FI100655B - Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien substituoitujen sykloheksanoli en ja sykloheksyyliamiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien substituoitujen sykloheksanoli en ja sykloheksyyliamiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI100655B FI100655B FI905958A FI905958A FI100655B FI 100655 B FI100655 B FI 100655B FI 905958 A FI905958 A FI 905958A FI 905958 A FI905958 A FI 905958A FI 100655 B FI100655 B FI 100655B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- pyridinyl
- piperazinyl
- cis
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
100655
Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien substituoitujen sykloheksanoiien ja sykloheksyyliamiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, substituoitujen sykloheksanolien ja sykloheksyyliamiinien ja niiden johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia farmaseuttisina aineina. Voidaan myös valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät näitä yhdisteitä ja farmaseuttisen kantoaineen. Tämän keksinnön mukaiset, uudet yhdisteet ovat keskushermostoon vaikuttavia aineita. Tarkemmin sanottuna tämän keksinnön mukaiset, uudet yhdisteet ovat dopaminergisiä aineita.
US-patentissa 4,329,353 esitetään psykotrooppisen ja anti-emeettisen aktiivisuuden omaavina yhdisteinä sarja l-(4-aryylisykloheksyyli)piperidiinejä, jotka voidaan rakenteellisesti esittää kaavalla I
x>v5 jossa Ar1 on aryyli tai 1,3-bentsodioksolyyli; R on vety tai alempialkyyli; R1 on vety, syano, karboksyyli, alempi-alkyylioksikarbonyyli, aryylialempialkyylioksikarbonyyli, aminokarbonyyli, mono- tai di(alempialkyyli)aminokarbonyy-li, mono- tai di(aryylialempialkyyli)aminokarbonyyli, (aryylialempialkyyli)alempialkyyliaminokarbonyyli, hydrok-si, alempialkyylioksi, alempialkyylikarbonyylioksi, for-myyli, alempialkyylikarbonyyli, aryylikarbonyyli, aryyli-alempialkyylikarbonyyli, alempialkyyli, alempialkenyyli, alempialkynyyli tai sykloheksyyli; ja A on kaksiarvoinen ryhmä, jonka kaava (a) on 2 100655
O
Π
^CH-N^NH
& R2 R3 jossa R2 ja R3 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, halogeeni, trifluorimetyyli, alempialkyyli tai alempial-kyylioksi; tai A on kaksiarvoinen ryhmä, jonka kaava (b) on
O
V-N-R«
\ / I
Λ] N— (b)
Ar2 jossa Ar2 on aryyli ja R4 on vety, alempialkyyli, aryyli-alempialkyyli, syanoalempialkyyli, aminoalempialkyyli, mono- tai di(alempialkyyli)aminoalempialkyyli, mono- tai di-(aryylialempialkyyli)aminoalempialkyyli, [(aryylialempial-kyyli)alempialkyyliamino]alempialkyyli, hydroksialempial-kyyli, merkaptoalempialkyyli, alempialkyylioksialempial-kyyli, alempialkyylitioalempialkyyli, aryylioksialempial-kyyli, aryylitioalempialkyyli, aryylialempialkyylioksi-alempialkyyli, aryylialempialkyylitioalempialkyyli tai tähde, jonka kaava on
X
-cnH2n-<Q)p-c-(Y>n-R5 jossa n on 0 tai kokonaisluku 1 - 6, Q on O, S tai NR6, p on 0 tai 1, X on O tai S, R5 on vety, alempialkyyli, aryyli tai aryylialempialkyyli, m on 0 tai 1 ja Y on O, S tai NR6, jossa R6 tarkoittaa samaa kuin edellä Q:n määritelmässä, ja Y on vety, alempialkyyli, aryyli tai aryylialempialkyyli; edellyttäen, että kun YonOjamjap ovat 3 100655 kumpikin l silloin R5 on muu kuin vety, ja edellyttäen, että kun p on 1 silloin n on muu kuin 0; jossa Aryyli valitaan ryhmästä, johon kuuluvat fenyyli, tienyyli, pyrldinyyli, naftalenyyli ja substituoitu fenyyli, mainitun substituoidun fenyylin sisältäessä 1-3 subs-tituenttia, jotka jokainen valitaan toisistaan riippumatta ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, alempialkyyli, alempi-alkyylioksi, fenyylialempialkyylioksi, trifluorimetyyli, nitro, amino ja hydroksi, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereokemiallisesti iso-meeriset muodot.
Belgialaisessa patentissa 790836 esitetään keskushermostoa vaimentavan aktiivisuuden omaavina yhdisteinä joukko 4-al-koksi-4-(substituoitu fenyyli)sykloheksyyliamiineja, joilla on kaava r3o jossa λλλι tarkoittaa cis- tai trans-konfiguraatioa sillä edellytyksellä, että kun R30-sidos on cis aminoryhmän suhteen fenyyli- ja sykloheksyylirenkaat yhdistävä sidos on trans-muodossa ja päinvastoin; R on l-4C-alkyyli, Cl, F,
Br, CF3 tai l-4C-alkoksi; R' on R tai H; Rj^ on H tai 1-4C-alkyyli; R2 on H, l-4C-alkyyli, aroyylialkyyli (monosubsti-tuoitu aryylirenkaassa ryhmällä R tai 6-10C-aryylillä) tai bis-aryylialkyyli (monosubstituoitu renkaassa ryhmällä R' tai 6-10C-aryylillä) tai R! ja R2 yhdessä N-atomin kanssa muodostavat tyydyttyneen heterosyklin, joka on pyrrolidi-no, piperidino, heksametyleeni-imino, morfolino tai pipe-ratsino (mahdollisesti monosubstituoitu); R3 on l-4C-al-kyyli.
Kuitenkaan US-patentissa 4,329,353 esitetyt 1-(4-aryylisyk-loheksyyli)piperidiinit ja BE-patentissa 790836 esitetyt t 4 100655 4- alkoksi-4-(substituoitu fenyyli)sykloheksyyliamiinit eivät kuvaa tai ehdota tässä keksinnössä kuvattujen yhdisteiden rakenteellisten variaatioiden yhdistelmää.
Näin ollen tämän keksinnön kohteena on yhdiste, jonka kaa-Va 1 °n R (CH2)ro—R1 9 (CH2) n i» jossa kaavassa R on -OH tai
O
-N-R , jossa R4 on vety, alempialkyyli tai -C-R* , jossa I ’
H
R4a on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu alempi-alkoksilla tai halogeenilla, alempialkyyli, sykloalkyyli, 2- tai 3-tienyyli, 2- tai 3-pyridinyyli tai 2- tai 3-fu-ryyli, m on 0 tai kokonaisluku 1-2; R1 on vety, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu alempialkoksilla tai halogeenilla, 2-, 3- tai 4-pyridi-nyyli, 2- tai 3-tienyyli tai 2-, 4- tai 5-tiatsolyyli; n on 0 tai kokonaisuluku 1-4; R2 on —t/ \i—R7 tai —t/ —R7 joissa R7 on fenyyli, 2-, 3- tai 4-pyridinyyli tai 4- tai 5- pyrimidinyyli, ja sen vastaavat cis- ja trans-isomeerit ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
5 100655
Dopaminergisinä aineina kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia antipsykoottisina aineina hoidettaessa psykooseja, kuten skitsofreniaa. Ne ovat käyttökelpoisia myös verenpainetta alentavina aineina ja hoidettaessa sairauksia, jotka johtuvat dopaminergisestä aktivaatiosta. Näin ollen tämän keksinnön muita suoritusmuotoja ovat prolaktiinin liikaerityksestä johtuvien olotilojen, joita ovat esimerkiksi maidonvuoto (galactorrhea), kuukautisten puute (amenorrhea) kuukautishäiriöt ja seksuaaliset toimintahäiriöt, ja useiden keskushermostosairauksien, kuten Parkinsonin taudin, Huntingtonin tanssitaudin ja depression, hoito kaavan I mukaisella yhdisteellä. Lisäksi kuten monilla tunnetuilla antipsykoottisilla lääkkeillä, myös näillä yhdistellä on voimakkaat affiniteettiligandit keskushermoston sigma-sitoutumiskohtaan.
Tämän keksinnön kohteena ovat erityisesti menetelmät kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä käsite "alempialkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta hiilivetytähdettä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joita ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek.-bu-' tyyli, isobutyyli, tert.-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli ja vastaavat.
Käsite "sykloalkyyli" tarkoittaa 3- 7-jäsenistä, tyydyttynyttä hiilivetyrengasta ja on esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja vastaava.
"Alempialkoksi" on O-alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten edellä määriteltiin "alempialkyylille".
"Halogeeni" on fluori, kloori, bromi tai jodi.
6 100655 "Alkalimetalli" on jaksollisen järjestelmän ryhmän IA metalli ja esimerkiksi litium, natrium, kalium ja vastaava.
"Maa-alkalimetalli" on jaksollisen järjestelmän ryhmän IIA metalli ja esimerkiksi kalsium, barium, strontium, magnesium ja vastaava.
"Jalometalli" on platina, palladium, rodium, rutenium ja vastaava.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka saadaan myrkyttömien, epäorgaanisten happojen, kuten kloorivety-, typpi-, fosfori-, rikki-, bromivety-, jodivety-, fosfori-hapon ja vastaavien kanssa, sekä suolat, jotka saadaan myrkyttömien, orgaanisten happojen, kuten alifaattisten mono- ja dikarboksyylihappojen, fenyyli-substituoitujen alkaanihappojen, hydroksialkaanihappojen, alkaanidi-happojen, aromaattisten happojen, alifaattisten ja aromaattisten sulfonihappojen, jne. kanssa. Tällaisia suoloja ovat sulfaatti, pyrosulfaatti, bisulfaatti, sulfiitti, bi-sulfiitti, nitraatti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, dive-tyfosfaatti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, bromi-di, jodidi, asetaatti, propionaatti, kaprylaatti, isobuty-raatti, oksalaatti, malonaatti, sukkinaatti, suberaatti, sebasiitti, fumaraatti, maleaatti, mandelaatti, bentsoaat-ti, klooribentsoaatti, metyylibentsoaatti, dinitrobentso-aatti, ftalaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaat-ti, fenyyliasetaatti, sitraatti, laktaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti ja vastaavat. Käyttökelpoisia ovat myös aminohappojen suolat, kuten arginaatti ja vastaavat, ja glukonaatti, galakturonaatti (katso esimerkiksi Berge S.M. et ai., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, Voi. 66, sivut 1-19 (1977)).
Mainittujen emäksisten yhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan saattamalla vapaa emäs kosketukseen riittävän 7 100655 määrän kanssa haluttua happoa suolan valmistamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaa emäs voidaan saada uudestaan saattamalla suola reagoimaan emäksen kanssa ja eristämällä vapaa emäs tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran tietyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukoisuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat ovat ekvivalentteja vastaavan vapaan emäksen kanssa tämän keksinnön tarkoituksiin.
Tämän keksinnön tietyt yhdisteet voivat olla solvatoitu-mattomissa sekä solvatoituneissa muodoissa, mukaan lukien hydratut muodot. Y-leensä solvatoituneet muodot, mukaan lukien hydratut muodot, ovat ekvivalenttisia solvatoitumat-tomiin muotoihin verrattuna ja kuuluvat myös tämän keksinnön piiriin.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla cis- ja trans-isomeerien seoksena tai yksittäisinä cis- ja trans-isomeereina. Isomeerien seos sekä yksittäiset isomeerit kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Erityisen arvokkaita yhdisteitä ovat: 4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]- 1-(2-tienyyli)sykloheksanoli (cis/trans-seos); cis-4-Γ2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli Jetyyli]- 1-(2-tienyyli)sykloheksanoli; trans-4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-1-(2-tienyyli)sykloheksanoli; l-fenyyli-4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]-etyyli]sykloheksanoli (cis/trans-seos); 1-(2-pyridinyyli)-4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-l-piperatsi-nyyli]etyyli]sykloheksanoli (cis/trans-seos); 1-(4-fluorifenyyli)-4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli] etyyli] sykloheksanoli (cis/trans-seos); 8 100655 cis-1-(4-metoksifenyyli)-4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-pipe-rats inyyli ]etyyli]sykloheksanoli; trans-1-(4-metoksifenyyli)-4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-pipe-rats inyyli ]etyyli]sykloheksanoli; 4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-1-(2-tiatsolyyli)sykloheksanoli (cis/trans-seos); 1-(3-pyridinyyli)-4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsi-nyyli]etyyli]sykloheksanoli (cis/trans-seos); cis-1-(2-pyridinyyli)-4-[2-[3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli]etyyli]sykloheksanoli; cis-1-(3-pyridinyyli)-4-[2-[3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H) -pyridinyyli]etyyli]sykloheksanoli; cis-4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)-etyyli]-1-(2-tienyyli)sykloheksanoli; 4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-1-(3-tienyyli)sykloheksanoli (cis/trans-seos); trans-4-[[4-(2-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli]metyyli]- 1-(2-tienyyli)sykloheksanoli; cis-4-[[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]metyyli] -1-(2-tienyyli)sykloheksanoli; trans-1-(2-pyridinyyli)-4-[4-(2-pyrimidinyyli)-1- piperatsinyyli]sykloheksanoli; cis-1-(2-pyridinyyli)-4-[4-(2-pyrimidinyyli)-1- piperatsinyyli]sykloheksanoli; trans-1-(2-pyridinyyli)-4-[4-(2-pyridinyyli)-1- piperatsinyyli]sykloheksanoli; cis-1-(2-pyridinyyli)-4-[4-(2-pyridinyyli)-1- piperatsinyyli]sykloheksanoli; trans-1-(3-pyridinyyli)-4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]sykloheksanoli; cis-l-(3-pyridinyyli)-4-[4-(2-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli]sykloheksanoli; 4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]-1-(2-tienyyli)-sykloheksanoli (cis/trans-seos); t 9 100655 4-[4-(2-pyridinyyli) -1-piperatsinyyli]-1-(3-tienyyli)-sykloheksanoli (cis/trans-seos); trans-1-(4-kloorifenyyli]-4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]sykloheksanoli; cis-1-(4-kloorifenyyli)-4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperats inyyli]sykloheksanoli; 1-(4-metoksifenyyli)-4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]sykloheksanoli; (cis/trans-seos); l-fenyyli-4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]-sykloheksanoli (cis/trans-seos); 4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)-l-(2-pyridinyyli)sykloheksanoli (cis/trans-seos); trans-4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)-1-(3-pyridinyyli)sykloheksanoli; els—4— f3,6-dihydro-4-fenyyli-1(2H)-pyridinyyli]-l-(3-piperatsinyyli)sykloheksanoli: trans-N-[4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]-sykloheksyyli]bentsamidi; trans-N-[4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]-sykloheksyyli]-2-metoksibentsamidi; trans-N-metyyli-N-[4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]-sykloheksyyli]bentsamidi; trans-4-kloori-N-[4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]-sykloheksyyli]bentsamidi; trans-N-[4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]- sykloheksyyli]-2-tiofeenikarboksamidi; trans-N-[4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]- sykloheksyyli]-3-tiofeenikarboksamidi; trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli) - sykloheksyyli]bentsamidi; trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)-sykloheksyyli]-2-tiofeenikarboksamidi; trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli) -sykloheksyyli]-3-tiofeenikarboksamidi; 10 100655 trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)-sykloheksyyli]-3-pyridiinikarboksamidi; trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)-sykloheksyyli]sykloheksaanikarboksamidi; trans-4-metyyli-N-[4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]-sykloheksyyli]bentsamidi; trans-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-sykloheksyyli]bentsamidi; cis-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-sykloheksyyli]bentsamidi; trans-4-metyyli-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-l-piperatsi-nyyli]etyyli]sykloheksyyli]bentsamidi; cls-4-metyyll-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli ]etyyli]sykloheksyyli]bentsamid i; cis-4-kloori-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli ]etyyli]sykloheksyyli]bentsamidi; trans-4-kloori-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-l-piperatsi-nyyli]etyyli]sykloheksyyli]bentsamidi; trans-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]-etyyli]sykloheksyyli]asetamidi; trans-3,4-dikloori-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli ]etyyli]sykloheksyyli]bentsamidi; trans-N-[4-[[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]-metyyli]sykloheksyyli]bentsamidi; els-3,4-dikloori-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli ] etyyli ] sykloheksyyli ] bentsamidi ; trans-4-kloori-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)sykloheksyyli]bentsamidi; trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)-sykloheksyyli]-4-fluoribentsamidi; trans-N-[4-[[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]-metyyli]sykloheksyyli]-3-tiofeenikarboksamidi; trans-4-metoksi-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli ]etyyli]sykloheksyyli]bentsamidi; 11 100655 cis-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-sykloheksyyli]-3-tiofeenikarboksamidi; cis-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-sykloheksyyli]-2-furaanikarboksamidi; cis-4-metoksi-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsi-nyyli]etyyli]sykloheksyyli]bentsamid i; cis-N-[4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyyli-1(2H)-pyridinyyli)-etyyli]sykloheksyyli]bentsamidi; cis-N-Γ4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)-etyyli]sykloheksyyli]-2-tiofeenikarboksamidi; trans-N-f 4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)-etyyli]sykloheksyyli]-2-tiofeenikarboksamidi; trans-N-[4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)-etyyli]sykloheksyyli]bentsamidi; trans-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]- etyyli]sykloheksyyli]-2-tiofeenikarboksamidi ja cis-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]- etyyli]sykloheksyyli]-2-tiofeenikarboksamidi, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuo- la.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita dopaminergisiä aineita. Käytetyt testit osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on dopaminerginen aktiivisuus. Näin kaavan I mukaisilla yhdisteillä testattiin niiden kykyä estää hiirten liikunnallista aktiivisuutta menetelmän mukaan, jonka on kuvannut J.R.McLean et ai., Pharmacoloqy, Biochemistry and Behaviour, Voi. 8, sivut 97-99 (1978); testattiin niin kykyä estää [^H]-spiroperidolin sitoutuminen re-septorikokeessa, jonka on esittänyt D.Grigoriadis ja P. Seeman, Journal of Neurochemistry, Voi. 44, sivut 1925 -1935 (1985); ja niiden kykyä estää dopamiinisynteesiä rotilla menetelmän mukaan, jonka on esittänyt J.R.Walters ja R.H.Roth, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, voi. 296, sivut 5-14 (1976). Edellä esitetyt testimenetelmät liitetään tähän viitteenä. Tulokset taulukossa osoit- 12 100655 tavat kaavan I mukaisten, tyypillisten yhdisteiden dopa-minergisen aktiivisuuden. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sigma-opiaattisitoutumiskohdan ligandeja. Tulokset taulukossa osoittavat [3H]DTG- (ditoluoyyli-guani-diini; sigma-ligandi) sitoutumisen estymisen tyypillisillä, kaavan I mukaisilla yhdisteillä menetelmän mukaan, jonka ovat esittäneet E.Weber et ai., Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, Voi. 83, sivut 8784 -8788 (1986).
1 3 100655 I · Σ
O-PC
H to o o Ω O o v - · LT) VO in
£ -P O
n -h h >—· to
G
O
p · > -P lii O G CU >,>!>,
3 >1 P -P -P
Tl to -H to to to
O -H <D d) O
> G ' σ
H Ή (O Λ G G G
to (O -H i—| \ ·· G ·· G ·· G
D EH Di <#> φ jpo) 6P O
ΙΟΉ £ cj a CJ
to -h CUP r- -h -h m -H
P tö O O O vo £ m p
>>T3 UH P P -P
Ai ·
«o -p a A
G <0 G -h a) * o »e vo G G CH Di co CO co r—j qq H GHH - > v v «.
O' G E -Ή \ <N o <~l i-H »H
o a >1 p σ i—I P P P £
O P tO P
-h ij <d x: o jQ in a g i ω o <d ·
TJ CUP POP
(1) P to c PP<D co vo es rH r- tO 0j G G Σ co ρ vo tjj co p Wpp2 co co es co in
Ό l P E •G 1—1 O >v O
> X Ό P in
o p to CJ -H
G >—> P Q) M
0) o -P Gil w 1 ro i >, to
P P — i i to p >,G
ra iip ti ppp >, ι a ό p ro
Ai — P O Ί1 HP PIP >1 >, <1) POP
3 P CU G I CUP >»—10 G >i.C P 1—'P
E p i ra -~p o >1 p g pp o >,p\ >1P to p CU G GPra OOP CUP to
M >1 I Ai PltO P>itO P —'Ai I >iP
G — Φ >iP to TD >ιΑί P P >1 CS >1 O
C OPJG >1 I Ai P P Q) >,p CO — G —
ra Pp O G—O P O J5 CU >1 --- IP
> P >iP O P X3 >1'—' O I >iP Tf to P
to p >,a PP O cup P es G P —<P p ra a) o G >< p >iP i p a —h >, i o o
«-P O p to P >iA es >, >, i to >1 es P G
10 Ρ Ό ' 1 O G >1 *— >i 10 -viPC —< O to P A Ρ Ρ ΟΡΙΟ ie— '-HO 0) icuto
Ό I P P P Ό ' ' S1 P P I p P s* P A
.. -G -s· >1 >1 app «—«enp es o p i cuo .. >1 — Cu >1 I P P I P >1 i—1 CU I P I Ä i i G ·<#>!>, es to >, ipcs t—i «h o p es p — CU >1 « P G ^ CU— >1 i p
I — to I I G totu III A
to I P p es P Tt CUP to p p G P >i — G ’vr ra i <—· to ipp gi i o p to to ttJv—P to I P to CU I (0 —'—' t|-l >1«—' o p i Q) p -v* ta p i es ppp i >,p o P Ή Cu O ' P OP'— ppp P G P to
E
P o to p ia W G p p co tj< in 14 100655 Σ
I -Ρ C
O to in h 0) o Q · tn io
' *4-) O *—I
ϊ Ή H n M
d o —' -H · * ^ 4-) · I | -V o c ex Ph >, 4-> 3 >i 4-> 4-) ro n M -h to w 1— O -H Q) Q)
~ > d 'Oi C
-H -H (0 M cm e C/3 (0 -H t—I \ · e .· e 3 · ε <H O) dP-H dPd)
3Λ! «J-Η E E C
W Ή Dj 4-) 00 Ph 00 -H
•H <0 O O O <T 4-) oo E
> > Ό VJ r4 -H
-H
-P
M · (0 4-» Qj
M
C <0 C -H
QJ · QJ sto h< C C örl θ' ΙΊ VD σι o '
U P E \ O O O rH
o Λί >1 p en <—I -H 4-> -H E (0
O "H W Ή rH
•H J (D jC O rH
Λ in Q I Σ e i ω ph OJ a) . .pm Ό Dj 44 to i
H O "H d) O
QJ D 10 C rH
4J -H Q) r~ C σ o w Dj d d Σ ·· e to in H to H -rl 2 O 0P QJ »H in
'o i ιΗ ε ή e iH
»C O O ^ *H
> tC Ό 44 in σε
n -H to O -rH
d <—' D 0) H I — rH
0) ·—I to o +4 I -H O I e Ή
M NH O) (U <0 (H
•P — >i tO I D CO O
<0 I >i I dH I C
M C I 10 I Dj OJ Ή l (0 3 —-h <— d — i xi i «h to ε I CO -H ID -H rH o ~ I λ: (N 44 III—ID I-H I H *H ·—i d) M <—1 *0 "D — >.44 Ρπ—Λί i—I -H X!
| UH l-H pH's >τΗ Ph >iiH O
C Ί1 d) O -Ή 44 10| d<Hl0 Ph PH<H
<0 I Di d -H >i d) Ή d) >i r—i C PhAJ
> —-H <0 rH >,—> u| <44 Ρη-Η H+) > <D Ή Dl tO Ph d -H —· H drl Ό dJ CO — (0 Q) i—I I -V 10 >tH i—I to Ή Ph ή *—* -—· to
«44 >, *H dj O d T3 >1-H m ·σ Ph D -H -H O
W Ph I X! QJ QJ -H Phh O -H 44 >irH r—l QJ
-H C^OtO tP D C O 44 D QJ Dj >i pH M
Ό H H H I -H Ph Ή e 0) PH1—1 I >1 >1 I
-d TJHAi 10 D Dj (0 ID E Dj-H M CH 10
' >i -HpH>id O I 44 to I I H '-'-H O C
: D pH tO <0 2<Ν(0Λί H< CN pH I to to tD
• >i d < 1 D rH — D QJ -- pH 4)4) U
Oj-H -H 44 Ή I 0)43 lid <—<101044 I OH\ I D O H<f H I D -Η \
C4 -H >1 tQ ^ <—i-H rH I <— 10 04 QJ 44 tO
— D Ph-H — I ChM 101 I 44 <—< Dj I -H
I pH 44 U I 04 I pH -h|<N (0 I -Η <N U
• Ή Dj QJ iH <—. rH tO Ul<— D H< Dj'-' —
-H O
to D
W d vo cd σ 15 100655 • Σ ι -ρ d Ο ra E-< <D o m in Q · in —+> O ro -vr
ffi -H H
n ra
C
O
—-h · • > -P i i -V O C G, >, >,
-P 2 >i -P -P
•o -n m -h ra ra T~ O -H Q) Q) — > d en
-H Ή (O M C C
ra id ήη\ ·. cj *-d
2 · E rH tn <#> <D <#> <D
2 Λί (D -H E d d ra -h di-P σι -h r~ -h
h ID O O o r> E n F
> > Ό P h
-H
-H
-p Λί ·
id -p a M
d id d -h 0) · <D ao r» m< in oo C d dH Oi 00 VO (N] -r}< H d-HHJ< ' - - v tr 2 E -h \ o o o cm o O M >> p en
H -H -P -H E
o -h ra -h •H J (Dd o Xi in
P
d I H
0) <d ·
Ό Or-P •H O -H
<d p ra d
-P H <D r~- VO VO CM
MQidCS Ί1 in h f—i h H W Ή Ή ^ CO r-H H in n
D I H £ d'-Ό >i O
> £C Ό -P in -H h
n -H W O H rH I
d ·— p ω h o o -h ι
Φ d d rH (N
-p I ID I ID >,— w ι r- ra m >1 ι ι -H -H-H I te Ji I s e! H ro ID I m rH <MOJ<DCHCJ<D<DI I — M M1 -P O — —.d — —Xl IM t—f |
2 1—1 ID d I *—I O IHO | **H IH
E I p ID M* I H M* I rH M" rH -H — I H
IM (D W I H M I H X | >,rH H
H — Or Ai r-H >, —Ή >, o >1 O rH H o _ l-H<D H >, M H >, W P-Pd >1-H d
d H· Or-d -H >i·-· rH >t ·—* ό <D ID >,>ID
ID I I O >1 d -H >id-H >1 W d>iW
> ' - H -H >i<D-H >1 <D rH jd-ΗΛί Ή -P
ID H d Ή >i d Ή >, -H rH <D Ό <D ID - ID 0) I >i W -H I >, -H I >, Ό >1X3 H ·—>x! m
id -P >i*H MO Ό M* -P OM'-Ρ I >,0 p H O O
M >irH Ό) H I <D -H I <D VO d -H >,rH rH <D
-h d >>h ra PO-—· PO·—· --ΗΛί Oi ra
'O H >1- I I >1 P H >iPrl ΓΟΌ >1 I >, >1 I
-fi ό d >1 ra ΟνΌ «H ftOH —h w <m d ra ra >t Ή -H >1 d I >1 >1 I >1 >1 I P — ----H ·—· d
. Ρ Ό -P <0 (N x >, ro Xj >, CM >1-H I ra -H ID
>c*H <D P —H d —Ή d ·—· OrrH M· -P 1—IP
Dtp r-,-Ρ I Ό-H I Ό-H I I >1 «—-ID >,-P
I >i*H \ HIO HIO M1 — >1 IP
H Or-H (Oi IVO-H IVD-H l53d CM Q) d Ml — ι >i*h| w| - p w| - p ralcn <d ·—< Or id h I CM >, Ui H CO >, -Hlro >, Hl —H I H H ui • H — d — U|-—- Or U|·—« Or UI»—I -P M1 Or-P —
E
-rl O
MP O H CM ro H*
W d H H H H H
16 100655 •Σ I ρ c Ο w
Eh Q) O Q · ID —-P u K *H M Ό W
g o — -H ·
• > P · I
-V O G CX >,
-P P >, · -P
<0 ti W -H to Τ' O -H φ ~ > G en P P ID M e
W 10 P H S ·· C
p · £ h en <#p <υ p m io -h e e
to -H CXP (N) -H
-h ro O O o in E
>>O Uh H •H -P
Λί · <0 -p a
M
g <o e -h a) · <d sro C G G P Cn ΓΟ m (NJ o Ή ΠΗΗΛ - > CT 3 ε Ή \ o in O ro O M >1 P en m r—4 i—I Ή -P -H £ /\
0 -H 10 -H
P p 0) X3 O Xl in
Q
g i ω <υ a) ·
Ό CXP P O *P
01 u io e
P P 0) (N O
n ftd e Σ m o P to P p !s (n en Ό I H E ro
X! ·—1 O >i O
> X Ό -P in n P too -p
C ·— U O) H P
<1> OI II
-P l I e! p i p n to pi Q) (0 i I rt to — -P I CU to " p —i-p i i <a —·ρλ! *p i *p i i -p i ίο «h »V *P CX tl) r—1 p p — p i—| P i—i to
P Ρ I X) >ι I O Ρ I O 10) l-P
E >1 p O >1<-‘G P '-' C -— dl Ti <0 i ip Cp m >iP io -p p i p P C —'Λί PPM >τΡ 10 PCX — 0)
_ O) P >1 Ό >iAi C >iAi >1 1 P P Q|P
G Uh p to P >, 0) P >, <D >iP P PPP
ro p ’ p p jC όρχ G i o >, ex o
> to >|P >1 0) O P 0) O P^G >1 I G
ro y gp ex e p p e p ό p ro e p ro ro 0) o p >1 i —'M cp·—>λ; p p to p i to se:+j -po >, <n p >i exp >1 p >ιλ; tj — λ; to <D P H-> — P CO I p to >, >, a) PPQ) p EX® i >1— CM ft g -G P P xi
I >1·—' Ti >,P ->,P I P o >i>iO
-G Ti CXP ·—'CP I G P NOH CX >rP
>i — I P *—*P >1 Ti p >, —-P M I G M
in> ito><-«to>, i£>iniP>i P >i Ti +1 e «—lp e p P 10 — Ό to t i G iroa) iroa) ι p . i p tn Ti p to P p Ti p p to >iP p e p
G·—-to G 0) P ItUP G CXP I p P
ro i p ro ex i to ex i ro i >, to p >i P CM ro P P CM P P CM PCM>1 P >, >,
^ P ·—. p PCX— OCX— P — e υ CX G
P o WP in ίο Γ' ao en W G p p p p p 17 100655 • Σ
I -P c O in El <d o Q · ID —'+> O X -P M n CO
d 0 — -p ·
• > -P
λ: o c ft -p 2 dp <0 το CO -P 1— Ο Ή — > d cn P -H ID a; CO HJ -P <p \ 3 · EH σ>
DAI IOP E CO P ft+J
P <0 o o o
> > Ό p rP
•P
P
-P
-V · (0 -P ft
M
d ro d -p CD · <1) ao d C CP O' ro vo -p d -P I—I pi - v tTD EP\ O <N O r-ι o O AI D> ro ro co
•—I -P -P -P £ Λ A
O 1P CO 1P P ϋ CPC O jQ in
Q
d I ω ο a) ·
T3 Oi-P P O 1P
ω p w d -p -p <u tn o in M ttC d Σ co o in -pw-p-pCZ r— in rp
Oil—I E <n cm f—i
Jd <—>1 O DP O f—i > X Ό -P in d p m o d —1 p <p w a) m -p I o (n m1 I I I m
p —<-P I -P ώ I M
<o i co m1 co ii I ft-, I
M m· -p «—>-p mmiip q) -p .p-Hio
2 I (0 I (0 I fti—I I ft(P ft ft C
ε — p p1 p — -p o ^ -p o I >1 ro -ρφ ia) h ad I ad h >,p
M H a —- ft H I ID -—- I <0 Id-P
Dp-P -P -P -P -H >1 rp 10 PPM ·— a) \ d cp ap I I an cp I m r—\ I p p b ro d I ο >ι I o d — <d >, -—- <u ft -p -p > p p d >h d ppd dp-pjC dp i u ro ro I ro d i ro όρο ch o dpcn rod) P — 10 ft CO -P Dpft -P >,rP a ~—
«-P P -P Λί Ό P Ai P >ιΜ Ό DPAi ft I -P
CO Dpft CD pp 0) >1 d Dp P C Dp Ό ft ft
-P ft DpXC P DP-d ftft CO P P CO -P I O
T3 I Dp O DpDpO ΙΌ·—· DpTD ·—> P ·— d •d cm d iH a d P co ft 1p Q^P "P Dp·ρ ro DP — p Λί I -p Λί -- PP I p I—I ftft 10
I Ό Dp NO > I Dp Dp co Dp Dp i DpAC
pp k -—ft 10 h a >1 — ftDp cm Dp ω I p ι-i I pr-, iid iid — dxl co Dp p p Dp p co cm -p h cm 1p i p o
d ftft 1 ftp d -- co 1 —10 r# BP
ro 1 dp col i >, roi+> coi-p 1—+>41 p cm dp -p cm Dp p p· ro -p p· ro 1 ro Dp • -p —- d ul— d -p —'p 0 1—1 p p1 p co P 0 CO p O <H CM co T}·
W d CM CM CM CM CM
,β 100655 • Σ ι -Ρ α Ο μ Ε-. α) ο Ο. · ιη 1 '-Ρ υ X Ρ Μ Ό Μ
C
Ο —> Ρ · • > -Ρ A O C Cu -Ρ 3 >η ιο τη Μ -η τ- Ο Ρ ~ > c σ> -Η Ρ 10 Α Μ 10 Ρ Ρ \ 3 · EH Dl 3 a: ® ρ ε Μ Ρ Οι-Ρ -Η 10 Ο Ο Ο > > τυ μ ή •Η -Η -Ρ α; · ίο -ρ α Α C (0 C -ρ (D · O) ao en C C C .—I Cn *3" m 00 cd νο H C Ή H - - v σ 3 E -p \ oi O o -H in
O Ai >1 P en (S
H-P+J-H E O -p M P P J (1)£ O jQ in
Q
e ι w 0) O) .
Ό Dj-P
p o "p α) p m e -P -P Q> O O o
B OiC CI O n- VO
Ρ M Ρ Ρ X l— VO VO
Ό I H £ OI ^
X! ‘—1 O >i O
> X Ό -P in
n -P M O
C >—1 P <D M —* — I I .—. | <o m n — w ι -h -p O O X -Ρ O — Ό w 10) l 0) OI P Q) ρ p
-P m I I» -P M ’— >M HP
10 di I IM I H >, I >1 >1 a: ρ p m ^ -ρ ι ι m ι e m >, d 3 di ip e ·—' ίο p >—> q ρ p q qi E I >1 10 I Ρ ΌΡΙΟ Ρ Ό 10 ¢) m P >1 p ^ 0) PPP >,P Ρ »ΜΗ ι q -μ ι d p >i-p >, p -p il — <u \ —'p p >i >i\ q >,\ τί ρ p q ppm p dtp di q m| a> diM ι ι p <0 P-PP PIO IPP IMIP o—o > >i ι ui >1 p q oi m ui ι oi u ppq 10 >,m— >i I 10 —-.ρ tji—ΌΡΙΟ
<0d C — q-~MM I® Il >, >, M
« -P PIP 0) P Ai O Ti pp o Ρ P xi >,A
w ΌΡΡ ΡΡ Φ 0) I—10) p PIP p q <D
ρ Ρ I O Ρ >|X! M I dl o Ό — O ΌΡΧΙ ό p·—>q m >1 o ι Tipq >|p q ι ό o
X3 >(p 10 Ai q Ρ M I di to XiPIO VO P P
>1 C1.P M O P Ai q PIM P >1 M - P A
I >1A -Ρ Ό >T <0 Ρ Ρ A Ό >iA p >1 >1
OI >, <1) (UPMP >, I Q) iqo Cu M
''Ci E Ρ r—>·Ρ >1—x: VO Ρ x! ι ι —»
I Ρ O I >P \ q Ρ o 'ΌΟ M '—' P
•n* M P Ti diP M| QJ P P PPP q x p '-p A —' I >iP P >(A -- P A 10 OI >, I <0 >1 I OI >, ui I >, >, I >, >, P — >, • tj· ρ m p — e — p q m Tj an ppq
E
p o MP in vo oo σ\ WC οι oi oi oi oi 19 100655 • 2
I P C
o to E-> © o Q · in P u X-HH n w d o * *H ·
• > -P I I
ϋο c cu >, >, -P O >1 -P -p ® nl/1 -H W tfl τ~ ο ή <d a) “ > d Cn -H H (O M C d w ro ή h \ · d .· d 2 · EH O' <X> © <#> © d μ «ο -η e c d CO -H Dj-P in ή in ή -H © O O O IDE h £ > > Ό h
-H
-H
-P
λ; · <0 -P cu c <d d ή ©•<1)5(0 ID 00 d d dH O' n oo cn t3< r~- H C Ή Η Λ! - - « * ·.
O' 3 E "H \ ι-H O i—t CN O
o m >, u σ>
Ή -H p -Η E
Ο Ή <0 Ή -h j © x: o X) in Ω d I ω © © · X) Qj-P Ή ο Ή © p to d
-P -H © O O O O O
CO O4 d d S m o co cn -H CO "Η -H 25 CN 00 ID 00 r- X I <—IE —i (N r- -d o >1 o
> CC X P in n -h to O
d ·—1 P © M
© I I -H
P I I -—· I -—- I X
W Ή -Η Ή >1 Ή >, -H I
•H HP H >, H >, IE >i-rH
© >,>, >iin >,10 CN (0 I >,T3
At >,04 >,Αί >Λ! —' I CO CN C H
2 Cl C© d© IH+J— -HE
E © no Ή -d H X H Ν' 10 d I 10 ©
*P — X O X O X *—«Ρ © N< -p CO
H II Hi—I H H "H I © ,Q I—I © p
N< H -H PA! PA! £ N< P — I P G
C I I H >1 >1 >>,© ·—< © H N1 © © © 0—0 a, w o*tn tn I o.h α,Χ) > P H d I 1 1 I ·—>P 55 H >, I H <—>
© X H © CN -H CN H d I O, >1 55 O4H
© © >,>iW H H © H I CO I I H
m -Ρ Λ >iA! I >1 I >,X) H HA! H H >, W H d © N· >*H N· >|-H >, I © Ρ I >, ή x -h x ^dx ' d to >,—λ o — co X IXO IHH I -H A! 4-1 H O OHA! •C VO-HH Ν' Μ E Ν' 10 O ©HrH H H ©
>> 'PA! 1—‘"P © 1—'-P -P E >iA! A! >,X
CO >, >, I © CO I©© I >, >1 I >, 0 — O4to 2 ρ-μ ^ p E 55 dm ν' d «h II— I O d I © I I -Η Γ—. I -H A! Ν' — H ID 0,0 CO O4CN CO X H CO X >1 I ÄH d-HjQ d-HI d -H H d H CO M CN > © Οι'—I © O4'—> © P >1 © p —
ΉI — >, P I -H Pl-H p >, >, p >, -tH
^ OH d 4->r4H P I—I 1—I +1 dd P QjH
•H O
WP O O ι-H CN CO
W d co Ν' Ν’ N* N" 20 100655 • Σ I 4-> G Ο in Eh <D O Q · tn -η-p a
K -H M
n in
C
O
•— -H · • > -P i i i i ^ O C Ot -P 3 >1 -P -P -P 4-> (0 τι ω ή en w in tn τ- o -h a) Φ <d a) ~ > G en
-H -H (0 A G e C C
(0 O -H H \ ·· C ·· C ·· C ·· C
3 * EH Dl dC <D dPO) dPO) <#> φ
®-H E G G G G
M -H CU-P in-H S' *H 00 -H CS -H
-h ro O O o oi E r- £ οοε r^E
>>TJ UH
H
Ή -p A · ro -p cu
A
G ro e -h Φ · Φ JTO <n vo m r~~ G G GH Dl N r-H CS es •H G H H Ji * *· v v
Oi 3 G H O O o o es o a >, p en i—I Ή -P -H £
O -H W -H
•h j <d .e o ja in o g i ω Φ <d ·
Ό CU-P H O *H
0) p in e -P -H <D O o O O o m DiC G Σ N vo o o> o -HW-H-H55in m oi yj
Ό I ·—I E CS •G '—1 O >1 O
> se Ό +j tn -H
n H BQ -H -h -h Ό
G ·— tn <1) H ό Ό Ό -H
Φ -HI I -H I -H I E
+* ElO lOElOElOro tn ro <u i—i (Df—iro cl> .—i ro ®h m
-H IIM MH A Mh A W UH A W Mh A A
ro >OJ< I Sh I ShA I ShA I Sh O
A >i>h o -s· tn s' m o s> in o s mjd 3 GAJ3 I — I —Xl | —Xl I — u E -H Sh P o -H O -H P O -H P o -H ro ό w ro ph ph ro uh «o phj; n -H -—A Ό >1 Ό >ιΛ! Ό ShA Ό >1-Η
Ρ -Η -Η SH SH >1 >1·Η >1 SH-H >1 Sh G
G Sh .H e G G H G e G G e G G G H
•0 O-ι SH (D -Η-ΗΌ -H -H Φ -H -H Φ H H H
> I Sh Φ ooh OOH) roro 0) ΌΌΌ
ro <SGMh I -H E I -H Mh I-HMH I -H -H
ro <d —-h o vo p ro vo p o vo p o vopp « -p I W -H '>B1 - >1-H v >,-H v Sh >1
tn s' -P -P co CU-P ro CU-P ro Qi-P ro CU CU
h *—*<0 1 —' I G -—' I I — I I — I I
Ό I Pcs i — O) i -es i —co i —eo
G! S<<DI s< KXi SK i s-SCi S-SCI
·· Sh ·— CU—· —*es i— —'es <— t_.es·—· —.es ·—·
I Ή -H I ‘—'H | -— Ή | — -H | —--H
Z CU I—I 55·—IrH Z Ή r-I 2 H H ^ H H
I I >1 I I SH I I Sh I I Sh IIGh en ή Sh w-hsh tn -h Sh en -h Sh in -h sh G i tn G Ή in G Ή in g<hw gh m ro <—ά ro Sh.*: ro sha ro sha ro sha Ρ-ΗΦ P Sh tl) P Sh Φ p Sh Φ p sh tl)
• +>HG -P CG -P CG +j CG H CG
E
-H O
tn P s vo r-~ oo σ H G s* s' s s* s' 21 100655 • Σ I Ρ c o m Εη φ o Q · tn —P u X P H n tn l__4
G
O
— -H ·
• > -P I I
Ai o c a > >, i -p 3 >1 -P 4-» >,
ionin -h tn tn -P
*r- O -H φ φ m — > G en Φ -h -h ro λ; e g
tn ro ρ ρ \ -·α · G GG
P · Εη σι <#> φ dpro ·· φ
3^Φ·ΗΕ G G dP G
W -H CUP Γ" -H VO -H P
•H ro O O O ω P m g o E
> > T3 P Ή -H
•H
-P
Ai · ro -p a
Ai g ro e -h
Φ · Φ *0 VO r-H
C ΰ CH Dl H rH in I—| P G Ρ P Ai - -
Eh\ h o rj· o
O Ai >1 P en i—l P Ρ P E O "H Ui -H
•H J φ JG O Xl to
Q
g i ω φ Φ · Ό CUP POP Φ P Ui e -P p Φ o o o o to CU G G Σ O -vr oo en P 10 Ρ Ρ Z ID vd· Csl esi Ό I P E >—11 ro ΐ "O >i o
> X Ό P tn n P w CJ
G '—· P Φ M Φ I I
-P i O m i i ω Φ p a; >, i —« i P 4-1 Ai O I >|P >|P | P —1
ro I >,X) P P Ό >H vf MP
Ai sd« t0 Ρ Ό Φ P G >v ·—-P P
G i ro p <-i e p >,p i ro >1 E o P Ai p p ro Ό P Ό CM p >,
p P P >tP Ui P φ P I—I φ W
M Ό >1 G CU >ip P <—>E l CU Ai >1 >1 ro i >i e >|P ro τι· -h φ G jG g ro <n g Φ cup tn «—. cux: ro p p m “P xj i >,p i i o > ΌΌΑί i tn >—> esi >, e zpp ro ιρφ »ipp ^g o) i i Ai «o Φ iopjg >— ro p i p x p — >,
ui P v >ι O I P >1 Ί1 M ^ PPM
W CO CUP <N Φ >, ^p p >tp <—>
P s-lAi ·—' CU 10 I (0 P >, >iP
'Ό I — >. I P Ai <N P >, p >,P
Ä ^ X 10 vf Di(D ν_,φ>, φ G >iP
>, ν—ΟΊ ·—’ ·—· I si I CU to EP >ιΌ I s— P IPO O' P Ai ΙΌΡΡ X p p zip — cu φ -jp o e i i >i i —Ai i i x: i p ·—> ro tn p up to p >i z p o to >p to G P to Ό CP (0 IIP G CUP P to >iAi p ro >,<—> toi—Ai ro i >,g p >ι Φ E p >iP p p >1 P Cl >, φ ^ p G x! ro pgp u|p tn p g x> P o to P O esi m ·νί< W G tn un in in » 22 1 0 0 6 5 5 • Σ I -Ρ C Ο to H CU o Q · tn •—'-p o
X -H M n CO
C
O
- -H ·
• > -P I
y o c di >,
-P 3 >1 -P
<0 -n CO -H (/) Τ' O -H Q) — > c en •H -H ID Λ! e CO CO -H ,—I \ ·
3 · E Ή σ> ,JP CD
3 M (0 -H £ e
CO -H Dj-P t— P
-H (0 O O O oo E
> > Ό P —i Ή
•H
P
· (0 -P CL, Λί
C <0 e -H
<U · 0) «3 O »—i ro C C C P en n in o P C P <—I Λί v v < O" 3 E -P > KO o o O M > P en (—I Ή -P P £ O Ή CO -H •H J C)JS O Xl tn
Q
e i w CD tD · τι α,-ρ
-H O P 0) p CO C
-Ρ Ή <D O O O
M CCC C Σ ti es CS
P CO Ρ Ρ X CD KO KO
Ό I P £ P
x: '-o >1 o >ÄO-P tn
i -P M U I
G<—'PCDM I ι p i -p e—i
<U ·—> '—'Tl ·—«Ό -H
-Ρ -Ρ Ρ Ρ I Ρ p rP
CO IP HE (SHE >1 -P <N > I >, CO —' tö I >, ID - >i CS>,C0 I >i (0 -P 4-> M 1C —C-P S’ C -Ρ Ό tl· 3 S" -p I P C «—P C P —i
£ — CO S’ CO tl· I CO tl· P -P -P
i -p i —+) xi es -p ja >,p ό
M (S (0 '—> I (0 ·—1 ·—. <0 ·— Cl >,P
’—1 P -P es ρ p 1 P -p 1 >, £ C I tl· P — (DP S’ tl· «p (S e (0 to S< Oi > I ft>t ^Q|>1 P 4->
> — P >. S’ P > I -P > I CO CD
to I ftco ‘—Oi CO XQcCO S’ -P CO
totu Zij* 1 1 pc 1 1 m --(010 *2 -Ρ I P Cl· 2 P CD HH CD I p ·—·
co pix: 1 1 x: pix: estu-P
-Ρ Ή — O -P — O 0—0 «— Oj<—I
Ό >ιΡ Ρ Ρ -P 1—I O P I—1 I -P > x: >H^p ορλ; ηηλ; s> cu >
> -P >1 O >, > M >>, —I M
Cl· >i C0 -Ρ Ή > CO I >1 C0 I hm EC·—>£^C·—•S’C'-’XICD I *P *P (0 I Ρ "Ρ I "P -p 1 -—- e
S’ Ό <H C0 S* Ό i—I COTJH CO H O
I P >,4-1 I P > e -P > CHH
to P > e col P > (0 P > (0 >Λ^ -P >-P tl· P >-P P >-P P > > • υ o, cd x ui a ai +j atD -pcco £ P o to p tn 10 r-~ cd WC m tn tn tn 23 100655 • Σ
I Ρ c ϋ tn η ω o o · ID
—p o
S3 -H H o (O
G
O
— -H .
• > P -I I
λ: o g a >, >,
P 3 >i P P
<0 1-1 ω H M M
τ- O P 0) Q) “ > G O' -h -h ro .v G g
M ®ΉΗ\ ·· G ·· G
3 · E P CT> JP Oi dPQ) 3 λ; ro -h g g g
W -H dl Ρ I" P VO P
ρ ro O O O ε m E
> > Ό P p P
-H
p λ: · ro p d λ; G ro g P d) · ro an
G G C P en o rH
P G Ρ Ρ Λ: - «· - tJi 3 E p \ ρ cn
ΟΛ >iM O' P
ρ ρ ρ ρ ε
o ρ ω p P J OÄ O X3 ID
P
e i ω Q) Q) .
Ό dP POP d) Ui M e Ρ P <D o W d G G Σ 00 P tn Ρ Ρ 2 ΟΊ
'O I p E
X3 •-’O >1 O >ΪΌΡ ID I
n p tn U i G ·— Ui d> M PP II ·—i | 0) i ρ ό — O i p >, P >,p p p 0) ρ >,1
w E ΡΛ! <p >, PP
p i e ro >, >, i >i i ro e ro cn p tn >i cn ·<* -ρ ^ <d Λί ·—* tn p G *—h iti) i p ro
3 ipcpp o —p OPP
E n1 ro o ό ρ ΜΡΌ ui >-, o •—'MP P >, ΌΡΡ Ό >p
m i d) — u >, >i >i ε >, G P
2 CUP >iP X! >1 ro X! P I
C iPP d 0) ρ p g tn ρ ό cn
ro P d >1 I e Ό Ό P P OPI
> M I >1 (N ·—lp I Ό G I Ui «—· ro O p tn —'ρ ε vo p d) vo >,p <0 d) O I M I P ro * Ui X> v ϋ,,—ι >ΐ Ρ Ρ-—0) Ρ >! tn m >, e—I m I >·,
tn A!PX3 ^ >,P — dP
ρ ppo ·—> G C iiP i 53 tn p Ό Ό >iP IPd) <N — >, CN <N Ό x3 i >ιΛί tn xi *—>53 >1 i—i·—· o) p
>1 <f G > *— P <—> i <n tn i h x: E
'p tn i ro ρ p Pioro po—· 5 up . p ro *—·ρ p tn IPP I d) >i I IJG I PXJt
w up tn d >i 2 p o 2 >i >i O
G >i >i CP tn IPP i >, tn -Q
ro d>i ro d>i Μ|>.Λί tnlG·—’»n u i p ui i d> p >i >i p ro p ro • poro ρ p x! ole tn ul<p p .v P o tn Ui CTi o tn o W G id vo vo t" 24 100655
•Σ I -Ρ c Ο to Eh CD O G · ID
'-p a
X Ή tH
n to c 0 — -H ·
• > -P · I I I I
a o c a >, >, >, >,
-P P >1 · -P -P -P 4J
co -n to -h to to to to 1— Ο -H (1) at 0) m ~ > G cn •η ή ιο λ c g c c to to ή I—I \ -a ·· a ·· c .. c 3 · E Ή Cn CD dP CD dP<D dCO)
C G G G
C0 -Η G-P ON -H Ν' Ή VO -H f—l-rH
H to O O o r-~ £ co E me > > T> Ρ H c
•H
tH
-P
A · fo-p a At G (0 C -h
CD · CD ΛΌ I—( t^- ON
G G C i Cn <n cn o vo •H C Ή I—I A v v v
tJ3E-H\0 O O rH
O A >, P cn rH -Η -Ρ -H E O H to H h j αιχ; o xt to Ω G I ω CD 0) ·
Ό CU-P •Η Ο Ή CD P to C
Ρ Ή CD O O O O
CO Gi CCS Ή O CN VO
•H 10 Η Ή 2 (Ί i—( CN tj·
*2 · Ή E rH
JG <—> O >, o > X Ό -P m 1 H too
G Ρ CD Η -H
Cl) Ό -Ρ I I -H I I ||
CO vr I -vf E >i*H >1 -H
•P I I O I I (0 I >1 G >tG
(0 O^-H o —- CO -H -p <D -PCD
A p-H-P ρ -η -Ρ Ό CD CD I CD CD
P 03 rH I Odd -H r—,V|_| -h ,— ε >i>iCN >1 >1 CD Ρ -Η Ο ΌΗ o
Pd I -G ^iX) PvH Ή -H I—I -H
Μ Ή C ' -H G r—’ Οι >-i-P p >,-p 'Ό-Η-Η Ό Ή -H I >i I >i>il
G I Ό rH I Ό Ή CN G <N Qj G CN
(0 VO -H >, VO Ή >i ·—--H I I -H I
> - Ρ >ι·Η ' P >, I CO '— CN tO ·—'
*0 CD >, t0 TJ CO >, t0 Η1 -Ρ Ή —--P -H
<0 CD — DcA -H ftA ·—- (0 rH | (0 ·—I
« -Ρ I I CD E I 1 CD ΙΡ>ι H* P >i W CN — Xi (0 CN —-X: CN CD >i <—I CD >i Ή 1 1X O 10 ’—' X O *—* G C0 Ή I Oc CO Ή Ό I CN rH A I CNH Ι-ΗΑΌ CN-HAT3
X5 —AO vfwA cfftaid t-iftHH
>1 —"H >iX) 1—· rH >, <— I -G E I I X E
I I 10 P IIC0 IHOca vfH O ID
Z -H r—> (0 Z -H r—i Z I H CO '—1 I rH tO
I Ή Ή A I HH I —AA I —A A CO >iH -H tO >if—I CO Ή >ι O Z Ή >i O
G >t >i G G >i >i G H CO Xl I I—I to XI
to G >1 CD (0 G >1 CO >1«—' P to I >1 r—< p P CD -P CD P CD -Ρ P >1-H (0 -h| >1-H (0
• -P Mh CD Μη -Ρ <4H CD -P G -H A ulCH A
H O
10 P h CN co W G c-~ r~ r-' 25 100655
Yhdiste, jonka kaava I on R (CH2)m—R1
P
(CH2)n l i jonka substituenttien merkitykset on esitetty edellä, ja sen vastaavat cis- ja trans-isomeerit tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava II on
A
Φ <CH2) n R2 26 100655
Yhdiste, jonka kaava If on NH2 0 (CH2)n R2
If jossa n on 0 tai kokonaisluku 1-4; R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen vastaavat cis- ja trans-isomeerit tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava Hb on
,OH
N
Φ <CH2)n l
Hb jossa R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan metallihydridin, kuten esimerkiksi litiumalu-miinihydridin ja vastaavan, sekä liuottimen, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanin ja vastaavan, kanssa tai vaihtoehtoisesti yhdiste käsitellään vedyllä katalyytin, kuten jalometallin, esimerkiksi platinan, palladiumin, rodiumin, ruteniumin, näiden johdannaisten ja vastaavien, läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan If mukaisen yhdisteen cis-ja trans-isomeerien noin l:l-seos, joka voidaan haluttaessa erottaa yksittäisiksi cis- ja trans-isomeereiksi tavanomaisilla menetelmillä, kuten esimerkiksi jakokiteytyksel-lä, kromatografisesti ja vastaavia menetelmiä käyttäen.
Yhdiste, jonka kaava Ig on 27 100655
O
H
NH-C—R4a Φ (CH2)n ig jossa R4a tarkoittaa samaa kuin edellä, n on 0 tai kokonaisluku l - 4, ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen vastaavat cis- ja trans-isomeerit tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola voidaan valmistaa saattamalla kaavan If mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava XIX on
O
R4a-C-L XIX
jossa L on halogeeni tai poistoryhmä, kuten esimerkiksi CH3S020-, para-CH^CgH^SOpO- ja vastaava ja R4a tarkoittaa samaa kuin edellä, emäksen, kuten esimerkiksi trietyyli-amiinin, pyridiinin ja vastaavan, ja liuottimen, kuten esimerkiksi dikloorimetaanin ja vastaavan, läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Ig mukainen yhdiste.
Kaavan III ja kaavan XIX mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne on mahdollista valmistaa alalla tunnettuja menetelmiä käyttäen.
Kaavan I mukainen yhdiste voi olla cis- tai trans-isomee-rien seoksena tai erillisenä cis- ja trans-isomeerinä.
Näin ollen tämän keksinnön eräänä toisena kohteena on, että kaavan I mukaisten cis- ja trans-isomeerien seos voidaan erottaa yksittäiseksi cis- tai trans-isomeeriksi tavanomaisella menetelmällä, kuten esimerkiksi jakokiteytyk-sellä, kromatografisesti ja vastaavalla tavalla.
28 100655 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja annostaa useilla erilaisilla oraalisilla ja parenteraali-silla annosmuodoilla. Alan ammattimiehille on selvää, että seuraavat annostusmuodot voivat sisältää aktiivisena komponenttina joko kaavan I mukaisen yhdisteen tai kaavan I mukaisen yhdisteen, vastaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.
Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tämän keksinnön yhdisteistä farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteämuotoi-sia valmisteita ovat jauheet, tabletit, pillerit, kapselit, tärkkelyskapselit, suppositoriot ja hajoavat rakeet. Kiinteä kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myös laimennusaineina, makuaineina, liukoiseksi tekevinä aineina, voiteluaineina, suspendoivina aineina, sideaineina, säilöntäaineina, tablettia hajottavina aineina tai kapseloivana aineena.
Jauheissa kantoaine on hienojakoinen, kiinteä aine, joka on sekoitettu hienojakoisen aktiivisen komponentin kanssa.
Tableteissa aktiivinen komponentti on sekoitettu tarvittavat sitovat ominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suhteissa ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon.
Jauheet ja tabletit sisältävät suositeltavasti 5-10 %:sta - noin 70 %:iin aktiivista yhdistettä. Sopivia kantoainei-ta ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, liivate, tragantti, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyli-selluloosa, alhaalla sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Käsite "valmiste" sisältää aktiivisen yhdisteen ja kanto-aineena käytetyn kapselointiaineen yhdistelmän kapselin muodostamiseksi, jossa aktiivinen komponentti, muiden kan-toaineiden kanssa tai ilman, on ympäröity kantoaineella, 29 100655 joka on siten yhteydessä siihen. Sama koskee myös tärkke-lyskapseleita ja pastilleja.
Tabletteja, jauheita, kapseleita, pillereitä, tärkkelys-kapseleita ja pastilleja voidaan käyttää oraaliseen annostukseen sopivina, kiinteinä annosmuotoina.
Suppositorioiden valmistamiseksi alhaalla sulava vaha, kuten rasvahappoglyseridien seos tai kaakaovoi, sulatetaan ensin ja siihen dispergoidaan aktiivinen komponentti sekoittamalla homogeenisesti. Sula, homogeeninen seos kaadetaan sen jälkeen sopivan kokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä, jolloin ne muuttuvat kiinteäksi.
Nestemäisiä valmisteita ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot, esimerkiksi vesi tai vesipropyleeni-glykoliliuokset Parenteraaliseen injektioon nestemäiset valmisteet voidaan valmistaa myös liuoksena vesipitoiseen polyetyleeniglyko-liliuokseen.
Oraaliseen käyttöön sopivat, vesipitoiset liuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen komponentti veteen ja lisäämällä haluttaessa sopivia väriaineita, makuaineita, stabiloivia aineita ja sakeuttamisaineita.
Oraaliseen käyttöön sopivat, vesipitoiset suspensiot voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiivinen komponentti veteen yhdessä viskoosisen aineen, t.s. luonnon tai synteettisten kumien, hartsien, metyyliselluloo-san, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden, hyvin tunnettujen suspendoivien aineiden kanssa.
Kysymykseen tulevat myös kiinteämuotoiset valmisteet, jotka on tarkoitettu muutettavaksi juuri ennen käyttöä nestemäisiksi valmisteiksi oraaliseen annostukseen. Tällaisia nestemäisiä muotoja ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot.
30 100655 Nämä valmisteet voivat sisältää aktiivisen komponentin lisäksi väriaineita, makuaineita, stabiloimisaineita, puskureita, keinotekoisia ja luonnon makeutusaineita, disper-goivia aineita, sakeuttamisaineita, liukoiseksi tekeviä aineita ja vastaavia.
Mieluimmin farmaseuttinen valmiste on yksikköannosmuodos-sa. Sellaisessa muodossa valmiste on edelleen jaettu yk-sikköannoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiivista komponenttia. Yksikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisältäessä erilaiset määrät valmistetta, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita ja jauheita pienpulloissa tai ampulleissa. Yksikköannosmuoto voi olla myös itse kapseli, tabletti, tärkkelyskapseli tai pastilli, tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näitä pakattuja muotoja.
Aktiiviaineen määrää yksikköannosvalmisteessa voidaan vaihdella tai sitä voidaan säätää 1 mg:sta 1000 mg:aan, mieluimmin 10 mg:sta - 100 mg:aan tietyn annostuksen ja aktiivisen komponentin tehon mukaan. Koostumus voi myös haluttaessa sisältää muita, yhteensopivia, terapeuttisia aineita.
Terapeuttisessa käytössä antipsykoottisinä aineina, yhdisteitä annostetaan siten, että alkuannos on noin 1 mg -noin 50 mg kiloa kohti päivittäin. Päivittäinen annos, joka on noin 5 mg:sta - noin 25 mg:aan/kg, on edullinen. Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaiden vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä. Sopivan annoksen määrittäminen tietyssä ti-‘ lanteessa on alan ammattimiehen tehtävissä. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka ovat vähemmän kuin yhdisteen optimiannos. Sen jälkeen annosta lisätään vähän kerrallaan, kunnes optimivaikutus niissä olosuhteissa saavutetaan. Mukavuussyistä päivän kokonaisannos voi- 31 100655 daan haluttaessa jakaa ja annostaa annoksissa päivän aikana.
Seuraavat, ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat keksijöiden edullisia menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
ESIMERKKI 1 JA ESIMERKKI 2 cls- ja trans-l-(4-kloorlfenyyli)-4-(4-(2-pyrldlnyyli)- 1-plperatsinyyll1sykloheksanoll
Liuos, jossa on 5,74 g l-bromi-4-klooribentseeniä 100 ml: ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, jäähdytetään -78 eC:seen typpiatmosfäärissä. Lisätään tipoittain ruiskun avulla n-butyylilitiumia (18,75 ml 1,6 M heksaaniliuosta). Muodostunutta suspensiota sekoitetaan -78 eC:ssa 1 tunti. Tähän liuokseen lisätään lisäyssuppilosta liuos, jossa on 5,19 g 4-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]sykloheksanonia (esimerkki A) 175 ml:ssa tetrahydrofuraania. Ketonin lisäys kestää noin 15 minuuttia. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja reaktio sammutetaan 50 ml:11a ammoniumklo-ridin kyllästettyä liuosta. Tetrahydrofuraani haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan veteen/dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan pii-happogeelillä käyttäen eluointiaineena seosta, jossa on 3 % metanolia ja 97 % dikloorimetaania. Tässä liuotinsystee-missä vähemmän polaarinen isomeeri on trans-i-(4-kloori-fenyyli)-4-[4-(2-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli]sykloheksa-noli, joka sisältää kloroformia 0,15 molekyyliä; sul.p. 224-225 eC (esimerkki 1), ja polaarisempi komponentti on identifioitu cls-1-(4-kloorifenyyli)-4-[4-(2-pyridinyyli)- 1-piperatsinyyli]sykloheksanoliksi; sul.p. 183-185 °C (esimerkki la).
t 32 100655
Menetelmällä, joka on analoginen esimerkin 1 ja esimerkin la kanssa, valmistetaan, käyttämällä sopivia lähtöaineita, seuraavassa esitetyt, vastaavat, kaavan I mukaiset yhdisteet (esimerkit 2 - 30): ESIMERKKI 2 4-Γ 2-Γ 4-(2-pyrldinyyll)-1-piperatslnyyli1 etyyli 1-1-(2-tienyyll)sykloheksanoll, (cls/trans-seos), sisältää 0,33 molekyyliä kloroformia; sul.p. 124-140 °C.
ESIMERKKI 3 c is—4 —r 2-f 4-(2-pyridlnyyll)-1-piperatsinyyl11etyyli 1- 1-(2-tienyyll)sykloheksanoli, hemihydraatti; sul.p. 151 -154 °C.
ESIMERKKI 4 trans-4-f 2-Γ 4-(2-pyridlnyyll)-1-plperatslnyyli1etyyli1- 1-(2-tienyyli)sykloheksanoli; sul.p. 108-109 eC.
ESIMERKKI 5 l-fenyyli-4-Γ 2-Γ 4-(2-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli1-etyyli 1sykloheksanoli, (cis/trans-seos), sisältää 0,1 molekyyliä vettä; sul.p. 158-163 °C.
ESIMERKKI 6 1-(2-pyridinyyli)-4-Γ 2-Γ 4-(2-pyrldlnyyll)-1-plperatslnyyli 1etyyli 1sykloheksanoli, (cis/trans-seos), sisältää 0,25 molekyyliä vettä; sul.p. 100-105 °C.
ESIMERKKI 7 33 100655 1-(4-fluorlfenyyll)-4-Γ 2-Γ 4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsl-nyyli1etyyli1sykloheksanoii, (cis/trans-seos), sul.p.
171-177 °C.
ESIMERKKI 8 cls-1-(4-metokslfenyyll)-4-f 2-Γ 4-(2-pyrldlnyyll)-1-plpe-ratslnyyll1etyyli 1sykloheksanoli, sisältää 0,2 molekyyliä vettä, sul.p. 142-144 eC.
ESIMERKKI 9 4-f 2-f 4-(2-pyridinyyli)-l-piperatslnyyll)etyyli 1-1-(2-tiatsolyyli)sykloheksanoli, (cis/trans-seos), sisältää 0,75 molekyyliä kloroformia, sul.p. 65-80 eC.
ESIMERKKI 10 1-(3-pyrldlnyyll)-4-f 2— Γ 4—(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyy-li1etyyli 1sykloheksanoli, (cis/trans-seos), sisältää 0,2 molekyyliä vettä, sul.p. 128-148 eC.
ESIMERKKI 11 cis-1-(2-pyrldinyyli)-4-Γ 2-Γ 3,6-dihydro-4-fenyvli-l(2H)-pyridinyyliletyylilsykloheksanoli, sul.p. 153-156 °C.
ESIMERKKI 12 cis-1-(3-pyridinyyli)-4-Γ 2-Γ 3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H) -pyridinyyli1etyyli 1sykloheksanoli, sul.p. 160-163 "C.
ESIMERKKI 13 34 100655 cis-4-Γ 2-(3,6-dihydro-4-fenyyll-l(2H)-pyridlnyyll)-etyyli1-1-(2-tienyyli)sykloheksanoli, sisältää 0,1 molekyyliä vettä, sul.p. 164-170 eC.
ESIMERKKI 14 4-Γ 2-f 4-(2-pyrldinyyli)-1-piperatslnyyll1etyyli1-1-(3-tienyyli)sykloheksanoli, (cis/trans-seos), sisältää 0,2 molekyyliä vettä, sul.p. 115-129 eC.
ESIMERKKI 15 trans-1-(4-metoksifenyyli)-4-Γ 2— Γ 4—(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli1 etyyli 1sykloheksanoli, sisältää 0,2 molekyyliä vettä, sul.p. 127-131 °C.
ESIMERKKI 16 trans-4-Γ Γ4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyliImetyyli1- 1-(2-tienyyli)sykloheksanoli, sul.p. 50-52 °C.
ESIMERKKI 17 cis-4-f Γ4-(2-pyridinyyll)-1-piperatslnyyllImetyyli1-1-(2-tlenyyli)sykloheksanolin trihydrokloridi, sisältää 2,5 molekyyliä vettä, sul.p. 114-117 eC.
ESIMERKKI 18 trans-1-(2-pyrldinyyli)-4-Γ 4-(2-pyrimidinyyll)-1-piperatsinyyli 1sykloheksanoli, sul.p. 240-242 °C.
ESIMERKKI 19 35 100655 cls-1-(2-pyridinyyli)-4-f 4-(2-pyrlmidinyyll)-1-piperat-slnyyll1sykloheksanolin trlhydrokloridi, sisältää 3,5 molekyyliä vettä, sul.p. 138-140 °C.
ESIMERKKI 20 trans-1-(2-pyrldlnyyll)-4-Γ4-(2-pyridlnyyli)-l-piperatsl-nyyli1sykloheksanoli, sisältää 0,25 molekyyliä vettä, sul.p. 86-93 eC.
ESIMERKKI 21 cls-1-(2-pyridinyyll)-4-Γ 4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsi-nyy1i1sykloheksanoli, sisältää 0,4 molekyyliä vettä, sul.p. 130-134 eC.
ESIMERKKI 22 trans-1-(3-pyrldinyyli)-4-f 4-(2-pyridlnyyli)-l-plperatsi-nyyli1sykloheksanoli, sul.p. 153-158 eC.
ESIMERKKI 23 cis-1-(3-pyrldlnyyll)-4-Γ 4-(2-pyrldinyyli)-1-piperatsi-nyyli1sykloheksanolin hemlhydraattl, sul.p. 175-179 °C.
ESIMERKKI 24 4-f 4-(2-pyridinyyli)-1-piperatslnyyli1-1-(2-tienyyli)-sykloheksanoli, (cis/trans-seos), sul.p. 130-135 °C.
ESIMERKKI 25 36 100655 4-f 4-(2-pyrldlnyyll)-1-piperatslnyyli1-1-(3-tlenyyll)-sykloheksanoll, (cis/trans-seos), sul.p. 140-155 eC.
ESIMERKKI 26 1-(4-metoksifenyyli)-4-Γ 4-(2-pyrldlnyyll)-1-plperatsl-nyyll1sykloheksanoll, (cls/trans-seos), sul.p. 154-157 °C.
ESIMERKKI 27 l-fenyyli-4-f 4-(2-pyrldlnyyli)-l-piperatsinyyli1sykloheksanoll, (cls/trans-seos), sisältää 0,25 molekyyliä vettä, sul.p. 164-172 eC.
ESIMERKKI 28 4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyrldinyyli)-1-(2-pyridi-nyyli)sykloheksanoll, (cis/trans-seos), sul.p. 157-159 eC.
ESIMERKKI 29 trans-4-(3,6-dihydro-4-fenyyll-l(2H)-pyridinyyll)-1-(3-pyridlnyyli)sykloheksanoll, sul.p. 124-125 °C.
ESIMERKKI 30 cis-4-Γ 3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyll1-1-(3-pyridinyyli)sykloheksanoll, sul.p. 199-200 eC.
* ESIMERKKI 31 1a 31a 37 100655 (cls)- 1a (trans)-4-Γ4-(2-pyridlnyyll)-l-piperatsinyyli1-sykloheksyyllamllnl
Suspensio, jossa on 15,0 g 4-[4-(2-pyridinyyli)-l-pipe-ratsinyyli]sykloheksanonin oksiimia (esimerkki B) 300 ml: ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytetään jäähauteessa.
Tähän suspensioon lisätään pienissä erissä 5,7 g litium-alumiinihydridiä 30 minuutin kuluessa. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Kolvi jäähdytetään jäähauteessa ja reaktio sammutetaan lisäämällä varovasti 6 ml vettä, jonka jälkeen 6 ml 15%:ista natriumhydroksidi-liuosta vedessä ja lopuksi 12 ml vettä. Suolat suodatetaan Celiten läpi ja pestään toistuvasti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt suodokset kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin jäljelle jää 15 g puoli-kiinteää jäännöstä, joka muodostuu noin yhtä suurista määristä cis- ja trans-4-[4-(2-pyridlnyyli)-1-piperatsinyyll]-sykloheksyyliamiinia. Isomeerit erotetaan keskipaineisella nestekromatografiällä (medium pressure liquid chromatography = MPLC): cis—4— f 4—(2-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli]sykloheksyyli-amiini, sul.p. 120-125 *C (esimerkki 31).
trans-4-[4-(2-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli]sykloheksyyli-amiini, sul.p. >250 °C (esimerkki 31a).
Esimerkin 31 ja 31a mukaisella menetelmällä käyttäen sopivia lähtöaineta valmistetaan seuraavat, kaavan I mukaiset vastaavat yhdisteet (esimerkit 32-38): ESIMERKKI 32 cis-4-(3,6-dihydro-4-fenyyll-l(2H)-pyridinyyli)syklo-heksyyliamiini, sul.p. 97,7-98,7 "C.
trans-4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)syklo- heksyyliamiinl, sul.p. 105,6-106,5 eC.
ESIMERKKI 33 38 100655 ESIMERKKI 34 cls- ja trans-4-fr4-(2-pyrldlnyyll)-l-plperatslnyyll1-metyyli1sykloheksyyliamllnl.
ESIMERKKI 35 cls—4-f 2-Γ 4-(2-pyrldinyyll)-1-plperatslnyyll1etyyli1-sykloheksyyliamllnl, sul.p. 78-79 eC.
ESIMERKKI 36 trans-4-f 2-[4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli1etyyli]-sykloheksyyliamllnl, sul.p. 82-84 *C.
ESIMERKKI 37 cls- ja trans-4-Γ2-(3,6-dihydro-4-fenyvli-l(2H)-pyridinyyli )etyyli 1sykloheksyyliamiini.
ESIMERKKI 38 cis- ja trans-4-r2-r3,6-dlhydro-4-(2-pyridinyyll)-l(2H)-pyridinyyli1etyyli1sykloheksyyliamllnl.
ESIMERKKI 39 39 100655 trans-N-f 4-Γ 4-(2-pyridlnyyll)-1-piperatsinyyli1syklo-heksyyll1bentsamldi
Liuokseen, jossa on 5,8 g trans-4-f4-(2-pyrldinyyli)-1-piperatsinyyli]sykloheksyyliamiinia (esimerkki 31a) 100 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 4 ml trietyyliamiinia ja 2,84 ml bentsoyylikloridia. Reaktioseosta keitetään palautus jäähdyttäen typpiatmosfäärissä 1 tunti. Lisätään kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Jonkin verran tuotetta erottuu liuoksesta tässä vaiheessa ja se eristetään suodattamalla. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan, saadaan 5,2 g trans-N-Γ4-f4-(2-pyridinyyli)-1-pipe-ratsinyyli]sykloheksyyli]bentsamidia, sul.p. 241-244 eC.
Menetelmässä, joka on analoginen esimerkin 39 kanssa, käytetään sopivia lähtöaineita ja valmistetaan vastaavat, kaavan I mukaiset yhdisteet. Tietyissä esimerkeissä lähtöaineena käytetään cis- ja trans-isomeerien seosta ja vastaavat kaavan I mukaiset cis- ja trans-isomeerit voidaan erottaa MPLCrllä käyttäen eluointiin 3%:ista metanolia di-kloorimetaanissa, tai jakokiteytyksellä. Näin valmistetaan seuraavat esimerkit 40-74: ESIMERKKI 40 trans-N-f 4-f 4-(2-pyridlnyyli)-1-piperatsinyyll1syklo-heksyylilbentsamidl, sul.p. 241-244 °C.
ESIMERKKI 41 trans-N-Γ 4-Γ 4-(2-pyridinyyli)-l-piperatsinyyliTsyklo-heksyyli1-2-metoksibentsamidi, sul.p. 128-133 eC.
ESIMERKKI 42 40 100655 trans-N-metyyll-N-Γ 4-Γ 4-(2-pyridinyyli)-1-plperatsinyyli Ί-sykloheksyyllIbentsamidi, sul.p. 176-179 *C.
ESIMERKKI 43 trans-4-kloori-N-f 4-Γ 4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli1-sykloheksyyll1bentsamldi, sul.p. 281-284 eC.
ESIMERKKI 44 trans-N-Γ 4 — Γ 4 —(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]syklo-heksyyli1-2-tlofeenikarboksamidi, sul.p. 255-258 °C.
ESIMERKKI 45 trans-N-Γ4-Γ4-(2-pyrldlnyyli)-1-plperatsinyylllsyklo-heksyyli1-3-tiofeenikarboksamldi, sul.p. 250-256 °C.
ESIMERKKI 46 trans-N-Γ 4-(3,6-dlhydro-4-fenyyli-l(2H)-pyrldinyyll)-sykloheksyyll1bentsamldi, sul.p. 238-240 °C.
ESIMERKKI 47 trans-N-f 4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)-sykloheksyyli1-2-tiofeenikarboksamldi, sul.p. 221-222 °C.
ESIMERKKI 48 trans-N-Γ 4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)-sykloheksyyll1-3-tiofeenikarboksamldi, sul.p. 236,5 - 237,8 °C.
trans-N-Γ 4-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridlnyyli)- sykloheksyyli1-3-pyridlinikarboksamidl, sul.p. 230-231 °C.
ESIMERKKI 49 41 100655 ESIMERKKI 50 trans-N-Γ4-(3,6-dlhydro-4-fenyyll-l(2H)-pyridlnyyli)-sykloheksyyli1sykloheksaanlkarboksamldi, sul.p. 220 -221 eC.
ESIMERKKI 51 trans-4-metyyll-N-Γ 4-Γ 4-(2-pyrldlnyyll)-1-piperatsinyyll1-sykloheksyyli1bentsamidi, sul.p. 240-242 °C.
ESIMERKKI 52 trans-N-f 4-f 2-f 4-(2-pyridlnyyll)-1-plperatslnyyll1-etyyli1sykloheksyyli1bentsamidi, sul.p. 206-210 eC.
ESIMERKKI 53 cls-N-r 4-Γ 2-f 4-(2-pyrldlnyyll)-l-piperatslnyvli1etyyli 1-sykloheksyyli1bentsamidi, sul.p. 150-154 eC.
ESIMERKKI 54 trans-4-tnetyyli-N- Γ 4— Γ 2— Γ 4— (2-pyridlnyyll) -1-piperatsi-nyyli1etyyli 1sykloheksyyli1bentsamidi, sul.p. 220-223 °C.
ESIMERKKI 55 cis-4-metyyli-N-f 4-Γ 2-f 4-(2-pyridinyyll)-1-piperatsl-nyyllΊetyyli1sykloheksyyli1bentsamidi, sul.p. 153-155 °C.
ESIMERKKI 56 42 100655 cis-4-kloori-N-Γ 4-Γ 2-Γ 4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsi-nyyll1etyyli 1sykloheksyyll1bentsamldl, sul.p. 149-151 eC.
ESIMERKKI 57 trans-4-kloorl-N-Γ 4— Γ 2— Γ 4—(2-pyrldlnyyll)-1-plperatsi-nyyll1etyyli1sykloheksyyll1bentsamldl, sul.p. 228-231 eC.
ESIMERKKI 58 trans-N-Γ 4— Γ 2— Γ 4—(2-pyrldinyyll)-l-plperatslnyyll1-etyyli1sykloheksyyll1asetamidl, sul.p. 188-190 °C.
ESIMERKKI 59 trans-3,4-dlkloorl-N-f 4-f 2-Γ 4-(2-pyrldlnyyli)-1-pipe-ratslnyyli1etyyliIsykloheksyylnbentsamldl, sul.p. 219 -221 eC.
ESIMERKKI 60 trans-N-f 4-f Γ4-(2-pyridinyyli)-1-plperatsinyylilmetyyli1-sykloheksyyll1bentsamidi, sul.p. 206-208 °C.
ESIMERKKI 61 cls-3,4-dlkloori-N-Γ 4-f 2— Γ 4-(2-pvridinyyll)-1-piperatsl-nyyli1etyyli 1sykloheksyyllΊbentsamidi, sul.p. 151-153 °C.
ESIMERKKI 62 trans-4-kloori-N-[4-(3,6-dlhydro-4-fenvvll-l(2H)-pyridlnyyli)sykloheksyyll1bentsamidi, sul.p. 260-261 ®C.
trans-N-Γ 4-(3,6-dlhydro-4-fenyyli-l(2H)-pyrldinyyll)- sykloheksyyli1-4-fluoribentsamidi, sul.p. 235-236 eC.
ESIMERKKI 63 43 100655 ESIMERKKI 64 trans-N-Γ 4-Γ Γ4-(2-pyrldinyyll)-1-piperatsinyylilmetyyli1-sykloheksyyli1-3-tiofeenikarboksamidl, sul.p. 201-203 eC.
ESIMERKKI 65 trans-4-metoksl-N-f 4-Γ 2-Γ 4-(2-pyridlnyyli)-1-piperatsl-nyyll1etyyli1sykloheksyyli1bentsamldi, sul.p. 215-217 eC.
ESIMERKKI 66 cls-N-f 4-Γ 2-Γ 4-(2-pyrldinyyli)-l-plperatslnyyllletyyli1-sykloheksyyli1-3-tiofeenikarboksamidl, sul.p. 188-200 °C.
ESIMERKKI 67 cis-N-Γ 4-Γ 2-Γ 4-(2-pyrldlnyyli)-1-piperatslnyyllletyyli1-sykloheksyyli1-2-furaanikarboksamidi, sul.p. 140-143 °C.
ESIMERKKI 68 cis-4-metoksi-N-f 4-f 2-f 4-(2-pyridinyyli)-1-plperatsi-nyyli1etyyli 1sykloheksyyli1bentsamldi, sul.p. 125-130 °C.
ESIMERKKI 69 cis-N-f4-f2-(3,6-dihydro-4-fenyyli-l(2H)-pyridlnyyli)-etyyli 1sykloheksyyli1bentsamidi, sul.p. 130-133 °C.
ESIMERKKI 70 44 100655 cls-N-Γ 4-Γ 2-(3,6-dlhydro-4-fenyyll-l(2H)-pyrldlnyyli)-etyyli1sykloheksyyll1-2-tiofeenikarboksamldl, sul.p.
122-124 °C.
ESIMERKKI 71 trans-N-Γ 4— Γ 2—(3,6-dlhydro-4-fenyyli-l(2H)-pyrldlnyyli)-etyyli 1sykloheksyyli1-2-tlofeenikarboksamidl, sul.p. 211 -215 °C.
ESIMERKKI 72 trans-N- Γ 4-Γ 2-(3,6-dlhydro-4-fenyyli-l(2H)-pyrldlnyyli)-etyyli1sykloheksyyli1bentsamldi, sul.p. 219-224 eC.
ESIMERKKI 73 trans-N-f 4-Γ 2-Γ 4-(2-pyridinyyli)-1-piperatslnyyll1-etyyli 1sykloheksyyli-! -2-tiofeenikarboksamidi, sul.p. 207 -208 eC.
ESIMERKKI 74 cis-N-f 4-Γ 2-Γ 4-(2-pyrldinyyli)-1-plperatsinyyll1etyyli]-sykloheksyyli1-2-tiofeenlkarboksamidi, sul.p. 187-189 eC.
45 100655
LÄHTÖAINEIDEN VALMISTUS ESIMERKKI A
4-f 4-(2-pyrldinyyll)-1-plperatsinyyllIsykloheksanoni
Liuosta, jossa on 1,4-sykloheksaanidionin monoetyleenike-taalia (50,0 g), 1-(2-pyridyyli)piperatsiinia (52,16 g) ja p-tolueeniosulfonihappoa (0,5 g) 500 ml:ssa tolueenia, keitetään palautusjäähdyttäen käyttäen Dean-Stark-lukkoa, kunnes teoreettinen määrä vettä on kerääntynyt (noin 4 tuntia). Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 750 ml:aan metanolia. Tämä liuos jäähdytetään jäähau-teessa ja siihen lisätään pienissä erissä 2 minuutin kuluessa natriumsyanoboorihydridiä (30,1 g). Muodostunutta suspensiota sekoitetaan mekaanisesti ja siihen lisätään tipoittain seuraavan 30 minuutin kuluessa niin paljon konsentroitua kloorivetyhappoa, että reaktioseoksen pH pysyy arvossa noin 4. Liuotin poistetaan tyhjössä, jäljelle jää puolikiinteä jäännös, joka liuotetaan hyvin ilmastoidussa vetokaapissa 300 ml:aan kloorivetyhapon 10%:ista liuosta. Tämä liuos laimennetaan yhtä suurella tilavuudella asetonia ja keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seoksen haihtuvat komponentit poistetaan tyhjössä ja jäännös jäähdytetään jäähauteessa ja tehdään emäksiseksi konsentroidulla ammoniumhydroksidilla. Valkoinen, kiinteä aine, joka muodostuu, kiteytetään uudestaan etyyliasetaatti/heptaa-nista, saadaan 52,4 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. on 142-144 eC.
ESIMERKKI B
46 100655 4-Γ 4-(2-pyrldinyyli)-1-piperatsinyyll1sykloheksanonin okslimi
Liuos, jossa on 45,0 g 4-[4-(2-pyridinyyli)-l-piperatsi-nyyli]sykloheksanonia (esimerkki A) 350 ml:ssa absoluuttista etanolia, käsitellään 13,55 g:11a hydroksyyliamiinin hydrokloridia ja 19,7 g:11a trietyyliamiinia. Liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen valkoinen, kiinteä aine suodatetaan ja pestään useita kertoja etyyliasetaatilla. Kiinteä aine kuivataan tyhjössä ja sen todetaan olevan otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. on 186-189 °C (37,8 g).
Esimerkin B menetelmän kanssa analogisella menetelmällä, käyttäen sopivia lähtöaineita, valmistetaan seuraavat, vastaavat oksiimit (esimerkit C-G):
ESIMERKKI C
4-(3,6-dihydro-4-fenvvli-l(2H)-pvridinyyli)syklo-heksanonin oksiimi, sul.p. 185-186 eC.
ESIMERKKI D
4-Γ f 4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyliTmetyyliTsyklo-heksanonin oksiimi.
ESIMERKKI E
4-f 2-Γ 4-(2-pyridinyyll)-l-piperatslnyyli1etyylilsyklo-heksanonin oksiimi, sul.p. 165-175 ®C.
ESIMERKKI F
47 100655 4-Γ 2-(3,6-dihydro-4-fenyyll-I(2H)-pyridinyyli1 etyyli 1-sykloheksanonln oksliml/ sul.p. 165-173 eC.
ESIMERKKI G
4-Γ 2-f 3,6-dihydro-4-(2-pyrldlnyvll)-1(2H1-pyridinyyli1-etyyli]sykloheksanonln oksiiml, sul.p. 172-179 °C.
Claims (2)
- 48 100655
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44690189 | 1989-12-06 | ||
| US07/446,901 US4957921A (en) | 1989-12-06 | 1989-12-06 | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| US07/517,913 US5047406A (en) | 1989-12-06 | 1990-05-02 | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| US51791390 | 1990-05-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905958A0 FI905958A0 (fi) | 1990-12-03 |
| FI905958A FI905958A (fi) | 1991-06-07 |
| FI100655B true FI100655B (fi) | 1998-01-30 |
Family
ID=27034787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905958A FI100655B (fi) | 1989-12-06 | 1990-12-03 | Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien substituoitujen sykloheksanoli en ja sykloheksyyliamiinien valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047406A (fi) |
| EP (1) | EP0431580B1 (fi) |
| JP (2) | JP2967943B2 (fi) |
| KR (1) | KR0171404B1 (fi) |
| AT (1) | ATE119522T1 (fi) |
| AU (1) | AU628694B2 (fi) |
| CA (1) | CA2031588C (fi) |
| DE (1) | DE69017606T2 (fi) |
| DK (1) | DK0431580T3 (fi) |
| ES (1) | ES2070253T3 (fi) |
| FI (1) | FI100655B (fi) |
| IE (1) | IE66740B1 (fi) |
| MY (1) | MY107728A (fi) |
| NO (1) | NO178262C (fi) |
| NZ (1) | NZ236335A (fi) |
| PT (1) | PT96085B (fi) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA929008B (en) * | 1991-12-13 | 1993-05-21 | Bristol Myers Squibb Co | Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols. |
| DE69227042T3 (de) * | 1991-12-31 | 2006-07-27 | Zymogenetics, Inc., Seattle | Verfahren und zusammensetzungen zur verminderung von blutverlust |
| CA2091204C (en) * | 1992-03-11 | 1997-04-08 | Ronald J. Mattson | Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes |
| CN1047594C (zh) * | 1993-01-02 | 1999-12-22 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 哌嗪基或哌啶基环己醇、其制法和用途 |
| GB9300194D0 (en) * | 1993-01-06 | 1993-03-03 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| AU6859096A (en) * | 1995-09-22 | 1997-04-09 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents |
| GB9708805D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| EP0983244A1 (en) * | 1997-05-03 | 2000-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors |
| WO1999025345A1 (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Merck & Co., Inc. | Alpha-1a adrenergic receptor antagonists |
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9821978D0 (en) * | 1998-10-08 | 1998-12-02 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| CN1329609A (zh) * | 1998-10-08 | 2002-01-02 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 用作多巴胺d3受体调制剂(精神抑制药)的四氢苯并氮杂䓬衍生物 |
| HU227543B1 (en) * | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1870405A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-26 | Bioprojet | Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands |
| CA2673586A1 (en) | 2006-12-26 | 2008-07-24 | Amgen Inc. | N-cyclohexyl benzamides and benzeneacetamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases |
| HUP0700269A2 (en) * | 2007-04-11 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| HUP0700353A2 (en) | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| US7875610B2 (en) | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| MY156288A (en) | 2008-07-16 | 2016-01-29 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands. |
| CA2730002A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridinylpiperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors |
| HU230067B1 (hu) | 2008-12-17 | 2015-06-29 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és eljárás előállítására |
| HUP0800765A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
| HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| GB201017345D0 (en) | 2010-10-14 | 2010-11-24 | Proximagen Ltd | Receptor antagonists |
| KR20140073510A (ko) | 2011-09-11 | 2014-06-16 | 솔라 브라이트 리미티드 | 도로 표지병 또는 빛 기반 경고 장치 |
| WO2014086098A1 (zh) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | 江苏恒谊药业有限公司 | 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用 |
| ES2826558T3 (es) | 2015-04-02 | 2021-05-18 | Proximagen Llc | Nuevas terapias para el cáncer |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| US10870660B2 (en) | 2016-07-28 | 2020-12-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine D3 antagonistic effect |
| JP2021501781A (ja) * | 2017-11-02 | 2021-01-21 | カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー | 統合的ストレス経路の調節剤 |
| BR112020008834A2 (pt) | 2017-11-02 | 2020-12-22 | Calico Life Sciences Llc | Moduladores da via de estresse integrada |
| JP7250405B2 (ja) | 2018-01-26 | 2023-04-03 | 塩野義製薬株式会社 | ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物 |
| JPWO2019146739A1 (ja) | 2018-01-26 | 2021-01-07 | 塩野義製薬株式会社 | ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する縮環化合物 |
| TW202430498A (zh) | 2018-10-11 | 2024-08-01 | 美商嘉來克生命科學有限責任公司 | 整合應激路徑之前藥調節劑 |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
| CN113754580B (zh) * | 2020-06-05 | 2023-04-25 | 上海中泽医药科技有限公司 | 一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2973360A (en) * | 1959-10-12 | 1961-02-28 | Paul A J Janssen | Certain 1-(2-theonyl lower alkyl)-4-(heterocyclic substituted)-piperazines |
| BE790836A (fr) * | 1971-11-01 | 1973-04-30 | Upjohn Co | Nouvelles cyclohexylamines substituees et leur preparation |
| US3965180A (en) * | 1971-11-01 | 1976-06-22 | The Upjohn Company | 4'-Fluoro-4-{[4-(phenyl)-4-alkoxy-cyclo-hexyl]amino}butyrophenones and the salts thereof |
| US4329353A (en) * | 1980-10-22 | 1982-05-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| GR73633B (fi) * | 1980-03-10 | 1984-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| FR2601364B1 (fr) * | 1986-07-09 | 1988-10-21 | Adir | Nouveaux derives de la piperazine dione-2,6, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IE911774A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-18 | Akzo Nv | Pyridinylpiperazine derivatives |
-
1990
- 1990-05-02 US US07/517,913 patent/US5047406A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-17 MY MYPI90002030A patent/MY107728A/en unknown
- 1990-12-03 AU AU67702/90A patent/AU628694B2/en not_active Ceased
- 1990-12-03 FI FI905958A patent/FI100655B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-04 NZ NZ236335A patent/NZ236335A/en unknown
- 1990-12-05 ES ES90123291T patent/ES2070253T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-05 AT AT90123291T patent/ATE119522T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-05 EP EP90123291A patent/EP0431580B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-05 KR KR1019900020114A patent/KR0171404B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-05 PT PT96085A patent/PT96085B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-05 IE IE438290A patent/IE66740B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-05 JP JP2407445A patent/JP2967943B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-05 DK DK90123291.8T patent/DK0431580T3/da active
- 1990-12-05 DE DE69017606T patent/DE69017606T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-05 CA CA002031588A patent/CA2031588C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-05 NO NO905253A patent/NO178262C/no unknown
-
1999
- 1999-06-01 JP JP11153841A patent/JP3072737B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO905253L (no) | 1991-06-07 |
| CA2031588C (en) | 2001-07-24 |
| NO905253D0 (no) | 1990-12-05 |
| JPH03251568A (ja) | 1991-11-11 |
| JP2000026417A (ja) | 2000-01-25 |
| DK0431580T3 (da) | 1995-07-24 |
| DE69017606T2 (de) | 1995-07-06 |
| PT96085B (pt) | 1998-07-31 |
| KR0171404B1 (ko) | 1999-02-01 |
| IE904382A1 (en) | 1991-06-19 |
| AU6770290A (en) | 1991-06-13 |
| PT96085A (pt) | 1991-09-30 |
| NO178262C (no) | 1996-02-21 |
| ATE119522T1 (de) | 1995-03-15 |
| EP0431580A2 (en) | 1991-06-12 |
| FI905958A (fi) | 1991-06-07 |
| JP2967943B2 (ja) | 1999-10-25 |
| NO178262B (no) | 1995-11-13 |
| FI905958A0 (fi) | 1990-12-03 |
| US5047406A (en) | 1991-09-10 |
| EP0431580A3 (en) | 1991-12-11 |
| NZ236335A (en) | 1992-05-26 |
| AU628694B2 (en) | 1992-09-17 |
| EP0431580B1 (en) | 1995-03-08 |
| DE69017606D1 (de) | 1995-04-13 |
| MY107728A (en) | 1996-05-30 |
| IE66740B1 (en) | 1996-02-07 |
| ES2070253T3 (es) | 1995-06-01 |
| KR910011840A (ko) | 1991-08-07 |
| CA2031588A1 (en) | 1991-06-07 |
| JP3072737B2 (ja) | 2000-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI100655B (fi) | Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien substituoitujen sykloheksanoli en ja sykloheksyyliamiinien valmistamiseksi | |
| JP4188695B2 (ja) | 置換アミノメチル基を含むＮ−（アリールスルホニル）−β−アミノ酸誘導体およびそれらの製造方法 | |
| US4954502A (en) | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines | |
| AU701420B2 (en) | Novel piperazides derived from arylpiperazine, processes for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions comprising them | |
| EP0613465B1 (en) | 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents | |
| EP0310268B1 (en) | Substituted cycloalkanols | |
| HU218918B (hu) | Piperidin- és piperazinszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| CZ129590A3 (en) | Substituted pyrrolidine derivative, process of its preparation, intermediates of such process and pharmaceutical composition containing thereof | |
| CA2003665C (en) | Pharmaceutical composition containing 1-[mono- or bis (trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazines | |
| JPH08505381A (ja) | ５‐ｈｔ拮抗物質としてのピペラジン誘導体 | |
| JP3447291B2 (ja) | 医薬として有用であるインドールピペラジンから誘導される５−ｈｔ１ｄ−５−ｈｔ１ｂ受容体の選択的リガンド | |
| WO1997011070A1 (en) | Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents | |
| US4031222A (en) | Trifluoromethylthio (and sulfonyl) derivatives of cyproheptadine analogs | |
| AU630770B2 (en) | Substituted cyclohexenes as central nervous system agents | |
| Peglion et al. | Characterization of potent and selective antagonists at postsynaptic 5-HT1A receptors in a series of N4-substituted arylpiperazines | |
| US3901945A (en) | 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo (a,e) cyclopropa (c) cyclohepten-6-imines | |
| JPH10505853A (ja) | ５−ｈｔ１ａ拮抗薬としての二環式カルボキサミド | |
| CA1074788A (en) | Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo (a,e)-cyclopropa (c) cyclohepten-6-substituted oximes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |
|
| MA | Patent expired |