FI103478B - Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa vaikuttavan aineen virtausta on suurennettu - Google Patents

Description

103478

Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa vaikuttavan aineen virtausta on suurennettu 5 Tämä keksintö koskee menetelmää transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka on rakenteeltaan kerroksellinen ja koostuu olennaisilta osiltaan vaikuttavaa ainetta läpäisemättömästä taustakerroksesta, vaikuttavaa ainetta sisältävästä, aktivoitavissa olevasta 10 matriisista ja ihon kosteuden läpituloa säätelevästä kerroksesta .

Transdermaaliset terapeuttiset järjestelmät ovat iholle asetettavia, itseliimautuvia lääkevalmisteita, joilla on määrätty antopinta-ala ja jotka luovuttavat ih-15 misen tai eläimen elimistöön lääkeainetta ajallisesti ja määrällisesti säädellyllä tavalla. Tällaisia järjestelmiä, joita kuvaa esimerkiksi Y.W. Chien [Drug Dev. Ind. Pharm.

13 (1987) 589 - 651], on käytetty jo vuosia hoidossa.

Jo käyttöön otettujen transdermaalisten järjestel-20 mien tavanomaisia rakennemuotoja ovat seuraavat: a) rakenne, joka koostuu läpäisemättömästä kantajasta ja toisesta samanaikaisesti lääkeainesäiliönä, koske tusliimana ja ohjausyksikkönä toimivasta kerroksesta, b) rakenne, joka koostuu kantajasta, lääkeainesäi-25 liöstä, säätely-yksiköstä ja liimakerroksesta, jotka on .

fysikaalisesti erotettu toisistaan, c) rakenne, joka koostuu kantajasta ja monikerrok-sesta lääkeainepitoisesta matriisista, jolloin vaikuttavan aineen pitoisuus pienenee kerroksesta toiseen ihoa kohti 30 siirryttäessä, d) kantajasta ja matriisista koostuva rakenne, jos-sa vapautumista säädellään matriisiin dispergoiduilla lääkeainetta sisältävillä mikrokapseleilla.

Näiden järjestelmien terapeuttinen etu perinteisiin 35 antomuotoihin nähden on se, ettei vaikuttavaa ainetta syö- 2 103478 tetä elimistöön sykäyksittään, kuten esimerkiksi otettaessa tabletteja, vaan jatkuvasti.

Siten toisaalta pidennetään lääkeaineen vaikutusaikaa ja toisaalta vältetään pitkälti sivuvaikutukset vält-5 tämällä tarpeettomat pitoisuushuiput veressä.

Koska ihmisen iho ei kuitenkaan ole riittävän läpäisevä kaikkien kyseeseen tulevien lääkeaineiden suhteen, on kaupallisesti saatavissa olevaa tyyppiä olevissa trans-dermaalisissa terapeuttisissa järjestelmissä käytettävissä 10 vain pieni määrä vaikuttavia aineita. On tehty lukuisia yrityksiä ihon luonnollisen läpäisevyyden suurentamiseksi.

Eräs tällainen mahdollisuus on nk. "penetraation voimistajien" käyttö. Niillä tarkoitetaan aineita, jotka ihon mikrorakenteen kanssa tapahtuvan kemiallis-fysikaali-15 sen vuorovaikutuksen kautta saavat aikaan vaikuttavan aineen virtauksen selvän kasvun. Monet näistä aineista vaikuttavat kuitenkin ihoon toksisesti tai aiheuttavat ärsytystiloja. Näiden resorptiota edistävien aineiden vaikutus ei myöskään aina ala tarpeeksi nopeasti, niin että vaiku-20 tusta on vaikea ohjata.

Eräs toinen mahdollisuus on fysikaalisten periaatteiden, kuten esimerkiksi iontoforeesin käyttö. Nämä menetelmät vaativat kuitenkin verrattain kalliita lisälaitteita transdermaalisessa terapeuttisessa järjestelmässä, jot-• 25 ka yleensä tekevät tämän hoitomuodon epätaloudelliseksi.

Eräs periaatteeltaan toinen tapa suurentaa ihon läpäisevyyttä on vaikuttavan aineen termodynaamisen aktiivisuuden suurentaminen. Siihen liittyvien kokeiden ajatuksena on ollut nostaa ulkoa päin vaikuttavaa vaikuttavan 30 aineen pitoisuutta permeaation lisäämiseksi. Näitä pyrkimyksiä rajoittaa se, että vaikuttavan aineen pitoisuutta ei yleensä voida nostaa kyllästyspistettä vastaavaa liukoisuutta suuremmaksi, eikä toisaalta päästä myöskään pidemmälle käyttämällä transdermaalisessa terapeuttisessa 35 järjestelmässä lääkepohjia, joihin vaikuttavaa ainetta 3 103478 liukenee enemmän, koska tällöin täytyy ottaa huomioon Nernstin jakautumislain mukainen jakautumiskertoimen ja liukoisuuden välinen riippuvuus.

Tilapäisesti voi muodostua nk. ylikyllästystiloja, 5 joissa liuenneen vaikuttavan aineen pitoisuus on kylläs-tyspitoisuuden yläpuolella, esimerkiksi kyllästyneen liuoksen jäähtyessä tai tuotteen sisällä olevan vaikuttavan aineen liuetessa uudelleen vesiliukoiseen polymeeriin, kuten kuvaa esimerkiksi Merkle [Pharm. Ind. 42 (1980) 10 1009 - 1018].

Ylikyllästysasteen ja ympäröivän väliaineen viskositeetin mukaan tämä tila voi kestää muutamasta sekunnista useisiin vuosiin. Liimautuvissa polymeerimatriiseissa, joiden viskositeetti on sangen pieni, se on yleensä sta-15 biili korkeintaan joitakin viikkoja. Stabiilin tilan kestoa heikentää ennen kaikkea se mahdollisuus, että läsnä olevat rajapinnat voivat toimia kiteytysmiskeskuksina. Varastoinnin kestävien terapeuttisten järjestelmien, joissa on vaikuttavan aineen ylikylläistä liuosta, valmistus 20 törmää siten mitä suurimpiin vaikeuksiin.

EP-hakemusjulkaisussa 0 186 019 kuvataan, että lisäämällä vedessä turpoavia polymeerejä vaikuttavan aineen liuokseen polymeeriperusmassassa voidaan suurentaa selvästi vapautumisnopeutta tästä massasta valmistetusta trans-: 25 dermaalisesta terapeuttisesta järjestelmästä.

Siinä kuvatussa menetelmässä lisätään vaikuttava aine ja vedessä turpoava lisäaine kuitenkin yhdessä työvaiheessa valmisteeseen, joka koostuu lipofiilisiin liuottimiin valmistetusta perusmassasta, niin että vaikuttavan 30 aineen ohjattu rikastuminen hydrofiilisille alueille ei ole mahdollista. Ihon kosteuden lisäys tapahtuu kontrolloimattomasti .

Jos ylikyllästystila saadaan aikaan vasta lääkemuodon ollessa jo iholla, ei varastointistabiiliusongelmaa 35 luonnollisestikaan esiinny. Coldman et ai. [J. Pharma.

4 103478

Sei. 58 (1969) 1098 - 1102] kuvaavat fluosinolonin resorption voimistamista tekemällä liuotus haihtuvien ja haihtu-mattomien liuottimien seokseen, jolloin helpommin haihtuvan komponentin höyrystyessä muodostuu ylikylläinen liuos, 5 joka johtaa voimistuneeseen ihon läpäisyyn. Rondo et ai. [J. Pharmacobio. Dyn. 10 (1987) 662 - 668] ovat todistaneet nämä ilmiöt nifedipiinillä.

Tämän keksinnön päämääränä oli siten saada aikaan transdermaalinen terapeuttinen järjestelmä, jolla vaikut-10 tavan aineen virtaus on suurempi ja joka on formuloitu varastoinnin kestäväksi, samoin kuin menetelmä sen valmistamiseksi .

Tähän tavoitteeseen päästiin menetelmällä transder-maalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jolla 15 järjestelmällä on kerrosrakenne, joka koostuu olennaisilta osiltaan vaikuttavaa ainetta läpäisemättömästä taustaker-roksesta (11), vaikuttavaa ainetta sisältävästä aktivoitavissa olevasta matriisista (12) ja ihon kosteuden läpitu-loa säätelevästä kerroksesta (13), jolle menetelmälle on 20 tunnusmerkillistä, että matriisi koostuu vesihöyryä läpäisevästä, mutta olennaisilta osiltaan veteen liukenemattomasta ja suurelta osin vaikuttavaa ainetta sisältämättömästä perusmateriaalista (15), johon jaetaan saarekkeita (14) , jotka koostuvat vaikuttavan lääkeaineen kiinteästä : 25 liuoksesta veteen liukenevassa tai vedessä turpoavassa pohjamateriaalissa, ja että matriisi on aktivoitavissa ihon kosteudella, jolloin tapahtuu ihon kosteuden säädelty virtaus matriisiin (12) , ja että saarekkeiden (14) kos-teudenvastaanoton seurauksena tapahtuu systemaattisesti 30 kontrolloitu, kohdistettu ylikyllästyminen vaikuttavan aineen suhteen, joka johtaa voimistuneeseen lääkeaineen vapautumiseen.

Soveltuvia vaikuttavia aineita löytyy seuraavista ryhmistä: parasympatolyytit (esimerkiksi skopolamiini, 35 atropiini ja benaktytsiini), kolinergiset aineet (esimer- 5 103478 kiksi fysostigmiini ja nikotiini), neuroleptiset aineet (esimerkiksi klooripromatsiini ja haloperidoli), monoami-no-oksidaasin estäjät (esimerkiksi tranyylisypromiini ja selegiliini), sympatomimeetit (esimerkiksi efedriini, D-5 norpseudoefedriini, salbutamoli ja fenfluramiini), sympa-tolyytit ja antisympatotoniset aineet (esimerkiksi propa-nololi, timololi, bupranololi, klonidiini, dihydroergota-miini ja nafatsoliini), anksiolyyttiset aineet (esimerkiksi diatsepaami ja triatsolaami), paikallispuudutteet (esi-10 merkiksi lidokaiini), keskushermostoon vaikuttavat anal-geettiset aineet (esimerkiksi fentanyyli ja sufentaniili), reumalääkkeet (esimerkiksi indometasiini, piroksikaami ja lornoksikaami), sydän-verisuonilääkkeet (esimerkiksi gly-serolitrinitraatti, isosorbididinitraatti), estrogeenit, 15 gestageenit ja androgeenit, antihistamiinit (esimerkiksi difenhydramiini, klemastiini ja terfenadiini), prostaglandiini johdannaiset , vitamiinit (esimerkiksi E-vitamiini ja kolekalsiferoli) ja sytostaatit. Lisäksi keksinnön mukaiseen tarkoitukseen soveltuvat muutkin vaikuttavat aineet, 20 jos niiden terapeuttinen vuorokausiannos on alle 50 mg ja ne liukenevat sekä veteen että orgaanisiin liuottimiin.

Matriisin (12, 22) perusmateriaalin (15, 25) aineosina voidaan tässä yhteydessä käyttää polymeerejä, kuten polyisobuteenia, polyvinyylialkoholiestereitä, polyakryy-• ’ 25 li- ja polymetakryylihappoestereitä, luonnonkautsua, sty reeni-, isopreeni- ja styreeni-butadieenipolymeraatteja tai silikonipolymeereja, hartsiaineosia, kuten tyydyttyneitä ja tyydyttymättöiä hiilivetyhartseja, abietyylialko-holin ja β-pineenin johdannaisia, pehmittimiä, kuten ftaa-30 lihappoestereitä, triglyseridejä ja rasvahappoja, samoin kuin monia muita ammattimiehille tuttuja aineita.

Saarekkeiden (14, 24) pohjamateriaalin komponent teina tulee kyseeseen joukko vedessä turpoavia farmaseuttisia apuaineita, kuten esimerkiksi polyvinyylipyrrolido-35 ni, polyakryylihappo, polyvinyylialkoholi, selluloosa ja 6 103478 sen johdannaiset, luonnossa esiintyvät hyytelöintiaineet, kuten agar-agar, guarkumi ja arabikumi sekä myös epäorgaaniset aineet, kuten kaoliini tai bentoniitti.

Ihon puolella olevan, kosteuden matriisiin tuloa 5 säätelevän kerroksen (13, 23) kohdalla on annettava erityistä painoa paksuuden ja käytettävien materiaalien valinnalle, koska nämä molemmat tekijät vaikuttavat yhdessä kosteuden aikaansaaman saarekkeiden (14, 24) turpoamisen etenemiseen ajan funktiona ja määräävät siten sen, missä 10 mitassa ylikyllästymistä tapahtuu. Jos ihon kosteuden tulo tapahtuu liian nopeasti, tapahtuu saarekkeissa ylikylläs-tyminen liian nopeasti ja liian suuressa mitassa, niin että seurauksena on vaikuttavan aineen saostuminen ja siten vapautumisnopeuden putoaminen kyllästymispistettä vas-15 taavalle tasolle. Jos kosteutta diffundoituu liian hitaasti matriisiin, muodostuu ylikyllästystila liian myöhään eikä saarekkeissa oleva vapautuspotentiaali tule optimaalisesti hyödynnetyksi.

Kosteuden kulkeutumista kontrolloivaan kerrokseen 20 (13, 23) soveltuvia peruspolymeereja ovat esimerkiksi po- lyakryylihappoesterit ja polymetakryylihappoesterit, poly-vinyylialkoholi ja sen esterit, polyisobuteeni tai poly-eteeni. Ei ole välttämätöntä, että ihon kosteuden tuloa säätelee käytettävän materiaalin diffuusiokerroin - tuloa : 25 voidaan yhtä hyvin säädellä käytettävän materiaalin huo koisuudella. Kosteuden läpituloa voidaan ohjata myös lisäämällä inerttejä, jauhemaisia lisäaineita, kuten talkkia, kvartsijauhoa, aktiivihiiltä jne.

Peruspolymeerin tai tarkoitukseen sopivien lisäai-30 neiden, kuten esimerkiksi hartsien ja pehmittimien, asianmukaisella valinnalla voidaan keksinnön erityissuoritus-muodossa ihon kosteuden sisääntuloa kontrolloivasta kerroksesta (13, 23) tehdä kosketusliimakerros.

Menetelmä tällaisten järjestelmien valmistamiseksi 35 voidaan toteuttaa erilaisin tavoin.

7 103478

Valmistettaessa saarekkeita (14, 24) täytyy huolehtia vaikuttavan aineen täydellisestä liukenemisesta pohjamateriaaliin, jottei lääkeformulaan tuoda kiteytymiskes-kuksia.

5 Siksi edulliset menetelmät perustuvat vaikuttavan aineen ja apuaineiden liuottamiseen yhdessä tarkoitukseen sopiviin liuottimiin ja sitä seuraavaan kuivaukseen.

Erityisen edullinen on tässä yhteydessä suihkukui-vausmenetelmä, joka on kuivaus- ja hienonnusmenetelmän 10 yhdistelmä, niin että haluttuja hiukkasia saadaan yhdessä työvaiheessa. On kuitenkin myös mahdollista levittää vaikuttavan aineen ja apuaineiden liuos metallivalsseille tai irtoavaksi tehdylle kantajalle, kuivata liuos tällaisena ohuena kerroksena ja jauhaa seos sitten kuivana lukuisin 15 ammattimiesten tuntemin menetelmin.

Eräässä toisessa sopivassa vaihtoehdossa lisätään vaikuttavan aineen ja apuaineiden liuokseen saostavaa ainetta, joka saa aikaan apuaineiden saostumisen ainakin osittain hiukkasmuodossa. Tässä menettelyssä liuennut vai-20 kuttava aine sitoutuu pohjamateriaalihiukkasiin. Kun hiukkaset on erotettu suodattamalla, seulomalla, märkäseulo-malla tai muulla tähän tarkoitukseen sopivalla menetelmällä, ne kuivataan.

Jos pohjamateriaalin hiukkaskokojakautuma on sopiva : 25 jo ennen valmistusta, on myös mahdollista dispergoida nämä hiukkaset vaikuttavan aineen liuokseen ja saada siten aikaan pohjamateriaalin kyllästyminen absorption kautta. Myös tällöin täytyy erotustoimenpiteen, kuten esimerkiksi suodatuksen, seulonnan jne., jälkeen tehdä kuivaus (esi-30 merkiksi ristikko- tai pyörrekerroskuivaus) keksinnön mukaisten saarekkeiden (14, 24) aikaansaamiseksi.

Saarekkeiden hiukkaskoon tulisi olla pienempi kuin matriisin (12, 22) tavoitteena oleva paksuus. Selvästi pienemmät hiukkaskoot ovat edullisia, sillä jakaminen mah-35 dollisimman moniin yksittäisiin osastoihin voi tehokkaasti 8 103478 estää järjestelmän käytön aikana mahdollisesti tapahtuvan kiteytymisen etenemistä.

Tästä syystä hiukkaskoko on korkeintaan 5-20 μτη, edullisesti alle 5 μπκ 5 Vaikuttavan aineen osuus saarekkeiden pohjamate riaalissa on tyypillisesti 5 - 50 % pienempi kuin vaikuttavan aineen kyllästyspitoisuus kuivassa pohjamateriaalissa. Erityisen hauraiden, lasimaisten pohjamateriaalien yhteydessä voidaan ylittää kyllästyspitoisuus jopa noin 10 300 %:lla, koska tällaisissa pohjissa kiteytyminen tapah tuu äärimmäisen hitaasti.

Matriisikerroksen valmistamiseksi voidaan perusmateriaali liuottaa liuottimeen, johon saarekkeiden pohjamateriaali ei liukene, ja dispergoida hiukkaset siihen. Täl-15 lainen suspensio levitetään edullisesti sivelylaitteella irtoavaksi käsitellylle kantajalle, jolla matriisikerros kiinteytetään esimerkiksi kuivaamalla kuumailmavirrassa. Tähän tarkoitukseen soveltuvia liuottimia ovat sopivalla lämpötila-alueella kiehuvat bensiiniseokset, tolueeni, 20 metyleenikloridi ja monet muut lipofiiliset, helposti haihtuvat aineet, jotka eivät juuri vaikuta hydrofiilisten saarekkeiden rakenteeseen.

Liuottimettomat menetelmät soveltuvat erityisesti riittävän lämpöstabiileille vaikuttaville aineille. Perus-: 25 materiaali (15) voidaan saattaa siveltävissä olevaan ti laan esimerkiksi käyttämällä leikkausvoimia ja kuumennusta, vaivata tai sekoittaa joukkoon tarvittava määrä saarekkeita ja antaa massan jäähtyä siveltynä irtoavalle kantajalle .

30 Sekä liuotin- että myös sulatusmenetelmä ovat tar koituksenmukaisia myös ihon kosteuden läpituloa säätelevän « kerroksen (13, 23) valmistamiseen.

Keksinnön erään erityissuoritusmuodon mukaisesti valmistetaan ensin kaksi perusmateriaalikerrosta jollakin 35 edellä kuvatuista menetelmistä - mutta aluksi ilman saa- 9 103478 rekkeita. Molemmat kerrokset koostuvat samasta materiaalista, mutta eivät välttämättä ole yhtä paksuja. Toiselle kerrokselle sirotellaan homogeenisesti (tasainen pinta-kuormitus) siroteltavissa olevia hiukkasmaisia saarekkei-5 ta. Sen jälkeen toinen matriisikerrososa laminoidaan kiinni valssaamalla paineen alaisena. Toimenpidettä voidaan tarvittaessa nopeuttaa käyttämällä lämpöä.

Saarekemateriaalin (pohjamateriaali ja vaikuttava aine) osuus matriisissa riippuu pääasiassa vaikuttavan ai-10 neen osuudesta saarekkeiden pohjamateriaalissa, matriisi-kerroksen paksuudesta ja tarvittavasta vaikuttavan aineen kuormituksesta transdermaalisessa terapeuttisessa järjestelmässä pinta-alayksikköä kohden. Yleensä pyritään osuuteen 0,5 - 70 %, edullisesti 5 - 40 %.

15 Matriisin ja ihon kosteuden läpituloa säätelevän kerroksen yhdistäminen tehdään tarkoituksenmukaisesti la-minointilaitteessa, jossa nämä kaksi kerrosta kiinnitetään kestävästi yhteen käyttämällä painetta. Toimenpiteen tehostamiseen ja nopeuttamiseen voidaan tarvittaessa käyttää 20 lämpöä.

Valmis järjestelmä voidaan varustaa tarttuvalla peitekerroksella. Leikkaaminen tai stanssaaminen haluttuihin geometrisiin muotoihin ja kokoihin tehdään etupäässä suhteessa terapeuttisiin nimellissuureisiin, kuten esimer-; 25 kiksi tavoitteena olevaan vuorokausiannokseen, ihon läpäi sevyyteen ja käyttökohteeksi ajatellun ihoalueen kääre-vuussäteeseen.

Pakkaukseksi soveltuvat erityisesti monikerroksiset, vesihöyrysulkuna toimivat primaaripakkaukset, esimer-30 kiksi polyeteenikopolymeeri-alumiini-paperikomposiitista : valmistetut.

Kuviot 1 ja 2 esittävät keksinnön mukaisen trans-dermaalisen terapeuttisen järjestelmän rakennetta.

10 103478

Kuvioissa

Kuvio 1: (11) taustakerros (12) matriisi saarekkeineen (sulkeumineen) 5 (13) ihoa vasten tuleva, ihon kosteuden läpituloa säätelevä kerros (14) vaikuttavaa ainetta sisältävät saarekkeet (15) matriisin perusmateriaali (16) irrotettavissa oleva suojakerros 10 Kuvio 2: (21) taustakerros (22) matriisi, jossa saarekkeet on järjestetty yhdensuuntaisesti luovutuspinnan kanssa (23) ihoa vasten tuleva, ihon kosteuden läpituloa 15 säätelevä kerros (24) yhteen tasoon järjestetyt vaikuttavaa ainetta sisältävät saarekkeet (25) kahdesta kerroksesta koottu matriisin perusmateriaali 20 (26) irrotettavissa oleva suojakerros.

Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein.

Esimerkki 1

Liuotetaan täydellisesti 250 mg haloperidolia etyyliasetaattiin (25 g) 100 ml:n dekantterilasissa, jossa on f 25 magneettisekoitussauva. Lisätään hitaasti joukkoon 5 g silloitettua polyvinyylipyrrolidonia (hiukkaskoko korkeintaan 150 μιη) ja sekoitetaan suspensiota vielä kaksi tuntia lämpötilassa 22 °C. Turvonneita hiukkasia kuivataan yhdessä niihin tarttuneen liuottimen kanssa ohuena kerroksena 30 silikonikäsitellyllä polyesterikalvolla yksi tunti lämpö- « tilassa 80 °C tuuletetussa lämpökaapissa.

4,3 g siten saatua jauhemaista täytettä (sisältää 205 mg haloperidolia ja 4 095 mg polyvinyylipyrrolidonia), 11 103478 10.0 g lämmöllä vulkanoitavissa olevaa polydimetyy-lisiloksaania ja 3.2 g bensiiniä yhdistetään hitaasti sekoittamalla ulkonäöltään homogeeni-5 seksi massaksi. Tätä massaa sivellään sivelyraakelilla (raon leveys 300 pm) 25 pm:n paksuiselle polyesterikanta-jalle ja silloitetaan ja samalla kuivataan puoli tuntia lämpötilassa 80 °C. Polymeroitunut kerros peitetään sitten sivelyraakelia käyttämällä (rako 100 pm) kaupallisesti 10 saatavissa olevalla silikoniliimamassalla ja kuivataan lopuksi 30 minuuttia ilmassa huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen 10 minuuttia lämpötilassa 50 °C lämpökaapissa.

Esimerkki 2 (Esimerkin 1 vertailuesimerkki) 15 0,205 g haloperidolia, 4,095 g silloitettua polyvinyylipyrrolidonia, 10.0 g lämmöllä vulkanoitavissa olevaa polydimetyy-lisiloksaania ja 3.2 g bensiiniä 20 yhdistetään hitaasti sekoittaen ilmakuplia sisältämättömäksi ulkonäöltään homogeeniseksi massaksi. Jatkokäsittely (sively, silloitus, päällystäminen silikoniliimamassalla ja kuivaus) tehdään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.

Esimerkki 3 : 25 Ihon läpäisyn määrittäminen

Pyöreät palat esimerkkien 1 ja 2 mukaisia formuloita (pinta-ala 2,54 cm2) kiinnitetään keskelle irrotettua hiiren ihon palaa (karvattoman hiiren iho). Ihopalat kiinnitetään permeaatiolaitteeseen, jonka periaatteellista 30 rakennetta kuvaavat esimerkiksi Rondo et ai. [J. Pharma-: cobio.-Dyn. 10 (1987) 662 - 668]. Käytetty kenno sisälsi vastaanottoliuoksena fosfaattipuskuria, jonka pH-arvo oli 5,5 ja sen lämpötila säädettiin arvoon 37,0 °C temperoin-tivaipan avulla.

12 103478

Vapautunut haloperidolimäärä määritettiin korkea-painenestekromatografisesti (käänteisfaasimenetelmä, de-tektointi UV-säteilyllä aallonpituudella 242 nm).

Saatiin seuraavat mittaustulokset: 5 Esimerkki 24 tunnin aikana vapautunut haloperidolimäärä (pg) (pinta-alaa 2,54 cm2 kohden) 1 68 2 36

Esimerkissä 1 kuvatulla keksinnön mukaisella raken-10 teella saadaan siis aikaan vertailuesimerkkiin 2 nähden selvästi voimistunut ihon läpäisy.

«

Claims (18)

103478

1. Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jolla on kerrosrakenne, joka 5 koostuu vaikuttavaa ainetta oleellisesti läpäisemättömästä taustakerroksesta (11), vaikuttavaa ainetta sisältävästä aktivoitavissa olevasta matriisista (12) ja ihon kosteuden läpituloa säätelevästä kerroksesta (13), tunnettu siitä, että käytetään matriisia, joka on aktivoitavissa 10 ihon kosteuden vaikutuksesta ja koostuu vesihöyryä läpäisevästä, veteen oleellisesti liukenemattomasta ja oleellisesti vaikuttavaa ainetta sisältämättömästä perusmateriaalista (15), johon jaetaan saarekkeita (14), jotka koostuvat vaikuttavan lääkeaineen kiinteästä liuoksesta veteen 15 liukenevassa tai vedessä turpoavassa pohjamateriaalissa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saarekkeiden (14) osuus mat-riisikerroksen (12) massasta on 0,5 - 70 %, edullisesti 20 5-40%, ja saarekkeiden (14) hiukkaskoko on 5 - 2 0 μιη, edullisesti alle 5 μπν.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saarekkeet (14, 24) järjeste- : 25 tään perusmateriaaliin (15, 25) luovutuspinnan kanssa yh densuuntaiseen tasoon.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vettä vastaanottavien saarek- 30 keiden (14, 24) pohjamateriaalina käytetään polyvinyylial- *; koholla, polyvinyylipyrrolidonia, polymetakryylihappokopo- lymeereja, polysakkarideja, polyetyleeniglykolia tai näi-. den aineiden homogeenisia seoksia.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans- 35 dermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, 103478 tunnettu siitä, että saarekkeissa (14, 24) käytetään vaikuttavaa ainetta, joka kuuluu antihistamiinien, reumalääkkeiden, opioidien, antikolinergisten aineiden, antisympatotonisten aineiden, steroidihormonien, prosta-5 glandiinien, neuroleptisten aineiden tai amfetamiinijohdannaisten ryhmään.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans-dermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ihon kosteuden läpituloa sää- 10 televällä kerroksella (13, 23) on kosketusliimaominaisuuk-sia.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans-dermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ihon kosteuden läpituloa sää- 15 televä kerros (13, 23) muodostetaan seoksesta, joka sisältää yhtä tai useampaa komponenteista polyisobuteeni, ali-faattiset hiilivetyhartsit, polyakryylihappoesterit ja silikonipolymeerit ja johon lisätään mahdollisesti sopivia lisäaineita, kuten pehmittimiä. 20 8 . Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans- dermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ihon kosteuden läpituloa säätelevään kerrokseen (13, 23), matriisiin (12, 22) tai näihin molempiin kerroksiin lisätään yhtä tai useampaa lisä-: 25 ainetta, jotka suurentavat ihon läpäisevyyttä vaikuttavan aineen suhteen.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans-dermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ihon kosteuden läpituloa sää- 30 televä kerros (13, 23) peitetään varastoinnin ajaksi irrotettavissa olevalla suojakerroksella (16, 26).

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että matriisin (12, 22) ve- 35 teen liukenematon perusmateriaali (15, 25) muodostetaan 103478 olennaisilta osiltaan yhdestä tai useammasta komponentista, joita ovat polyisobuteeni, luonnon tai synteettiset hiilivetyhartsit, styreeni, butadieenikopolymeraatit, po-lyakryylihappoesterit, polyvinyylialkoholiesterit ja sili-5 konipolymeerit.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saarekkeet (14, 24) valmistetaan suihkukuivaamalla vaikuttavan aineen ja kosteut- 10 ta imevän pohjan liuos sopivassa liuottimessa.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saarekkeet (14, 24) valmistetaan kuivaamalla ohuena kerroksena vaikuttavan aineen 15 ja kosteutta imevän pohjan liuos tähän tarkoitukseen sopivassa liuottimessa ja jauhamalla sen jälkeen.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saarekkeet (14, 24) val- 20 mistetaan saostamalla vaikuttavan aineen ja kosteutta imevän pohjan liuoksesta käyttämällä tähän tarkoitukseen sopivaa saostusainetta, johon kosteutta imevä pohja on oleellisesti liukenematon.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä : 25 transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saarekkeiden (14, 24) kuormittaminen vaikuttavalla aineella tehdään kuormittamattomien saarekkeiden suspensiossa sopivassa, vaikuttavaa ainetta liuenneena sisältävässä liuottimessa kiinteä-nes- 30 teabsorption kautta.

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että matriisi (12, 22) tai ihon kosteuden läpituloa säätelevä kerros (13, 23) liuo- 35 tettuna tai suspendoituna sopivaan liuottimeen levitetään 103478 irtoavaksi käsitellylle kantajalle ja liuotin poistetaan sitten kuivaamalla.

16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamisek- 5 si, tunnettu siitä, että matriisi (12, 22) tai ihon kosteuden läpituloa säätelevä kerros (13, 23) tehdään juoksevaksi lämmön avulla ja levitetään tässä tilassa irtoavaksi käsitellylle kantajalle.

17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 10 transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamisek si, tunnettu siitä, että matriisi (12, 22), ihon kosteuden läpituloa säätelevä kerros (13, 23) ja tausta-kerros (11, 21) liitetään pysyvästi yhteen paineen ja/tai lämmön avulla.

18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että matriisi (22) muodostetaan valmistamalla erikseen kaksi samankaltaista, kerrospaksuudeltaan mahdollisesti erilaista perusmateriaaliker-20 rosta (25) , sirottelemalla saarekkeita (24) toiselle näistä kerroksista ja kiinnittämällä sen jälkeen toinen perus-materiaalikerros (25) käyttämällä painetta ja/tai lämpöä. « 17 103478