FI100302B - Poly-D,L-laktidipohjainen kantaja-aine ja menetelmä valmistaa implanto itava, biologisesti hajoava tehoaineen vapautussysteemi - Google Patents

Description

100302

Poly-D,L-laktidipohjainen kantaja-aine ja menetelmä valmistaa implantoitava, biologisesti hajoava tehoaineen vapautussysteemi Poly-D,L-laktidbaserad bärare och förfarande för framställning av ett implanterbart, biologiskt degraderbart frisättningssys-tem för ett aktivt ämne

Keksinnön kohteena on poly-D,L-laktidipohjainen kantaja-aine, joka on tarkoitettu käytettäväksi implantoitavassa, biologisesti hajoavassa tehoaineen vapauttamissysteemissä.

Tekniikan tason mukaisesti tunnetaan lukuisia tehoaineen va-pauttamissysteemejä, jotka voidaan implantoida tai injisoida. Tällaisia systeemejä käytetään ensisijaisesti silloin, kun tehoaine tulee antaa pitkän aikavälin kuluessa ja peroraalinen antaminen ei ole mahdollista tai luotettava tai mielekäs. Pa-renteraaliset applikointimuodot ovat ihmisiin liittyvän käytön lisäksi erityisen mielenkiintoisia eläinten kasvatuksessa tai eläinsairausten hoidossa. Tavanomaisella annostelulla, jossa lääkeaineet annetaan rehuun sekoittamalla, on se vakava haitta, että lääkeainetta saatu määrä ei ole riittävän täsmällinen.

: : : Implantoitavien tehoaineen vapauttamissysteemien tulee täyttää seuraavat kriteerit.

:V: Tehoaineen tulisi vapautua pitkän ajan kuluessa yhtä suurena pysyvällä nopeudelle ja siirrosteen tulisi hajota määrätyn ajan kuluessa, jotta tehoaineen vapautumisen jälkeen siirrostetta ei tarvitsisi poistaa leikkauksen avulla. Edelleen on edullista, *·.. jos tehoaineen vapautumista kantajasta voitaisiin säätää muut-tuvalla tavalla niin, että vapautumisnopeus voidaan sovittaa . V sekä tehoaineeseen että hoitoon.

’·’· Käsillä olevan keksinnön tavoitteena on tuoda esiin implantoi-: tava, biologisesti hajoava tehoaineen kantaja-aine, joka va- pauttaa tehoaineen pitkän aikavälin kuluessa lähes yhtä suurena 2 100302 pysyvällä nopeudella ja joka hajoaa hyväksyttävän ajan kuluessa .

Keksinnön mukaiselle kantaja-aineelle on tunnusomaista se, että kantaja-aine sisältää määritellyt osuudet lisäaineena huokos-tenmuodostajaa, korkeintaan noin 10-paino-% etikkahappoesteriä ja/tai korkeintaan 60 paino-% polymaitohappoa.

Poly-D,L-laktideilla tiedetään olevan laaja molekyylipainoalue. Keksinnön mukaiseen siirrosteeseen sopivat mieluummin keskimo-lekyylipainoiset poly-D,L-laktidi-tyypit, joiden ominaisviskositeetti on välillä 0,15 ja 4,5 (mitattuna kloroformissa 25°C:ssa, C = 100 mg/100 ml).

Eräässä suositellussa suoritusmuodossa muodostuu keksinnön mukainen kantaja-aine poly-D,L-laktidin ja polyglykolin kopoly-meerista, jolloin kuitenkin glykolidin määrä kopolymerisaatissa laskettuna ei saa olla yli 50 paino-%.

'l· Yllättäen on havaittu, että siirrosteen hajoamisnopeutta voi- daan ohjata et ikkahappoes terin tai jonkin muun fysiologisesti : vaarattoman liuottimen tai pehmentimen tai liuotinseoksen, joka ·':· jää kvantitatiivisesti polymeerin myös pidemmän säilyttämisen ·«·« jälkeen, määritellyn polymeerin myös pidemmän säilyttämisen jälkeen, määritellyn pitoisuuden avulla. Tällä on ratkaiseva merkitys, koska siirrosteen tulee toisaalta hajota riittävän nopeasti ja koska toisaalta siirrosteen liian nopea hajoaminen johtaa tehoaineen kontrolloimattomaan vapautumiseen. Etikkahap-• poesterin pitoisuus voi olla 10 % asti, jolloin et ikkahappoes- :*j* terin osuuden kasvaessa nopeutuu poly-D,L-laktidin hajoaminen.

. Tehoaineen vapautuminen vastaa edullisesti puoliintumisaikoja 3 ja 60 päivän välillä, ja tästä käynnistyvä siirrosteen hajoami-nen tapahtuu noin 120 päivän sisällä. Myös lyhyemmät : vapauttamis- ja hajoamisnopeudet voivat yksittäistapauksessa olla luonnollisesti edullisia.

ti 3 100302

Yllättäen on havaittu, että etikkahappoesterin lisääminen tosin vaikuttaa siirrosteen hajoamisnopeuteen, mutta että sillä ei ole mitään maininnan arvoista vaikutusta tehoaineen vapautumiseen.

Etikkahappoesterit ovat keksinnön mielessä etikkahapon alkyyli-estereitä, kuten esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopro-pyyli-, n-butyyli-, iso-butyyli-, tert.-butyyli-, n-pentyyli-, sek-pentyyli-, iso-pentyyli- ja tert.-pentyyliesteri. Erityisen hyvänä pidetään etikkahappoetyyliesteriä, josta käytetään myös nimitystä etikkahappoesteri.

Eräässä toisessa suoritusmuodossa voi keksinnön mukainen siir-roste sisältää myös pienimolekyylisiä polymeerejä kuten esim. poly(L-maitohappoa), poly(D-maitohappoa), poly(D,L-maitohap-poa) , poly(glykolihappoa), poly(L-maitohappo-ko-glykolihappoa), poly(D-maitohappo-ko-glykolihappoa), poly(D,L-maitohappo-ko-glykolihappoa) . Suositeltuja ovat poly(L-maitohappo) ja poly(D,L-maitohappo). Molekyylipainot (määritetty titraamalla ·:· pääteryhmät) ovat 500 - 5000, mieluummin 1500 - 2500.

: Myös nämä lisäaineet mahdollistavat yksinään tai yhdistelmänä ·· et ikkahappoes terin kanssa siirrosteen hajoamisnopeuden ohj aarni-···· sen.

• · • · • · · • · · • ·

Tehoaineen vapauttamiseen voidaan vaikuttaa eri teitä: a) lisäämällä huokostenmuodostajaa, esim. laktoosia, jne., b) tehoaineen tilan avulla (liukoinen, suspendoitu, hiukkasko-.·:* ko) , . ·.' c) kantajan muodon avulla (monolyytti, polydispersi, kerrosra-kenne) .

• * « « · : Kantaja-aineen hajoamisnopeuteen vaikuttavien yhdisteiden li- säksi keksinnön mukainen siirroste sisältää huokostenmuodosta- 4 100302 jien muodossa olevia aineita, jotka mahdollistavat tehoaineen vapautumisen ohjaamisen. Keksinnön mukaisesti sopivia huokostenmuodostajia ovat esim. vesiliukoiset, farmaseuttisesti hyväksyttävät monosakkaridit ja disakkaridit. Suositeltu aine on laktoosi, mutta myös glukoosi, fruktoosi, ksyloosi, galak-toosi, sukroosi, maltoosi, sakkaroosi ja lähisukuiset yhdisteet kuten manniitti, ksyliitti ja sorbiitti ovat sopivia. Muita sopivia apuaineita ovat suolat kuten natriumin, kaliumin tai magnesiumin laktaatti, glykonaatti tai sukkinaatti.

Alusta alkaen (implantoimisen jälkeen) nopea tehoaineen vapautuminen kantaja-aineesta saavutetaan silloin, kun huokostenmuo-dostajan vapautumisnopeus on hyvin paljon suurempi kuin tehoaineen. näin on asianlaita esim. silloin, kun huokostenmuodosta-jan, esim. laktoosin liukoisuus on hyvä ja sillä on pieni hiuk-kaskoko.

Myöhemmin nopeutunut tehoaineen vapautuminen saavutetaan silloin kun huokostenmuodostajän liukoisuus on hyvin paljon pie-·; nempi kuin tehoaineen; esim. silloin, kun huokostenmuodosta jän liukoisuus veteen on huono. Tehoaineen myöhemmin nopeutuneen :'· vapautumisen avulla varmistetaan se, että tehoaineen vapautumi- ·· nen pysyy lineaarisena myös pidemmässä applikoinnissa.

• · • * • · · jY· Käyttämällä hyödyksi kuvattuja parametrejä voidaan valmistaa • · siirrosteitä, joiden vapauttamis- ja hajoamisnopeuden ovat säädettävissä yksilöllisesti.

Monolyyttinen siirroste voidaan injisoida tai implantoida pie- nen sauvan tai letkumaisen kappaleen muodossa. Nämä pienet sau- . ·.' vat on tarkoituksenmukaisesti mitoitettu siten, että ne voidaan » « · • · vielä implantoida injektioneulan tai troakaarin avulla. Sauvan ;·. pituus on esim. noin 3 cm ja halkaisija n. 2,8 mm.

• · • · · • · ·

Seuraavassa kuvatut suoritusmuodot ovat suositeltuja: 5 100302 A) yhtenäiset sauvat B) kalvorullat C) vaipattomat sauvat D) letkunmuotoiset kappaleet E) vaipattomat letkunmuotoiset kappaleet

Keksinnön kantaja-aineen avulla valmistetun siirrosteen suoritusmuodot voivat olla rakennettu monikerroksisina. Ne voidaan valmistaa esim. seuraavasti.

Tehoaine suspendoidaan liuotettuun polymeeriin, esim. käyttämällä liuottimen etikkahappoesteriä, ja mukaan lisätään keksinnön mukaiset lisäaineet. Liuotettuun polymeerin voidaan haluttaessa lisätä tehoaineen ja lisäaineiden lisäksi vielä muita farmaseuttisia lisäaineita. Tämän jälkeen suspensio kaadetaan tasaisen pinnan päälle ja kuivataan kalvoksi. Kuivausolosuhteet valitaan tällöin niin, että polymeeriin jää jäljelle haluttu määrä liuotinta, yleensä 1 - 7 %. Kuivattujen kalvojen kerrospaksuus on 30 - 1000 μ, mieluummin noin 100 μ. Tällaisten kal-·.'· vojen valmistamiseen tarkoitetut laitteet ja menetelmät ovat

IMI

ammattimiehelle tuttuja eikä niitä tarvitse enempää selittää.

4 4* : ;*: Itsestään selvää on, että kuivausprosessi on suoritettava tie- j tyllä huolellisuudella (hitaus, pienet lämpötilan ja vakuumin • M» ;V ja kosteuden vaihtelut), jotta kalvot pysyisivät tasaisina.

• · • » • · · • φ « ·

Monikerroksisia kalvoja voidaan saada laittamalla päälle uudelleen polymeeriliuosta (tehoaineen kanssa tai ilman sitä).

y." Kalvon kuivuttua se leikataan halutun pituisiksi sauvoiksi.

• · · . Tyypin B sauvat muodostuvat yhdestä tai useammasta kokoonkääri- tystä, yksikerroksisesta tai monikerroksisesta polymeerikalvos- ··· ta.

• · • · • 4 · 6 100302

Myös tyypin B siirroste valmistetaan tehoainepitoisista kalvoista, jolloin kalvojen paksuus on kuitenkin oleellisesti pienempi, yleensä välillä 30 ja 500 μπι, mieluummin 70 - 90 μιη. Kuivaamisen jälkeen kalvot leikataan ja kääritään halkaisijaltaan halutuiksi, noin 3 mm asti, sauvoiksi, jotka sen jälkeen katkaistaan halutun pituisiksi. Sauvat voidaan kääriä kokoon niin, että ytimessä on ontto tila. Myös tyypin B laminaatissa voidaan laittaa päällekkäin tai mieluummin valaa päällekkäin useita kalvoja, jotka sen jälkeen kääritään sauvaksi. Useampien kalvokerrosten yhdistelmän avulla voidaan yhdistää yksinkertaisella tavalla tehoaineita ja valmistaa tehoainekonsentraatiol-taan erilaisia kerroksia, yksittäisillä kerroksilla voi olla erilaiset vapautumisnopeudet.

Vuorottelevien kerrosten lisäksi on myös mahdollista muodostaa ensin kokoonkääritty ydin ja laittaa sen jälkeen päälle muita kalvokerroksia.

Käyttämällä kalvokerroksia, joilla on erilaiset vapauttamisomi-·; naisuudet, voidaan siirrosteella myös vapauttaa erilaisia teho-aineita ajallisesti etukäteen määrätyssä järjestyksessä. Kaik-: kien kalvokerrosten ei välttämättä tarvitse sisältää tehoainei ta.

i • I · · « · • « • · • ·

Tyypin B siirrostetta valmistettaessa tulisi kalvojen sisältää • · suhteellisen suuren pitoisuuden jäljelle jäänyttä liuotinta (n. 10 %), kun kalvot kääritään. Tällä vältetään kalvojen tuleminen hauraiksi. Jäljelle jääneen liuoksen määrä säädetään pitoisuu-teen kuivaamalla valmis kääritty sauva vielä kerran.

• « « , Y Tyypin C ja D ja E siirrosteet valmistetaan edullisesti suula- kepuristamalla tai pursottamalla granulaatteja, jotka muodostu- *;1, vat tehoaineista 3a polymeeristä tai kopolymeerista, ja mahdol-• » lisesti lisäaineista kuten esim. polymaitohaposta, pehmentimes- « · · u 7 100302 tä kuten esim. triasetiinista tai huokostenmuodostajasta kuten esim. laktoosista.

Tehoaineen vapautuminen vaipattomista muodoista C ja E tapahtuu eri teitä niiden rakenteesta johtuen. Muodon C vaipattoman sauvan ytimeen suspendoitu tehoaine diffundoituu vaipan huokosten läpi, joita syntyy esim. laktoosin liuetessa. Vapautumiseen ratkaisevasti vaikuttavia tekijöitä ovat siten vaipan kuormi-tusaste ja laktoosin hiukkaskoko.

Tyypin C vaipattoman muodon, joka sisältää yhtenäisen tehoaine-pitoisen vaipan ja jota ympäröi "huokoinen" vaippa, vastakohtana muodostuvat muodon E siirrosteet tehoainepitoisesta ontosta sylinteristä (letkusta), jonka ulkopintaa ympäröi tehoainetta läpäisemätön vaippa.

Muodossa E voi letkunmuotoisen kappaleen suspendoitu tehoaine -kun vaippa ei sisällä huokosia ja sen on läpäisemätön - vapautua vain kappaleen (letkun) onteloon. Tässä systeemissä kompensoidaan ajan kuluessa pidemmiksi tulevat kanava, so. dif-fuusiotiet, segmentissä olevalla tehoainemäärällä, joka on sitä suurempi mitä suurempi on etäisyys sylinterin akseliin.

··· Kuvio A • · · · • « · · « · • · · / - läpäisemätön vaippa • \,?_/ tehoainepartikkeli f · ^— ontelo • · 1 · '···] Kuviossa A on esitetty suoritusmuodon E poikkileikkaus.

8 100302 Tässä tapauksessa ratkaisevia vapauttamistekijoitä ovat polymeerin hajoamisen ja kuormitusasteen lisäksi mitat, kuten esim. letkunmuotoisen siirrosteen pituus ja sisähalkaisija. Itsestään selvää on, että muodon E siirrosteissa myös tehoainetta läpäisemätön vaippa muodostuu biologisesti hajoavasta polymeeristä, mieluummin poly-D,L-laktidista. Näin muodostetun siirrosteen eräs edullinen etu on, että tehoaine vapautuu lähes lineaarisesti .

Tämän tyyppisiä siirrosteita voidaan valmistaa myös käyttämällä pohjana edellä kuvattuja kalvoja, jolloin uloin kalvo muodostuu tehoainetta sisältämättömästä, tehoainetta läpäisemättömästä kerroksesta.

Tähänastiset havainnot osoittavat, että "liuotinmenetelmällä" valmistetuilla siirrosteilla (tyypit A ja B) on toisenlainen hajoamiskäyttäytyminen kuin suulakepuristeilla, so. suulakepu-risteet hajoavat hitaammin (vrt. kuvio 1) kun polymeerin koostumus on sama. Ero johtuu siitä, että suulakepuristuksen suhteellisen korkeista lämpötiloista johtuen jäljelle jäävän li-uottimen säätö määriteltyyn, korkeampaan pitoisuuteen ei ole mahdollinen.

Keksinnön mukaiset tehoaineen vapauttamissysteemit (siirros-teet) , jotka valmistetaan suulakepuristus- tai pursotusmenetel--/-/ millä, voidaan tarkoituksenmukaisesti valmistaa käyttämällä pohjana poly-D,L-laktidia, jonka ominaisviskositeetti on välillä 0,15 - 1,0. Polymeerejä, joiden viskositeetti on alhaisempi (η = 0,15) voidaan muokata alle 100°C:ssa, mikä vaikuttaa edul-: lisesti mukaan sekoitettujen lääkeaineiden termiseen rasituk- : : seen.

... Siirrosteilla, jotka valmistetaan viskositeetiltaan alhaisem-’·’· masta poly-D,L-laktidista, on sekä nopeampi tehoaineen vapautu-: minen että nopeampi siirrosteen hajoaminen kuin tapauksessa, 9 100302 jossa viskositeetit ovat korkeammat (yli 0,3), jolloin siirros-te haluttaessa voi hajota jo 10 viikon jälkeen.

Viskositeetiltaan alhaisempia poly-D,L-laktideja voidaan valmistaa osittaishydrolysoimalla poly-D,L-laktideja, joilla on korkeampi viskositeetti.

Keksinnön mukaisten siirrosteiden tehoaineen vapauttamista voidaan hidastaa ylimääräisen, pienimolekyylisestä poly-D,L-lakti-dista olevan päällysteen avulla, joka ei sisällä tehoainetta, mutta joka päästää tehoainetta läpi. Tällä tavoin estetään se, että tehoaineen vapautuminen on liian nopeaa alkuvaiheessa heti implantoimisen jälkeen.

Sopivia tehoaineita ovat sellaiset aineet, jotka ovat polymeerissä suspendoituneessa muodossa. Erityisen sopivia ovat esim. emästen vesiliukoiset suolamuodot, kuten esim. hydrokloridi tai hydrobromidi. Aivan erityisen sopivia on klenbuterolihydroklo-ridi.

Eläinlääketieteen käyttöalueella voidaan edelleen käyttää kek-sinnön mukaisissa siirrosteissa jäljempänä mainittuja aineryh-miä ja yhdisteitä.

• 0 · • · · · • · - glukokortikoideja synnytyksen indusoimiseen, esim. deksameta- • · soni, betametasoni, flumetasoni, niiden esterit ja johdokset, - porrastusaineet kiiman synkronisoitiin, kiiman ja juoksuajan tukahduttamiseen, - p2-a£^energiinit hengitysteiden sairausten hoitoon ja profy-laksiaan, keskenmenon ja syntymisen estämiseen, kasvun lisäämi-seen ja aineenvaihdunnan vaikuttamiseen, kuten esim. klenbute- :X roli, 4-(2-tert.-butyyliamino-l-hydroksietyyli)-2-syano-6-[···. fluori-fenyylikarbamiinihappoetyyliesteri-hydrokloridi, a- [ [ [3-(1-bentsimidatsolyyli)-1,1-dimetyylipropyyli]-amino]-metyyli]-: 2-fluori-4-hydroksi-bentsyylialkoholi-metaanisulfanaatti-mono- • · · f · 10 100302 hydraatti, 1-(4-amino-3-syanofenyyli)-2-isopropyy-liaminoetanoli, - β-salpaajat MMA-profylaksiaan, kuljetusstressin alentamiseen, (^-adrenergiinit enteerisiä sairauksia vastaan ja hypoglykee-misten tilojen hoitamiseen sekä sedatoimiseen (esim. klonidii-ni, 2-[2-bromi-6-fluorifenyyli-imino]imidatsolidiini, - bentsodiatsepiini ja johdokset, esim. brotitsolaami, sedatoimiseen, - antiflogistikat tulehdustenvastaiseen hoitoon, esim. meloksi-kaami, - somatotropiini ja muut peptidihormonit suorituskyvyn parantamiseen, - endomorfiini pötsin liikkeiden kiihottamiseen, - steroidihormonit (luonnonmukaiset ja synteettiset) kasvun lisäämiseen, esim. estradioli, progesteroni ja niiden esterit ja synteettiset johdokset kuten esim. trenboloni, - antiparasiittiset aineet endo- ja entoparasiittisen torjumiseen kuten esim. averemektiini, - sydämeen ja verenkiertoon vaikuttavat aineet, esim. etile-friini ja pimobendaani.

Keksinnön mukaan saatuja siirrosteita voidaan käyttää edulli-· sesti ihmislääketieteen alueella edullisesti hedelmöittymisen m ..1·1 estämiseen tarkoitettujen hormonien tai sytostaattien antami-• · •/•s seen.

• « « · • · • ·

Voidaan käyttää tehoaineita, jotka vaikuttavat sekä systeemi-sesti että paikallisesti.

Eräs siirrosteiden suositeltu käyttöalue on syövän paikal-lishoito.

• · · • · 11 100302

Seuraavissa esimerkeissä on keksintöä lähemmin selvitetty esimerkkien avulla.

Esimerkeissä käytetään seuraavia polymeerejä.

Käytetyt polymeerimateriaalit: D,L-polylaktidi I [η] =1,0 (100 ml = MG- = 123.000

S

D,L-polylaktidi II [η] «2,2 " = MG = 300.000 D,L-polylaktidi III MG « 11.500 D,L-polymaitohappo (MP « 2000) n s rajaviskositeetti (sisäinen viskositeetti) * määritetty kaasukromatograafisesti (standardi: polystyreeni)

Esimerkki 1 (Polymeerin hajoamistekijät: käsittelymenetelmä, taktisuus, moolimassa) • 25 g D,L-polylaktidia I liuotetaan 75 g:aan etikkahappoesteriä ja vedetään raakkelilla kalvoksi tasaisen alusta päälle. Kuivataan vähintään 24 tuntia, minkä jälkeen toimenpiteet toistetaan 2 tai 3 kertaa, kunnes muodostuneen monikerroksisen kalvon paksuus on 250 μ. Tämän jälkeen kalvo kuivataan ensin 23°C:ssa • · ja sen jälkeen 40**C:ssa tyhjössä ennalta määrättyyn liuottimen • · · jäännöspitoisuuteen, leikataan 3 x 2,5 cm paloihin ja tehdään rulliksi (pituus 3 cm, 0 2,8 mm).

Liuotinmenetelmällä valmistetut siirrosteet käyttäytyvät mooli- * · · massan pienenemisen suhteen puskuriliuoksessa eri tavalla kuin • · esim. suulakepuristamalla saadut siirrosteet, so. ne hajoavat • · edullisesti nopeammin (kuvio 1). Hajoamisnopeudessa on suurempi .··, osuus polymeerin taktisuudella kuin moolimassalla tai raja- • · ; · viskositeetilla [η] (kuvio 2). Kuvio 3 osoittaa, että hajoamis- • · ,

♦ · I

• · 12 100302 nopeus in vitro sopii hyvin in vivo -arvojen kanssa.

Massa alkaa laskea merkittävästi sekä in vivo että in vitro noin 70 päivän kuluttua, so. sen jälkeen kun rajaviskositeetti on laskenut [t)]-arvoon 0,3 (100 ml/g) (kts. kuvio 4).

Mitään erityisiä reaktioita ei voitu havaita tarkkailuajän kuluessa (140 päivään asti), kun siirrosteet laitettiin lampaaseen, rottaan ja hiireen, so. siirrosteiden paikallinen yhteensopivuus oli hyvä (taulukko 1).

Liuotinmenetelmän asemesta voidaan valmistaa vastaavasti rakennettuja muotokappaleita myös suulakepuristamalla (vaipalla varustettu ydin) polymeerin, teho- ja lisäaineiden granulaa-tista.

Esimerkki 2 (Polymeerin hajoamistekijät: etikkahappoesterin jäännöspitoi-suus, polymaitohappo-lisäys) « • « t « • 1 · ·

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistetaan monikerroksisia • • · · . .·. kalvorullia, jolloin panoksen 1 tapauksessa korvataan 50% D,L-polylaktidista D,L-polymaitohapolla (moolimassa 2000).

• • · « I • 1 • · · H Kuvio 5 osoittaa, että 4 tai 7% etikkahappoesterin jäännös- « · · ’·1·1 pitoisuus nopeuttaa moolimassan pienenemistä vesipitoisessa mediumissa, kun taas 17, pitoisuus ei tätä tee. Tässä suhteessa vaikuttaa erityisen selvästi D,L-polymaitohapon 50% lisäys.

:T: Massan väheneminen käyttäytyy moolimassan suhteen esimerkissä 1 ;Y; kuvatulla tavalla (kuvio 6).

• · • 1 • « i · ·

Esimerkki 3 * « 1' ’·;1! (Aineen vapautumistekijä: kantajan rakenne) • I · ’ t • « · 1 · t · • 1 • · 13 100302 25 g D.L-polylaktidia II ([η] s 2,2 (100 ml/g)) liuotetaan 75 g:aan etikkahappoesteriä, tähän suspendoidaan 5,0 g metotreksaattia (MTX), hiukkaskoko (30 pm » x = 60 pm) ja valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti kolmikerroksinen kalvo, jonka kerrospaksuus on 0,80 mm. Tällöin jäävät ylin ja alin polymeerikerros ilman tehoainetta. Sen jälkeen kun liuottimen jäännöspitoisuudeksi on saatu 7%, leikataan monikerroksinen kalvo esimerkistä 1 poiketen 1 x 1 x 10 mm sauvoiksi.

MTX vapautuu tällaisista siirrosteista 10 - n. 60 päivän välillä sekä in vivo että in vitro vakionopeudella 63 pg/päivä, ilman että polymeerin massa merkittävästi pienenee (kuvio 7).

Esimerkki 4 (Aineen vapautumistekijä: laktoosilisäys) 8,8 g D,L-polylaktidia II ([η] = 2,2 (100 ml/g)) liuotetaan 45 g:aan etikkahappoesteriä ja suspendoidaan 2,7 g klenbuteroli-hydrokloridia (20 μ = x = 53 pm) ja valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti kolmikerroksinen kalvo. Panoksen L tapauksessa suspendoidaan keskikerroksen polymeeriliuokseen lisäksi 25 paino-% laktoosia (1-5 pm).

:1 Kuvio 8 osoittaa, että laktoosin lisäys nopeuttaa klenbuterolin vapautumista vesiliuoksessa ja että sitä voidaan lisäyksellä .·.·. ohjata.

Esimerkki 5 (Aineen vapautumistekijä: polymaitohappolisäys) • « · '·’ ‘ Esimerkistä 4 saatua kolmikerroksista kalvorullaa L verrataan • · analogisesti valmistettuun valmisteeseen, jossa 25% D,L-poly-:·1· laktidista II on korvattu D,L-polymaitohapolla (moolimassa .··. 1' 2000).

14 100302

Vaikkakin polymaitohapon lisäys suuresti nopeuttaa klenbute-rolin vapautumista vesipitoisessa mediumissa, etikkahappo-esterin jäännöspitoisuus välillä 1 - 4% ei vaikuta vapautumis-käyttäytymiseen.

Polyraaitohappoa voidaan siten laktoosin tavoin käyttää vapautumista ohjaavana lisäaineena.

Esimerkki 6 (Aineen vapautumistekijä: kantajan rakenne) (Suoritusmuoto E) D,L-polylaktidi III ilman tehoainetta ja sulategranulaatti, jossa on 3 paino-osaa D,L-polylaktidia III ja 1 paino-osa klenbuterolia (hydrokloridi, 20 - 53 um), tehdään OO^Cissa (massan lämpötila) kaksoisseinäiseksi letkuksi (tämä on mahdollista sekä sopivan suulakepuristimen että pursotustekniikan avulla). Suoritusmuodon E mukaista siirrostetta - valmistettu esimerkin 6 mukaisesti - jolla oli seuraavat mitat, käytettiin in vitro kokeissa tutkittaessa polymeerin hajoamista ja tehoaineen vapautumista: pituus: 10 mm; ontelo: halkaisija - 2 mm; kokonaishalkaisija: 5 mm; ulkovaippa: ilman tehoainetta, ei läpäisevä; seinämän paksuus: 0,5 mm; sisäletku: sisältää tehoainetta, seinämän paksuus.- 1,0 mm.

• · · • · : Kuviossa 10 on kuvattu lähes lineaarinen polymeerimassan hajoa minen in vitro puoliintumisajan ollessa noin 70 päivää. Kuviossa 11 on esitetty lähes lineaarin klenbuterolin vapautuminen.

• · · ♦ · · • · · 1 11 · • · · • · · 15 100302

Taulukko I Siirrosteiden patologia, histologia _._Havainnot n. 60 päivään asti: n. 100 pvstä alkaen lievää kapselinmuodos- lievää arvenmuodos-tumista, lieviä tuleh- tusta, ei mitään duksia, tavanomaista tulehduksia tai makrofaagien muodostu- muita havaintoja mistä

Laji Appli- yksittäisiä solu-kointi jäännöksiä

Lammas s.c., reaktio normaali kyllä korvan taakse

Hiiri s.c. reaktio normaali kyllä kaula s.c. reaktio normaali kyllä selkä

Rotta intrase- reaktio normaali kyllä rebraali- :Y: sesti kasvaimen reaktio normaali kyllä sisäisesti selkä ·' · · • · · • · • · • · · • · I | 16 100302 li] Pr1-) 0,1.

0.01.J-,--.- ;·. O 50 . 10° # · · • ·

Kuvio 1: Polvlaktidi-siirrosteiden moolimassan pieneneminen [η] = rajaviskositeetti

Koeolosuhteet in vitro: isotooninen fosfaattipuskuri pH 7,4; 37°C

• · • · · A: käärityt sauvat D,L-polylaktidista I (liuotinmenetelmä) B: suulakepursitussylinteri D,L-polylaktidista I C: D,L-polylaktidi I -jauhe ti 17 100302 0,10* ο,οι____ ___Päivää o 50 100 • · · • · • · • · · • «

Kuvio 2: Polvlaktidi-siirrosteiden moolimassan pieneneminen Koeolosuhteet in vitro: isotooninen fosfaattipuskuri pH 7,4; 37**C

Valmiste: käärityt sauvat polylaktidista (liuotinmenetelmä) • · · • · • · ·

A: D, L-polylaktidi I; 77» etikkahappoesteri, Tg = 26^0 ' : D: D,L-polylaktidi II; 77» etikkahappoesteri Tg = 30«*C

E: L-polylaktidi; 77» etikkahappoesteri, Sp.= 172°C (vertailuesimerkki) 18 100302 ft] pajjL) 2,° - \ 1,0 ‘ Α B —O—.

: A

Päivää :V: O 5o 100 • ·

Kuvio 3: D.L-polvlaktidi-siirrosteiden moolimassan pieneneminen Valmiste: monikerroksiset kalvorullat, panos D

• « « A. Applikointi: in vivo, lammas, s.c.

B. in vitro, koeolosuhteet: isotooninen fosfaattipuskuri; pH 7,4; 37«C.

19 100302

Massa (mg)

Zoo- ' n "q \ >V ? loo- \ \ \j|\.

• · · « . 1 i i - 1 ' i ' " r '! ., i — O 2o Uo 6o 8o loo 12o l1*0 Päivää

• · I

• · · • · • · • · · • · · • ·

Kuvio 4: Polvlaktidi-siirrosteiden massan pieneneminen

Valmiste: kalvorullat D,L-polylaktidista ([η] = 2,19 (100 ml/g)) ;

'•m»m panos D

• · · V. A. in vitro koeolosuhteet: isotooninen fosfaattipuskuri;

pH 7,4; 37~C

• · · «· B. applikointi: in vivo, lammas, s.c.

• · • · 20 100302 fojpp1) ..

: *: O Päivää H-,-,- 0 50 100 1 « « • · «

Kuvio 5: Polvlaktidi-siirrosteiden moolimassan Pieneneminen Koeolosuhteet in vitro: isotooninen fosfaattipuskuri; pH 7,4; 37-C

Valmiste: kalvorullat, (liuotinmenetelmä)

A: D,L-polylaktidi I; 77. etikkahappoesteri; Tg = 26°C

l. F: D,L-polylaktidi I; 17, etikkahappoesteri; Tg = 48*»C

♦ ·

‘ G: D,L-polylaktidi I; 47, etikkahappoesteri; Tg = 35®C

H: D,L-polylaktidi II; 17. etikkahappoesteri; Tg = 52°C I: D,L-polylaktidi II + 50¾ polymaitohappo (D,L);

• | 1¾ etikkahappoesteri; Tg = 30°C

21 100302 , Polymeerimassa (%) ,00 i. c c 3 " r /

5° - . T

I < < < lit · 4-_I_I_Päivää o 50 100 « 1 · • · « « · · '·1·1 Kuvio 6: D.L-polvlaktidi-siirrosteiden massan Pieneneminen

in vitro koeolosuhteet: isotooninen fosfaattipuskuri; pH 7,4; 372C

Valmiste: kalvorullat (liuotinmenetelmä)

A: D,L-polylaktidi I; 77. etikkahappoesteri; Tg = 26°C F: D,L-polylaktidi I; 1% etikkahappoesteri; Tg = 482C

2 • · G: D,L-polylaktidi I; 47, etikkahappoesteri; Tg = 35°C H: D,L-polylaktidi II; 17, etikkahappoesteri; Tg = 52®C I: D,L-polylaktidi II + 50% polymaitohappo (D.L);

1% etikkahappoesteri; Tg = 30eC

22 100302 MTX-pitoisuus (mg) - Päiträä • I · I · o lo 3o 5o « « ·

Kuvio 7: Metotreksaatin (MTX) vapautuminen polvlaktidi-siirrosteista

Valmiste: monikerroksiset sauvat D,L-polylaktidista • « · ([η] = 2,2 (100 ml/g) ) * · · A. applikointi: rotta, intraserebraalisesti

B. in vitro olosuhteet: isotooninen fosfaattipuskuri; pH 7,4; 37eC

• · · 100302 23

Klenbuterolipitoisuus (%) 100« _____ 2°.

l0*_______—i EäixäM

|· » » 0 20 ‘»O 60 • Kuvio 8: Klenbuterolin vapautuminen D.L-oolvlaktidi-siirrosteista • ·

In vitro koeolosuhteet: isotooninen fosfaattipuskuri; pH 7,4; 37°C

Valmiste: kolmikerroksiset kalvorullat ([n] = 2,2 (100 ml/g)) *:· joissa 23,5 paino-% klenbuteroli-hydrokloridia ja 4% etikka- l . happoesteriä \\ Laktoosi (paino-%) 1.kerroB 2.kerros 32.kerros K 0 0 0 1 o 25% o 24 100302 1 Klenbuterolipitoisuus (%) loo 1 5°· \

N A. *kM

20- \ Nv ...: ΙΟ

Paivaa ^ ---------- I-1-- — 0 20 «0 60

Kuvio 9: Klenbuterolln vapautuminen D. L-polvlaktidi-siirrosteista

in vitro koeolosuhteet: isotooninen fosfaattipuskuri; pH 7,4; 37**C

Valmiste: kolmikerroksiset kalvorullat, joissa 10 paino-% .·.·. laktoosia ja 23,5 paino-% klenbuteroli-HCl:a ’* dl-polylaktidi II ([η] = 2,2 (100 ml/g))

Lisäaineet: L: 4 % etikkahappoesteri M: 1 % etikkahappoesteri N: 1 % etikkahappoesteri + 25 % dl-polymaitohappo il 25 100302

Polymeerimassa (%) 100-, l rs.

50 - ' Päivää η-1-1-1--*-» *:*:* o 20 <40 6o 8o ioo 120 • · · • « • · · • · · • · · m·.' Kuvio 10: Polvlaktidi-siirrosteiden massan pieneneminen • · ·

Valmiste: kaksiseinäinen letkunmuotoinen siirroste D,L-poly-laktidista III (vrt. esimerkki 6)

in vitro koeolosuhteet: isotooninen fosfaattipuskuri, pH 7,A; 37°C

« · 26 100302

Klenbuterolipitoisuus (%) 100 < l 50 * \ '; ; Päivää 0 1' " I -I ~ 1 . . » ~ • · :V: 0 20 U0 60 ... Kuvio 11: Klenbuterolin vapautuminen D. L-polvlaktidi- • · · *’ ' siirrosteista • · ·

Valmiste: kaksiseinäinen letkunmuotoinen siirroste D,L-poly-laktidista III (vrt. esimerkki 6)

' in vitro koeolosuhteet: isotooninen fosfaattipuskuri, pH 7,4; 37°C

Claims (8)

100302

1. Poly-D,L-laktidipohjäinen kantaja-aine, joka on tarkoitettu käytettäväksi implantoitavassa, biologisesti hajoavassa tehoaineen vapauttamissysteemissä, tunnettu siitä, että kantaja-aine sisältää määritellyt osuudet lisäaineena huokosten-muodostajaa, korkeintaan noin 10-paino-% etikkahappoesteriä ja/tai korkeintaan 60 paino-% polymaitohappoa.

2. Bärare enligt patentkravet 1, kännetecknad därav, att den bestär av en kopolymerisat av D,L-laktid och glykolid, varvid glykolidens andel inte överstiger 50 %.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kantaja-aine, tunnet - t u siitä, että se muodostuu D,L-laktidin ja glykolidin kopoly-meerisaatista, jolloin glykolidin osuus ei ylitä 50 %.

3. Bärare enligt patentkravet 1 eller 2, kännetecknad därav, att innehäller högst 10-vikt-% ättiksyraetyles-ter.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen kantaja-aine, tunnettu siitä, että se korkeintaan sisältää 10-paino-% etik-kahappoetyyliesteriä.

4. Bärare enligt nägot av patentkraven 1 - 3, känne - t e c k n a d därav, att bäraren innehäller smämolekylig polym-jölksyra och/eller laktos.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen kantaja-aine, tunnettu siitä, että kantaja-aine sisältää pienimolekyylistä polymaitohappoa ja/tai laktoosia. t i · <

5. Förfarande för framställning av ett implanterbart, biologiskt '·,·/ degraderbart f risättningssystem för ett aktivt ämne, som bestär av poly-D,L-laktidbaserad bärare och ett i det inarbetat aktivt ::: ämne samt eventuellt farmaceutiska hjälpämnen, kännetec - : k n a t därav, att i en lösning av i ättiksyra-alkylester löst poly-D,L-laktid suspenderas ett farmakologiskt aktivt effektämne och, eventuellt farmaceutiska hjälpämnen och porbildare samt tillsätts högst 60 % polymjölksyra, den sä erhällna suspensionen ·*·.. hälls pä en yta och torkas tili en film, varvid torkningsförhäl-landena väljes sä, att i filmen kvarblir en restmängd av ättik-. ·.' syra-alkylester, som är högst 10 %. ·;*. 6. Förfarande enligt patentkravet 5, kännetecknat .· * därav, att pä den erhällna filmen eventuellt gjutes nya films- 100302 kikt och torkas, filraen upprullas i stavar och därefter torkas stavarna sä, att en önskad halt av kvarvarande lösning uppnäs.

5. Menetelmä valmistaa implantoitava, biologisesti hajoava teho- I I 1 aineen vapautussysteemi, joka muodostuu poly-D,L-laktidipohjai- I * < sesta kantaja-aineesta ja siihen työstetystä tehoaineesta sekä ·<·· .·.· mahdollisesti farmaseuttisista apuaineista, tunnettu • · ,·,· siitä, että etikkahappo-alkyyliesteriin liuotetun poly-D,L-lak-* # tidin liuokseen suspendoidaan farmakologisesti aktiivinen tehoaine ja, mahdollisesti farmaseuttisia apuaineita ja huokosten muodostajaa sekä lisätään korkeintaan 60 % polymaitohappoa, näin .. saatu suspensio kaadetaan pinnalle ja kuivataan kalvoksi, jolloin kuivausolosuhteet valitaan siten, että kalvoon jää . etikkahappo-alkyyliesterin jäännösmäärä, joka on korkeintaan 10 :,: %. < 4 100302

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saadun kalvon päälle mahdollisesti valetaan uusia kalvokerroksia ja kuivataan, kalvo kääritään sauvoiksi ja tämän jälkeen sauvat kuivataan niin, että saadaan haluttu jäljelle jääneen liuoksen pitoisuus.

7. Förfarande enligt patentkravet 5 eller 6, kanne- t e c k n a t därav, att till stav upplindas ätminstone tvä filmer med olika sammansattning.

7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sauvaksi kääritään vähintään kaksi kalvoa, joilla on erilainen koostumus.

8. Menetelmä valmistaa implantoitava, biologisesti hajoava tehoaineen vapautussysteemi, joka muodostuu poly-D,L-laktidipohjäisestä kantaja-aineesta ja siihen työstetystä tehoaineesta sekä mahdollisesti farmaseuttisista apuaineista, tunnettu siitä, että suulakepuristetaan granulaatteja, jotka sisältävät tehoaineitta, polylaktidia, korkeintaan 10 % etikkahappoesteriä ja/tai polymaitohappoa korkeintaan 60 % lopputuotteesta ja mahdollisesti lisäaineita ja huokosten muodostajaa, pelkästään tai seoksena mahdollisesti vaipattomina letkuina tai sauvoina, jotka sen jälkeen katkaistaan halutun pituisiksi. » I I » . « ··· • · · · • · « « • · • v • · • φ • · • · I I ♦ « « I • · I « I « * · * * f · · 11 « I « 100302 1. poly-D,L-laktidbaserad bärare, som är avsedd att används i ett iraplanterbart, biologiskt degraderbart frisättningssystem för ett aktivt ämne, kännetecknad därav, att bäraren innehäller definierade andelar porbildare som tillsatsämne högst ca 10-vikt-% ättiksyraester och/eller högst 60 vikt-% polymjölk-syra.

8. Förfarande för framställning av ett implanterbart, biologiskt degraderbart frisättningssystem för ett aktivt ämne, sora bestär av en poly-D,L-laktidbaserad bärare och ett däri inarbetat ef-fektämne samt eventuellt farmaceutiska hjälpämnen, kanne -t e c k n a t därav, att granulat, som innehäller det aktiva ämnet, polylaktid, ättiksyraester högst 10 % och/eller poly-mjölksyra högst 60 % av slutprodukten och eventuellt tillsats-ämnen och porbildare, separat eller sora blandning, extruderas som omantlade slangar eller stavar, som därefter kapas i önska-de längder. • · · · • · « « · « · • · • · · « il