ES2989922T3

ES2989922T3 - Compuestos de carborano y métodos de uso de los mismos

Info

Publication number: ES2989922T3
Application number: ES16847559T
Authority: ES
Inventors: Werner Tjarks; Petr Bartunek; David Sedlak
Original assignee: Institute of Molecular Genetics CAS; Ohio State Innovation Foundation
Current assignee: Institute of Molecular Genetics CAS; Ohio State Innovation Foundation
Priority date: 2015-09-17
Filing date: 2016-09-19
Publication date: 2024-11-28
Anticipated expiration: 2036-09-19
Also published as: EP3350196C0; US11771712B2; JP2018533621A; CN108884124A; US20180264017A1; US20210283153A1; AU2016324495B2; JP6978420B2; EP3350196B1; WO2017049307A1; EP3350196A4; JP2021120390A; CA2998875C; CA2998875A1; AU2016324495A1; US11020411B2; EP3350196A1

Abstract

En el presente documento se describen compuestos que comprenden dicarba-closo-dodecaborano. Los compuestos pueden ser, por ejemplo, agonistas del receptor de estrógeno beta (ERβ). En algunos ejemplos, los compuestos pueden ser agonistas selectivos del ERβ. También se describen en el presente documento métodos para tratar, prevenir o mejorar el cáncer en un sujeto, suprimir el crecimiento de un tumor en un sujeto, tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto, tratar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto, tratar un trastorno psicotrópico en un sujeto o una combinación de los mismos, mediante la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos o composiciones descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCION

Compuestos de carborano y métodos de uso de los mismos

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense n.° 62/219,998, presentada el 17 de septiembre de 2015.

Antecedentes

Los estrógenos pueden influir en el crecimiento, la diferenciación y el funcionamiento de muchos tejidos. Por ejemplo, los estrógenos desempeñan un papel importante en los sistemas reproductores femenino y masculino, y también en el mantenimiento de los huesos, el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular. Debido a sus acciones beneficiosas en los tejidos no reproductores, tales como los huesos, el cerebro y el aparato genitourinario, los estrógenos serían fármacos ideales si no tuvieran efectos adversos graves, tales como aumentar el riesgo de cáncer de mama, cáncer de endometrio, tromboembolias, y accidentes cerebrovasculares. Las funciones fisiológicas de los compuestos estrogénicos están moduladas en gran medida por los subtipos de receptores de estrógenos alfa (ERa) y beta (ERp). La actividad de los dos subtipos de ER está controlada por la unión de la hormona endógena 17p-estradiol o de compuestos no hormonales sintéticos al dominio de unión a ligando.

En los seres humanos, ambos subtipos de receptores se expresan en muchas células y tejidos, y pueden controlar funciones fisiológicas en diversos sistemas de órganos, tales como los sistemas reproductor, esquelético, cardiovascular y nervioso central, así como en tejidos específicos (tales como la mama y los subcompartimentos de próstata y ovario). ERa está presente principalmente en las glándulas mamarias, el útero, los ovarios (células de la teca, huesos, órganos reproductores masculinos (testículos y epidídimo), la próstata (estroma), el hígado, y el tejido adiposo. Por el contrario, ERp se encuentra principalmente en la próstata (epitelio), la vejiga, el ovario (células de la granulosa), el colon, el tejido adiposo y el sistema inmunitario. Ambos subtipos se expresan marcadamente en los sistemas cardiovascular y nervioso central. Existen algunos papeles fisiológicos comunes para ambos subtipos de receptores de estrógenos, tales como en el desarrollo y la función de los ovarios y en la protección del sistema cardiovascular. El subtipo alfa tiene papeles más destacados en la glándula mamaria y el útero, así como en la preservación de la homeostasis esquelética y la regulación del metabolismo. El subtipo beta parece tener un efecto más pronunciado en los sistemas nervioso central e inmunitario y, en general, contrarresta la hiperproliferación celular fomentada por ERa en tejidos tales como la mama y el útero.

El documento US 6 838 574 B1 da a conocer un medicamento que comprende como principio activo un compuesto o una sal fisiológicamente aceptable del mismo representado por la siguiente fórmula general:

en la que R1 representa un dicarba-c/oso-dodecaboran-ilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, grupo carboxilo, o similar; R2 representa grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, o grupo hidroxilo; y X representa un enlace sencillo o un grupo de conexión tal como -CO-Y1 en el que Y1 representa oxígeno o -N(R3)- en el que R3 representa hidrógeno o un alquilo inferior.

J. Pecinaet a/.:“Zwitterionic pyridinium derivatives of [c/oso-1-CB9H10]- and [c/oso-1-CB 11H12] as high [Delta] epsilon additives to a nematic host”, Journal of Material Chemistry C, vol. 2, n.° 9, 1 de enero de 2014, páginas 1585-1591 da a conocer propiedades dieléctricas y de cristal líquido de carborano de piridinio zwitteriónico usado como aditivos con alta anisotropía dieléctrica en un huésped nemático.

T. Ogawaeta/.: “Synthesis and biological evaluation of p-carborane bisphenols and their derivatives: Structure-activity relationship for estrogen activity”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Pergamon, GB, vol. 17, n.° 3, 1 de febrero de 2009, páginas 1109-1117 da a conocer la preparación de p-carborano-bisfenoles y su evaluación para determinar la actividad de unión al receptor de estrógenos a.

F. Shinyaet a/.:“Development of p-carborane-based nonsteroidal progesterone receptor antagonists”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Pergamon, GB, vol. 22, n.° 19, 7 de agosto de 2014, páginas 5329-5337 da a conocer la síntesis de antagonistas de receptores de progesterona no esteroideos usando una estructura de núcleo de 4-cianofenil-p-carborano.

Los compuestos que o bien inducen o bien inhiben respuestas de estrógenos celulares tienen un valor potencial como herramientas bioquímicas y candidatos para el desarrollo de fármacos. La mayoría de los moduladores de receptores de estrógenos no son selectivos para los subtipos de ER, pero se ha propuesto que los compuestos con selectividad por el subtipo de ER serían útiles. Sin embargo, el desarrollo de compuestos que tengan especificidad por el subtipo de ER todavía constituye un desafío importante, ya que los dominios de unión a ligando de los dos subtipos son muy similares en cuanto a estructura y secuencia de aminoácidos.

Sumario

La invención está definida por las reivindicaciones. Las referencias a métodos de tratamiento en los siguientes párrafos de esta descripción han de interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia (o para diagnóstico cuando sea apropiado).

Se dan a conocer en el presente documento compuestos que comprenden dicarba-c/oso-dodecaborano. Se dan a conocer en el presente documento compuestos de la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que

X-

Q es un agrupamiento de dicarba-c/oso-dodecaborano sustituido o no sustituido, y y R1 se unen a Q en una configuración para;

X es OH, o puede ser NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R1 es alquilo C<4>-C<20>sustituido con uno o más grupos elegidos de hidroxilo, arilo, o cetona o puede ser alquilo C<4>-C<20>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilarilo C<3>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilcicloalquilo C<4>-C<20>sustituido o no sustituido, acilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, o NR3R4;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilarilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilcicloalquilo C<4>-C<20>sustituido o no sustituido, o acilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido;

con la condición de que cuando X es OH, R1 no es (CH2)5CH(CH3)2 o NH<2>.

En algunos ejemplos de la fórmula I, el agrupamiento de carborano puede estar sustituido con un heteroátomo. En algunos ejemplos de la fórmula I, el agrupamiento de carborano puede estar sustituido con un átomo marcado isotópicamente (es decir, un átomo radiomarcado). En algunos ejemplos de la fórmula I, el agrupamiento de carborano puede estar enriquecido isotópicamente con uno o más átomos de boro-10 (10B).

En algunos ejemplos de la fórmula I, Q puede ser:

en la que

• es un átomo de carbono o un átomo de boro; y

o es C-H, C-halógeno, C-alquilo, C-OH, C-NH<2>, B-H, B-halógeno, B-alquilo, B-OH, o B-NH<2>.

En algunos ejemplos de la fórmula I, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un alquilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un hidroxialquilo C<6>-C<10>. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un alquilarilo C<3>-C<16>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un hidroxialquilarilo C<3>-C<16>. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un alquilarilo C<8>-C<20>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un alquilcicloalquilo C<8>-C<20>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un hidroxialquilarilcicloalquilo C<8>-C<20>. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un acilo C<5>-C<10>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un alquilo C<4>-C<10>ramificado sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un hidroxialquilo C<4>-C<10>ramificado.

En algunos ejemplos de la fórmula I, los compuestos pueden ser de la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

en la que

• es un átomo de carbono;

o es B-H, B-halógeno, B-alquilo, B-OH, o B-NH<2>;

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido; y

con la condición de que cuando X es OH, R1 no es (CH2)5CH(CH3)2 o NH<2>.

En algunos ejemplos de la fórmula II, el agrupamiento de carborano puede incluir un heteroátomo.

En algunos ejemplos de la fórmula II, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo marcado isotópicamente (es decir, un átomo radiomarcado). En algunos ejemplos de la fórmula II, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo de boro marcado isotópicamente (por ejemplo, 10B).

En algunos ejemplos de la fórmula II, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un alquilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un hidroxialquilo C<6>-C<10>. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un alquilarilo C<3>-C<16>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un hidroxialquilarilo C<3>-C<16>. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un alquilarilo C<8>-C<20>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un alquilcicloalquilo C<8>-C<20>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un hidroxialquilarilci cloalquilo C<8>-C<20>. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un acilo C<5>-C<10>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un alquilo C<4>-C<10>ramificado sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un hidroxialquilo C<4>-C<10>ramificado.

En algunos ejemplos de la fórmula II, los compuestos pueden ser de la fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

en la que

• es un átomo de carbono;

o es B-H, B-halógeno, B-alquilo, B-OH, o B-NH<2>;

la línea de puntos hasta Y indica que el enlace puede ser un enlace sencillo o un doble enlace, según lo permita la valencia;

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

Y es O, OR2', NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R5 es alquilo C<2>-C<19>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<19>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<19>alquinilo, alquilarilo C<2>-C<19>sustituido o no sustituido, o alquilcicloalquilo C<3>-C<19>sustituido o no sustituido, o NR3R4;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido;

R2' es H o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido; y

R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilarilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilcicloalquilo C<4>-C<20>sustituido o no sustituido, o acilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido.

En algunos ejemplos de la fórmula III, el agrupamiento de carborano puede incluir un heteroátomo. En algunos ejemplos de la fórmula III, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo marcado isotópicamente (es decir, un átomo radiomarcado). En algunos ejemplos de la fórmula III, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo de boro marcado isotópicamente (por ejemplo, 10B).

En algunos ejemplos de la fórmula III, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula III, Y es OH. En algunos ejemplos de la fórmula III, Y es O.

En algunos ejemplos de la fórmula III, R5 es un alquilo C<3>-C<9>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula III, R5 es un alquilo C<6>-C<9>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula III, R5 es un alquilarilo C<2>-C<15>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula III, R5 es un alquilarilcicloalquilo C<8>-C<20>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula III, R5 es un alquilo C<2>-C<9>ramificado sustituido o no sustituido.

También se dan a conocer en el presente documento compuestos de la fórmula IV, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que

Q es un agrupamiento de dicarba-c/oso-dodecaborano sustituido o no sustituido, y

se unen a Q en una configuración para;

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

Y es O, OR2', NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R6 es alquilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilarlo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, o alquilcicloalquilo C<4>-C<20>sustituido o no sustituido, o NR3R4;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido;

R2’ es H o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido; y

con la condición de que cuando X es OH, R6 no es CH<2>OH, CH(CH3)OH, CH<2>CH<2>OH, CH<2>CH<2>CH<2>OH, (CH2)5CH(CH3)2, o NH<2>.

En algunos ejemplos de la fórmula IV, el agrupamiento de carborano puede incluir un heteroátomo. En algunos ejemplos de la fórmula IV, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo marcado isotópicamente (es decir, un átomo radiomarcado). En algunos ejemplos de la fórmula IV, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo de boro marcado isotópicamente (por ejemplo, 10B).

En algunos ejemplos de la fórmula IV, Q puede ser

en la que

• es un átomo de carbono o un átomo de boro; y

En algunos ejemplos de la fórmula IV, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula IV, Y es OH. En algunos ejemplos de la fórmula IV, Y es O.

En algunos ejemplos de la fórmula IV, R6 es un alquilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula IV, R6 es un alquilarilo C<2>-C<15>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula IV, R6 es un alquilarilcicloalquilo C<8>-C<20>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula IV, R6 es un alquilo C<3>-C<10>ramificado sustituido o no sustituido.

En algunos ejemplos de la fórmula IV, los compuestos pueden ser de la fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

en la que

• es un átomo de carbono;

o es B-H, B-halógeno, B-alquilo, B-OH, o B-NH<2>;

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

Y es O, OR2’, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R6 es alquilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilarilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, o alquilcicloalquilo C4-C20 sustituido o no sustituido, o NR3R4;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido;

R2’ es H o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido; y

En algunos ejemplos de la fórmula V, el agrupamiento de carborano puede incluir un heteroátomo. En algunos ejemplos de la fórmula V, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo marcado isotópicamente (es decir, un átomo radiomarcado). En algunos ejemplos de la fórmula V, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo de boro marcado isotópicamente (por ejemplo, 10B).

En algunos ejemplos de la fórmula V, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula V, Y es OH. En algunos ejemplos de la fórmula V, Y es O.

En algunos ejemplos de la fórmula V, R6 es un alquilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula V, R6 es un alquilarilo C<2>-C<15>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula V, R6 es un alquilarilcicloalquilo C<8>-C<20>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula V, R6 es un alquilo C<3>-C<10>ramificado sustituido o no sustituido.

También se dan a conocer en el presente documento compuestos de la fórmula VI, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que

Q es un agrupamiento de dicarba-c/oso-dodecaborano sustituido o no sustituido, y y R7 se unen a Q en una configuración para;

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R7 es alquilo C<1>-C<14>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<14>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<14>sustituido o no sustituido, acilo C<1>-C<14>sustituido o no sustituido, o NR3R4;

R8, R9, R10, R11, y R12 son independientemente H, OH, halógeno, alquilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, subalquenilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilarilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilcicloalquilo C<4>-C<20>sustituido o no sustituido, acilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, o NR3R4, o en la que, según lo permita la valencia, R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, o R11 y R12, junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto cíclico de 3-10 miembros sustituido o no sustituido que incluye opcionalmente desde 1 hasta 3 heteroátomos;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido; y

En algunos ejemplos de la fórmula VI, el agrupamiento de carborano puede incluir un heteroátomo. En algunos ejemplos de la fórmula VI, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo marcado isotópicamente (es decir, un átomo radiomarcado). En algunos ejemplos de la fórmula VI, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo de boro marcado isotópicamente (por ejemplo, 10B).

En algunos ejemplos de la fórmula VI, Q puede ser

en la que

• es un átomo de carbono o un átomo de boro; y

En algunos ejemplos de la fórmula VI, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula VI, R7 es un alquilo C<1>-C<7>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de

la fórmula VI, R7 es un hidroxialquilo C<1>-C<7>.

En algunos ejemplos de la fórmula VI, R8-R12 son independientemente H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>

sustituido o no sustituido, o en la que, según lo permita la valencia, R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, o R11 y R12, junto

con los átomos a los que están unidos, forman un resto cíclico de 3-10 miembros sustituido o no sustituido que

incluye opcionalmente desde 1 hasta 3 heteroátomos. En algunos ejemplos de la fórmula VI, R8-R12 son cada

uno H. En algunos ejemplos de la fórmula VI, R8, R10, y R12 son cada uno H, y R9 y R10, junto con los átomos a

los que están unidos, forman un resto cíclico de 5-7 miembros sustituido o no sustituido.

En algunos ejemplos de la fórmula VI, los compuestos pueden ser de la fórmula VII, o una sal farmacéuticamente

aceptable de los mismos:

en la que

• es un átomo de carbono;

o es B-H, B-halógeno, B-alquilo, B-OH, o B-NH<2>;

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R7 es alquilo C<1>-C<14>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<14>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<14>

sustituido o no sustituido, acilo C<1>-C<14>sustituido o no sustituido, o NR3R4;

R8, R9, R10, R11, y R12 son independientemente H, OH, halógeno, alquilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, subalquenilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilarilo C<2>-C<20>sustituido o

no sustituido, alquilcicloalquilo C<4>-C<20>sustituido o no sustituido, acilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, o NR3R4, o

en la que, según lo permita la valencia, R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, o R11 y R12, junto con los át están unidos, forman un resto cíclico de 3-10 miembros sustituido o no sustituido que incluye opcionalmente

desde 1 hasta 3 heteroátomos;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido; y

R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<20>

sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilarilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilcicloalquilo C<4>-C<20>sustituido o no sustituido, o acilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido.

En algunos ejemplos de la fórmula VII, el agrupamiento de carborano puede incluir un heteroátomo. En algunos

ejemplos de la fórmula VII, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo marcado isotópicamente (es

decir, un átomo radiomarcado). En algunos ejemplos de la fórmula VII, el agrupamiento de carborano puede

incluir un átomo de boro marcado isotópicamente (por ejemplo, 10B).

En algunos ejemplos de la fórmula VII, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula VII, R7 es un alquilo C<1>-C<7>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula VII, R7 es un hidroxialquilo C<1>-C<7>.

En algunos ejemplos de la fórmula VII, R8-R12 son independientemente H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, o en la que, según lo permita la valencia, R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, o R11 y R12, junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto cíclico de 3-10 miembros sustituido o no sustituido que incluye opcionalmente desde 1 hasta 3 heteroátomos. En algunos ejemplos de la fórmula VII, R8-R12 son cada uno H. En algunos ejemplos de la fórmula VII, R8, R10, y R12 son cada uno H, y R9 y R10, junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto cíclico de 5-7 miembros sustituido o no sustituido.

También se dan a conocer en el presente documento compuestos de la fórmula VIII, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

R<14>

X \\ // -q- r<13>^-r<15>

<r>16

VIII

en la que

X

Q es un agrupamiento de dicarba-c/oso-dodecaborano sustituido o no sustituido, y y R13 se unen a Q en una configuración para;

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R13 es alquilo C<1>-C<19>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<19>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<19>sustituido o no sustituido, o acilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido; y

R14, R15, y R16 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C<1>-C<18>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<18>sustituido o no sustituido, alquinilo C<1>-C<18>sustituido o no sustituido, arilo C<2>-C<18>sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<18>sustituido o no sustituido,, acilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, o NR3R4, o en la que, según lo permita la valencia, R14 y R15, R14 y R16, o R15 y R16, junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto cíclico de 3-10 miembros sustituido o no sustituido que incluye opcionalmente desde 1 hasta 3 heteroátomos,

con la condición de que al menos dos de R14, R15 y R16 no son hidrógeno, halógeno, o hidroxilo; y

con la condición de que cuando X es OH y R13 es un alquilo C<5>, R14 R15, y R16 no son H, metilo, y metilo.

En algunos ejemplos de la fórmula VIII, el agrupamiento de carborano puede incluir un heteroátomo. En algunos ejemplos de la fórmula VIII, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo marcado isotópicamente (es decir, un átomo radiomarcado). En algunos ejemplos de la fórmula VIII, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo de boro marcado isotópicamente (por ejemplo, 10B). En algunos ejemplos de la fórmula VIII, Q es

en la que

• es un átomo de carbono o un átomo de boro; y

En algunos ejemplos de la fórmula VIII, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula VIII, R13 es un alquilo C<4>-C<8>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula VIII, R13 es un hidroxialquilo C<4>-C<8>.

En algunos ejemplos de la fórmula VIII, R14-R16 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, con la condición de que al menos dos de R14, R15 y R16 no son hidrógeno, halógeno, o hidroxilo; y con la condición de que cuando X es OH y R13 es un C<5>alquilo, R14 R15, y R16 no son H, metilo, y metilo.

En algunos ejemplos de la fórmula VIII, los compuestos pueden ser de la fórmula IX, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

en la que

• es un átomo de carbono;

o es B-H, B-halógeno, B-alquilo, B-OH, o B-NH<2>;

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R14, R15, y R16 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C<1>-C<18>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<18>sustituido o no sustituido, alquinilo C<1>-C<18>sustituido o no sustituido, arilo C<2>-C<18>sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<18>sustituido o no sustituido, acilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, o NR3R4, o en la que, según lo permita la valencia, R14 y R15, R14 y R16, o R15 y R16, junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto cíclico de 3-10 miembros sustituido o no sustituido que incluye opcionalmente desde 1 hasta 3 heteroátomos,

En algunos ejemplos de la fórmula IX, el agrupamiento de carborano puede incluir un heteroátomo. En algunos ejemplos de la fórmula IX, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo marcado isotópicamente (es decir, un átomo radiomarcado). En algunos ejemplos de la fórmula IX, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo de boro marcado isotópicamente (por ejemplo, 10B).

En algunos ejemplos de la fórmula IX, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula IX, R13 es un alquilo C<4>-C<8>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula IX, R13 es un hidroxialquilo C<4>-C<8>.

En algunos ejemplos de la fórmula IX, R14-R16 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, con la condición de que al menos dos de R14, R15 y R16 no son hidrógeno, halógeno, o hidroxilo; y con la condición de que cuando X es OH y R13 es un alquilo C<5>alquilo, R14 R15, y R16 no son H, metilo, y metilo.

En algunos ejemplos, los compuestos pueden seleccionarse del grupo que consiste en:

, .

En algunos ejemplos, el agrupamiento de carborano puede incluir un heteroátomo. En algunos ejemplos, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo marcado isotópicamente (es decir, un átomo radiomarcado). En algunos ejemplos, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo de boro marcado isotópicamente (por ejemplo, 10B).

En algunos ejemplos, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden tener una CE<50>de 800 nM o menos en el receptor de estrógenos beta (ERp). En algunos ejemplos, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden tener una CE<50>de 6 nM o menos en el receptor de estrógenos beta (ERp). En algunos ejemplos, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden tener una CE<50>en el rango subnanomolar (por ejemplo, una CE<50>de menos de 1 nM, una CE<50>de 0,5 nM o menos, o una CE<50>de 0,1 nM o menos).

En algunos ejemplos, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden tener una razón agonista de ERp con respecto a ERa de 8 o más. En algunos ejemplos, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden tener una razón agonista de ERp con respecto a ERa de 400 o más.

Algunos compuestos dados a conocer en el presente documento tienen selectividad por ERp sobre ERa y, por tanto, ejercen actividad agonista sobre ERp sin efectos no deseados sobre ERa. Por tanto, los compuestos pueden usarse en el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con ERp (mediadas por ERp), por ejemplos cánceres, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, hiperplasia prostática benigna y osteoporosis.

También se proporcionan en el presente documento los compuestos mencionados anteriormente para su uso en uno o más del tratamiento de cáncer en un sujeto, la supresión del crecimiento tumoral en un sujeto, el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un sujeto, tal como artritis o enfermedad inflamatoria del intestino, el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto, el tratamiento de un trastorno psicotrópico en un sujeto, o la obtención de imágenes de una célula o una población de células que expresa ERp en un sujeto.

También se proporcionan en el presente documento métodos de tratamiento, prevención, o mejora de cáncer en un sujeto. Los métodos incluyen administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos o las composiciones descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunos ejemplos, el cáncer puede seleccionarse del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, y cáncer de próstata. Los métodos de tratamiento o prevención de cáncer descritos en el presente documento pueden incluir además tratamiento con uno o más agentes adicionales (por ejemplo, un agente antineoplásico o radiación ionizante).

También se describen en el presente documento métodos de supresión del crecimiento tumoral en un sujeto. El método incluye poner en contacto al menos una porción del tumor con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición tal como se describen en el presente documento, y opcionalmente incluye la etapa de irradiar al menos una porción del tumor con una cantidad terapéuticamente eficaz de radiación ionizante.

También se describen en el presente documento métodos de tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición tal como se describen en el presente documento. En algunos ejemplos, la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en artritis y enfermedad inflamatoria del intestino. Los métodos de tratamiento de enfermedades inflamatorias descritos en el presente documento pueden incluir además tratamiento con uno o más agentes adicionales (por ejemplo, un agente antiinflamatorio).

También se dan a conocer en el presente documento métodos de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto. Los métodos pueden comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición tal como se describen en el presente documento. También se dan a conocer en el presente documento métodos de tratamiento de un trastorno psicotrópico en un sujeto. Los métodos pueden comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición tal como se describen en el presente documento.

También se dan a conocer en el presente documento métodos de obtención de imágenes de una célula o una población de células que expresa ERp dentro o alrededor de un sujeto. Los métodos pueden comprender administrar al sujeto una cantidad de un compuesto o una composición tal como se describen en el presente documento; y detectar el compuesto o la composición.

Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en los dibujos adjuntos y la descripción a continuación. Otras características, objetos, y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y los dibujos, y a partir de las reivindicaciones.

Descripción detallada

Los compuestos, las composiciones, y los métodos descritos en el presente documento pueden entenderse más fácilmente mediante referencia a la siguiente descripción detallada de aspectos específicos del contenido dado a conocer y los ejemplos incluidos en el mismo.

Antes de dar a conocer y describir los presentes compuestos, composiciones, y métodos, ha de entenderse que los aspectos descritos a continuación no se limitan a métodos de síntesis específicos o reactivos específicos, ya que estos pueden variar, naturalmente. También ha de entenderse que la terminología usada en el presente documento es con el propósito de describir únicamente aspectos particulares y no pretende ser limitativa.

Definiciones generales

En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a varios términos, que se definirán como que tienen los siguientes significados.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva la expresión “comprender” y otras formas de la expresión, tales como “que comprende” y “comprende”, significa que incluye pero no se limita a, y no pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, números enteros, o etapas.

Tal como se usa en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un(o)”, “una”, y “el/la” incluyen referentes en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a “una composición” incluye mezclas de dos o más de tales composiciones, la referencia a “un agente” incluye mezclas de dos o más de tales agentes, la referencia a “el componente” incluye mezclas de dos o más de tales componentes, y similares.

“Opcional” u “opcionalmente” significa que la circunstancia o el acontecimiento descrito posteriormente puede producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce la circunstancia o el acontecimiento y casos en los que no lo hace.

Los intervalos pueden expresarse en el presente documento como desde “aproximadamente” un valor particular, y/o hasta “aproximadamente” otro valor particular. Por “aproximadamente” quiere decirse dentro del 5 % del valor, por ejemplo, dentro del 4, 3, 2, o el 1%del valor. Cuando se expresa tal intervalo, otro aspecto incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente “aproximadamente”, se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá además que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final como independientemente del otro punto final.

Se entiende que a lo largo de esta memoria descriptiva los identificadores “primero” y “segundo” se usan únicamente para ayudar a distinguir los diversos componentes y etapas del contenido dado a conocer. Los identificadores “primero” y “segundo” no pretenden implicar ningún orden, cantidad, preferencia o importancia particular para los componentes o etapas modificados por estos términos.

Tal como se usa en el presente documento, por “sujeto” se entiende un individuo. Por tanto, el “sujeto” puede incluir animales domesticados (por ejemplo, gatos, perros, etc.), ganado (por ejemplo, ganado vacuno, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, ratón, conejo, rata, cobaya, etc.) y aves. “Sujeto” también puede incluir un mamífero, tal como un primate o un ser humano. Por tanto, el sujeto puede ser un paciente humano o veterinario. El término “paciente” se refiere a un sujeto bajo el tratamiento de un facultativo, por ejemplo, un médico.

El término “inhibir” se refiere a una disminución de una actividad, respuesta, afección, enfermedad, u otro parámetro biológico. Esto puede incluir, entre otros, la ablación completa de la actividad, respuesta, afección, o enfermedad. Esto también puede incluir, por ejemplo, una reducción del 10% en la actividad, respuesta, afección, o enfermedad en comparación con el nivel nativo o de control. Por tanto, la reducción puede ser un 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% o cualquier cantidad de reducción intermedia en comparación con los niveles nativos o de control.

Por “reducir” u otras formas de la expresión, tales como “que reduce” o “reducción”, se entiende la disminución de un acontecimiento o una característica (por ejemplo, crecimiento de un tumor). Se entiende que esto suele estar en relación con algún valor convencional o esperado, dicho de otro modo, es relativo, pero que no siempre es necesario hacer referencia al valor convencional o relativo. Por ejemplo, “reduce el crecimiento tumoral” significa reducir la tasa de crecimiento de un tumor con respecto a un valor convencional o un control.

Por “prevenir” u otras formas de la expresión, como “que previene” o “prevención”, se entiende detener un acontecimiento o una característica particular, estabilizar o retardar el desarrollo o la progresión de un acontecimiento o una característica particular, o minimizar la posibilidades de que se produzca un acontecimiento o una característica particular. Prevenir no requiere comparación con un control, ya que normalmente es más absoluto que, por ejemplo, reducir. Tal como se usa en el presente documento, algo podría reducirse pero no prevenirse, pero también podría prevenirse algo que se reduce. Asimismo, algo podría prevenirse pero no reducirse, pero algo que se previene también podría reducirse. Se entiende que cuando se usen reducir o prevenir, salvo que específicamente se indique lo contrario, también se da a conocer expresamente el uso de la otra expresión. Por ejemplo, los términos “prevenir” o “suprimir” pueden referirse a un tratamiento que previene o retarda la aparición de una enfermedad o afección o redujo la gravedad de la enfermedad o afección. Por tanto, si un tratamiento puede tratar una enfermedad en un sujeto que tiene síntomas de la enfermedad, también puede prevenir o suprimir esa enfermedad en un sujeto que aún no ha experimentado algunos o todos los síntomas. El término “tratamiento” se refiere al tratamiento médico de un paciente con la intención de curar, mejorar, estabilizar, o prevenir una enfermedad, un estado patológico, o trastorno. Este término incluye tratamiento activo, es decir, tratamiento dirigido específicamente a la mejora de una enfermedad, un estado patológico, o trastorno, y también incluye tratamiento causal, es decir, tratamiento dirigido a la eliminación de la causa de la enfermedad, el estado patológico, o trastorno asociado. Además, este término incluye el tratamiento paliativo, es decir, el tratamiento diseñado para el alivio de los síntomas en lugar de la curación de la enfermedad, el estado patológico, o trastorno; tratamiento preventivo, es decir, tratamiento dirigido a minimizar o inhibir parcial o completamente el desarrollo de la enfermedad, el estado patológico, o trastorno asociado; y tratamiento de apoyo, es decir, tratamiento empleado para complementar otra terapia específica dirigida a la mejora de la enfermedad, el estado patológico, o trastorno asociado.

El término “antineoplásico” se refiere a la capacidad de tratar o controlar la proliferación celular y/o el crecimiento tumoral a cualquier concentración.

El término “terapéuticamente eficaz” se refiere a que la cantidad de composición usada es suficiente para mejorar una o más causas o síntomas de una enfermedad o un trastorno. Tal mejora sólo requiere una reducción o alteración, no necesariamente una eliminación.

El término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable.

Definiciones químicas

Los términos usados en el presente documento tendrán su significado habitual en la técnica a menos que se especifique lo contrario. Los restos orgánicos mencionados al definir posiciones variables dentro de las fórmulas generales descritas en el presente documento (por ejemplo, el término “halógeno”) son términos colectivos para los sustituyentes individuales abarcados por el resto orgánico. El prefijo Cn-Cm que precede a un grupo o resto indica, en cada caso, el número posible de átomos de carbono en el grupo o resto que le sigue.

Tal como se usa en el presente documento, se contempla que el término “sustituido” incluya todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, y aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los que se describen a continuación. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más, iguales o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta divulgación, los heteroátomos presentes en un compuesto o resto, tal como nitrógeno, pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permitido de los compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan la valencia del heteroátomo. Esta divulgación no pretende estar limitada de ninguna manera por los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos. Además, los términos “sustitución” o “sustituido con” incluyen la condición implícita de que tal sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable (por ejemplo, un compuesto que no experimente espontáneamente transformaciones tales como transposición, ciclación, eliminación, etc.

“Z1”, “Z2”, “Z3” y “Z4” se usan en el presente documento como símbolos genéricos para representar diversos sustituyentes específicos. Estos símbolos pueden ser cualquier sustituyente, sin limitarse a los dados a conocer en el presente documento, y cuando se definen como determinados sustituyentes en un caso, en otro caso se pueden definir como algunos otros sustituyentes.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo” se refiere a restos hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o ramificados saturados. A menos que se especifique de otro modo, se pretenden grupos alquilo C<1>-C<24>(por ejemplo, C<1>-C<22>, C<1>-C<20>, C<1>-C<18>, C<1>-C<16>, C<1>-C<14>, C<1>-C<12>, C<1>-C<10>, C<1>-C<8>, C<1>-C<6>, o C<1>-C<4>). Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, 1 -metil-etilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo, 1, 1 -dimetil-etilo, pentilo, 1 -metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, 2,2-dimetil-propilo, 1 -etil-propilo, hexilo, 1, 1 -dimetil-propilo, 1.2- dimetil-propilo, 1-metil-pentilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-pentilo, 4-metil-pentilo, 1, 1 -dimetil-butilo, 1.2- dimetil-butilo, 1,3-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 2,3-dimetil-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 1 -etil-butilo, 2-etil-butilo, 1.1.2- trimetil-propilo, 1,2,2-trimetil-propilo, 1 -etil-1 -metil-propilo, y 1 -etil-2-metil-propilo. Los sustituyentes alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más restos químicos. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitarse a, hidroxilo, halógeno, acilo, alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido, o tiol, tal como se describe a continuación, siempre que los sustituyentes sean estéricamente compatibles y se satisfagan las reglas de energía de deformación y unión química.

A lo largo de la memoria descriptiva, “alquilo” se usa generalmente para referirse tanto a grupos alquilo no sustituidos como a grupos alquilo sustituidos; sin embargo, en el presente documento también se hace referencia específicamente a grupos alquilo sustituidos identificando el/los sustituyente(s) específico(s) en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término “alquilo halogenado” se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más haluros (halógenos; por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo). El término “alcoxialquilo” se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos alcoxilo, tal como se describe a continuación. El término “alquilamino” se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos amino, tal como se describe a continuación, y similares. Cuando se usa “alquilo” en un caso y se usa un término específico tal como “alquilalcohol” en otro, no significa que el término “alquilo” no se refiera también a términos específicos tales como “alquilalcohol” y similares.

Esta práctica también se usa para otros grupos descritos en el presente documento. Es decir, aunque un término tal como “cicloalquilo” se refiere a restos cicloalquilo tanto sustituidos como no sustituidos, los restos sustituidos pueden, además, identificarse específicamente en el presente documento; por ejemplo, un cicloalquilo sustituido particular puede denominarse, por ejemplo, “alquilcicloalquilo”. De manera similar, un alcoxilo sustituido puede denominarse específicamente, por ejemplo, un “alcoxilo halogenado”, un alquenilo sustituido particular puede ser, por ejemplo, un “alquenilalcohol” y similares. De nuevo, la práctica de usar un término general, tal como “cicloalquilo”, y un término específico, tal como “alquilcicloalquilo”, no pretende implicar que el término general no incluya también el término específico.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alquenilo” se refiere a restos hidrocarbonados insaturados, de cadena lineal o ramificada que contienen un doble enlace. A menos que se especifique de otro modo, se pretenden grupos alquenilo C<2>-C<24>(por ejemplo, C<2>-C<22>, C<2>-C<20>, C<2>-C<18>, C<2>-C<16>, C<2>-C<14>, C<2>-C<12>, C<2>-C<10>, C<2>-C<8>, C<2>-C<6>, C<2>-C<4>). Los grupos alquenilo pueden contener más de un enlace insaturado. Los ejemplos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 -metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1- metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1, 1 -dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1 -propenilo, 1.2- dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1-propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metiM-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2- metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3- metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4- metil-4-pentenilo, 1, 1 -dimetil-2-butenilo, 1, 1 -dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetiM-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1.2- dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2.3- dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo, y 1-etil-2-metil-2-propenilo. El término “vinilo” se refiere a un grupo que tiene la estructura -CH=CH<2>; 1-propenilo se refiere a un grupo con la estructura -CH=CH-CH3; y 2-propenilo se refiere a un grupo con la estructura -CH<2>-CH=CH<2>. Se pretende que estructuras asimétricas tales como (Z1Z2)C=C(Z3Z4) incluyan ambos isómeros E y Z. Esto puede suponerse en fórmulas estructurales en el presente documento en las que está presente un alqueno asimétrico, o puede indicarse de manera explícita por el símbolo de enlace C=C. Los sustituyentes alquenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más restos químicos. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, por ejemplo, alquilo, alquilo halogenado, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxilo, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido, o tiol, tal como se describe a continuación, siempre que los sustituyentes sean estéricamente compatibles y se satisfagan las reglas de energía de deformación y unión química.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alquinilo” representa restos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificados que contienen un triple enlace. A menos que se especifique de otro modo, se pretenden grupos alquinilo C<2>-C<24>(por ejemplo, C<2>-C<22>, C<2>-C<20>, C<2>-C<18>, C<2>-C<16>, C<2>-C<14>, C<2>-C<12>, C<2>-C<10>, C<2>-C<8>, C<2>-C<6>, C<2>-C<4>). Los grupos alquinilo pueden contener más de un enlace insaturado. Los ejemplos incluyen alquinilo C<2>-C<6>, tal como etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo (o propargilo), 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 1 -metil-2-butinilo, 1 -metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1.1- dimetil-2-propinilo, 1-etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 3-metil-1-pentinilo, 4-metil-1-pentinilo, 1 -metil-2-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 1 -metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-penti nilo, 1,1 -dimetil-2-butinilo, 1, 1 -dimetil-3-butinilo, 1.2- dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 1 -etil-2-butinilo, 1 -etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo, y 1-etil-1-metil-2-propinilo. Los sustituyentes alquinilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más restos químicos. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, por ejemplo, alquilo, alquilo halogenado, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxilo, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido, o tiol, tal como se describe a continuación.

Tal como se usa en el presente documento, el término “arilo”, así como términos derivados tales como ariloxilo, se refiere a grupos que incluyen un grupo carbocíclico aromático monovalente de desde 3 hasta 20 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden incluir un único anillo o múltiples anillos condensados. En algunas realizaciones, los grupos arilo incluyen grupos arilo C<6>-C<10>. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenilciclopropilo, e indanilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo puede ser un grupo fenilo, indanilo o naftilo. El término “heteroarilo” se define como un grupo que contiene un grupo aromático que tiene al menos un heteroátomo incorporado dentro del anillo del grupo aromático. Ejemplos de heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno, oxígeno, azufre, y fósforo. El término “distinto de heteroarilo”, que se incluye en el término “arilo”, define un grupo que contiene un grupo aromático que no contiene un heteroátomo. Los sustituyentes arilo o heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más restos químicos. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, por ejemplo, alquilo, alquilo halogenado, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, cicloalquilo, éster, éter, haluro, hidroxilo, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido, o tiol tal como se describe en el presente documento. El término “biarilo” es un tipo específico de grupo arilo y se incluye en la definición de arilo. Biarilo se refiere a dos grupos arilo que se unen entre sí a través de una estructura de anillos condensados, como en naftaleno, o se unen a través de uno o más enlaces carbono-carbono, como en bifenilo.

El término “cicloalquilo” tal como se usa en el presente documento es un anillo a base de carbono no aromático que se compone de al menos tres átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. El término “heterocicloalquilo” es un grupo cicloalquilo tal como se definió anteriormente en el que al menos uno de los átomos de carbono del anillo está sustituido con un heteroátomo tal como, pero no limitado a, nitrógeno, oxígeno, azufre, o fósforo. El grupo cicloalquilo y en grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitarse a, alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxilo, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido, o tiol tal como se describe en el presente documento.

El término “cidoalquenilo” tal como se usa en el presente documento es un anillo a base de carbono no aromático que se compone de al menos tres átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace, es decir, C=C. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, y similares. El término “heterocicloalquenilo” es un tipo de grupo cicloalquenilo tal como se definió anteriormente, y se incluye dentro del significado del término “cicloalquenilo”, en el que al menos uno de los átomos de carbono del anillo está sustituido con un heteroátomo tal como, pero no limitado a, nitrógeno, oxígeno, azufre, o fósforo. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitarse a, alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxilo, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido, o tiol tal como se describe en el presente documento.

El término “grupo cíclico” se usa en el presente documento para referirse a cualquiera de grupos arilo, grupos distintos de arilo (es decir, grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquenilo), o ambos. Los grupos cíclicos tienen uno o más sistemas de anillos que pueden estar sustituidos o no sustituidos. Un grupo cíclico puede contener uno o más grupos arilo, uno o más grupos distintos de arilo, o uno o más grupos arilo y uno o más grupos distintos de arilo.

El término “acilo” tal como se usa en el presente documento está representado por la fórmula -C(O)Z1 donde Z1 puede ser un hidrógeno, grupo hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo descritos anteriormente. Tal como se usa en el presente documento, el término “acilo” puede usarse indistintamente con “carbonilo.” A lo largo de esta memoria descriptiva “C(O)” o “CO” es una notación abreviada para C=O.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxilo” se refiere a un grupo de la fórmula Z1-O-, donde Z1 es alquilo no sustituido o sustituido tal como se definió anteriormente. A menos que se especifique de otro modo, se pretenden grupos alcoxilo en los que Z1 es un grupo alquilo C<1>-C<24>(por ejemplo, C<1>-C<22>, C<1>-C<20>, C<1>-C<18>, C<1>-C<16>, C<1>-C<14>, C<1>-C<12>, C<1>-C<10>, C<1>-C<8>, C<1>-C<6>, C<1>-C<4>). Los ejemplos incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, 1- metil-etoxilo, butoxilo, 1-metil-propoxilo, 2-metil-propoxilo, 1, 1 -dimetil-etoxilo, pentoxilo, 1-metil-butiloxilo, 2- metil-butoxilo, 3-metil-butoxilo, 2,2-di-metil-propoxilo, 1-etil-propoxilo, hexoxilo, 1, 1 -dimetil-propoxilo, 1.2- dimetil-propoxilo, 1-metil-pentoxilo, 2-metil-pentoxilo, 3-metil-pentoxilo, 4-metil-penoxilo, 1, 1 -dimetil-butoxilo, 1.2- dimetil-butoxilo, 1,3-dimetil-butoxilo, 2,2-dimetil-butoxilo, 2,3-dimetil-butoxilo, 3,3-dimetil-butoxilo, 1 -etil-butoxilo, 2-etilbutoxilo, 1,1,2-trimetil-propoxilo, 1,2,2-trimetil-propoxilo, 1 -etil-1-metil-propoxilo, y 1 -etil-2-metil-propoxilo.

El término “aldehído” tal como se usa en el presente documento está representado por la fórmula -C(O)H.

Los términos “amina” o “amino” tal como se usan en el presente documento están representados por la fórmula -NZ1Z2, donde Z1 y Z2 pueden ser, cada uno, un grupo de sustitución tal como se describe en el presente documento, tal como hidrógeno, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo descritos anteriormente. “Amido” es -C(O)NZ1Z2.

El término “ácido carboxílico” tal como se usa en el presente documento está representado por la fórmula -C(O)OH. Un grupo “carboxilato” o “carboxilo” tal como se usa en el presente documento está representado por la fórmula -C(O)O'.

El término “éster” tal como se usa en el presente documento está representado por la fórmula -OC(O)Z1 o -C(O)OZ1, donde Z1 puede ser un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo descritos anteriormente.

El término “éter” tal como se usa en el presente documento está representado por la fórmula Z1OZ2, donde Z1 y Z2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo descritos anteriormente.

El término “cetona” tal como se usa en el presente documento está representado por la fórmula Z1C(O)Z2, donde Z1 y Z2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo descritos anteriormente.

El término “haluro” o “halógeno” o “halo” tal como se usa en el presente documento se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.

El término “hidroxilo” tal como se usa en el presente documento está representado por la fórmula -OH.

El término “nitro” tal como se usa en el presente documento está representado por la fórmula -NO<2>.

El término “sililo” tal como se usa en el presente documento está representado por la fórmula -SiZ1Z2Z3, donde Z1, Z2, y Z3 pueden ser, independientemente, hidrógeno, grupo alquilo, alquilo halogenado, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo descritos anteriormente.

El término “sulfonilo” se usa en el presente documento para referirse al grupo sulfo-oxo representado por la fórmula -S(O)<2>Z1, donde Z1 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo descritos anteriormente.

El término “sulfonilamino” o “sulfonamida” tal como se usa en el presente documento está representado por la fórmula -S(O)<2>NH-.

El término “tiol” tal como se usa en el presente documento está representado por la fórmula -SH.

El término “tio” tal como se usa en el presente documento está representado por la fórmula -S-.

Tal como se usa en el presente documento, Me se refiere a un grupo metilo; OMe se refiere a un grupo metoxilo; e i-Pr se refiere a un grupo isopropilo.

“R1”, “R2”, “R3”, “Rn”, etc., donde n es algún número entero, tal como se usa en el presente documento pueden presentar, independientemente, uno o más de los grupos enumerados anteriormente. Por ejemplo, si R1 es un grupo alquilo de cadena lineal, uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo amina, un grupo alquilo, un haluro, y similares. Dependiendo de los grupos que se seleccionen, puede incorporarse un primer grupo dentro de un segundo grupo o, alternativamente, el primer grupo puede ser colgante (es decir, unido) al segundo grupo. Por ejemplo, con la frase “un grupo alquilo que comprende un grupo amino”, el grupo amino puede incorporarse dentro de la estructura principal del grupo alquilo. Alternativamente, el grupo amino puede unirse a la estructura principal del grupo alquilo. La naturaleza del/de los grupo(s) que se seleccione(n) determinará si el primer grupo se incrusta o une al segundo grupo.

A menos que se establezca lo contrario, una fórmula con enlaces químicos mostrada sólo como líneas continuas y no como cuñas o líneas discontinuas contempla cada posible estereoisómero o mezcla de estereoisómeros (por ejemplo, cada enantiómero, cada diastereómero, cada compuesto meso, una mezcla racémica, o mezcla escalémica).

Ahora se hará referencia con detalle a aspectos específicos de los materiales, compuestos, composiciones, artículos, y métodos dados a conocer, de los que se ilustran ejemplos en los ejemplos y las figuras que se adjuntan.

Compuestos

Se dan a conocer en el presente documento compuestos que comprenden dicarba-c/oso-dodecaborano. El dicarba-c/oso-dodecaborano (también denominado en el presente documento “carborano”) es un agrupamiento icosaédrico que contiene dos átomos de carbono y diez átomos de boro en el que ambos átomos están hexacoordinados. En los carboranos, dependiendo de la posición de los átomos de carbono en el grupo, existen 3 clases de isómeros, es decir, 1,2-dicarba-c/oso-dodecaborano (orto-carborano), 1,7-dicarba-c/osododecaborano (meta-carborano) y 1,12-dicarba-c/oso-dodecaborano (para-carborano). Estas estructuras son únicas entre los compuestos de boro, ya que pueden tener altas estabilidades térmicas e hidrofobias, comparables, por ejemplo, a las de los hidrocarburos.

Los carboranos pueden usarse, por ejemplo, en terapia de captura de neutrones de 10Boro (BNCT). BNCT se ha desarrollado como terapia para el glioma y el melanoma. Cuando se irradia 10B con neutrón térmico (neutrón lento), se emite un rayo a con 2,4 MeV de energía y el átomo se descompone en 7Li y 4He. El alcance de un rayo a es de aproximadamente 10 |im, lo que corresponde al diámetro de las células. Por tanto, se espera que sólo se destruyan las células en las que se captan átomos y otras células no resulten dañadas. Para el desarrollo de BNCT, es importante que las células cancerosas capten selectivamente átomos de 10B en una concentración capaz de destruir las células con radiación de neutrones. Para ello, se ha usado un esqueleto de otro carborano que tiene baja toxicidad y un alto contenido de 10B, y es fácil de sintetizar. Además, se han sintetizado y sometido a evaluación precursores de ácidos nucleicos, aminoácidos y porfirinas que contienen orto-carboranos.

Se dan a conocer en el presente documento compuestos de la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que

X

X es OH, o puede ser NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido;

con la condición de que cuando X es OH, R1 no es (CH2)5CH(CH3)2 o NH<2>.

En algunos ejemplos de la fórmula I, el agrupamiento de carborano puede incluir un heteroátomo. En algunos ejemplos de la fórmula I, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo marcado isotópicamente (es decir, un átomo radiomarcado). En algunos ejemplos de la fórmula I, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo de boro marcado isotópicamente (por ejemplo, 10B).

En algunos ejemplos de la fórmula I, Q puede ser:

en la que

• es un átomo de carbono o un átomo de boro; y

En algunos ejemplos de la fórmula I, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un alquilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un hidroxialquilo C<6>-C<10>. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un alquilarilo C<3>-C<16>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un hidroxialquilarilo C<3>-C<16>. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un acilo C<5>-C<10>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un alquilo C<4>-C<10>ramificado sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula I, R1 es un hidroxialquilo C<4>-C<10>ramificado.

en la que

• es un átomo de carbono;

o es B-H, B-halógeno, B-alquilo, B-OH, o B-NH<2>;

X es OH, o puede ser NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido; y

con la condición de que cuando X es OH, R1 no es (CH2)5CH(CH3)2 o NH<2>.

En algunos ejemplos de la fórmula II, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un alquilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un hidroxialquilo C<6>-C<10>. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un alquilarilo C<3>-C<16>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un hidroxialquilarilo C<3>-C<16>. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un acilo C<5>-C<10>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un alquilo C<4>-C<10>ramificado sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula II, R1 es un hidroxialquilo C<4>-C<10>ramificado.

en la que

• es un átomo de carbono;

o es B-H, B-halógeno, B-alquilo, B-OH, o B-NH<2>;

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

Y es O, OR2', NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R5 es alquilo C<2>-C<19>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<19>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<19>sustituido o no sustituido, alquilarilo C<2>-C<19>sustituido o no sustituido, o alquilcicloalquilo C<3>-C<19>sustituido o no sustituido, o NR3R4;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido;

R2' es H o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido; y

R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilarlo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilcicloalquilo C<4>-C<20>sustituido o no sustituido, o acilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido.

En algunos ejemplos de la fórmula III, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula III, R5 es un alquilo C<3>-C<9>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula III, R5 es un alquilo C<6>-C<9>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula III, R5 es un alquilarilo C<2>-C<15>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula III, R5 es un alquilo C<2>-C<9>ramificado sustituido o no sustituido.

en la que

Q es un agrupamiento de dicarba-c/oso-dodecaborano sustituido o no sustituido, y y

se unen a Q en una configuración para;

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

Y es O, OR2', NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R6 es alquilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilarilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, o alquilcicloalquilo C<4>-C<20>sustituido o no sustituido, o NR3R4;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido;

R2' es H o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido; y

En algunos ejemplos de la fórmula IV, Q puede ser

en la que

• es un átomo de carbono o un átomo de boro; y

En algunos ejemplos de la fórmula IV, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula IV, R6 es un alquilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula IV, R6 es un alquilarilo C<2>-C<15>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula IV, R6 es un alquilo C<3>-C<10>ramificado sustituido o no sustituido.

en la que

• es un átomo de carbono;

o es B-H, B-halógeno, B-alquilo, B-OH, o B-NH<2>;

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

Y es O, OR2', NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R6 es alquilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilarilo C<2>-C<20>alquilarilo, o alquilcicloalquilo C<4>-C<20>sustituido o no sustituido, o NR3R4;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido;

R2' es H o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido; y

En algunos ejemplos de la fórmula V, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula V, R6 es un alquilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula V, R6 es un alquilarilo C<2>-C<15>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula V, R6 es un alquilo C<3>-C<10>ramificado sustituido o no sustituido.

en la que

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R7 es alquilo C<1>-C<14>sustituido o no sustituido, alquenilo C<2>-C<14>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<14>alquinilo, acilo C<1>-C<14>sustituido o no sustituido, o NR3R4;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido; y

R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, alquenilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, alquinilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilarilo C<2>-C<20>sustituido o no sustituido, alquilcicloalquilo C<4>-C<20>sustituido o no sustituido, o acilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido.

En algunos ejemplos de la fórmula VI, Q puede ser

en la que

• es un átomo de carbono o un átomo de boro; y

En algunos ejemplos de la fórmula VI, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula VI, R7 es un alquilo C<1>-C<7>sustituido o no sustituido. En algunos ejemplos de la fórmula VI, R7 es un hidroxialquilo C<1>-C<7>.

<En algunos ejemplos de la fórmula VI, R>8<-R>12<son independientemente H, OH, halógeno, o alquilo C1-C4>sustituido o no sustituido, o en la que, según lo permita la valencia, R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, o R11 y R12, junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto cíclico de 3-10 miembros sustituido o no sustituido que incluye opcionalmente desde 1 hasta 3 heteroátomos. En algunos ejemplos de la fórmula VI, R8-R12 son cada uno H. En algunos ejemplos de la fórmula VI, R8, R10, y R12 son cada uno H, y R9 y R10, junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto cíclico de 5-7 miembros sustituido o no sustituido.

En algunos ejemplos de la fórmula VI, los compuestos pueden ser de la fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

en la que

• es un átomo de carbono;

o es B-H, B-halógeno, B-alquilo, B-OH, o B-NH<2>;

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

R2 es H, OH, halógeno, o alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido; y

En algunos ejemplos de la fórmula VII, el agrupamiento de carborano puede incluir un heteroátomo. En algunos ejemplos de la fórmula VII, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo marcado isotópicamente (es decir, un átomo radiomarcado). En algunos ejemplos de la fórmula VII, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo de boro marcado isotópicamente (por ejemplo, 10B).

En algunos ejemplos de la fórmula VII, X es OH.

R<14>

X \\ // -q- r<13>^-r<15>

Rie

VIII

en la que

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

en la que

• es un átomo de carbono o un átomo de boro; y

En algunos ejemplos de la fórmula VIII, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula VIII, R14-R16 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, con la condición de que al menos dos de R14, R15 y R16 no son hidrógeno, halógeno, o hidroxilo; y con la condición de que cuando X es OH y R13 es un alquilo C<5>, R14 R15, y R16 no son H, metilo, y metilo.

en la que

• es un átomo de carbono;

o es B-H, B-halógeno, B-alquilo, B-OH, o B-NH<2>;

X es OH, NHR2, SH, o S(O)(O)NHR2;

En algunos ejemplos de la fórmula IX, X es OH.

En algunos ejemplos de la fórmula IX, R14-R16 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, con la condición de que al menos dos de R14, R15 y R16 no son hidrógeno, halógeno, o hidroxilo; y con la condición de que cuando X es OH y R13 es un alquilo C<5>, R14 R15, y R16 no son H, metilo, y metilo.

agrupamiento de carborano puede incluir un átomo marcado isotópicamente (es decir, un átomo radiomarcado). En algunos ejemplos, el agrupamiento de carborano puede incluir un átomo de boro marcado isotópicamente (por ejemplo, 10B).

En algunos ejemplos, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden tener una CE<50>de 800 nM o menos en el receptor de estrógenos beta (ERp) (por ejemplo, 700 nM o menos, 600 nM o menos, 500 nM o menos, 400 nM o menos, 300 nM o menos, 200 nM o menos, 100 nM o menos, 90 nM o menos, 80 nM 0 menos, 70 nM o menos, 60 nM o menos, 50 nM o menos, 40 nM o menos, 30 nM o menos, 20 nM o menos, 10 nM o menos, 9 nM o menos, 8 nM o menos, 7 nM o menos, 6 nM o menos, 5 nM o menos, 4,5 nM o menos, 4 nM o menos, 3,5 nM o menos, 3 nM o menos, 2,5 nM o menos, 2 nM o menos, 1,5 nM o menos, 1 nM o menos, 0,9 nM o menos, 0,8 nM o menos, 0,7 nM o menos, 0,6 nM o menos, 0,5 nM o menos, 0,4 nM o menos, 0,3 nM o menos, 0,2 nM o menos, o 0,1 nM o menos).

En algunos ejemplos, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden tener una CE<50>de 1 pM o más en ERp (por ejemplo, 0,1 nM o más, 0,2 nM o más, 0,3 nM o más, 0,4 nM o más, 0,5 nM o más, 0,6 nM o más, 0,7 nM o más, 0,8 nM o más, 0,9 nM o más, 1 nM o más, 1,5 nM o más, 2 nM o más, 2,5 nM o más, 3 nM o más, 3,5 nM o más, 4 nM o más, 4,5 nM o más, 5 nM o más, 6 nM o más, 7 nM o más, 8 nM o más, 9 nM o más, 10 nM o más, 20 nM o más, 30 nM o más, 40 nM o más, 50 nM o más, 60 nM o más, 70 nM o más, 80 nM o más, 90 nM o más, 100 nM o más, 200 nM o más, 300 nM o más, 400 nM o más, 500 nM o más, 600 nM o más, o 700 nM o más).

La CE<50>del compuesto en ERp puede oscilar entre cualquiera de los valores mínimos descritos anteriormente y cualquiera de los valores máximos descritos anteriormente. Por ejemplo, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden tener una CE<50>de desde 1 pM hasta 800 nM en ERp (por ejemplo, desde 1 pM hasta 400 nM, desde 400 nM hasta 800 nM, desde 1 pM hasta 300 nM, desde 1 pM hasta 200 nM, desde 1 pM hasta 100 nM, desde 1 pM hasta 50 nM, desde 1 pM hasta 20 nM, desde 1 pM hasta 10 nM, desde 1 pM hasta 6 nM, desde 1 pM hasta 5 nM, desde 1 pM hasta 2 nM, desde 1 pM hasta 1 nM, desde 1 pM hasta 0,7 nM, desde 1 pM hasta 0,5 nM, desde 1 pM hasta 0,2 pM, o desde 1 pM hasta 0,1 nM).

En algunos ejemplos, los compuestos dados a conocer en el presente documento son agonista selectivo de ERp. En algunos ejemplos, un agonista selectivo de ERp es un compuesto que tiene una menor CE<50>en ERp que en el receptor de estrógenos a (ERa). La selectividad de los compuestos puede expresarse, en algunos ejemplos, como una razón agonista de ERp con respecto a ERa, que es la CE<50>del compuesto en ERa dividida entre la CE<50>del compuesto en ERp. En algunos ejemplos, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden tener una razón agonista de ERp con respecto a ERa de 8 o más (por ejemplo, 10 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más, 50 o más, 60 o más, 70 o más, 80 o más, 90 o más, 100 o más, 150 o más, 200 o más, 250 o más, 300 o más, 350 o más, 400 o más, 450 o más, 500 o más, 600 o más, 700 o más, 800 o más, 900 o más, 1000 o más, 1100 o más, 1200 o más, 1300 o más, 1400 o más, 1500 o más, 2000 o más, 2500 o más).

En algunos ejemplos, los compuestos pueden tener una razón agonista de ERp con respecto a ERa de 3000 o menos (por ejemplo, 2500 o menos, 2000 o menos, 1500 o menos, 1400 o menos, 1300 o menos, 1200 o menos, 1100 o menos, 1000 o menos, 900 o menos, 800 o menos, 700 o menos, 600 o menos, 500 o menos, 450 o menos, 400 o menos, 350 o menos, 300 o menos, 250 o menos, 200 o menos, 150 o menos, 100 o menos, 90 o menos, 80 o menos, 70 o menos, 60 o menos, 50 o menos, 40 o menos, 30 o menos, 20 o menos, o 10 o menos).

La razón agonista de ERp con respecto a ERa de los compuestos en ERp puede oscilar entre cualquiera de los valores mínimos descritos anteriormente y cualquiera de los valores máximos descritos anteriormente. Por ejemplo, los compuestos pueden tener una razón agonista de ERp con respecto a ERa de desde<8>hasta 3000 (por ejemplo, desde<8>hasta 1500, desde 1500 hasta 3000, desde 400 hasta 3000, desde 500 hasta 3000, desde<6 0 0>hasta 3000, desde 700 hasta 3000, desde 800 hasta 3000, desde 900 hasta 3000, desde 1000 hasta 3000, o desde 2000 hasta 3000).

También se dan a conocer en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

También se dan a conocer en el presente documento sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos dados a conocer. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de los compuestos dados a conocer que se preparan con ácidos o bases, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos. En condiciones en las que los compuestos dados a conocer en el presente documento son suficientemente básicos o ácidos como para formar sales de ácido o base no tóxicas estables, la administración de los compuestos como sales puede ser apropiada. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, o magnesio. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, fosfórico, carbónico, sulfúrico, y orgánicos como acético, propiónico, benzoico, succínico, fumárico, mandélico, oxálico, cítrico, tartárico, malónico, ascórbico, alfa-cetoglutárico, alfa-glicofosfórico, maleico, tosílico, metanosulfónico, y similares. Así, se dan a conocer en el presente documento sales de clorhidrato, nitrato, fosfato, carbonato, bicarbonato, sulfato, acetato, propionato, benzoato, succinato, fumarato, mandelato, oxalato, citrato, tartrato, malonato, ascorbato, alfa-cetoglutarato, alfa-glicofosfato, maleato, tosilato, y mesilato. Pueden obtenerse sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También pueden prepararse sales de ácidos carboxílicos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio).

Métodos de producción

Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica o variaciones de las mismas según lo aprecien los expertos en la técnica. Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactantes o disolventes particulares usados, pero tales condiciones puede determinarlas un experto en la técnica.

Las variaciones de los compuestos descritos en el presente documento incluyen la adición, resta o movimiento de los diversos constituyentes tal como se describen para cada compuesto. De manera similar, cuando están presentes uno o más centros quirales en una molécula, puede cambiarse la quiralidad de la molécula. Adicionalmente, la síntesis de compuestos puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. Un experto en la técnica puede determinar el uso de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores puede hallarse, por ejemplo, en Wuts y Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., Wiley & Sons, 2006.

Los materiales de partida y los reactivos usados en la preparación de los compuestos y las composiciones descritos o bien están disponibles de proveedores comerciales tales como Katchem (Praga, República Checa), Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI), Acros Organics (Morris Plains, NJ), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), Sigma (St. Louis, MO), Pfizer (Nueva York, NY), GlaxoSmithKline (Raleigh, NC), Merck (Whitehouse Station, Nj), Johnson & Johnson (New Brunswick, NJ), Aventis (Bridgewater, NJ), AstraZeneca (Wilmington, DE), Novartis (Basilea, Suiza), Wyeth (Madison, NJ), Bristol-Myers-Squibb (Nueva York, NY), Roche (Basilea, Suiza), Lilly (Indianápolis, IN), Abbott (Abbott Park, IL), Schering Plough (Kenilworth, NJ), o Boehringer Ingelheim (Ingelheim, Alemania), o bien se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos establecidos en referencias tales como Reagents for Organic Synthesis de Fieser y Fieser, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Chemistry of Carbon Compounds de Rodd, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); Advanced Organic Chemistry de March, (John Wiley and Sons,<4>a edición); y Comprehensive Organic Transformations de Larock (VCH Publishers Inc., 1989). Otros materiales, tales como los excipientes farmacéuticos dados a conocer en el presente documento, pueden obtenerse de fuentes comerciales.

Las reacciones para producir los compuestos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo en disolventes, que puede seleccionarlos un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactantes), los productos intermedios o los productos en las condiciones en las que se llevan a cabo las reacciones, es decir, temperatura y presión. Las reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. La formación de productos o productos intermedios puede controlarse según cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos puede controlarse mediante medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia de infrarrojos, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible) o espectrometría de masas, o mediante cromatografía tal como cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) o cromatografía en capa fina.

Métodos de uso

También se proporcionan en el presente documento métodos de uso de los compuestos o las composiciones descritos en el presente documento. También se proporcionan en el presente documento métodos para tratar una enfermedad o patología en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o las composiciones descritos en el presente documento.

También se proporcionan en el presente documento métodos para tratar, prevenir, o mejorar el cáncer en un sujeto. Los métodos incluyen administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos o las composiciones descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para tratar el cáncer en seres humanos, por ejemplo, poblaciones pediátricas y geriátricas, y en animales, por ejemplo, aplicaciones veterinarias. Los métodos dados a conocer pueden incluir opcionalmente identificar a un paciente que necesita o puede necesitar tratamiento para un cáncer. Los ejemplos de tipos de cáncer tratables mediante los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento incluyen cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de cuello uterino, cáncer gastrointestinal, cáncer genitourinario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de piel, y cáncer de testículo. Otros ejemplos incluyen cáncer y/o tumores de ano, vías biliares, huesos, médula ósea, intestino (incluyendo colon y recto), ojos, vesícula biliar, riñón, boca, laringe, esófago, estómago, testículo, cuello uterino, mesotelioma, neuroendocrinos, de pene, piel, médula espinal, tiroides, vagina, vulva, útero, hígado, músculos, células sanguíneas (incluyendo linfocitos y otras células del sistema inmunitario). Otros ejemplos de cánceres tratables mediante los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento incluyen carcinomas, sarcoma de Karposi, melanoma, mesotelioma, sarcoma de tejido blando, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, leucemia (linfoblástica aguda, mieloide aguda, linfocítica crónica, mieloide crónica, y otras), y linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), y mieloma múltiple. En algunos ejemplos, el cáncer puede seleccionarse del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal y cáncer de próstata.

Los métodos de tratamiento o prevención del cáncer descritos en el presente documento pueden incluir además tratamiento con uno o más agentes adicionales (por ejemplo, un agente antineoplásico o radiación ionizante). El uno o más agentes adicionales y los compuestos y las composiciones o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento pueden administrarse en cualquier orden, incluyendo la administración simultánea, así como en un orden espaciado temporalmente en hasta varios días. Los métodos también pueden incluir más de una única administración de uno o más agentes adicionales y/o los compuestos y las composiciones o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento. La administración del uno o más agentes adicionales y los compuestos y las composiciones o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento puede realizarse por la misma o diferentes vías. Cuando se trata con uno o más agentes adicionales, los compuestos y las composiciones o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento pueden combinarse en una composición farmacéutica que incluye el uno o más agentes adicionales.

Por ejemplo, los compuestos o las composiciones o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento pueden combinarse en una composición farmacéutica con un agente antineoplásico adicional, tal como ácido 13-cis-retinoico, 2-amino-6-mercaptopurina, 2-CdA, 2-clorodesoxiadenosina, 5-fluorouracilo, 6-tioguanina, 6-mercaptopurina, Accutane, actinomicina-D, adriamicina, Adrucil, Agrylin, Ala-Cort, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, Alkaban-AQ, Alkeran, ácido totalmente transretinoico, interferón alfa, altretamina, ametopterina, amifostina, aminoglutetimida, anagrelida, Anandron, anastrozol, arabinosilcitosina, Aranesp, Aredia, Arimidex, Aromasin, trióxido de arsénico, asparaginasa, ATRA, Avastin, BCG, BCNU, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, biCNU, Blenoxane, bleomicina, bortezomib, busulfano, Busulfex, C225, leucovorina cálcica, Campath, Camptosar, camptotecina-11, capecitabina, Carac, carboplatino, carmustina, oblea de carmustina, Casodex, CCNU, CDDP, CeeNU, cerubidina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, factor citrovórum, cladribina, cortisona, Cosmegen, CPT-11, ciclofosfamida, Cytadren, citarabina, citarabina liposomal, Cytosar-U, Cytoxan, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunomicina, daunorubicina, clorhidrato de daunorubicina, daunorubicina liposomal, Daunoxome, Decadron, Delta-Cortef, Deltasone, denileucina diftitox, Depocyt, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, Dexasone, dexrazoxano, DHAD, DIC, Diodex, docetaxel, Doxil, doxorubicina, doxorubicina liposomal, Droxia, DTIC, DTIC-Dome, Duralone, Efudex, Eligard, Ellence, Eloxatin, Elspar, Emcyt, epirubicina, epoetina alfa, Erbitux, L-asparaginasa deErwinia,estramustina, Ethyol, etopófos, etopósido, fosfato de etopósido, Eulexin, Evista, exemestano, Fareston, Faslodex, Femara, filgrastim, floxuridina, Fludara, fludarabina, Fluoroplex, fluorouracilo, fluorouracilo (crema), fluoximesterona, flutamida, ácido folínico, FUDR, fulvestrant, GCSF, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, gemzar, Gleevec, Lupron, Lupron Depot, Matulane, Maxidex, mecloretamina, clorhidrato de mecloretamina, Medralone, Medrol, Megace, megestrol, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, mesna, Mesnex, metotrexato, metotrexato sódico, metilprednisolona, Mylocel, letrozol, Neosar, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilandron, nilutamida, mostaza nitrogenada, Novaldex, Novantrone, octreotida, acetato de octreotida, Oncospar, Oncovin, Ontak, Onxal, oprevelkin, Orapred, Orasone, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, Panretin, paraplatino, Pediapred, PEG-interferón, pegaspargasa, pegfilgrastim, PEG-INTRON, PEG-L-asparaginasa, mostaza de fenilalanina, Platinol, Platinol-AQ, prednisolona, prednisona, Prelone, procarbazina, PROCRIT, proleucina, prolifeprospán 20 con implante de carmustina, Purinethol, raloxifeno, Rheumatrex, Rituxan, rituximab, Roveron-A (interferón alfa-2a), Rubex, clorhidrato de rubidomicina, Sandostatin, Sandostatin LAR, sargramostim, Solu-Cortef, Solu-Medrol, STI-571, estreptozocina, tamoxifeno, Targretin, taxol, Taxotere, Temodar, temozolomida, tenipósido, TESPA, talidomida, Thalomid, TheraCys, tioguanina, Tabloid de tioguanina, tiofosfoamida, Thioplex, tiotepa, Tice, Toposar, topotecán, toremifeno, trastuzumab, tretinoína, Trexall, Trisenox, TSPA, VCR, Velban, Velcade, VePesid, Vesanoid, Viadur, vinblastina, sulfato de vinblastina, Vincasar Pfs, vincristina, vinorelbina, tartrato de vinorelbina, VLB, VP-16, Vumon, Xeloda, Zanosar, Zevalin, Zinecard, Zoladex, ácido zoledrónico, Zometa, oblea Gliadel, Glivec, GM-CSF, goserelina, factor estimulante de colonias de granulocitos, Halotestin, Herceptin, Hexadrol, Hexalen, hexametilmelamina, HMM, Hycamtin, Hydrea, acetato de hidrocort., hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato de hidrocortona, hidroxiurea, ibritumomab, ibritumomab tiuxetán, Idamycin, idarubicina, Ifex, IFN-alfa, ifosfamida, IL 2, IL-11, mesilato de imatinib, imidazolcarboxamida, interferón alfa, interferón alfa-2b (conjugado de PEG), interleucina 2, interleucina-11, Intron A (interferón alfa-2b), leucovorina, Leukeran, leucina, leuprolida, leurocristina, leustatina, Ara-C liposomal, Liquid Pred, lomustina, L-PAM, L-sarcolisina, Meticorten, mitomicina, mitomicina-C, mitoxantrona, M-Prednisol, MTC, MTX, Mustargen, mustina, mutamicina, Myleran, Iressa, irinotecán, isotretinoína, Kidrolase, Lanacort, L-asparaginasa y LCR. El agente antineoplásico adicional también puede incluir productos biofarmacéuticos tales como, por ejemplo, anticuerpos.

Muchos tumores y cánceres tienen genoma viral presente en el tumor o en las células cancerosas. Por ejemplo, el virus de Epstein-Barr (VEB) está asociado con varias neoplasias malignas en mamíferos. Los compuestos dados a conocer en el presente documento también pueden usarse solos o en combinación con agentes antineoplásicos o antivirales, tales como ganciclovir, azidotimidina (AZT), lamivudina (3TC), etc., para tratar pacientes infectados con un virus que puede provocar transformación celular y/o para tratar pacientes que tienen un tumor o cáncer asociado con la presencia de genoma viral en las células. Los compuestos dados a conocer en el presente documento también pueden usarse en combinación con tratamientos de base viral de enfermedades oncológicas.

También se describen en el presente documento métodos para suprimir el crecimiento tumoral en un sujeto. El método incluye poner en contacto al menos una porción del tumor con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente incluye la etapa de irradiar al menos una porción del tumor con una cantidad terapéuticamente eficaz de radiación ionizante. Tal como se usa en el presente documento, el término radiación ionizante se refiere a radiación que comprende partículas o fotones que tienen suficiente energía o pueden producir suficiente energía mediante interacciones nucleares para producir ionización. Un ejemplo de radiación ionizante es la radiación X. Una cantidad terapéuticamente eficaz de radiación ionizante se refiere a una dosis de radiación ionizante que produce un aumento del daño o muerte celular cuando se administra en combinación con los compuestos descritos en el presente documento. La radiación ionizante puede administrarse según métodos conocidos en la técnica, incluyendo la administración de radioisótopos y anticuerpos radiomarcados.

También se describen en el presente documento métodos para tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición tal como se describe en el presente documento. Las enfermedades inflamatorias incluyen, pero no se limitan a, acné vulgar, espondilitis anquilosante, asma, enfermedades autoinmunitarias, celiaquía, prostatitis crónica, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, hidradenitis supurativa, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad inflamatoria pélvica, psoriasis, lesión por reperfusión, artritis reumatoide, sarcoidosis, vasculitis, cistitis intersticial, hipersensibilidades de tipo 1, esclerosis sistémica, dermatomiositis, polimiositis, y miositis por cuerpos de inclusión. En algunos ejemplos, la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en artritis y enfermedad inflamatoria del intestino.

Los métodos de tratamiento de enfermedades inflamatorias descritos en el presente documento pueden incluir además tratamiento con uno o más agentes adicionales (por ejemplo, un agente antiinflamatorio). El uno o más agentes adicionales y los compuestos y las composiciones o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento pueden administrarse en cualquier orden, incluyendo la administración simultánea, así como en un orden espaciado temporalmente en hasta varios días. Los métodos también pueden incluir más de una única administración del uno o más agentes adicionales y/o los compuestos y las composiciones o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento. La administración del uno o más agentes adicionales y los compuestos y las composiciones o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento puede realizarse por la misma o diferentes vías. Cuando se trata con uno o más agentes adicionales, los compuestos y las composiciones o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento pueden combinarse en una composición farmacéutica que incluye el uno o más agentes adicionales.

También se describen en el presente documento métodos de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto. Los métodos pueden comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición tal como se describe en el presente documento. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Alpers, enfermedad de Batten, síndrome de Benson, síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético (COFS), degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencias, ataxia de Friedreich, enfermedad de Gerstmann-Strussler-Scheinker, enfermedad de Huntington, síndrome con cuerpos de Lewy, enfermedad de Leigh, amiotrofia monomélica, enfermedades de las motoneuronas, atrofia sistémica múltiple, opsoclono-mioclono, leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedad de Parkinson, enfermedades priónicas, afasia primaria progresiva, parálisis supranuclear progresiva, ataxia espinocerebelosa, atrofia muscular espinal, kuru, y síndrome de Shy-Drager.

También se describen en el presente documento métodos para tratar un trastorno psicotrópico en un sujeto. Los métodos pueden comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición tal como se describe en el presente documento. Los trastornos psicotrópicos incluyen, entre otros, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), anorexia nerviosa, ansiedad, trastorno dipolar, bulimia, depresión, insomnio, dolor neuropático, manía, trastorno obsesivocompulsivo (TOC), trastorno de pánico, trastorno disfórico premenstrual (TDPM), trastorno del estado de ánimo, síndrome serotoninérgico, esquizofrenia, y trastorno afectivo estacional.

Los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse para tratar otras enfermedades relacionadas con ERp (mediadas por ERp), incluyendo enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, ataque cardiaco, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular isquémico, arritmia), hiperplasia prostática benigna, y osteoporosis.

También se dan a conocer en el presente documento métodos para obtener imágenes de una célula o una población de células que expresan ERp dentro o alrededor de un sujeto. Los métodos pueden comprender administrar al sujeto una cantidad de un compuesto o una composición tal como se describe en el presente documento; y detectar el compuesto o la composición. La detección puede implicar métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, tomografía por emisión de positrones *PET), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM), rayos X, microscopía, tomografía computarizada (CT). En algunos ejemplos, el compuesto o la composición puede comprender además un marcador detectable, tal como un radiomarcador, marcador fluorescente, marcador enzimático, y similares. En algunos ejemplos, el marcador detectable puede comprender un radiomarcador, tal como 10B. Tales métodos de obtención de imágenes pueden usarse, por ejemplo, para evaluar la extensión de una enfermedad y/o la diana de un agente terápico.

Los métodos y compuestos tal como se describen en el presente documento son útiles para el tratamiento tanto profiláctico como terapéutico. Tal como se usa en el presente documento, el término tratar o tratamiento incluye prevención; retardo en el inicio; disminución, erradicación o retardo en el agravamiento de los signos o síntomas después de su aparición; y prevención de recaídas. Para uso profiláctico, una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos y las composiciones o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento, se administra a un sujeto antes del inicio (por ejemplo, antes de los signos obvios de la enfermedad o el trastorno), durante el inicio temprano (por ejemplo, tras los signos y síntomas iniciales de la enfermedad o el trastorno), o después de un desarrollo establecido de la enfermedad o el trastorno. La administración profiláctica puede producirse desde varios días hasta años antes de la manifestación de los síntomas de una enfermedad o un trastorno. El tratamiento terapéutico implica administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos y las composiciones o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento después de que se diagnostica la enfermedad o el trastorno.

Composiciones, formulaciones y métodos de administración.

La aplicaciónin vivode los compuestos dados a conocer, y las composiciones que los contienen, puede lograrse mediante cualquier método y técnica adecuados conocidos actualmente o en el futuro por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos dados a conocer pueden formularse en una forma fisiológica o farmacéuticamente aceptable y administrarse por cualquier vía adecuada conocida en la técnica, incluyendo, por ejemplo, vías de administración oral, nasal, rectal, tópica, y parenteral. Tal como se usa en el presente documento, el término parenteral incluye administración subcutánea, intradérmica, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, e intraesternal, tal como mediante inyección. La administración de los compuestos o las composiciones dados a conocer puede ser una administración única, o en intervalos continuos o distintos, tal como puede determinar fácilmente un experto en la técnica.

Los compuestos dados a conocer en el presente documento, y las composiciones que los comprenden, también pueden administrarse usando tecnología de liposomas, cápsulas de liberación lenta, bombas implantables, y envases biodegradables. Estos métodos de administración pueden proporcionar, ventajosamente, una dosificación uniforme a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Los compuestos también pueden administrarse en sus formas derivadas de sal o formas cristalinas.

Los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden formularse según métodos conocidos para preparar composiciones farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones se describen en detalle en varias fuentes que se conocen bien y están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. Por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science de E.W. Martin (1995) describe formulaciones que pueden usarse en relación con los métodos dados a conocer. En general, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden formularse de tal manera que una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto se combine con un excipiente adecuado para facilitar la administración eficaz del compuesto. Las composiciones usadas también pueden presentarse en diversas formas. Estas incluyen, por ejemplo, formas de dosificación sólidas, semisólidas y líquidas, tales como comprimidos, píldoras, polvos, disoluciones o suspensiones líquidas, supositorios, disoluciones inyectables e infusibles, y aerosoles. La forma preferida depende del modo de administración y aplicación terapéutica previstos. Las composiciones también incluyen preferiblemente portadores y diluyentes farmacéuticamente aceptables convencionales que conocen los expertos en la técnica. Los ejemplos de portadores o diluyentes para su uso con los compuestos incluyen etanol, dimetilsulfóxido, glicerol, alúmina, almidón, solución salina, y portadores y diluyentes equivalentes. Para proporcionar la administración de tales dosificaciones para el tratamiento terapéutico deseado, las composiciones dadas a conocer en el presente documento pueden comprender ventajosamente entre aproximadamente el 0,1 % y el 100 % en peso del total de uno o más de los compuestos en cuestión basado en el peso de la composición total, incluyendo el portador o diluyente.

Las formulaciones adecuadas para la administración incluyen, por ejemplo, disoluciones acuosas estériles para inyección, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitarias o dosis múltiples, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en estado liofilizado (liofilizadas) que requiere únicamente el estado del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, antes de su uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones inyectables extemporáneas a partir de polvos, gránulos, comprimidos, etc. estériles. Debe entenderse que además de los excipientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones dadas a conocer en el presente documento pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión.

Los compuestos dados a conocer en el presente documento, y las composiciones que los comprenden, pueden administrarse a una célula mediante contacto directo con la célula o mediante un medio portador. Los medios portadores para administrar compuestos y composiciones a las células se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, encapsular la composición en un resto liposómico. Otro medio para administrar los compuestos y las composiciones dados a conocer en el presente documento a una célula comprende unir los compuestos a una proteína o un ácido nucleico que está seleccionado como diana para su administración a la célula diana. La patente estadounidense n.° 6.960.648 y las publicaciones de solicitud estadounidense n.° 20030032594 y 20020120100 dan a conocer secuencias de aminoácidos que pueden acoplarse a otra composición y que permiten que la composición se transloque a través de membranas biológicas. La publicación de solicitud estadounidense n.° 20020035243 también describe composiciones para transportar restos biológicos a través de membranas celulares para su administración intracelular. También pueden incorporarse compuestos en polímeros, los ejemplos de los cuales incluyen polímero de poli(D-L-lactida-co-glicolida) para tumores intracraneales; poli[bis(p-carboxifenoxi)propano:ácido sebácico] en una relación molar de 20:80 (tal como se usa en GLIADEL); condroitina; quitina; y quitosano.

Para el tratamiento de trastornos oncológicos, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden administrarse a un paciente que necesita tratamiento en combinación con otras sustancias antitumorales o antineoplásicas y/o con radiación y/o terapia fotodinámica y/o con tratamiento quirúrgico para extirpar un tumor. Estas otras sustancias o tratamientos pueden administrarse al mismo tiempo que los compuestos dados a conocer en el presente documento o en momentos diferentes. Por ejemplo, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden usarse en combinación con inhibidores mitóticos tales como taxol o vinblastina, agentes alquilantes tales como ciclofosfamida o ifosfamida, antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo o hidroxiurea, intercaladores de ADN tales como adriamicina o bleomicina, inhibidores de la topoisomerasa tales como etopósido o camptotecina, agentes antiangiogénicos tales como angiostatina, antiestrógenos tales como tamoxifeno y/u otros fármacos o anticuerpos antineoplásicos tales como, por ejemplo, GLEEVEC (Novartis Pharmaceuticals Corporation) y HERCEPTF (Genentech, Inc.), respectivamente, o un inmunoterápico tal como ipilimumab y bortezomib.

En determinados ejemplos, los compuestos y las composiciones dados a conocer en el presente documento pueden administrarse localmente en uno o más sitios anatómicos, tales como sitios de crecimiento celular no deseado (tal como un sitio tumoral o crecimiento benigno de la piel, por ejemplo, inyectados o aplicados de manera tópica al tumor o crecimiento de la piel), opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte. Los compuestos y las composiciones dados a conocer en el presente documento pueden administrarse de manera sistémica, tal como por vía intravenosa o por vía oral, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte, o un portador comestible asimilable para administración oral. Pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden someterse a compresión para dar comprimidos, o pueden incorporarse directamente con los alimentos de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, pulverizaciones de aerosol, y similares.

Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas, y similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; diluyentes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y puede añadirse un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente aromatizante tal como menta piperita, aceite de gaulteria, o aromatizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, goma laca, o azúcar, y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.

Los compuestos y las composiciones dados a conocer en el presente documento, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse por vía intravenosa, por vía intramuscular, o por vía intraperitoneal mediante infusión o inyección. Pueden prepararse disoluciones del agente activo o sus sales en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estos preparados pueden contener un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos.

Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir disoluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el principio activo, que están adaptados para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones estériles inyectables o infusibles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. La forma de dosificación definitiva debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. Opcionalmente, la prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante otros agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Se preparan disoluciones inyectables estériles incorporando un compuesto y/o agente dados a conocer en el presente documento en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con otros diversos componentes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado a vacío y las técnicas de liofilización, que producen un polvo del principio activo más cualquier componente adicional deseado presente en las disoluciones esterilizadas por filtración previamente.

Para la administración tópica, los compuestos y agentes dados a conocer en el presente documento pueden aplicarse en forma líquida o sólida. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos de manera tópica a la piel como composiciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido. Los compuestos, agentes y composiciones dados a conocer en el presente documento pueden aplicarse de manera tópica a la piel de un sujeto para reducir el tamaño (y pueden incluir la eliminación completa) de crecimientos malignos o benignos, o para tratar un sitio de infección. Los compuestos y agentes dados a conocer en el presente documento pueden aplicarse directamente al sitio de crecimiento o infección. Preferiblemente, los compuestos y agentes se aplican al sitio de crecimiento o infección en una formulación tal como una pomada, crema, loción, disolución, tintura, o similar.

Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina, y similares. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en las que los compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse a partir de almohadillas absorbentes, usarse para impregnar vendajes y otros apósitos, o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol, por ejemplo.

También pueden emplearse espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados, con portadores líquidos para formar pastas, geles, ungüentos, jabones extensibles, y similares, para su aplicación directamente a la piel del usuario.

Las dosificaciones útiles de los compuestos y agentes y composiciones farmacéuticas dados a conocer en el presente documento pueden determinarse comparando su actividadin vitroy su actividadin vivoen modelos con animales. Se conocen en la técnica métodos para la extrapolación de dosificaciones efectivas en ratones y otros animales a humanos.

Los intervalos de dosificación para la administración de las composiciones son aquellos lo suficientemente grandes como para producir el efecto deseado en el que se ven afectados los síntomas o el trastorno. La dosificación no debe ser tan grande como para provocar efectos secundarios adversos, tales como reacciones cruzadas no deseadas, reacciones anafilácticas, y similares. Generalmente, la dosificación variará con la edad, el estado, sexo y la extensión de la enfermedad en el paciente y puede determinarla un experto en la técnica. La dosificación puede ajustarse por el médico individual en caso de contraindicaciones. La dosificación puede variar y puede administrarse en una o más administraciones de dosis diarias, durante uno o varios días.

También se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto dado a conocer en el presente documento en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración oral, tópica o parenteral, que comprenden una cantidad de un compuesto constituyen un aspecto preferido. La dosis administrada a un paciente, particularmente a un ser humano, debe ser suficiente para lograr una respuesta terapéutica en el paciente a lo largo de un intervalo de tiempo razonable, sin toxicidad letal, y preferiblemente provocando no más que un nivel aceptable de efectos secundarios o morbilidad. Un experto en la técnica reconocerá que la dosificación dependerá de una variedad de factores que incluyen el estado (salud) del sujeto, el peso corporal del sujeto, la clase de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia del tratamiento, el índice terapéutico, así como como la gravedad y el estadio del estado patológico.

También se dan a conocer kits que comprenden un compuesto dado a conocer en el presente documento en uno o más envases. Los kits dados a conocer pueden incluir opcionalmente portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. En una realización, un kit incluye uno o más componentes, complementos o adyuvantes tal como se describen en el presente documento. En otra realización, un kit incluye uno o más agentes antineoplásicos, tales como los agentes descritos en el presente documento. En una realización, un kit incluye instrucciones o materiales de acondicionamiento que describen cómo administrar un compuesto o una composición del kit. Los envases del kit pueden ser de cualquier material adecuado, por ejemplo, vidrio, plástico, metal, etc., y de cualquier tamaño, conformación o configuración adecuados. En una realización, un compuesto y/o agente dados a conocer en el presente documento se proporcionan en el kit como un sólido, tal como una forma de comprimido, píldora o polvo. En otra realización, un compuesto y/o agente dados a conocer en el presente documento se proporcionan en el kit en forma líquida o de disolución. En una realización, el kit comprende una ampolla o jeringa que contiene un compuesto y/o agente dados a conocer en el presente documento en forma líquida o de disolución.

Se han descrito varias realizaciones de la invención.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se exponen para ilustrar los métodos y resultados según el contenido dado a conocer. Estos ejemplos no pretenden incluir todos los aspectos del contenido dado a conocer en el presente documento, sino más bien ilustrar métodos y resultados representativos. Estos ejemplos no pretenden excluir equivalentes y variaciones que resulten evidentes para un experto en la técnica.

Se han hecho esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en °C o a temperatura ambiente y la presión es atmosférica o cercana. Existen numerosas variaciones y combinaciones de condiciones de reacción, por ejemplo, concentraciones de componentes, temperaturas, presiones y otros intervalos y condiciones de reacción que pueden usarse para optimizar la pureza del producto y el rendimiento obtenido del proceso descrito. Sólo se requerirá experimentación razonable y rutinaria para optimizar dichas condiciones del proceso.

Se registraron los espectros de 1H y 13C-RMN en la Facultad de Farmacia de la Universidad Estatal de Ohio usando un espectrómetro de RMN AVIII400HD de Bruker o un espectrómetro de RMN DRX400 de Bruker, o en el Centro de Instrumentación Química del Campus de la Universidad Estatal de Ohio usando un RMN Ascend de 700 MHz de Bruker en el mismo. Se notifican los desplazamientos químicos (8) en ppm con respecto a acetona deuterada o cloroformo deuterado interno. Las constantes de acoplamiento se expresan en Hz. Los espectros de 13C-RMN están completamente desacoplados. Se analizaron los espectros de RMN con Mnova Lite SE (Mestrelab Research, Bajo, España). Se obtuvieron los puntos de fusión en un aparato de fusión capilar “UNI-MELT” de Thomas Hoover. Se midió la rotación óptica en un espectropolarímetro JASCO J-810. Se obtuvieron espectros de masas precisos y de alta resolución desde el Centro de Instrumentación Química del Campus de la Universidad Estatal de Ohio usando un espectrómetro de masas Micromass LCT de Waters o un espectrómetro de masas Micromass Q-TOF II de Waters, desde la Facultad de Farmacia de la Universidad Estatal de Ohio usando un microespectrómetro de masas Micromass Q-TOF de Waters o un espectrómetro de masas LTQ Orbitrap de Thermo, o desde el Laboratorio de Espectrometría de Masas Urbana-Champaign de la Universidad de Illinois usando un espectrómetro de masas Micromass 70-VSE de Waters. Para todos los compuestos que contienen carborano, se notificó la masa hallada correspondiente al pico más intenso del patrón isotópico teórico.

Los patrones medidos coincidieron con los patrones calculados.

Gel de sílice 60 (0,063 -0,200 mm), usado para cromatografía en columna de gravedad. Se usaron disolventes de calidad como reactivo para la cromatografía en columna de gel de sílice. Para la CCF se usaron placas de CCF con soporte de vidrio recubiertas previamente, con gel de sílice 60 F254 (grosor de capa de 0,25 mm) de Dynamic Adsorbents (Norcross, GA). La visualización general del compuesto para CCF se logró mediante luz UV. Los compuestos que contienen carborano se visualizaron selectivamente pulverizando la placa con una disolución de PdCh al 0,06 %/HCl al 1 % y calentándola a 120 °C, lo que provocó la formación lenta (15-45 s) de una mancha gris debido a la reducción de Pd2+ a Pd0. Se realizó HPLC analítica quiral usando una columna CHIRAL PAK® IB-3 (250 x 4,6 mm, tamaño de partícula de 3 |im) suministrada por Chiral Technologies, PA, EE.UU., usando un sistema de HPLC de Hitachi (L-2130) con adquisición de datos basada en Windows y un detector de red de diodos Hitachi (L-2455). Se usaron disolventes de calidad HPLC para HPLC.

Los disolventes anhidros para las reacciones se adquirieron directamente de Acros Organics (Morris Plains, NJ) o de Sigma Aldrich (Milwaukee, WI). Se obtuvieron otros disolventes y productos químicos de proveedores convencionales. A menos que se especifique lo contrario, se llevaron a cabo todas las reacciones en atmósfera de argón.

Ejemplo 1

A una disolución de 1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaborano (Endo Yet al. Chemistry & Biology,2001, 8, 341-355) (500 mg, 2 mmol) en dimetoxietano anhidro (DME, 40 ml) se le añadió n-butil-litio (1 ml, 2,5 mmol, disolución 2,5 M en hexanos) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió una cantidad de 0,49 ml (3,0 mmol) de 1-yodoheptano a 0 °C. Tras agitación a temperatura ambiente durante 4 h, se vertió la mezcla de reacción cuidadosamente en 60 ml de HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución de tiosulfato de sodio al 10 % y salmuera y se secó sobre MgSO4. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos, Rr 0,38) para producir 550 mg (79 %) de producto como un sólido blanco que tenía un punto de fusión de 45-46 °C.

Esquema 1. Síntesis de 1-(4-metox¡fen¡l)-12-hept¡l-1,12-d¡carba-c/oso-dodecaborano.

1H-RMN (CDCb): 80,87 (t, 3H, CH<3>), 1,08-1,28 (m, 10H, 5 x CH<2>), 1,64 (m, 2H, Ccarborano-CH<2>), 1,85-3,0 (m a., 10H, BH), 3,74 (s, 3H, OCH<3>), 6,67 (d, 2H, arom., J=9,0 Hz), 7,11 (d, 2H, arom., J = 9,0 Hz). 13C-RMN (CDCla): 8 14,21, 22,73, 29,02, 29,24, 29,67, 31,82, 38,05, 55,39, 80,92, 113,36, 128,49, 128,97, 159,61. Masa exacta EMAR (EI+):m/zcalc. Para C<16>H<32>B<10>O (M)+ 348,3465, hallada 348,3461.

Ejemplo 2

A una disolución de 1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaborano (Endo Yet al. Chemistry & Biology,2001,8,341-355) (500 mg, 10 mmol) en dimetoxietano anhidro DME (100 ml) se le añadió n-butil-litio (4,8 ml, 12 mmol, disolución 2,5 M en hexanos) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió una cantidad de 1,83 ml (13 mmol) 1-heptanal a 0 °C. Tras agitación a temperatura ambiente durante la noche, se vertió la mezcla de reacción con cuidado en 150 ml de HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO4. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc, 19/1, v/v, R¿ 0,43) para producir 3,0 g (82 %) de un sólido blanco que tenía un punto de fusión de 104-105 °C.

Esquema 2. Síntesis de (ftS)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-illheptan-1-ol.

1H-RMN (CDCb): 80,88 (t, 3H, CHa), 1,15-1,30 (m, 8H, 4 x CH<2>), 1,38-1,47 (m, 2H, CH<2>), 1,59 (s a., 1H, OH), 1,85-3,0 (m a., 10H, BH), 3,47 (m, 1H, CH), 3,74 (s, 3H, OCH<3>), 6,68 (d, 2H, arom., J = 9,0 Hz), 7,12 (d, 2H, arom., J = 9,0 Hz). 13C-RMN (CDCb): 8 14,20, 22,71, 26,59, 28,98, 31,83, 36,92, 55,39, 73,10, 83,53, 86,36, 113,41, 128,43, 128,84, 159,73. Masa exacta EMAR (EI+):m/zcalc. para C<16>H<32>B<10>O<2>(M)+ 364,3414, hallada 364,3423.

Ejemplo 3

Para la síntesis de (RS)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-illbutan-1-ol, se adaptaron el procedimiento y las condiciones descritos para la síntesis de (RS)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-illheptan-1-ol usando 500 mg (2 mmol) 1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaborano (Endo Yet a/. Chemistry & Bio/ogy,2001, 8, 341-355) como material de partida.

Esquema 3. Síntesis de (ftS)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-illbutan-1-ol.

Rendimiento: 500 mg (78 %, sólido blanco), R¿ 0,33 (hexanos/EtOAc, 19/1, v/v), p.f.: 96 -97 °C. 1H-RMN (CDCb): 8 0,87 (t, 3H, CH<3>), 1,16-1,27 (m, 4H, 2 x CH<2>), 1,35-1,39 (m, 2H, CH<2>), 1,45-152 (m, 2H, CH<2>), 1,59 (s a., 1H, OH), 1,85-3,0 (m a., 10H, BH), 3,49 (m, 1H, CH), 3,74 (s, 3H, OCH<3>), 6,68 (d, 2H, arom., J=9,0 Hz), 7,12 (d, 2H, arom., J = 9,0 Hz). 13C-RMN (CDCb): 813,75, 19,82, 38,94, 55,40, 72,84, 83,54, 86,34, 113,42, 128,43, 128,84, 159,73. Masa exacta EMAR (EI+):m/zcalc. para C<13>H<26>B<10>O<2>(M)+ 322,2943, hallada 322,2929.

Ejemplo 4

Para la síntesis de (RS)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-ill-6-metilheptan-1-ol, se adaptaron el procedimiento y las condiciones descritos para la síntesis de (RS)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-illheptan-1-ol usando 1 g (4 mmol) 1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaborano (Endo Yet a/. Chemistry & Bio/ogy,2001, 8, 341-355) y 0,75 g (5,85 mmol) de (Kuhnke J & Bohlman F.,Tetrahedron Lett.1985,26,3955-3958) como materiales de partida.

Esquema 4: Síntesis de (ftS)-1-[1-(4-metox¡fen¡l)-1.12-d¡carba-c/oso-dodecaboran-12-ill-6-met¡lheptan-1-ol

Rendimiento: 1.16 mg (77 %, sólido blanco). Rr: 0.49 (hexanos/EtOAc, 19/1. v/v). p.f.: 95 -96 °C. 1H-RMN (CDCb): 80.85 (s. 3H. CHa). 0.86 (s. 3H. CHa). 1.11-1.28 (m. 6H. 3 x CH<2>). 1.39-1.44 (m. 2H. CH<2>). 1.47-1.53 (m.

1H. CH). 1.45-152 (m. 2H. CH<2>). 1.58 (s a.. 1H. OH). 1.85-3.0 (m a.. 10H. BH). 3.47 (m. 1H. CH). 3.74 (s. 3H. OCHa). 6.68 (d. 2H. arom.. J=9.0 Hz). 7.12 (d. 2H. arom.. J = 9.0 Hz). 13C-RMN (CDCla): 822.71. 22.78. 26.89.

27.08. 28.04. 36.94. 38.95. 55.40. 73.10. 83.54. 86.39. 113.42. 128.43. 128.84. 159.73. Masa exacta EMAR (EI+):m/zcalc. para C<17>H<34>B<10>O<2>(M)+ 378.3571. hallada 378.3576.

Ejemplo 5

Para la síntesis de (RS)-1-[1-(4-metox¡fen¡l)-1,12-d¡carba-c/oso-dodecaboran-12-¡l]-3-fen¡lpropan-1-ol, se adaptaron el procedimiento y las condiciones descritos para la síntesis de (RS)-1-[1-(4-metox¡fen¡l)-1,12-d¡carba-c/oso-dodecaboran-12-¡l]heptan-1-ol usando 250 mg (1 mmol) 1-(4-metoxifenil)-1.12-dicarba-c/oso-dodecaborano (Endo Yet a/. Chemistry & Bio/ogy.2001. 8. 341-355) y 0.17 g (1.5 mmol) de 3-fenilheptanal como materiales de partida.

Esquema 5: Síntesis de (ftS)-1-[1-(4-metox¡fen¡l)-1.12-d¡carba-c/oso-dodecaboran-12-¡^-3-fen¡lpropan-1-ol

Rendimiento: 344 mg (90 %. sólido blanco). Rr: 0.27 (hexanos/EtOAc. 19/1. v/v). p.f.: 123-124 °C. 1H-RMN (CDCb): 801.49-1.77 (m. 2H. CH<2>). 1.69 (s a.. 1H. OH).1.85-3.0 (m a.. 10H. BH). 2.51-2.83 (m. 2H. CH<2>). 3.48 (m. 1H. CH). 3.74 (s. 3H. OCH3). 6.68 (d. 2H. arom.. J=9.0 Hz). 7.11 (d. 2H. arom.. J = 9.0 Hz). 7.14 (d. 2H. arom.). 7.20 (t. 1H. arom.). 7.28 (t. 2H. arom.). 13C-RMN (CDCb): 832.69. 38.29. 55.39. 72.31. 83.64. 86.02.

113.42. 126.19. 128.41. 128.52. 128.61. 128.77. 141.15. 159.74. Masa exacta EMAR (EI+):m/zcalc. para C<18>H<28>B<10>O<2>(M)+ 384.3102. hallada 38.3101.

Ejemplo 6

Para la síntesis de (RS)-(2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)-[1-(4-metox¡fen¡l)-1,12-d¡carba-c/oso-dodecaboran-12-illmetanol. se adaptaron el procedimiento y las condiciones descritos para la síntesis de (RS)-1-[1-(4-metox¡fen¡l)-1,12-d¡carba-c/oso-dodecaboran-12-¡l]heptan-1-ol usando 450 mg (1.8 mmol) de 1-(4-metoxifenil)-1.12-dicarba-c/oso-dodecaborano (Endo Yet a/. Chemistry & Bio/ogy.2001.8. 341-355) y 100 g (0.69 mmol) de 5-formilindano como materiales de partida. De manera posterior a la reacción. se recuperó inicialmente 1-(4-metoxifenil)-1.12-dicarba-c/oso-dodecaborano en exceso mediante cromatografía en columna usando solamente hexanos.

Esquema 6: Síntesis de (^S)-(2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)-^1-(4-metox¡fen¡l)-1.12-d¡carba-c/oso-dodecaboran-12-illmetanol

Rendimiento: 240 mg (79 %. sólido blanco). Rr: 0.28 (hexanos/EtOAc. 19/1. v/v). p.f.: 123-124 °C. 1H-RMN (CDCb): 81.85-3.0 (m a.. 10H. BH). 2.06-2.10 (m. 3H. CH<2>. OH). 2.89 (m. 4H. 2 x CH<2>). 3.74 (s. 3H. OCH3). 4.46 (s. 1H. CH). 6.66 (d. 2H. arom.. J=9.0 Hz). 6.92 (d. 1H. arom.). 7.03 (s. 1H. arom.). 7.09 (d. 2H. arom.. J = 9.0 Hz). 7.15 (d. 2H. arom.). 13C-RMN (CDCb): 825.56. 32.77. 32.95. 55.39. 76.11. 83.65. 85.84. 113.39. 122.74.

123.95. 124.92. 128.41. 128.86. 138.24. 144.29. 144.95. 159.71. Masa exacta EMAR (EI+):m/zcalc. para C<19>H<28>B<10>O<2>(M)+ 396.3102. hallada 396.3096.

Ejemplo 7

Se suspendió clorocromato de piridinio (PCC, 2,0 g, 9,34 mmol) en DCM anhidro (50 ml). Luego se añadió una disolución de (RS)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol (1,7 g, 4,67 mmol) en DCM anhidro (15 ml) para dar una mezcla de reacción de color oscuro, que se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se le añadió dietil éter (60 ml) y luego tamiz molecular seguido por agitación durante 1 h. Se decantó el sobrenadante y se lavó el residuo insoluble con éter seco (3 x 20 ml). Se hicieron pasar las fases orgánicas combinadas a través de una columna corta de Florisil seguido por evaporación. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos, R¿ 0,13) para producir 1,6 g (95 %) de un sólido de tipo ceroso blanco que tenía un punto de fusión de 36-37 °C.

Esquema 7. Síntesis de 1-[1-(4-metox¡fen¡l)-1.12-d¡carba-c/oso-dodecaboran-12-¡l1heptan-1-ona.

1H-RMN (CDCb): 8 0,87 (t, 3H, CHa), 1,14-1,46 (m, 8H, 4 x CH<2>), 1,85-3,0 (m a., 10H, BH), 2,39 (m, 2H, C(O)-CH<2>), 3,74 (s, 3H, OCH<3>), 6,69 (d, 2H, arom., J = 9,0 Hz), 7,10 (d, 2H, arom., J = 8,9 Hz). 13C-RMN (CDCb): 8 14,14, 22,58, 23,60, 28,51, 31,60, 39,39, 55,41, 83,75, 85,64, 113,50, 128,28, 128,73, 159,92, 195,48. Masa exacta EMAR (EI+):m/zcalc. para C<16>H<30>B<10>O<2>(M)+ 362,3257, hallada 362,3254.

Ejemplo 8

Se añadieron complejo de borano-tetrahidrofurano (16,5 ml, 16,5 mmol, disolución 1,0 M en THF, estabilizado con N-isopropil-N-metil-terc-butilamina (NIMBA)) 0,005 M seguido por (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina [(S)-MeCBS] (1,65 ml, 1,65 mmol, disolución 1,0 M en tolueno) a 15 ml de THF anhidro. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos y se le añadió 1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ona (600 mg, 1,65 mmol) en 15 ml de THF anhidro lentamente a lo largo de un periodo de 2 h a 25 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 6 h más a temperatura ambiente y luego se extinguió con cuidado mediante la adición de HCl 2,0 M (30 ml) en pequeñas porciones para controlar el desarrollo de H<2>. Se añadió dietil éter (50 ml) y se lavó la fase orgánica con salmuera y NaHCO3 saturado. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró, y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 19/1, v/v) para producir un sólido blanco. Basándose en HPLC quiral (CHIRALPAK IB-3 [Chiral Technologies, INC.], hexanos/DCM [9/1], velocidad de flujo de 1 ml), y análisis del espectro de 1H-RMN del éster de Mosher correspondiente, se estimó que el exceso enantiomérico (e.e.) era >85 %. Se determinó la configuración absoluta mediante el análisis del espectro de 1H-RMN del éster de Mosher correspondiente.

Esquema 8. Síntesis de (ffl-1-[1-(4-hidroxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol.

Rendimiento: 440 mg (73 %), Rf: 0,43 (hexanos/EtOAc, 19/1, v/v), p.f.: 95 -96 °C, [a]o20 °C = 27° (0,1, DCM). 1H-RMN (CDCl3): 80,87 (t, 3H, CH<3>), 1,15-1,31 (m, 8H, 4 x CH<2>), 1,38-1,48 (m, 2H, CH<2>), 1,58 (s a., 1H, OH), 1,85-3,0 (m a., 10H, BH), 3,47 (m, 1H, CH), 3,74 (s, 3H, OCH<3>), 6,68 (d, 2H, arom., J=9,0 Hz), 7,12 (d, 2H, arom., J = 9,0 Hz). 13C-RMN (CDCl3): 8 14,20, 22,72, 26,60, 28,98, 31,83, 36,92, 55,40, 73,10, 83,53, 86,39, 113,42, 128,43, 128,85, 159,73. Masa exacta EMAR (EI+):m/zcalc. para C<16>H<32>B<10>O<2>(M)+ 364,3414, hallada 364,3417. Ejemplo 9

Para la síntesis de (R)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol, se adaptaron el procedimiento y las condiciones descritos para la síntesis de (s)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol usando 500 mg (1,38 mmol) de 1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ona y 1,38 ml (1,38 mmol, disolución 1,0 M en tolueno) de (R)-MeCBS. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 19/1, v/v) para producir un sólido blanco. Basándose en HPLC quiral (CHIRALPAK IB-3 [Chiral Technologies, INC.], hexanos/DCM [9/1], velocidad de flujo de 1 ml), se estimó que el exceso enantiomérico (e.e.) era > 85 %. se derivó la asignación de la configuración absoluta a partir del análisis del espectro de 1H-NMR del éster de Mosher de (S)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol.

Esquema 9: Síntesis de (ffl-1-[1-(4-metox¡fen¡l)-1.12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-¡l1heptan-1-ol

Rendimiento: 400 mg (80 %),Rf.0.43 (hexanos/EtOAc, 19/1, v/v). p.f.: 95 -96 °C. [a]D20 °C = -24° (0.1. DCM). 1H-RMN (CDCla): 80.87 (t. 3H. CHa). 1.15-1.31 (m. 8H. 4 x CH<2>). 1.38-1.47 (m. 2H. CH<2>). 1.57 (s a.. 1H. OH). 1.85-3.0 (m a.. 10H. BH). 3.47 (m. 1H. CH). 3.74 (s. 3H. OCHa). 6.68 (d. 2H. arom.. J=9.0 Hz). 7.12 (d. 2H. arom.. J = 9.0 Hz). 13C-RMN (CDCb): 8 14.20. 22.72. 26.60. 28.99. 31.83. 36.92. 55.40. 73.10. 83.54. 86.39. 113.42. 128.43. 128.85. 159.73. Masa exacta EMAR (EI+):m/zcalc. para C<16>H<32>B<10>O<2>(M)+ 364.3414. hallada 364.3406.

Ejemplo 10

A una disolución de 1-(4-metoxifenil)-12-hept¡l-1.12-d¡carba-c/oso-dodecaborano (600 mg. 1.72 mmol) en DCM anhidro (40 ml) se le añadió tribromuro de boro (3.4 ml. 3.4 mmol). disolución 1 M en DCM) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. se vertió con cuidado en HCl enfriado con hielo 1 M (60 ml) y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con una disolución de tiosulfato de sodio al 10 % y salmuera y se secó sobre MgSO4. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc. 9/1. v/v) para producir un sólido blanco. Puede lograrse una purificación adicional mediante recristalización en pentano o hexanos (-20 °C).

Esquema 10. Síntesis de 1-(4-h¡drox¡fen¡l)-12-heptil-1.12-d¡carba-c/oso-dodecaborano.

Rendimiento: 380 mg (66 %). Rf: 0.36 (hexanos/EtOAc. 9/1. v/v). p.f.: 114-115 °C. 1H-RMN (CDCla): 80.87 (t. 3H. CH<3>) 1.08-1.29 (m. 10H. 5 x CH<2>). 1.64 (m. 2H. Ccarborano-CH<2>). 1.85-3.0 (m a.. 10H. BH). 4.68 (s a.. 1H. OH). 6.60 (d. 2H. arom.. J = 8.8 Hz). 7.07 (d. 2H. arom.. J = 8.8 Hz).13C-RMN (CDCb): 814.20. 22.73. 29.02. 29.23. 29.67. 31.87. 38.04. 80.82. 80.98. 81.21. 114.83. 128.76. 129.30. 155.59. Masa exacta EMAR (ESI):m/zcalc. para C<15>H<29>B<10>O (M-1)- 333.3216. hallada 333.3213.

Ejemplo 11

A una disolución de (RS)-1-[1-(4-metoxifen¡l)-1.12-d¡carba-c/oso-dodecaboran-12-¡l]heptan-1-ol (570 mg. 1.57 mmol) en DCM anhidro (40 ml ) se le añadió tribromuro de boro (4.7 ml. 4.7 mmol. 1 M disolución en DCM) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. se vertió con cuidado en HCl 1 M enfriado con hielo (60 ml) y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con una disolución de tiosulfato de sodio al 10 % y salmuera y se secó sobre MgSO4. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc. 9/1. v/v) para producir un sólido blanco. Puede lograrse una purificación adicional mediante recristalización en hexanos/ i-propanol [24:1] y lavado del residuo obtenido con pentano enfriado con hielo.

Esquema 11. Síntesis de (ftS)-1-[1-(4-h¡drox¡fenil)-1.12-d¡carba-c/oso-dodecaboran-12-¡l1heptan-1-ol.

Rendimiento: 400 mg (73 %). Rf: 0.23 (hexanos/EtOAc. 9/1. v/v). p.f.: 129-130 °C. 1H-RMN (CDCb): 80.87 (t. 3H. CH<3>) 1.14-1.30 (m. 8H. 4 x CH<2>). 1.38-1.45 (m. 2H. CH<2>). 1.62-1.63 (m. ~2H. OH y H<2>O). 1.85-3.0 (m a.. 10H. BH). 3.46 (m. 1H. CH). 4.96 (s a.. 1H. OH). 6.61 (d. 2H. arom.. J = 8.8 Hz). 7.07 (d. 2H. arom.. J = 8.9 Hz). 13C-RMN (CDCb): 814.19. 22.71. 26.58. 28.97. 31.82. 36.91. 73.14. 83.57. 86.37. 114.90. 128.68. 129.06. 155.82.

Masa exacta EMAR (ESI):m/zcalc. para C<15>H<31>B<10>O<2>(M+1)- 351,3329, hallada 351,3322.

Ejemplo 12

Se adaptaron el procedimiento y las condiciones descritos para la síntesis de (RS)-1-[1-(4-hidroxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol usando 450 mg (1,4 mmol) de (RS)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]butan-1-ol como material de partida. Se lleva a cabo la purificación de los productos mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 9/1, v/v) para producir un sólido blanco. Puede lograrse una purificación adicional mediante recristalización en hexanos/ i-propanol [24:1] y lavado del residuo obtenido con pentano enfriado con hielo.

Esquema 12. Síntesis de (ftS)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]butan-1-ol.

Rendimiento: 265 mg (62 %), Rf: 0,22 (hexanos/EtOAc, 9/1, v/v), p.f.: 184-185 °C. 1H-RMN (CDCla): 80,87 (t, 3H, CH<3>), 1,15-1,26 (m, 2H, CH<2>), 1,33-1,51 (m, 2H, CH<2>), 1,55 (s a., ~ 2H, OH y H2O),1,85-3,0 (m a., 10H, BH), 3,48 (m, 1H, CH), 4,69 (s a., ~1H, OH), 6,61 (d, 2H, arom., J=8,8 Hz), 7,07 (d, 2H, arom., J = 8,8 Hz). 13C-RMN (CDCla): 813,75, 19,82, 38,95, 72,86, 83,41, 86,39, 114,90, 128,71, 129,15, 155,75. Masa exacta EMAR (ESI):m/zcalc. para C<12>H<23>B<10>O<2>(M-1)- 307,2701, hallada 307,2700.

Ejemplo 13

Se adaptaron el procedimiento y las condiciones descritos para la síntesis de (RS)-1-[1-(4-hidroxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol usando 550 mg (1,46 mmol) de (RS)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]-6-metilheptan-1-ol como material de partida. Se lleva a cabo la purificación de los productos mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 9/1, v/v) para producir un sólido blanco. Puede lograrse una purificación adicional mediante recristalización en hexanos/ i-propanol [24:1] y lavado del residuo obtenido con pentano enfriado con hielo.

Esquema 13. Síntesis de (ftS)-1-[1-(4-hidroxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]-6-metilheptan-1-ol.

Rendimiento: 340 mg (72 %), Rf: 0,23 (hexanos/EtOAc, 9/1, v/v), p.f.: 120-121 °C. 1H-RMN (CDCb): 80,84 (s, 3H, CH<3>), 80,85 (s, 3H, CH<3>), 1,10-1,28 (m, 6H, 3 x CH<2>), 1,38-1,45 (m, 2H, CH<2>), 1,46-1,52 (m, 1H, CH), 1,61 (s a., ~ 2H, OH y H2O),1,85-3,0 (m a., 10H, BH), 3,47 (m, 1H, CH), 4,88 (s a., ~1H, OH), 6,61 (d, 2H, arom., J=8,8 Hz), 7,07 (d, 2H, arom., J = 8,8 Hz). 13C-RMN (CDCb): 822,71, 22,78, 26,88, 27,07, 28,04, 36,93, 38,94, 73,13, 83,33, 86,38, 114,90, 128,69, 129,09, 155,80. Masa exacta EMAR (ESI):m/zcalc. para C<16>H<31>B<10>O<2>(M-1)- 363,3322, hallada 363,3331.

Ejemplo 14

Se adaptaron el procedimiento y las condiciones descritos para la síntesis de (RS)-1-[1-(4-hidroxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol usando 250 mg (0,65 mmol) de (RS)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]-3-fenilpropan-1-ol como material de partida. Se lleva a cabo la purificación de los productos mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 9/1, v/v) para producir un sólido blanco. Puede lograrse una purificación adicional mediante recristalización en hexanos/ i-propanol [24:1] y lavado del residuo obtenido con pentano enfriado con hielo.

Esquema 14: Síntesis de (ftS)-1-[1-(4-hidroxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]-3-fenilpropan-1-ol

Rendimiento: 200 mg (83 %), Rf 0,15 (hexanos/EtOAc, 9/1, v/v), p.f.: 135-136 °C. 1H-RMN (CDCla): 801,49-1,77 (m, 2H, CH<2>), 1,70 (s a., ~1H, OH),1,85-3,0 (m a., 10H, BH), 2,50-2,78 (m, 2H, CH<2>), 3,48 (m, 1H, CH), 4,81 (s a., 1H, OH), 6,60 (d, 2H, arom., J=8,8 Hz), 7,06 (d, 2H, arom., J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 2H, arom.), 7,19 (t, 1H, arom.), 7,28 (t, 2H, arom.). 13C-RMN (CDCla): 8 32,68, 38,29, 72,35, 83,56, 86,01, 126,20, 128,52, 128,61, 128,68, 129,04, 141,12, 155,78. Masa exacta EMAR (ESI):m/zcalc. para C<17>H<25>B<10>O<2>(M-1)- 369,2852, hallada 369,2851.

Ejemplo 15

Se adaptaron el procedimiento y las condiciones descritos para la síntesis de (RS)-1-[1-(4-hidroxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol usando 280 mg (0,63 mmol) de (RS)-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]metanol como material de partida. Se lleva a cabo la purificación de los productos mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 9/1, v/v) para producir un sólido blanco. Puede lograrse una purificación adicional poniendo a reflujo una suspensión del producto en hexanos/ i-propanol [24:1] y, después de enfriamiento de la suspensión hasta 0 °C, lavado del residuo obtenido con pentano enfriado con hielo.

Esquema 15: Síntesis de (ftS)-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-[1-(4-hidroxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-¡l]metanol

Rendimiento: 240 mg (89 %), Rf: 0,19 (hexanos/EtOAc, 9/1, v/v), p.f.: 231 °C (descomp.). 1H-RMN (acetona-d6): 8 1,9-3,0 (m a., 10H, BH), 2,06 (m, ~2H, CH<2>), 2,88 (m, ~4H, 2 x CH<2>), 4,68 (s, H, OH), 4,99 (m, 1H, CH), 6,66 (d, 2H, arom., J=8,6 Hz), 6,97 (d, 1H, arom.), 7,05 (d, 2H, arom., J = 8,9 Hz), 7,08 (s, 1H, arom.), 7,13 (d, 2H, arom.), 8,51 (s, H, OH). 13C-RMN (acetona-d6): 8 26,41, 33,09, 33,31, 75,96, 84,58, 88,01, 115,65, 123,59, 124,21, 125,86, 128,30, 129,09, 140,63, 144,24, 144,71, 158,58. Masa exacta EMAR (ESI):m/zcalc. para C<18>H<25>B<10>O<2>(M-1)- 381,2852, hallada 381,2855.

Ejemplo 16

A una disolución de 1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ona (630 mg, 1,74 mmol) en DCM anhidro (40 ml) se le añadió tribromuro de boro (5,2 ml, 5,2 mmol, 1 M disolución en DCM) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se vertió con cuidado en HCl enfriado con hielo 1 M (60 ml) y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con una disolución de tiosulfato de sodio al 10 % y salmuera y se secó sobre MgSO4. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/ EtOAc, 9/1, v/v) para producir un sólido blanco. Puede lograrse una purificación adicional mediante recristalización en pentano o hexanos (-20 °C).

Esquema 16. Síntesis de 1-[1-(4-h¡drox¡fen¡l)-1,12-d¡carba-c/oso-dodecaboran-12-¡l1heptan-1-ona.

Rendimiento: 520 mg (86 %), Rf 0,31 (hexanos/EtOAc, 9/1, v/v), p.f.: 79-80 °C. 1H-RMN (CDCb): 80,86 (t, 3H, CH<3>), 1,12-1,27 (m, 6H, 3 x CH<2>), 1,39-1,46 (m, 2H, CH<2>), 1,55-3,40 (m a., 10H, BH), 2,39 (t, 2H, C(O)-CH<2>), 5,11 (s a., 1H, OH), 6,62 (d, 2H, arom., J = 8,7 Hz), 7,05 (d, 2H, arom., J = 8,9 Hz). 13C-RMN (CDCI<3>): 814,09, 22,52, 23,53, 28,44, 31,54, 39,40, 83,61, 85,83, 114,95, 128,49, 128,87, 155,99, 195,87. Masa exacta EMAR (ESI):m/zcalc. para C<15>H<27>B<10>O<2>(M-1)- 347,3001, hallada 347,3014.

Ejemplo 17

Se adaptaron el procedimiento y las condiciones descritos para la síntesis de (RS)-1-[1-(4-hidroxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol usando 300 mg (0,825 mmol) de (S)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol como material de partida. Se lleva a cabo la purificación de los productos mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 9/1, v/v) para producir un sólido blanco. Puede lograrse una purificación adicional poniendo a reflujo una suspensión del producto en hexanos/ i-propanol [24:1] y, después de enfriamiento de la suspensión hasta 0 °C, lavado del residuo obtenido con pentano enfriado con hielo. Se estimó que el exceso enantiomérico (e.e.) era >85 % según el análisis del espectro de 1H-NMR del éster de Mosher correspondiente. Se determinó la configuración absoluta mediante el análisis del espectro de 1H-NMR del éster de Mosher correspondiente.

Esquema 17: Síntesis de (S)-1-[1-(4-h¡drox¡fen¡l)-1.12-d¡carba-c/oso-dodecaboran-12-¡l1heptan-1-ol

Rendimiento: 220 mg (76 %), Rf 0,23 (hexanos/EtOAc, 9/1, v/v), p.f.: 120-121 °C, [a]o20 °C = 23° (0,1, DCM).. 1H-RMN (CDCb): 80,87 (t, 3H, CH<3>), 1,15-1,30 (m, 8H, 4 x CH<2>), 1,39-1,45 (m, 2H, CH<2>), 1,66-1,71 (m, ~ 2H, OH y H2O),1,85-3,0 (m a., 10H, BH), 3,46 (m, 1H, CH), 5,08 (s a., 1H, OH), 6,61 (d, 2H, arom., J=8,8 Hz), 7,07 (d, 2H, arom., J = 8,9 Hz). 13C-RMN (CDCb): 814,19, 22,70, 26,58, 28,97, 31,81, 36,90, 73,16, 83,49, 86,33, 114,90, 128,67, 129,03, 155,84. Masa exacta EMAR (ESI):m/zcalc. para C<15>H<29>B<10>O<2>(M-1)- 349,3165, hallada 349,3162.

Ejemplo 18

Se adaptaron el procedimiento y las condiciones descritos para la síntesis de (RS)-1-[1-(4-hidroxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol usando 300 mg (0,825 mmol) de (R)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol como material de partida. Se lleva a cabo la purificación de los productos mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 9/1, v/v) para producir un sólido blanco. Puede lograrse una purificación adicional poniendo a reflujo una suspensión del producto en hexanos/ i-propanol [24:1] y, después de enfriamiento de la suspensión hasta 0 °C, lavado del residuo obtenido con pentano enfriado con hielo. Se estimó que el exceso enantiomérico (e.e.) era >85 % según el análisis del espectro de 1H-NMR del éster de Mosher correspondiente. Se determinó la configuración absoluta mediante el análisis del espectro de 1H-NMR del éster de Mosher correspondiente.

Esquema 18: Síntesis de (ffl-1-[1-(4-hidroxifenil)-1,12-dicarba-c/oso-dodecaboran-12-il]heptan-1-ol

Rendimiento: 180 mg (62 %), Rf 0,23 (hexanos/EtOAc, 9/1, v/v), p.f.: 120-121 °C, [a]o20 °C = -28° (0,1, DCM).. 1H-RMN (CDCb): 80,87 (t, 3H, CH<3>), 1,15-1,30 (m, 8H, 4 x CH<2>), 1,39-1,45 (m, 2H, CH<2>), 1,68-1,76 (m, ~ 2H, OH y H2O),1,9-3,0 (m a., 10H, BH), 3,47 (m, 1H, CH), 5,17 (s a., 1H, OH), 6,61 (d, 2H, arom., J=8,8 Hz), 7,07 (d, 2H, arom., J = 8,9 Hz). 13C-RMN (CDCb): 8 14,19, 22,70, 26,58, 28,96, 31,81, 36,90, 73,17, 83,50, 86,31, 114,90, 128,67, 129,01, 155,86. Masa exacta EMAR (ESI):m/zcalc. para C<15>H<29>B<10>O<2>(M-1)- 349,3165, hallada 349,3158.

Ejemplo 19

Los agonistas del receptor de estrógenos beta (ERp) tienen el potencial de funcionar como supresores de tumores en el tratamiento de cánceres, tales como cáncer de mama, colon y próstata. Tales agentes también pueden usarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis y enfermedad inflamatoria del intestino, así como en algunos trastornos neurodegenerativos y psicotrópicos.

Se sintetizó una biblioteca de veintidós compuestos (tabla 2) (por ejemplo, tal como se describió anteriormente o usando métodos derivados de los mismos) y se evaluó biológicamentein vitropara determinar la actividad agonista selectiva del receptor de estrógenos beta (ERp). La biblioteca de veintidós compuestos se sintetizó basándose en compuestos de referencia (tabla 1). Dentro de las estructuras sintetizadas (tabla 2), se reemplazaron los anillos B y C del ligando endógeno E2 por un agrupamiento de carborano. El carácter de hidrofobia y la geometría esférica del carborano pueden desempeñar un papel en la mejora de la afinidad de unión de los ligandos al receptor de estrógenos.

Además de los tres compuestos de referencia (tabla 1) y la biblioteca de veintidós compuestos sintetizados (tabla 2), también se incluyeron tres compuestos descritos por Thirumamagal, BTSet al. (Bioconj. Chem.2006,17,114-1150) en la evaluaciónin vitrode la actividad agonista selectiva de ERp (tabla 3).

La selectividad y potencia de los diversos compuestos se llevó a cabo mediante pruebasin vitroen ensayos de indicador basados en células de ERa y ERp. La actividad de los compuestos seleccionados se determinó en los ensayos de indicador basados en células en células HEK293. Se eligió la línea celular HEK293 porque no expresa ERa o ERp endógenos en niveles significativos.

Se propagaron las células HEK293 en una monocapa en DMEM sin rojo fenol complementado con suero bovino fetal al 10%, Glutamax 2 mM y penicilina/estreptomicina (Thermo Fisher Scientific, MA, EE.UU.) y se incubaron en una atmósfera humidificada con el 5% de CO<2>a 37 °C. Justo antes de la transfección, se cambió el medio de crecimiento a DMEM sin rojo fenol complementado con suero bovino fetal HyClone al 4%, tratado con carbono vegetal/dextrano (GE Healthcare Life Sciences, EE.UU.) y Glutamax 2 mM (medio de inanición). Se transfectaron las células con el vector de expresión que codifica para ERa o ERp de longitud completa humano y con el vector de indicador que contiene 3 repeticiones de elementos de respuesta a estrógenos (ERE) seguido del promotor mínimo de timidina cinasa del virus del herpes simple en el vector pGL4 (Promega, EE.UU). La luciferasa sirvió como gen indicador. Se llevó a cabo la transfección en placas de 10 cm (Nunc) en el medio de inanición. Después de 24 horas, se tripsinizaron las células, se contaron y se sembraron en placas de 1536 pocillos sólidas, blancas y tratadas con cultivo celular (Corning Inc., NY, EE.UU.) a 1500 células/pocillo en 4 pl de volumen total de medios. Se diluyeron los compuestos que iban a someterse a prueba en DMSO y se transfirieron a las células usando un dispensador acústico Echo 520 (Labcyte). Se sometieron a prueba los compuestos al menos en 12 puntos de concentración diferentes en el intervalo de 10 pM a 100 pM, por triplicado. Se determinó la actividad luciferasa después de 24 horas de incubación con compuestos con reactivo de ensayo de gen indicador de luciferasa Britelite plus (Perkin Elmer, EE.UU.), según el protocolo del fabricante. Se midió la señal de luciferasa en un lector de placas multimodo Envison (Perkin Elmer, EE.UU.). Se recopilaron datos y se procesaron usando un sistema LIMS ScreenX y el software GraphPad Prism construidos internamente. Se calcularon los valores de CE<50>usando una función de regresión (respuesta a la dosis, pendiente variable). La descripción del ensayo se resume en la tabla 4.

Los resultados de la evaluaciónin vitrode los compuestos para determinar la actividad agonista selectiva del receptor de estrógenos beta (ERp) se resumen en la tabla 5. Los experimentos con el compuesto 04 indicaron que tenía una CE<50>en ERa de >5000 nM y una CE50 en ERp de 46 nM, lo que indica una alta selectividad en ERp. Los experimentos con el compuesto 05 indicaron que tenía una CE<50>en ERa de >5000 nM y una CE<50>en ERpde 64 nM, lo que indica una alta selectividad de ERp.

Los resultados (tabla 5) indicaron que los compuestos de carboranilo activos de la biblioteca sintetizada fueron aquellos en los que se retuvo el anillo de para-hidrofenilo (anillo A) de E2 para permitir interacciones de apilamiento de pi y enlace de hidrógeno con el receptor. Los resultados indicaron además que los compuestos activos de la biblioteca sintetizada eran aquellos en los que se reemplazó el anillo D de E2, que contenía un grupo 17p-hidroxilo, por un grupo alquilo o 1 -hidroxialquilo. Este último elemento estructural parecía estar relacionado con la selectividad por ERp.

Un compuesto prometedor de esta biblioteca fue

1-(4-hidroxifenil)-12-(1-hidroxiheptil)-1,12-dicarba-closo-dodecaborano (06). La evaluación de este compuesto en un ensayo celular basado en indicador de luciferasa en células de riñón embrionario humano (HEK) (Sedlak, D.et al. Comb. Chem. High T. Scr.2011,14,248-266) dieron como resultado una CE<50>de 5 nM en ERp y una razón agonista de ERp con respecto a ERa de 1.800. Para la comparación, el agonista selectivo de ERp diarilpropionitrilo (DPN) convencional tenía una CE50 de 6,3 nM y una razón agonista de ERp con respecto a ERa de 358.

��

Ejemplo 20

La familia de receptores de esteroides consiste en seis receptores altamente conservados evolutivamente, pero relacionados estructuralmente. Los ligandos naturales para los receptores de esteroides están estructuralmente incluso más relacionados y, a pesar de su gran similitud, pueden unirse de manera muy selectiva a su diana específica. Por ejemplo, el cortisol es el ligando del receptor de glucocorticoides y no interactúa con los receptores de estrógenos.

Tal como se analizó anteriormente, la biblioteca de derivados de carborano muestra una activación preferente de ERp sobre ERa, basado en obtención de perfiles en un amplio intervalo de concentraciones. Sin embargo, es posible que estos derivados de carborano, al ser una nueva clase de ligandos ERp preparados artificialmente y no relacionados estructuralmente con las hormonas estrogénicas naturales, puedan tener un perfil de actividad diferente y puedan interactuar con los miembros restantes de la familia de receptores de esteroides, tal como por ejemplo con los receptores de andrógenos. Esta actividad no deseada tendría profundas consecuencias biológicas.

Para evaluar las actividades inespecíficas(off-target,fuera de la diana) de los compuestos de carborano en otros receptores de esteroides, se realizaron ensayos de indicador de luciferasa basados en células del receptor de andrógenos (AR) y del receptor de glucocorticoides (GR) de la misma manera que los ensayos de indicador del receptor de estrógenos (ER) descritos anteriormente. (Sedlak, D.et al. Comb. Chem. High T. Scr.2011,14,248 266). Los compuestos sometidos a prueba fueron E2, DPN, PPT,01,02,03,04,05,06,07,08,09,10,11,12,13,20,21,22,23,24y25. Las descripciones de los ensayos de AR y GR se resumen en la tabla 4. Se llevaron a cabo los ensayos con líneas celulares indicadoras estables que expresan AR o GR de longitud completa en la línea celular de osteosarcoma U20S sin expresión endógena de estos receptores. Se realizó el experimento en modo de agonista y antagonista para detectar todas las posibles interacciones de los compuestos con el receptor. En el modo de antagonista, se añadió dihidrotestosterona (DHT) o dexametasona al cultivo celular 1 hora después de la adición del compuesto hasta la concentración final de 2 nM o 10 nM, para el ensayo de indicador de AR y GR, respectivamente. En el intervalo de concentración sometido a prueba (de 100 |uM a 100 pM), no se detectaron actividades agonistas o antagonistas sobre AR o GR para los compuestos sometidos a prueba, lo que sugiere que la actividad de los derivados de carborano está restringida a ERp únicamente.

Ejemplo 21

Se evaluó la citotoxicidadin vitrode los compuestos realizando un ensayo de viabilidad en células HEK293 en paralelo a los ensayos de indicador de ERa y ERp para garantizar la comparabilidad de los resultados obtenidos. Se sembraron las células HEK293 no transfectadas en placas de 384 pocillos a razón de 5000 células/pocillo, se añadieron los compuestos y el tiempo de todas las etapas posteriores fue exactamente el mismo que en los ensayos de indicador. Los compuestos sometidos a prueba fueron E2, DPN, PPT,01,02,03,04,05,06,07,08,09,10,11,12,13,20,21,22,23,24y25. Después de 24 h de incubación del compuesto con células, se midió la viabilidad de las células determinando el nivel de ATP en las muestras usando el ensayo de viabilidad celular de luciferasa, ATPlite 1step (Perkin Elmer, EE.UU.). Los resultados se resumen en la tabla 6 y muestran que los compuestos no son tóxicos o muestran una citotoxicidad marginal en las mayores concentraciones sometidas a prueba (CI50>20 |uM).

Tabla 6. Resultados de la citotoxicidad in v i r de los com uestos en el ensayo de viabilidad de HEK293.

Estudio 1, Estudio 2 = para compuestos con múltiples estudios notificados, se cree que los datos del estudio 2 son más fiables, pero todos los datos se notifican aquí para ser completos.

Baja = actividad detectada, pero la actividad era tan baja que no se notifica el valor exacto.

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la técnica a la que pertenece la invención dada a conocer.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Compuesto definido por la fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que Q es un agrupamiento de dicarba-c/oso-dodecaborano, R1 se unen a Q en una configuración para; X es OH; y R1 es alquilo C<4>-C<20>sustituido con uno o más grupos elegidos de hidroxilo, arilo, o cetona.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es

en la que • es un átomo de carbono o un átomo de boro; y o es C-H, C-halógeno, C-alquilo, C-OH, C-NH<2>, B-H, B-halógeno, B-alquilo, B-OH, o B-NH<2>.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto está definido por la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que • es un átomo de carbono; o es B-H, B-halógeno, B-alquilo, B-OH, o B-NH<2>; X es OH; y R1 es alquilo C<4>-C<20>sustituido con uno o más grupos elegidos de hidroxilo, arilo, o cetona.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es un alquilo C<6>-C<10>sustituido, tal como hidroxialquilo C<6>-C<10>.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es un alquilo C<8>-C<20>sustituido con uno o más grupos elegidos de hidroxilo o arilo.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es un alquilo C<4>-C<10>ramificado sustituido, tal como un hidroxialquilo C<4>-C<10>ramificado.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

farmacéuticamente aceptables de los mismos
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el compuesto tiene una CE<50>de 800 nM o menos en el receptor de estrógenos beta (ERp), una razón agonista de ERp con respecto a ERa de 8 o más, o una combinación de los mismos.
9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en uno o más del tratamiento de cáncer en un sujeto, la supresión del crecimiento tumoral en un sujeto, el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un sujeto, tal como artritis o enfermedad inflamatoria del intestino, el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto, el tratamiento de un trastorno psicotrópico en un sujeto, o la obtención de imágenes de una célula o una población de células que expresa ERp en un sujeto.