa,· sekä orgaanisten happojen, kuten viinihapon, sitruunahapon, etikkahapon, meripihkahapon, maleiinihapon, fumaarihapon ja oksaalihapon kanssa.

10 Kaavan I mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan an taa suun kautta, esimerkiksi inertin laimentimen tai syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa. Ne voivat olla suljettuina gelatiinikapseleihin tai puristettuja tableteiksi. Suun kautta tapahtuvaa antotarkoitusta varten 15 yhdisteitä voidaan sekoittaa täyteaineiden kanssa ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelien, purukumien ja näiden kaltaisten valmisteiden muodossa. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta 20 määrä voi vaihdella riippuen tietystä muodosta ja voi olla tarkoituksenmukaisesti noin 4 - noin 75 % yksikön painosta. Läsnä olevan yhdisteen määrä sellaisessa koostumuksessa on sellainen, että sopiva annostus saavutetaan. Ensisijaisia koostumuksia ja valmisteita valmistetaan :v 25 siten, että suun kautta annettava annosyksikkömuoto sisältää 1,0 - 300 mg aktiivista yhdistettä.

Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja näiden kaltaiset valmisteet voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten mikrokiteistä selluloosaa, tra-30 ganttia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä " .·' tai laktoosia; hajoittavaa ainetta, kuten algiinihappoa, valmistetta Primogel™, maissitärkkelystä ja näiden kal-* täisiä aineita; luistoaineita, kuten magnesiumstearaattia tai valmistetta Sterotex®; liukastavaa ainetta, kuten kol-35 loidista piidioksidia; ja makeutusainetta voidaan myös 10 104554 lisätä, kuten ruokosokeria tai sakkariinia tai makuainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsii-nimaustetta. Annosyksikkömuodon ollessa kapseli, se voi sisältää, edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi, 5 nestemäistä kantajaa, kuten rasvaöljyä. Muut annosyksikkö-muodot voivat sisältää muita erilaisia aineksia, jotka modifioivat annosyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi päällystysaineina. Täten tabletit tai pillerit voivat olla päällystettyjä sokerilla, sellakalla tai muilla syötäviksi 10 kelpaavilla päällystysaineilla. Siirappi voi sisältää, aktiivisten yhdisteiden lisäksi, ruokosokeria makeutusai-neena ja tiettyjä säilytysaineita, väriaineita ja väritys-aineita ja makuaineita. Aineiden, joita käytetään näiden erilaisten yhdistelmien valmistuksessa, on oltava farma-15 seuttisesti puhtaita ja käytettävin määrin ei-toksisia.

Parenteraalista terapeuttista antoa varten aktiiviset yhdisteet voidaan lisätä liuoksen tai suspension joukkoon. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,1 % edellä mainittua yhdistettä, mutta määrä voi olla noin 20 0,5 - 30 % niiden painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä sellaisissa yhdistelmissä on sellainen, että sopiva an-noste saadaan aikaan. Ensisijaisia yhdistelmiä ja valmisteita valmistetaan siten, että parenteraalinen an-nosteyksikkö sisältää 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.

;· 25 Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seu-

raavia aineosia: steriiliä laimenninta kuten vettä injek-tiotarkoituksiin, suolaliuosta, rasvaöljyä, polyetyleeni-glykoleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteerien vastaisia aineita kuten 30 bentsyylialkoholia tai metyyliparabeeneja; antioksidant-v teja kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; ke- T

laatteja muodostavia aineita kuten etyleenidiamiinitetra-etikkahappoa; puskureita kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja; ja aineita osmoottisen paineen säätämi-35 seksi, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraa- ,, 104554 linen valmiste voi olla suljettu ampulleihin, kertakäyttöruiskuihin tai moniannoksisiin pieniin lääkepulloihin, jotka on valmistettu lasista tai muovista.

Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä on lue-5 teltu alla: 1- (4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylimetyyli-karbamaatti; 1- (4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylibutyylikar-bamaatti; 10 1-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylifenyylime- tyylikarbamaatti; 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-yylimetyy-likarbamaatti; 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-yylifenyy-15 limetyylikarbamaatti; 2.3- dihydro-l-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylimetyylikarbamaatti; ja 2.3- dihydro-l-[1-(4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol- 5-yylimetyylikarbamaatti.

20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu celciusasteina (°C) ellei toisin ole mainittu.

Esimerkki 1 1- (4-pyridinyylimetyyli) -lH-indol-5-yylimetyylikar-2 5 bamaatti

Liuokseen, jossa oli 1-(4-pyridinyylimetyyli)-1H-indol-5-olia (2,4 g) 50 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin jauhettua K2C03:a (1,5 g), sen jälkeen metyyli-isosyanaattia (0,65 ml). Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen 30 ympäristön lämpötilassa seos suodatettiin ja suodos haih-*- dutettiin kiinteäksi aineeksi, 3,0 g, sp. 170 °C. Tämä aine eluoitiin silikageelikolonnissa seoksella 2 % meta-nolia/dikloorimetaani korkeapainenestekromatografioimalla (HPLC) ja halutut fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin 35 sitten kuiviin, jolloin saatiin 2,4 g 1-(4-pyridinyylime- m · 104554 12 tyyli)-lH-indol-5-yylimetyylikarbamaattia, kiinteänä aineena, sp. 179 - 180 °C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C16H15N302:

68,31 % C 5,38 % H 14,94 % N

5 saatu: 68,28 % C 5,47 % H 14,97 % n

Esimerkki 2 1- (4-pyridinyylimetyyli) -lH-indol-5-yylibutyylikar-bamaattihydroklroridi

Liuokseen, jossa oli 1-(4-pyridinyylimetyyli)-1H-10 indol-5-olia (3,0 g) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin jauhettua K2C03:a (1,8 g), sen jälkeen butyyli-isosyanaattia (1,5 ml). Neljän tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin öljyksi (~ 4,5 g), joka eluoitiin silikageeliko-15 lonnissa etyyliasetaatti/dikloorimetaani-seoksella (1:1) HPLC:tä käyttäen. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,6 g kiinteätä ainetta, sp. 135 - 137 °C. Tämä aine liuotettiin metanoliin, pH

säädettiin arvoon 1 HCl:n eetteriliuoksella ja laimennet-20 tiin eetterillä. Muodostunut sakka koottiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,0 g 1-(4-pyridinyylimetyyli) -lH-indol-5-yylibutyylikarbamaattihydrokloridia, sp. 230 °C (hajoten).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H21N302 -HCl:

25 63,41 % C 6,16 % H 11,68 % N

saatu: 63,48 % C 6,18 % H 11,68 % N

Esimerkki 3 1-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylifenyylime-tyylikarbamaatti 30 Liuokseen, jossa oli 1-(4-pyridinyylimetyyli)-1H- indol-5-olia (2,2 g) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin jauhettua K2C03:a (1,4 g), sen jälkeen fenyylimetyyli-isosyanaattia (1,2 ml). Kaksikymmentä tuntia ympäristön lämpötilassa sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin, ja 35 suodos haihdutettiin öljyksi, (~ 3,5 g), joka eluoitiin • · 13 104554 silikageelikolonnissa etyyliasetaatti/dikloorimetaani-seoksella (1:1) HPLC:tä käyttäen. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,8 g 1-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylifenyylimetyylikarba-5 maattia, sp. 112 - 114 °C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H19N30:

73,93 % C 5,36 % H 11,76 % N

73,90 % C 5,45 % H 11,68 % N

Esimerkki 4 10 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-yylimetyy- likarbamaatti

Liuokseen, jossa oli 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-olia (2,4 g) 50 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin jauhettua K2C03:a (1,3 g), sen jälkeen metyyli-iso-15 syanaattia (0,53 ml). Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin öljyksi (3,0 g), joka eluoitiin silikageelikolonnissa etyyliasetaatilla HPLC:tä käyttäen. Haluttu fraktio haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,2 g 1-[l-(4-20 pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-yylimetyylikarbamaattia kiinteä aineena, sp. 128 - 129 °C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle

76,56 % C 6,55 % H 12,99 % N

saatu: 70,31 % C 6,42 % H 12,87 % N

25 Esimerkki 5 1-[1-[4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-yylifenyy-limetyylikarbamaatti

Liuokseen, jossa oli 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli)]-lH-indol-5-olia (2,2 g) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, li-30 sättiin jauhettua K2C03:a (1,29 g), sen jälkeen fenyylime-* tyyli-isosyanaattia (1,0 ml). Kaksikymmentä tuntia ympä- ristön lämpötilassa sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin öljyksi (3,3 g), joka eluoitiin silikageelikolonnissa etyyliasetaatti/dikloorime-35 taaniseoksella (1:1) HPLC:tä käyttäen. Haluttu fraktio 14 104554 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,6 g 1-[1-(4-pyri-dinyylibutyyli)]-lH-indol-5-yylifenyylimetyylikarbamaattia kiinteänä aineena, 119 - 121 °C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H25N3O2:

5 75,16 % C 6,31 % H 10,52 % N

saatu 75,11 % C 6,39 % H 10,47 % N 1 · - ψ

Claims (4)

15 104554

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten karbamoyyli-1-(pyridin-5 yylialkyyli)-lH-indoli- ja -indoliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen, geometristen ja optisten isomeerien ja raseemisten seosten valmistamiseksi, L—

15 I 10- *1 jossa kaavassa Rj. on vety tai alempi alkyyli;

20 R4 on alempi alkyyli tai fenyylimetyyli; ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta; tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on ” -O? | (IV) chra Ö , jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on 2 2 R4-N=C=0 • · · 104554 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, emäksen läsnä ollessa sopivassa liuottimessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että isosyanaatti on metyyli-iso- 5 syanaatti, butyyli-isosyanaatti tai fenyylimetyyli-isosyanaatti .

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on kaliumkarbonaatti ja liuotin on tetrahydrofuraani.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1- (4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylimetyylikar-bamaatti, 1- (4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylibutyylikar- 15 bamaatti tai sen hydrokloridi, 1-(4-pyridinyylimetyyli)-lH-indol-5-yylifenyylime-tyylikarbamaatti, 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli) ] -lH-indol-5-yylimetyy-likarbamaatti, tai 20 1-[1-(4-pyridinyylibutyyli) ] -lH-indol-5-yylifenyy- limetyylikarbamaatti. 1 · < 17 104554