ES2987156T3 - Métodos para tratar la enfermedad cln2 en sujetos pediátricos - Google Patents
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Abstract
En el presente documento se proporcionan métodos para tratar la enfermedad de lipofuscinosis neuronal ceroide (CLN2) en un sujeto menor de 3 años de edad. En realizaciones ejemplares, el método comprende administrar al sujeto una formulación que comprende tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPPl) en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad CLN2 en el sujeto. También se proporcionan métodos para retrasar la aparición de la enfermedad CLN2, o un síntoma de la misma, en un sujeto menor de 3 años de edad. En realizaciones ejemplares, el método comprende administrar al sujeto una formulación que comprende tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPPl) en una cantidad eficaz para retrasar la aparición de la enfermedad CLN2 o un síntoma de la misma en el sujeto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar la enfermedad cln2 en sujetos pediátricos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente descripción se refiere a métodos para tratar la enfermedad de lipofuscinosis ceroide neuronal (CLN2) en un sujeto menor de 3 años y métodos para retrasar el inicio de CLN2 o un síntoma fisiológico asociado de la misma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La lipofuscinosis ceroide neuronal (CLN2) es una enfermedad genética rara caracterizada por una deficiencia de la enzima lisosómica tripeptidil peptidasa-1 (TPP1) causada por mutaciones en el genTPP1.La enfermedad CLN2 se hereda como un trastorno autosómico recesivo, con una incidencia estimada de 0,5 por 100.000 nacidos vivos. En ausencia de TPP1, los materiales de almacenamiento lisosomal normalmente metabolizados por la enzima se acumulan en muchos órganos, y la acumulación en el sistema nervioso central conduce a los síntomas neurodegenerativos típicos de la enfermedad CLN2. La progresión de la enfermedad no tratada de la enfermedad CLN2 se ha caracterizado bien, y la historia natural de la enfermedad es notablemente consistente y predecible, como lo demuestran los datos de historia natural de poblaciones de pacientes independientes en América del Norte y Europa.
La enfermedad CLN2 tiene un fenotipo infantil tardío predominantemente 'clásico'. Los niños con enfermedad CLN2 generalmente se desarrollan normalmente hasta alrededor de los 3 años de edad, cuando aparecen los primeros síntomas. Con mayor frecuencia, los pacientes con CLN2 tendrán una primera convulsión no provocada y comenzarán a retrasarse en la adquisición de los hitos del lenguaje normal. A los 3 años, todos los pacientes muestran uno o más signos de la enfermedad, incluidos, por ejemplo, convulsiones, demencia, pérdida motora, trastorno del movimiento, ceguera, torpeza, ataxia y deterioro cognitivo. Desde el inicio de los síntomas clínicos, el curso de la enfermedad es rápido y agresivo, lo que generalmente resulta en una pérdida completa del lenguaje, la cognición, la marcha, la motricidad fina, la función bulbar y la visión en 2 a 4 años, lo que hace que los pacientes estén inmóviles, mudos y ciegos. El paciente permanece en estado vegetativo hasta la muerte, que generalmente ocurre entre los 6 y 12 años de edad.
Los médicos expertos han desarrollado dos escalas de calificación cuantitativa para evaluar la gravedad de la enfermedad CLN2 y se han empleado en estudios de historia natural: (1) la escala de Hamburgo (Steinfeld et al., Am J Med Genet. 2002; 112(4):347-54); y (2) la escala de Weill Cornell Medical College (WCMC) (Worgall et al., Neurology. 2007; 69(6):521-35). La estructura y metodología de evaluación de las dos escalas es similar. Ambas escalas miden la pérdida de hitos neurológicos importantes alcanzados previamente en pacientes con CLN2, y cada unidad perdida en la escala de calificación de la enfermedad representa un hito fundamental en el declive progresivo.
El análisis del curso de la enfermedad en niños afectados por CLN2 no tratados muestra que después del inicio de la enfermedad, pierden predeciblemente todo el lenguaje y la marcha en 3 años, con una pérdida de, en promedio, 2,1 eventos importantes (es decir, 2,1 puntos perdidos en la escala de calificación de la enfermedad) cada año. El declive del lenguaje generalmente precede a la marcha, de modo que el primer año se caracteriza por la pérdida del habla inteligible y la progresión a la marcha atáxica, el segundo año se caracteriza por la pérdida de la deambulación y el lenguaje inteligible, y el tercer año se caracteriza por la pérdida de cualquier locomoción o comunicación.
La tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) se está desarrollando como un posible tratamiento para la enfermedad CLN2. La proteína rhTPP1 se produce en cultivo celular como un zimógeno (proenzima), que no tiene actividad enzimática. La proenzima se autoactiva a pH ácido (y por proteasas lisosómicas) tras la absorción en el lisosoma. La proteína TPP1 nativa madura es una serina proteasa lisosómica y es el único miembro de mamífero conocido de la familia de la sedolisina (serina-carboxil peptidasa) caracterizada por una tríada catalítica Ser-Glu-Asp (SED) altamente conservada. La tríada catalítica en rhTPP 1 está formada por S456, E253 y D341. La actividad primaria de la enzima es como una tripeptidil exopeptidasa con una amplia especificidad de sustrato. La actividad de la enzima en su sustrato conduce a una liberación secuencial de tripéptidos desde el extremo N del sustrato proteico (Oyama et al., J Biochem. 2005; 138(2): 127-34). También se ha informado de una actividad endoproteolítica secundaria significativamente más débil con un pH óptimo de 3 (Lin et al., J Biol Chem. 2001; 276(3):2249-55).
Los únicos tratamientos disponibles comercialmente para CLN2 son sintomáticos y de apoyo; actualmente no existen opciones terapéuticas aprobadas para ralentizar o detener la progresión inexorable de CLN2, y mucho menos revertir los efectos nocivos de la enfermedad (Mole, S.E., y Williams, R.E., 2010, GeneReviews; Chang et al., en The Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (Batten Disease); 2011, Oxford Univ Press). Preservar las capacidades motoras, de lenguaje y/o de visión para estos niños sería un beneficio clínicamente significativo tanto para los pacientes como para los padres/cuidadores. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos tratamientos para CLN2 que reduzcan o prevengan el deterioro de las funciones fisiológicas asociadas con la enfermedad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente descripción se refiere a una composición que comprende una formulación que comprende tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) para su uso en un método para tratar la enfermedad de Lipofuscinosis Ceroide Neuronal (CLN2) en un sujeto menor de 3 años de edad, en donde se administra una dosificación de alrededor de 300 mg o menos por vía intracerebroventricular, intratecal o intraocular al sujeto una vez cada 2 semanas. En modalidades de ejemplo, el método comprende administrar al sujeto una formulación que comprende tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad CLN2 en el sujeto. La presente descripción también se refiere a una composición que comprende tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) para su uso en un método para retrasar el inicio de la enfermedad de Lipofuscinosis Ceroide Neuronal (CLN2), o un síntoma de la misma, en un sujeto menor de 3 años de edad, en donde se administra una dosificación de alrededor de 300 mg o menos por vía intracerebroventricular, intratecal o intraocular al sujeto una vez cada 2 semanas. En modalidades de ejemplo, el método comprende administrar al sujeto una formulación que comprende rhTPP1 en una cantidad eficaz para retrasar el inicio de la enfermedad<c>LN2 o síntoma de la misma en el sujeto. En varios aspectos, la formulación se administra mediante infusión a una tasa de alrededor de 2,5 mL por hora. En aspectos de ejemplo, el sujeto tiene más de o alrededor de 2 años de edad y, opcionalmente, se administra una dosificación de alrededor de 300 mg de rhTPP1 al sujeto. En varios aspectos, el sujeto tiene más de o alrededor de 1 año de edad y menos de 2 años de edad, y opcionalmente, se administra una dosificación de alrededor de 200 mg de rhTPP1 al sujeto. En aspectos de ejemplo, cada una de las 1 ra,2da,3ra a y 4ta dosificaciones administradas al sujeto (por ejemplo, que tiene más de alrededor de 1 año de edad y menos de 2 años) es de alrededor de 200 mg de rhTPP1 y cada una de las 5ta y posteriores dosificaciones administradas al sujeto es mayor que alrededor de 200 mg de rhTPP1. En casos de ejemplo, cada una de las 5 ta. y posteriores dosificaciones administradas al sujeto es de alrededor d 300 mg de rhTPP1. En varios aspectos, el sujeto tiene más de o alrededor de 6 meses de edad y menos de 1 año de edad, y, opcionalmente, se administra al sujeto una dosificación de alrededor de 150 mg de rhTPP1. En varios aspectos, el sujeto tiene menos de 6 meses de edad y, opcionalmente, se administra una dosificación de alrededor de 100 mg de rhTPP1 al sujeto. En aspectos de ejemplo, el sujeto exhibe una disminución en la actividad de la enzima TPP1 en función de un análisis de sangre. En casos de ejemplo, el sujeto es un hermano de un individuo diagnosticado con CLN2. En aspectos de ejemplo, el sujeto tiene una puntuación total en las subescalas motriz y de lenguaje de alrededor de 3 a alrededor de 6 puntos. En aspectos de ejemplo, el sujeto no tiene tratamiento previo con una terapia de células madre, terapia génica o terapia de suplementación enzimática. En ejemplos de casos, el método comprende administrar al sujeto un antihistamínico con o sin un antipirético antes de la administración de rhTPP1, opcionalmente, de alrededor de 30 a alrededor de 60 minutos antes de la administración de rhTPP1. En varios aspectos, la formulación comprende la rhTPP1 y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En varios casos, la formulación comprende hidrogenofosfato disódico pentahidratado, fosfato monosódico monohidratado, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio hidratado, agua para inyección o una combinación de los mismos. En varios casos, el método comprende administrar al sujeto una solución de enjuague después de administrar la formulación. En varios aspectos, la solución de enjuague comprende hidrogenofosfato de disodio pentahidratado, fosfato monosódico monohidratado, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio hidratado, agua para inyección o una combinación de los mismos. En varios aspectos, el período de tratamiento es de al menos 10 semanas, al menos 20 semanas, al menos 40 semanas, al menos 80 semanas o al menos 96 semanas.
La breve descripción anterior no pretende definir todos los aspectos de la invención, y otras características y ventajas de la presente descripción serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, incluidos los dibujos. Se pretende que la presente descripción esté relacionada como un documento unificado, y debe entenderse que se contemplan todas las combinaciones de características descritas en la presente, incluso si la combinación de características no se encuentran juntas en la misma oración, párrafo o sección de esta descripción. Además, la descripción incluye, como aspecto adicional, todas las realizaciones de la invención de alcance más estrecho de cualquier manera que las variaciones específicamente mencionadas anteriormente. Con respecto a los aspectos de la descripción descritos o reivindicados con "un" o "uno/una", debe entenderse que estos términos significan "uno o más" a menos que el contexto requiera inequívocamente un significado más restringido. Con respecto a los elementos descritos como uno o más dentro de un conjunto, debe entenderse que se contemplan todas las combinaciones dentro del conjunto. Si los aspectos de la descripción se describen como "que comprenden" una característica, también se contemplan realizaciones "que consisten en" o "que consisten esencialmente en" la característica. Las características y variaciones adicionales de la descripción serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la totalidad de esta solicitud, y todas estas características pretenden ser aspectos de la descripción. Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía de esta descripción deben interpretarse como referencias a composiciones, formulaciones o dosis que comprenden rhTPP 1 para su uso en esos métodos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1representa la secuencia de aminoácidos del zimógeno rhTPPI, que carece del péptido señal asociado. El pro-segmento de la enzima son los primeros 176 residuos de aminoácidos, y la enzima madura tiene 368 aminoácidos de longitud a partir de la posición 177.
La Figura 2representa la progresión clínica de los sujetos no tratados que tienen enfermedad CLN2 en el estudio de historia natural y muestra la puntuación compuesta de motor y lenguaje de 0 a 6 de Hamburgo en función de la edad del paciente. Se muestran la mediana, el cuartil y las distribuciones del 10 %/90 %; además de la media y el intervalo de confianza del 95 %.
Las Figuras 3A a 3Frepresentan las evaluaciones clínicas de 24 pacientes acumuladas durante la duración del tratamiento y muestran la puntuación compuesta de motor y lenguaje de Hamburgo de 0 a 6. Los círculos abiertos representan las puntuaciones de CLN2 obtenidas en o antes de la primera infusión de 300 mg de rhTPP1, mientras que los círculos cerrados representan las puntuaciones de CLN2 obtenidas después de la primera infusión de 300 mg de rhTPP1. Se muestran tanto la puntuación agregada (círculos) como la contribución de la motricidad/marcha (cuadrados) y el lenguaje (triángulos) a la puntuación agregada. Análisis El día 1 es la fecha de la primera infusión.
Las Figuras 4A a 4Icomparan el cambio en la puntuación CLN2 de 9 pacientes tratados con rhTPP1 a pacientes de historia natural no tratados emparejados con los sujetos tratados por puntuación de clasificación de la enfermedad (indicada con el prefijo "HAM") en la escala agregada motora y lingüística de Hamburgo de 0 a 6. Los resultados de los pacientes tratados se muestran con una línea continua en cada panel en comparación con los resultados de los pacientes con antecedentes naturales no tratados, que se muestran con una línea discontinua.
La Figura 5representa la distribución del cambio clínico desde el inicio para pacientes con historia natural no tratados emparejados (círculos) durante la duración del tratamiento del emparejamiento de pacientes en comparación con los sujetos del estudio (cuadrados).
Las Figuras 6Aa6Irepresentan el cambio en la puntuación CLN2 de 9 pacientes tratados con rhTPP1 a pacientes con antecedentes naturales no tratados emparejados por la puntuación de clasificación de la enfermedad en la escala agregada de motor/lenguaje/visión de Hamburgo de 0 a 9. Los resultados de los pacientes tratados se muestran con una línea continua en cada panel en comparación con los resultados de los pacientes con antecedentes naturales no tratados, que se muestran con una línea discontinua.
La Figura 7representa el volumen (panel superior) y la proporción (panel inferior) de líquido cefalorraquídeo para los 24 pacientes medidos durante la duración del tratamiento. Cada línea representa a un paciente.
Las Figuras 8Aa8Lrepresentan el volumen cerebral de 24 pacientes tratados. Los volúmenes (panel superior) y las proporciones (panel inferior) de la materia blanca se muestran como la diferencia entre el volumen total del cerebro (línea discontinua) y el LCR y la materia gris (línea discontinua) y de la materia gris como la diferencia entre el LCR y la materia gris (línea discontinua) y el LCR (línea continua).
Las Figuras 9Ay9Brepresentan el cambio promedio en la puntuación CLN2 para pacientes tratados con rhTPP 1 y pacientes con historia natural no tratados.La Figura 9Arepresenta la puntuación CLN2 para 23 pacientes tratados con 300 mg de rhTPP1 durante 48 semanas (línea discontinua) y una cohorte de historia natural no tratada de 41 sujetos (línea continua).La Figura 9Brepresenta el cambio en la puntuación de CLN2 desde el inicio para 23 pacientes tratados con 300 mg de rhTPP 1 durante 48 semanas.
Las Figuras 10Aa10Lrepresentan las evaluaciones clínicas de 24 pacientes acumuladas durante la duración del tratamiento y muestran el 0 a 12 motor combinado de Hamburgo (panel izquierdo) (cuadrados), lenguaje (triángulos), convulsiones (cruces) y puntuación compuesta visual (diamantes) y el 0 a 12 combinado WCMC (panel derecho) marcha (cuadrados), lenguaje (triángulos), mioclono (cruces) y puntuación compuesta de alimentación (diamantes). Los círculos abiertos representan las puntuaciones agregadas de CLN2 obtenidas en o antes de la primera infusión de 300 mg de rhTPP 1, mientras que los círculos cerrados representan las puntuaciones agregadas de CLN2 obtenidas después de la primera infusión de 300 mg de rhTPP 1.
La Figura 11muestra una tabla de evaluaciones de laboratorio clínico y eventos probados en el estudio descrito en los Ejemplos 4-10.
La Figura 12muestra una tabla que enumera la Escala LINCL de Hamburgo.
La Figura 13muestra la mediana (intervalo) de los parámetros PK para la cerliponasa alfa después de dosis únicas de 30, 100 y 300 mg por infusión ICV.
La Figura 14muestra la mediana (intervalo) de los parámetros PK para cerliponasa alfa después de 300 mg QOW por infusión ICV.
La Figura 15muestra el perfil medio de concentración-tiempo de cerliponasa alfa en LCR y plasma después de 300 mg QOW por infusión ICV. El tiempo 0 representa el inicio de la infusión. SD= fase de dosis estable.
La Figura 16muestra el LCR coincidente con el paciente y la visita frente a la exposición plasmática de cerliponasa alfa a 300 mg ICV QOW.
Las Figuras 17A-17Dmuestran las características del paciente y la PK de cerliponasa alfa en LCR y plasma. Los datos individuales de los pacientes se muestran en círculos. Figura 17A, género; Figura 17B, edad inicial; Figura 17C, peso corporal inicial; Figura 17D, puntuación CLN2 inicial. El cuadro representa el intervalo intercuartílico (IQR) entre el primer (Q1) y el tercer (Q3) cuartiles, la barra dentro del cuadro representa la mediana y los bigotes representan los valores mínimos y máximos excluyendo los valores atípicos (es decir, valores fuera del intervalo estándar de datos definido como el intervalo de Q1-1,5 *IQR a Q3+1,5 *IQR; círculos abiertos).
Las Figuras 18A-18Bmuestran la PK coincidente con la visita individual del estado de cerliponasa alfa y ADA. Figura 18a, LCR; Figura 18B, plasma/suero. Se muestran círculos abiertos para los pacientes con respuesta negativa a la ADA en la visita del estudio y círculos cerrados para los pacientes con respuesta positiva a la ADA en la visita del estudio.
La Figura 19muestra el cambio desde el inicio en la puntuación combinada para la función del lenguaje motor de la Escala de Calificación Clínica CLN2 y la PK de cerliponasa alfa en el LCR. Los datos individuales de los pacientes se muestran en círculos. El cuadro representa el intervalo intercuartílico (IQR) entre el primer (Q1) y el tercer (Q3) cuartiles, la barra dentro del cuadro representa la mediana y los bigotes representan los valores mínimos y máximos excluyendo los valores atípicos (es decir, valores fuera del intervalo estándar de datos definido como el intervalo de Q1-1,5 *IQR a Q3+1,5 *IQR; círculos abiertos).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las siguientes definiciones pueden ser útiles para ayudar al profesional experto a comprender la descripción. A menos que se defina lo contrario en la presente, los términos científicos y técnicos utilizados en la presente descripción tendrán los significados que comúnmente entienden los expertos en la técnica. Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo establecido está abarcado dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo establecido.
El término "antecedentes familiares" se refiere a un sujeto que tiene un pariente consanguíneo diagnosticado con la enfermedad CLN2, por ejemplo, un hermano, padre, abuelo, bisabuelo, etc.
El término "fragmento" se refiere, en un aspecto, a una proteína recombinante que comprende una parte de la secuencia de aminoácidos de la proenzima rhTPP1 expuesta en la SEQ ID NO:1 y la Figura 1. Por ejemplo, un fragmento puede contener al menos alrededor de 60 %, al menos alrededor de 70 %, al menos alrededor de 80 %, al menos alrededor de 90% o al menos alrededor de 95 % de la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO:1. En otro aspecto, un fragmento puede comprender la secuencia de aminoácidos de la enzima TPP1 madura de longitud completa (368 aminoácidos de longitud; aminoácidos 177 - 544 de la SEQ ID NO:1) expuesta en la SEQ ID NO:2, una porción de la misma y/o al menos la tríada catalítica formada por los residuos de aminoácidos S456, E253 y D341. Un fragmento retiene la actividad catalítica. Por ejemplo, un fragmento exhibe actividad de tripeptidil exopeptidasa y/o exhibe actividad catalítica que da como resultado la liberación secuencial de tripéptidos desde el extremo N de un sustrato proteico. En determinados aspectos, un "fragmento" de la proenzima rhTPP1 comprende al menos 500 aminoácidos consecutivos de la SEQ ID NO:1, al menos 450 aminoácidos consecutivos de la SEQ ID NO:1, al menos 400 aminoácidos consecutivos de la SEQ ID NO:1, al menos 368 aminoácidos de la SEQ ID NO:1, al menos 350 aminoácidos de la SEQ ID NO:1 o al menos 300 aminoácidos consecutivos de la SEQ ID NO: 1. En otros aspectos, un "fragmento" de la proenzima rhTPP1 comprende al menos 350 aminoácidos consecutivos de la SEQ ID NO:2, al menos 325 aminoácidos consecutivos de la SEQ ID NO:2, al menos 300 aminoácidos consecutivos de la SEQ ID NO:2, al menos 275 aminoácidos consecutivos de la SEQ ID NO:2, al menos 250 aminoácidos consecutivos de la SEQ ID NO:2 o al menos 200 aminoácidos consecutivos de la SEQ ID NO:2.
El término "intracerebroventricular" se refiere a la administración de una composición en el sistema ventricular del cerebro, por ejemplo, mediante inyección, infusión o implantación (por ejemplo, en un ventrículo del cerebro).
El término "¡ntraocular" se refiere a la administración de una composición a la región del ojo, por ejemplo, mediante inyección, infusión o implantación (por ejemplo, en el globo ocular) o administración tópica/oftálmica (por ejemplo, usando una crema, ungüento, gel o gotas líquidas).
El término "intratecal" se refiere a la administración de una composición en la región lumbar, por ejemplo, mediante inyección, infusión o implantación (por ejemplo, en el espacio subaracnoideo de la médula espinal).
El término "terapéuticamente eficaz" se refiere a cualquier beneficio terapéutico que surge como resultado de los métodos de tratamiento de la presente invención. Por ejemplo, dicho efecto puede ser los efectos beneficiosos que se manifiestan en un tejido u órgano diana apropiado, donde dicho efecto fisiológico beneficioso se compara con ese parámetro fisiológico que se mide en ausencia de la terapia de reemplazo enzimático. Dicho efecto terapéutico puede ser cualquier reducción o eliminación de una o más manifestaciones clínicas o subclínicas de la enfermedad CLN2. Por ejemplo, un tratamiento terapéuticamente eficaz mejora, revierte, retrasa, previene o reduce el deterioro de una o más funciones fisiológicas y/o síntomas neurológicos de CLN2 como se describe en la presente.
El término "estable" o "estabilizado" se refiere a una formulación que contiene proteínas en la que el componente proteico retiene esencialmente su estabilidad física, funcional y/o química tras el almacenamiento a lo largo del tiempo. La estabilidad se puede medir a una temperatura seleccionada durante un periodo de tiempo seleccionado. Preferentemente, la formulación es estable a temperatura ambiente (alrededor de 30 °C) o a alrededor de 40 °C durante al menos 1 mes y/o estable a alrededor de 2 °C a alrededor de 8 °C durante al menos 1 año y preferentemente durante al menos 2 años. Por ejemplo, el grado de degradación o agregación de proteínas durante el almacenamiento se puede utilizar como un indicador de la estabilidad de las proteínas. Por lo tanto, una formulación "estable" puede ser una en la que menos de alrededor de 20 %, más preferentemente menos de alrededor de 10 %, y lo más preferentemente menos de alrededor de 5 % del componente proteico está presente en una forma degradada o agregada en la formulación después del almacenamiento. Las formulaciones "estables" conservan esencialmente las mismas características funcionales o terapéuticas de la formulación recién preparada. Varias técnicas analíticas para medir la estabilidad de las proteínas están disponibles en la técnica y se revisan, por ejemplo, en Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y, Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993).
El término "previene" o "reduce" o equivalentes gramaticales del mismo cuando se usa en referencia a la prevención o reducción de uno o más síntomas o consecuencias fisiológicas de la enfermedad CLN2 en un sujeto significa que la tasa de disminución de ese/esos síntoma(s) en el sujeto CLN2 tratado es más lenta que la observada en un sujeto CLN2 no tratado. En este sentido, la CLN2 no tratada puede ser el mismo sujeto que se trata posteriormente con una composición de la presente invención o puede ser la tasa promedio de disminución de los síntomas de interés como se observa a partir de los resultados del estudio de historia natural descritos en la presente.
En jurisdicciones que prohíben el patentamiento de métodos que se practican en el cuerpo humano, el significado de "administrar" rhTPP1 o una formulación de este a un sujeto humano se refiere a usos médicos para rhTPP1 o una formulación de este, por ejemplo, rhTPP1 o una formulación de este para su uso en el tratamiento de la enfermedad CLN2 como se describe en la presente o el uso de rhTPP1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad CLN2 como se describe en la presente. Se pretende la interpretación razonable más amplia que sea consistente con las leyes o regulaciones que definen la materia patentable. En jurisdicciones que no prohíben el patentamiento de métodos que se practican en el cuerpo humano, "administrar" rhTPP1 o una formulación de la misma incluye tanto los métodos practicados en el cuerpo humano como las actividades anteriores.
La presente descripción proporciona formulaciones y kits que comprenden rhTPP 1, y métodos para usarlos para tratar la enfermedad CLN2. La administración de rhTPP1 permite la absorción celular de la proteína por el receptor de manosa 6 fosfato independiente de cationes (CI-MPR) y la localización en los lisosomas en las células de todo el sistema nervioso central. La absorción enzimática en los lisosomas y la posterior activación promueve un mayor catabolismo del material de almacenamiento en los tejidos afectados, reduce la acumulación progresiva del material de almacenamiento lisosómico y detiene el declive de la enfermedad. Las formulaciones y métodos de la descripción proporcionan beneficios terapéuticos que superan los de los tratamientos aprobados actualmente.
Formulaciones
Con respecto a la presente descripción, las formulaciones comprenden una cantidad de rhTPP 1 y, en aspectos ejemplares, la formulación es adecuada para la administración intracerebroventricular, intratecal y/o intraocular. En un aspecto, la rhTPP1 comprende la SEQ ID NO: 1 o un fragmento de la misma. Las proteínas RhTPP1 adecuadas para su uso en las formulaciones y métodos descritos en la presente, y los métodos para obtener las proteínas rhTPP1, se describen en las patentes de EE, UU, Nos. 6,302,685 y 8,277,800.
En un aspecto, la rhTPPI comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 (aminoácidos 1-544 de la secuencia de aminoácidos que se muestra en la Figura 1) o un fragmento de esta que posee actividad catalítica. En otro aspecto, la rhTPP1 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:2 (aminoácidos 177-544 de la secuencia de aminoácidos que se muestra en la Figura 1) o un fragmento de esta que posee actividad catalítica. En aún otro aspecto, la rhTPP1 tiene actividad enzimática detectable o se procesain vivoa una forma de la enzima que tiene actividad enzimática detectable (es decir, es "funcional") y tiene al menos alrededor de 70 % de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO:2. Por ejemplo, la rhTPP1 funcional es al menos alrededor de 70 % idéntica, al menos alrededor de 75 % idéntica, al menos alrededor de 80 % idéntica, al menos alrededor de 85 % idéntica, al menos alrededor de 90 % idéntica, al menos alrededor de 95 % idéntica o al menos alrededor de 97 % idéntica a la SEQ ID NO: 1 o SEQ ID NO:2. En un aspecto, la formulación es una formulación líquida que comprende rhTPP 1 a una concentración de alrededor de 1 mg/mL a alrededor de 100 mg/mL, por ejemplo, alrededor de 10 mg/mL a alrededor de 50 mg/mL, alrededor de 25 mg/mL a alrededor de 40 mg/mL, o alrededor de 30 mg/mL a alrededor de 60 mg/mL. En diversos aspectos, la formulación comprende rhTPP1 a una concentración de alrededor de 1 mg/mL a alrededor de 100 mg/mL, de alrededor de 5 mg/mL a alrededor de 80 mg/mL, de alrededor de 10 mg/mL a alrededor de 50 mg/mL, de alrededor de 20 mg/mL a alrededor de 40 mg/mL, de alrededor de 25 mg/mL a alrededor de 35 mg/mL, más específicamente alrededor de 1 mg/mL, alrededor de 10 mg/mL, alrededor de 20 mg/mL, alrededor de 30 mg/mL, alrededor de 40 mg/mL, alrededor de 50 mg/mL, alrededor de 60 mg/mL, alrededor de 70 mg/mL, alrededor de 80 mg/mL, alrededor de 90 mg/mL o alrededor de 100 mg/mL. En un aspecto, la formulación tiene un pH de alrededor de 5,5 a alrededor de 7,5 o alrededor de 6,0 a alrededor de 7,0, por ejemplo, alrededor de 5,5, alrededor de 6,0, alrededor de 6,5, alrededor de 7,0 o alrededor de 7,5.
En un aspecto, una formulación que comprende rhTPP 1 de la descripción comprende además uno o más excipientes que mantienen el nivel de un electrolito clave en el líquido cefalorraquídeo (LCR) o líquido ocular. Por ejemplo, en un aspecto, además de la rhTPP 1 o fragmento de esta, la formulación comprende además cloruro de potasio a una concentración de alrededor de 0,01 mg/mL a alrededor de 1 mg/mL, por ejemplo, alrededor de 0,1 mg/mL a alrededor de 0,5 mg/mL, alrededor de 0,2 mg/mL a alrededor de 0,8 mg/mL, alrededor de 0,2 mg/mL a alrededor de 0,4 mg/mL, alrededor de 0,15 mg/mL a alrededor de 0,25 mg/mL, o alrededor de 0,05 mg/mL a alrededor de 0,3 mg/mL. En otro aspecto, la formulación comprende además cloruro de magnesio hexahidrato a una concentración de alrededor de 0,01 mg/mL a alrededor de 1 mg/mL, por ejemplo, alrededor de 0,1 mg/mL a alrededor de 0,5 mg/mL, alrededor de 0,1 mg/mL a alrededor de 0,8 mg/mL, alrededor de 0,1 mg/mL a alrededor de 0,3 mg/mL, alrededor de 0,15 mg/mL a alrededor de 0,25 mg/mL, o alrededor de 0,05 mg/mL a alrededor de 0,3 mg/mL. En otro aspecto, la formulación comprende además cloruro de calcio dihidrato a una concentración de alrededor de 0,01 mg/mL a alrededor de 1 mg/mL, por ejemplo, alrededor de 0,1 mg/mL a alrededor de 0,5 mg/mL, alrededor de 0,2 mg/mL a alrededor de 0,8 mg/mL, alrededor de 0,15 mg/mL a alrededor de 0,25 mg/mL, alrededor de 0,1 mg/mL a alrededor de 0,3 mg/mL, o alrededor de 0,05 mg/mL a alrededor de 0,3 mg/mL. En aun otro aspecto, la formulación comprende una combinación de todos o cualquiera de los anteriores.
En otro aspecto, la formulación que comprende rhTPP1 comprende además uno o más agentes amortiguadores. Por ejemplo, en diversos aspectos, la formulación comprende además heptahidrato dibásico de fosfato de sodio a una concentración de alrededor de 0,01 mg/mL a alrededor de 1 mg/mL, por ejemplo, alrededor de 0,1 mg/mL a alrededor de 0,5 mg/mL, alrededor de 0,05 mg/mL a alrededor de 0,4 mg/mL, o alrededor de 0,1 mg/mL a alrededor de 0,3 mg/mL; y/o monohidrato monobásico de fosfato de sodio a una concentración de alrededor de 0,01 mg/mL a alrededor de 1 mg/mL, por ejemplo, alrededor de 0,01 mg/mL a alrededor de 0,2 mg/mL, alrededor de 0,05 mg/mL a alrededor de 0,3 mg/mL, o alrededor de 0,08 mg/mL a alrededor de 0,4 mg/mL.
En otro aspecto, la formulación comprende además un agente de isotonicidad, tal como cloruro de sodio a una concentración de alrededor de 1 mg/mL a alrededor de 20 mg/mL, por ejemplo, alrededor de 1 mg/mL a alrededor de 10 mg/mL, alrededor de 5 mg/mL a alrededor de 15 mg/mL, o alrededor de 8 mg/mL a alrededor de 20 mg/mL. Otros agentes amortiguadores y agentes de isotonicidad conocidos en la técnica son adecuados y pueden emplearse rutinariamente para su uso en las formulaciones de la presente descripción.
En un aspecto, una formulación que comprende alrededor de 30 mg/mL de rhTPP 1 comprende además fosfato de sodio dibásico heptahidratado a una concentración de alrededor de 0,11 mg/mL, fosfato de sodio monobásico monohidratado a una concentración de alrededor de 0.08 mg/mL, cloruro de sodio a una concentración de alrededor de 8.77 mg/mL, cloruro de potasio a una concentración de alrededor de 0.22 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidratado a una concentración de alrededor de 0.16 mg/mL, cloruro de calcio dihidratado a una concentración de alrededor de 0.21 mg/mL y un diluyente, tal como agua para inyección.
Las formulaciones de rhTPP1 de la presente descripción son estables y se pueden almacenar durante períodos prolongados de tiempo sin un cambio inaceptable en la calidad, potencia o pureza. En un aspecto, la formulación es estable a una temperatura de alrededor de 5 °C (por ejemplo, 2 °C a 8 °C) durante al menos 1 mes, por ejemplo, al menos 1 mes, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses o más. En otro aspecto, la formulación es estable a una temperatura inferior o igual a alrededor de -20 °C durante al menos 6 meses, por ejemplo, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, al menos 36 meses o más. En otro aspecto, la formulación es estable a una temperatura inferior o igual a alrededor de -40 °C durante al menos 6 meses, por ejemplo, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, al menos 36 meses o más. En otro aspecto, la formulación es estable a una temperatura inferior o igual a alrededor de -60 °C durante al menos 6 meses, por ejemplo, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, al menos 36 meses o más.
En un aspecto, una formulación de la descripción está libre de conservantes y/o estabilizantes y, por lo tanto, no contiene ninguno de timerosal, sales de fenilmercurato, clorhexideno, fenol, ácido benzoico, ácido sórbico, parabenos, alcoholes u otros conservantes que se encuentran comúnmente en formulaciones parenterales u oftálmicas.
En otro aspecto, la formulación de la presente invención puede comprender uno o más conservantes, estabilizantes o excipientes. En este sentido, se conocen en la técnica numerosos conservantes, estabilizantes y excipientes conocidos y empleados de forma rutinaria útiles para formulaciones que contienen proteínas para administración intratecal o ICV. Más específicamente, los ejemplos de dichos aditivos para formulaciones que contienen enzimas para su uso en la administración intratecal o ICV se describen en WO2013/096899.
Métodos
La descripción proporciona métodos para tratar la enfermedad CLN2 que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación que comprende rhTPP1 descrita en la presente a un sujeto que lo necesite. La descripción también proporciona una composición que comprende rhTPP1 para su uso en el tratamiento de la enfermedad CLN2 descrita en la presente y el uso de rhTPP1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad CLN2 descrita en la presente. En un aspecto, la gravedad y la progresión de la enfermedad CLN2 y el beneficio terapéutico de la administración de rhTPP 1 en un paciente se pueden medir usando una escala de calificación de enfermedad clínica de Hamburgo o WCMC. Tanto la escala de Hamburgo como la de WCMC constan de cuatro dominios relacionados con la enfermedad, que se califican en subescalas de 0 a 3 puntos, de modo que 3 puntos es normal, 2 puntos es anormal pero funcional, 1 punto es anormal y marcadamente disfuncional, y 0 puntos no es una función residual. Dos de los cuatro dominios, marcha/motor y lenguaje, se comparten en común entre las dos escalas y tienen una alta validez de contenido intrínseco. Cada escala en total captura los cambios que ocurren en función de la progresión de la enfermedad y el manejo de la enfermedad. Las escalas de marcha, lenguaje y visión capturan la progresión de la enfermedad. La frecuencia de las convulsiones, los trastornos del movimiento y la alimentación dependen de las decisiones de atención, en particular los medicamentos anticonvulsivos y el manejo de la sonda de alimentación. La progresión clínica a menudo se evalúa utilizando el lenguaje agregado y las subescalas de marcha, de modo que una calificación de 6 puntos representa la normalidad basada en la edad y 0 puntos es la pérdida completa de la función. La Tabla 1 muestra las escalas de enfermedad WCMC y CLN2 de Hamburgo.
TABLA 1
En varios aspectos, la descripción proporciona un método para tratar la enfermedad CLN2, o uno o más síntomas clínicos de la enfermedad CLN2, que comprende administrar una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de rhTPP1 a un sujeto que lo necesite, el uso de rhTPP1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad CLN2 en un sujeto, o rhTPP1 para su uso en el tratamiento de la enfermedad CLN2 en un sujeto.
La descripción también proporciona métodos para prevenir uno o más síntomas clínicos de la enfermedad CLN2 que comprenden administrar una formulación que comprende rhTPP 1 descrita en la presente a un sujeto que lo necesite, opcionalmente en donde el sujeto tiene antecedentes familiares de enfermedad CLN2. En varios aspectos, la descripción proporciona un método para prevenir uno o más síntomas clínicos de la enfermedad CLN2 que comprende administrar una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de rhTPP1 a un sujeto que lo necesite, el uso de rhTPP1 en la fabricación de un medicamento para la prevención de uno o más síntomas clínicos de la enfermedad CLN2 en un sujeto, o rhTPP1 para su uso en la prevención de uno o más síntomas clínicos de la enfermedad CLN2 en un sujeto, opcionalmente en donde el sujeto tiene antecedentes familiares de enfermedad CLN2.
La descripción proporciona además métodos para tratar la enfermedad CLN2 que comprenden administrar rhTPP1 a un sujeto que lo necesite a una dosis eficaz para mantener una función fisiológica o ralentizar o reducir el deterioro de una función fisiológica en el sujeto, donde la función fisiológica es la función del lenguaje, la función motora, la visión o la función de alimentación. La descripción también proporciona el uso de rhTPP 1 en la fabricación de un medicamento para mantener una función fisiológica o ralentizar o reducir el deterioro de una función fisiológica en un sujeto que tiene CLN2, y rhTPP 1 para su uso en el mantenimiento de una función fisiológica o ralentizar o reducir el deterioro de una función fisiológica en un sujeto que tiene enfermedad por CLN2; en donde la función fisiológica es la función del lenguaje, la función motora, la visión o la función de alimentación.
En un aspecto, un método para tratar a un sujeto que tiene enfermedad CLN2 o antecedentes familiares de enfermedad CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP 1 eficaz para mantener la función del lenguaje o ralentizar o reducir el deterioro de la función del lenguaje al sujeto. En un aspecto, el deterioro de la función del lenguaje es una reducción de al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida mediante el uso de una escala de calificación de enfermedad de Hamburgo o WCMC. Tanto en la escala WCMC como en la de Hamburgo, una calificación de 3 puntos indica un lenguaje normal; 2 puntos indica un lenguaje (reconocible) anormal; 1 punto indica un lenguaje apenas/apenas comprensible; y 0 puntos indica un lenguaje ininteligible o nulo. En un aspecto, la dosis de rhTPP 1 es eficaz para mantener la calificación lingüística del sujeto al mismo nivel que una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, por ejemplo, 3 puntos, 2 puntos o 1 punto. En otro aspecto, la dosis de rhTPP 1 es eficaz para ralentizar o reducir el deterioro de la función del lenguaje asociado a CLN2 en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante el mantenimiento de la clasificación del lenguaje al mismo nivel durante un período de tiempo más largo o una disminución menor en la clasificación de la función del lenguaje, en comparación con lo que se esperaría considerando la progresión natural de la enfermedad.
En otro aspecto, un método para tratar a un sujeto con CLN2 o antecedentes familiares de CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP 1 eficaz para mantener la función motora o ralentizar o reducir el deterioro de la función motora al sujeto. En un aspecto, el deterioro de la función motora es una reducción de al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida mediante el uso de una escala de calificación de enfermedad de Hamburgo o WCMC. Se puede utilizar la escala de calificación clínica para la marcha en la escala WCMC o para la motricidad en la escala de Hamburgo para evaluar la función motora. Tanto en la escala WCMC como en la de Hamburgo, una calificación de 3 puntos indica una caminata normal; 2 puntos indican una caminata anormal pero independiente, por ejemplo, con caídas frecuentes o torpeza obvia; 1 punto indica una caminata anormal que requiere asistencia, por ejemplo, no caminar o gatear solo sin ayuda; y 0 puntos indica que el sujeto no está deambulando/inmóvil, por ejemplo, en su mayoría postrado en cama. En un aspecto, la dosis de rhTPP 1 es eficaz para mantener la calificación de la función motora del sujeto al mismo nivel que una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, por ejemplo, 3 puntos, 2 puntos o 1 punto. En otro aspecto, la dosis de rhTPP 1 es eficaz para ralentizar o reducir el deterioro de la función motora asociado a CLN2 en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante el mantenimiento de la clasificación motora al mismo nivel durante un período de tiempo más largo o una disminución menor en la clasificación de la función motora, en comparación con lo que se esperaría considerando la progresión natural de la enfermedad.
En aun otro aspecto, un método para tratar a un sujeto con CLN2 o antecedentes familiares de CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP 1 eficaz para mantener la visión o ralentizar o reducir el deterioro de la visión al sujeto. En un aspecto, el deterioro de la visión es una reducción de al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida mediante una escala de calificación de la enfermedad de Hamburgo. De acuerdo con la escala de Hamburgo, una calificación de 3 puntos indica que el sujeto reconoce un objeto deseable y lo agarra; 2 puntos indican agarrar objetos sin coordinación; 1 punto indica que el sujeto reacciona a la luz y 0 puntos indica que el sujeto no reacciona a los estímulos visuales. En un aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para mantener la calificación de la visión del sujeto al mismo nivel que una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, por ejemplo, 3 puntos, 2 puntos o 1 punto. En otro aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para ralentizar o reducir el deterioro de la visión asociado a CLN2 en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante el mantenimiento de la clasificación de la visión al mismo nivel durante un período de tiempo más largo o una disminución menor en la clasificación de la visión, en comparación con lo que se esperaría considerando la progresión natural de la enfermedad.
En otro aspecto, un método para tratar a un sujeto con CLN2 o antecedentes familiares de CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP 1 eficaz para mantener la función de alimentación o ralentizar o reducir el deterioro de la función de alimentación al sujeto. En un aspecto, el deterioro de la función de alimentación es una reducción de al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida mediante el uso de una escala de calificación de WCMC. De acuerdo con la escala WCMC, una calificación de 3 puntos indica que no hay disfunción en la deglución; 2 puntos indican disfunción leve en la deglución; 1 punto indica disfunción moderada en la deglución y 0 puntos indica que el sujeto depende del tubo gastronómico. En un aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para mantener la calificación de la función de alimentación del sujeto al mismo nivel que la calificación anterior determinada antes o durante el tratamiento, por ejemplo, 3 puntos, 2 puntos o 1 punto. En otro aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para ralentizar o reducir el deterioro asociado a CLN2 de la función de alimentación en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante el mantenimiento de la función de alimentación al mismo nivel durante un período de tiempo más largo o una disminución menor en la calificación de alimentación, en comparación con lo que se esperaría considerando la progresión natural de la enfermedad.
La descripción proporciona además métodos para tratar la enfermedad CLN2 que comprenden administrar rhTPP1 a un sujeto que lo necesite a una dosis eficaz para mejorar una función fisiológica, donde la función fisiológica es la función del lenguaje, la función motora, la visión o la función de alimentación. La descripción también proporciona el uso de rhTPP 1 en la fabricación de un medicamento para mejorar una función fisiológica en un sujeto que tiene CLN2, o rhTPP1 para su uso en la mejora de una función fisiológica en un sujeto que tiene CLN2; en donde la función fisiológica es la función del lenguaje, la función motora, la visión o la función de alimentación. Teniendo en cuenta la naturaleza progresivamente degenerativa de la enfermedad, una mejora en la función del lenguaje, la función motora, la visión y/o la función de alimentación, lo que indica que el sujeto ha recuperado la función perdida, es especialmente deseable, pero difícil de lograr con las opciones de tratamiento actuales.
En un aspecto, un método para tratar a un sujeto con enfermedad CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP 1 eficaz para mejorar la función del lenguaje al sujeto. En un aspecto, la mejora en la función del lenguaje es un aumento de al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida mediante el uso de una escala de calificación de enfermedad de Hamburgo o WCMC. Por ejemplo, un sujeto puede mejorar de una calificación de 1 punto o 2 puntos a una calificación de 3 puntos, lo que indica un retorno al lenguaje normal, o mejorar de una calificación de 1 punto a una calificación de 2 puntos.
En otro aspecto, un método para tratar a un sujeto con enfermedad CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP 1 eficaz para mejorar la función motora al sujeto. En un aspecto, la mejora en la función motora es un aumento de al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida mediante el uso de una escala de calificación de enfermedad de Hamburgo o WCMC. Por ejemplo, un sujeto puede mejorar de una calificación de 1 punto o 2 puntos a una calificación de 3 puntos, lo que indica un retorno a la marcha normal, o mejorar de una calificación de 1 punto a una calificación de 2 puntos.
En un aspecto, un método para tratar a un sujeto con enfermedad CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP 1 eficaz para mejorar la visión al sujeto. En un aspecto, la mejora en la visión es un aumento de al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida mediante el uso de una escala de calificación de la enfermedad de Hamburgo. Por ejemplo, un sujeto puede mejorar de una calificación de 1 punto o 2 puntos a una calificación de 3 puntos, o mejorar de una calificación de 1 punto a una calificación de 2 puntos.
En otro aspecto, un método para tratar a un sujeto con enfermedad CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP 1 eficaz para mejorar la función de alimentación al sujeto. En un aspecto, la mejora en la función de alimentación es un aumento de al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida mediante el uso de una escala de calificación de enfermedad de WCMC. Por ejemplo, un sujeto puede mejorar de una calificación de 1 punto o 2 puntos a una calificación de 3 puntos, lo que indica un retorno a la deglución normal, o mejorar de una calificación de 1 punto a una calificación de 2 puntos o 3 puntos.
La descripción proporciona además métodos para tratar la enfermedad CLN2 que comprenden administrar rhTPP1 a un sujeto que lo necesite a una dosis eficaz para prevenir o tratar un síntoma neurológico de la enfermedad, donde el síntoma neurológico es una convulsión, disminución del volumen cerebral, disminución de la materia gris en el cerebro o aumento del líquido cefalorraquídeo craneal (LCR). La descripción también proporciona el uso de rhTPP1 en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar un síntoma neurológico en un sujeto que tiene CLN2 o antecedentes familiares de CLN2, y rhTPP1 para su uso en la prevención o tratamiento de un síntoma neurológico en un sujeto que tiene CLN2 o antecedentes familiares de CLN2; en donde el síntoma neurológico es una convulsión, disminución del volumen cerebral, disminución de la materia gris en el cerebro o aumento del LCR craneal.
En un aspecto, un método para tratar a un sujeto que tiene CLN2 o antecedentes familiares de CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP 1 eficaz para mantener o reducir la cantidad de convulsiones a un sujeto. En un aspecto, la dosis es eficaz para reducir la cantidad de convulsiones por mes que experimenta el sujeto. En otro aspecto, la dosis es eficaz para aumentar la calificación de convulsiones en al menos un punto en comparación con una calificación previa determinada antes o durante el tratamiento, medida mediante el uso de una escala de calificación de la enfermedad de Hamburgo. Según la escala de Hamburgo, una calificación de 3 puntos indica que no hay convulsiones en 3 meses; 2 puntos indican de 1 a 2 convulsiones en 3 meses; 1 punto indica 1 convulsión por mes; y 0 puntos más de 1 convulsión por mes. En un aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para mantener la calificación de convulsiones del sujeto al mismo nivel que la calificación anterior determinada antes o durante el tratamiento, por ejemplo, 3 puntos, 2 puntos o un punto. En otro aspecto, la dosis de rhTPP 1 es eficaz para mantener o reducir la cantidad de convulsiones en el sujeto, lo que se puede demostrar mediante el mantenimiento de la cantidad de convulsiones por mes durante un período de tiempo más largo o una disminución menor en la calificación de convulsiones, en comparación con lo que se esperaría considerando la progresión natural de la enfermedad.
En otro aspecto, un método para tratar a un sujeto que tiene CLN2 o antecedentes familiares de CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP 1 eficaz para mantener el volumen cerebral o ralentizar o reducir la disminución del volumen cerebral a un sujeto. La atrofia cerebral aumenta a medida que la enfermedad progresa, lo que resulta en una pérdida de volumen cerebral y un aumento asociado en el volumen y la proporción relativa del LCR intracraneal. El volumen cerebral se puede medir usando métodos conocidos en la técnica, que incluyen técnicas de imagen tales como imagen por resonancia magnética (MRI), tomografía computarizada (CT/CAT), tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), electroencefalografía (EEG), magnetoencefalografía (MEG) y espectroscopía de infrarrojo cercano (NIRS). En un aspecto, la dosis de rhTPP1 es eficaz para ralentizar o reducir la disminución asociada a CLN2 en el volumen cerebral en el sujeto, lo que se puede demostrar mediante el mantenimiento del volumen cerebral durante un período de tiempo más largo o una disminución menor en el volumen cerebral, en comparación con lo que se esperaría considerando la progresión natural de la enfermedad.
En otro aspecto, el método para tratar a un sujeto que tiene CLN2 o antecedentes familiares de CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mantener la materia gris en el cerebro o ralentizar o reducir la disminución de la materia gris en el cerebro a un sujeto. A medida que la enfermedad progresa, se produce una pérdida de materia gris debido a la atrofia cerebral, lo que resulta en una disminución de la materia gris como porcentaje del volumen cerebral. La cantidad de materia gris en el cerebro se puede evaluar utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas de imagen tales como MRI, CT/CAT, PET, SPECT, EEG, MEG y NIRS. En un aspecto, la dosis de rhTPP 1 es eficaz para ralentizar o reducir la disminución de la materia gris en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante el mantenimiento del volumen de materia gris durante un período de tiempo más largo o una disminución menor de la materia gris como porcentaje del volumen cerebral, en comparación con lo que se esperaría considerando la progresión natural de la enfermedad.
En otro aspecto, un método para tratar a un sujeto que tiene CLN2 o antecedentes familiares de CLN2 comprende administrar una dosis de rhTPP1 eficaz para mantener el volumen de LCR craneal o ralentizar el aumento en el volumen de LCR craneal a un sujeto. El LCR craneal aumenta en volumen y proporción del LCR total como resultado de la atrofia cerebral. La cantidad y proporción de LCR craneal se puede evaluar utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas de imagen tales como MRI y CT/CAT. En un aspecto, la dosis de rhTPP 1 es eficaz para ralentizar o reducir el aumento del LCR craneal en el sujeto, lo que puede demostrarse mediante el mantenimiento del volumen del LCR craneal durante un período de tiempo más largo o un menor aumento del LCR craneal como porcentaje del LCR total, en comparación con lo que se esperaría considerando la progresión natural de la enfermedad.
Los métodos, composiciones para su uso y usos anteriores pueden comprender además cualquiera de las siguientes características, solos y en combinación.
En un aspecto, un método, composición para uso o uso de la descripción comprende administrar una formulación, composición o dosis que comprende rhTPP 1 a un sujeto de forma continua o continua durante un período de al menos alrededor de 1 hora, por ejemplo, al menos alrededor de 1 hora, al menos alrededor de 2 horas, al menos alrededor de 3 horas, al menos alrededor de 4 horas, al menos alrededor de 5 horas, al menos alrededor de 6 horas o más. En otro aspecto, un método o uso de la descripción comprende administrar una formulación, composición o dosis que comprende alrededor de 20 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg o alrededor de 300 mg de rhTPP1 a un sujeto que lo necesite. En un aspecto, un método o uso de la descripción comprende administrar una formulación, composición o dosis que tiene un volumen de alrededor de 20 mL o menos, alrededor de 15 mL o menos, alrededor de 10 mL o menos, alrededor de 7,5 mL o menos, o alrededor de 5 mL o menos, por ejemplo, alrededor de 20 mL, alrededor de 15 mL, alrededor de 10 mL, alrededor de 9 mL, alrededor de 8 mL, alrededor de 7 mL, alrededor de 6 mL, alrededor de 5 mL, alrededor de 4 mL, alrededor de 3 mL, alrededor de 2 mL, alrededor de 1 mL, o alrededor de 0,5 mL por dosis o evento de administración.
En varios aspectos, un método, composición para uso o uso de la descripción comprende administrar una formulación, composición o dosis que comprende rhTPP1 a un sujeto a una tasa de menos de o igual a alrededor de 2,5 mL de la formulación, composición o dosis por hora; menos de o igual a alrededor de 75 mg de rhTPP 1 por hora; o menos de o igual a alrededor de 75 mg de rhTPP 1 por 2,5 mL de formulación o composición por hora. La formulación, composición o dosis se administra opcionalmente de forma continua o continua durante un período de al menos alrededor de 4 horas.
En un aspecto, un método, composición para uso o uso de la descripción comprende administrar una formulación, composición o dosis que comprende rhTPP1 una vez cada 2 semanas. En un aspecto, la formulación, composición o dosis se administra por vía intracerebroventricular. En otro aspecto, la formulación, composición o dosis se administra por vía intratecal. En aun otro aspecto, la formulación, composición o dosis se administra por vía intraocular. En un aspecto, la formulación, composición o dosis se administra por vía intracerebroventricular o intratecal, así como por vía intraocular. El suministro intracerebroventricular permite la penetración en las estructuras grises profundas del cerebro, como el tálamo, el estriado y el mesencéfalo, debido a la fisiología del flujo del LCR en el que el suministro ventricular permite el flujo hacia el tercer y cuarto ventrículos, pero también se filtra a través del neurópilo de los hemisferios cerebrales, a lo largo de un ligero gradiente de presión desde el ventrículo hasta el espacio subaracnoideo. La administración intratecal e intracerebroventricular de enzima recombinante para tratar trastornos de almacenamiento lisosómico se describe en la patente de EE. UU. No.
7,442,372.
Una formulación, composición o dosis de rhTPP 1 de la descripción se puede administrar en una única inyección en bolo o serie de inyecciones (por ejemplo, en el cerebro, la región lumbar o el ojo), o como una infusión continua o continua, por ejemplo, usando una bomba de infusión u otro dispositivo implantado. En un aspecto, una formulación, composición o dosis de rhTPP 1 se administra usando un sistema de infusión que comprende tubos, un filtro en línea (por ejemplo, alrededor de 0,2 |jm), un depósito (por ejemplo, intratecal o intracerebroventricular) y un catéter. Con frecuencia, cuando una composición se administra por vía intratecal o intracerebroventricular, con el fin de prevenir los efectos secundarios adversos resultantes del aumento artificial de la presión intracerebral o intratecal, un volumen de LCR comparable al volumen de composición a administrar se retira primero del sujeto antes de que se administre la composición. Sin embargo, como se describe en el Ejemplo 3, se demuestra en la presente que una formulación, composición o dosis de rhTPP 1 de la descripción se puede administrar sin retirar ningún volumen de LCR del sujeto justo antes de la administración de la formulación, composición o dosis de rhTPP 1.
En un aspecto, un método o uso de la descripción comprende administrar aproximadamente 10 mL de una formulación, composición o dosis que comprende alrededor de 300 mg de rhTPP 1 por vía intracerebroventricular durante un período de alrededor de 4 horas cada dos semanas a un sujeto que tiene CLN2.
Las formulaciones y composiciones de la presente invención pueden administrarse directamente a un sujeto que lo necesite (es decir, no isovolumétrico) o pueden administrarse después de la eliminación de un volumen definido de LCR del sujeto antes, donde ese volumen definido es alrededor del mismo que el volumen de la composición administrada posteriormente (es decir, isovolumétrico).
En un aspecto, un método, composición para uso o uso de la descripción comprende además administrar una solución de enjuague al sujeto después de la administración de rhTPP1. La solución de enjuague se administra por la misma vía que la rhTPP1 y utilizando el mismo sistema de administración (por ejemplo, un sistema de infusión), para eliminar cualquier rhTPP1 restante en el sistema de administración y para garantizar que el sujeto reciba la dosis completa prevista de rhTPP 1. En un aspecto, la solución de lavado se administra (por ejemplo, usando el mismo catéter utilizado previamente para administrar una composición que comprende rhTPP1) al sujeto en una cantidad entre alrededor de 0,5 mL y alrededor de 5 mL, por ejemplo, alrededor de 0,5 mL, alrededor de 1 mL, alrededor de 2 mL, alrededor de 3 mL o alrededor de 5 mL. En un aspecto, la solución de lavado comprende los mismos componentes que la formulación o composición que comprende rhTPP 1, pero sin rhTPP 1. En un aspecto, la solución de lavado comprende fosfato de sodio dibásico heptahidratado a una concentración de alrededor de 0,11 mg/mL, fosfato de sodio monobásico monohidratado a una concentración de alrededor de 0,08 mg/mL, cloruro de sodio a una concentración de alrededor de 8,77 mg/mL, cloruro de potasio a una concentración de alrededor de 0,22 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidratado a una concentración de alrededor de 0,16 mg/mL, cloruro de calcio dihidratado a una concentración de alrededor de 0,21 mg/mL y un diluyente, tal como agua para inyección.
En diversas realizaciones, el tiempo de concentración máxima (Tmáx) de rhTPP1 en líquidos cefalorraquídeos es entre 4 y 10 horas después del final de la infusión. En diversas realizaciones, la vida media de eliminación (t-io) de rhTPP 1 en líquido cefalorraquídeo es de entre 5 y 20 horas.
Sujetos pediátricos
La presente descripción también se refiere a métodos para tratar la enfermedad CLN2, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad CLN2, en un sujeto, y métodos para retrasar el inicio de la enfermedad CLN2, o un síntoma de la misma, en un sujeto, en donde el sujeto, a modo de ejemplo, es un sujeto pediátrico, por ejemplo, menor que alrededor de 18 años de edad. En aspectos de la invención, el sujeto tiene menos de 3 años. En varios aspectos, el sujeto tiene menos de 2 años. En varios aspectos, el sujeto tiene menos de 1 año. En diversos aspectos, el sujeto tiene más de o alrededor de 1 mes a alrededor de 3 meses de edad o más de o alrededor de 1 mes a alrededor de 6 meses de edad o más de o alrededor de 1 mes de edad a alrededor de 9 meses de edad o más de o alrededor de 1 mes de edad a alrededor de 12 meses de edad. En varios aspectos, el sujeto tiene menos de o alrededor de 12 meses de edad, pero al menos o alrededor de 2 semanas de edad, 4 semanas de edad, 6 semanas de edad, 12 semanas de edad o 16 semanas de edad. En varios casos, el sujeto tiene menos de 12 meses de edad, pero al menos o alrededor de 5 meses de edad, 6 meses de edad, 7 meses de edad, 8 meses de edad, 9 meses de edad, 10 meses de edad u 11 meses de edad. En varios casos, el sujeto tiene al menos 12 meses de edad pero menos de o alrededor de 24 meses de edad o menos de o alrededor de 23 meses de edad o menos de o alrededor de 22 meses de edad o menos de o alrededor de 21 meses de edad o menos de o alrededor de 20 meses de edad o menos de o alrededor de 19 meses de edad o menos de o alrededor de 18 meses de edad o menos de o alrededor de 17 meses de edad o menos de o alrededor de 16 meses de edad o menos de o alrededor de 15 meses de edad o menos de o alrededor de 14 meses de edad o menos de o alrededor de 13 meses de edad. En varios casos, el sujeto tiene menos de 24 meses y al menos o alrededor de 13 meses o al menos o alrededor de 14 meses o al menos o alrededor de 15 meses o al menos o alrededor de 16 meses o al menos o alrededor de 17 meses o al menos o alrededor de 18 meses o al menos o alrededor de 19 meses o al menos o alrededor de 20 meses o al menos o alrededor de 21 meses o al menos o alrededor de 22 meses o al menos o alrededor de 23 meses. En varios casos, el sujeto tiene más de o alrededor de 24 meses de edad y menos de o alrededor de 36 meses de edad, o menos de o alrededor de 35 meses de edad, o menos de o alrededor de 34 meses de edad, o menos de o alrededor de 33 meses de edad, o menos de o alrededor de 32 meses de edad, o menos de o alrededor de 31 meses de edad, o menos de o alrededor de 30 meses de edad, o menos de o alrededor de 29 meses de edad, o menos de o alrededor de 28 meses de edad, o menos de o alrededor de 27 meses de edad, o menos de o alrededor de 26 meses de edad, o menos de o alrededor de 25 meses de edad.
En realizaciones de ejemplo, el método comprende administrar al sujeto una formulación que comprende tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) en una cantidad eficaz para el resultado deseado, por ejemplo, tratamiento de la enfermedad CLN2 o síntoma de la misma o inicio tardío de la enfermedad CLN2 o síntoma de la misma. En los casos de los métodos descritos en la presente de la invención, se administra al sujeto una dosificación de alrededor de 300 mg o menos de rhTPP1. En aspectos de ejemplo, el sujeto tiene más de o alrededor de 2 años de edad y, opcionalmente, se administra una dosificación de alrededor de 300 mg de rhTPP1 al sujeto. En varios aspectos, el sujeto tiene más de o alrededor de 1 año de edad y menos de 2 años de edad, y opcionalmente, se administra una dosificación de alrededor de 200 mg de rhTPP1 al sujeto. En aspectos de ejemplo, al sujeto se le administran múltiples dosis de rhTPP1. En aspectos de ejemplo, el método comprende administrar una cantidad de dosificación inicial seguida de la administración de dosificaciones posteriores. En varios aspectos, las dosificaciones iniciales son más bajas que las dosificaciones posteriores. En varios aspectos, las dosificaciones iniciales son más altas que las dosificaciones posteriores. En varios aspectos, las dosificaciones iniciales son de alrededor de 200 mg de rhTPP1 y las dosificaciones posteriores son más altas. En aspectos de ejemplo, las dosificaciones iniciales son de alrededor de 200 mg de rhTPP1 y las dosificaciones posteriores son al menos 50 % más altas, por ejemplo, al menos o alrededor de 300 mg de rhTPP1. En aspectos de ejemplo, cada una de las 1ra,2da,3ra a y 4ta dosificaciones administradas al sujeto (por ejemplo, que tiene más de alrededor de 1 año de edad y menos de 2 años) es de alrededor de 200 mg de rhTPP1 y cada una de las 5ta y posteriores dosificaciones administradas al sujeto es mayor que alrededor de 200 mg de rhTPP1. En casos de ejemplo, cada una de las 5 ta. y posteriores dosificaciones administradas al sujeto es de alrededor d 300 mg de rhTPP1. En varios aspectos, el sujeto tiene más de o alrededor de 6 meses de edad y menos de 1 año de edad, y, opcionalmente, se administra al sujeto una dosificación de alrededor de 150 mg de rhTPPI. En varios aspectos, el sujeto tiene menos de 6 meses de edad y, opcionalmente, se administra una dosificación de alrededor de 100 mg de rhTPP1 al sujeto. En aspectos de la invención, la formulación se administra una vez cada 2 semanas. En varios aspectos, la formulación se administra mediante infusión a una tasa de alrededor de 2,5 mL por hora o a una tasa menor.
En aspectos de ejemplo, el sujeto, por ejemplo, un sujeto pediátrico, exhibe una disminución en la actividad de la enzima TPP1 en función de un análisis de sangre. En ejemplos de casos, el sujeto, por ejemplo, un sujeto pediátrico, es un hermano de un individuo diagnosticado con CLN2. En ejemplos de casos, el sujeto, por ejemplo, un sujeto pediátrico, no es un hermano de un individuo diagnosticado con CLN2. En aspectos de ejemplo, el sujeto, por ejemplo, sujeto pediátrico, tiene una puntuación total en las subescalas motora y del lenguaje de alrededor de 3 a alrededor de 6 puntos (por ejemplo, alrededor de 3 puntos, alrededor de 4 puntos, alrededor de 5 puntos, alrededor de 6 puntos). En aspectos ejemplares, el sujeto, después de haber administrado la rhTPP1, tiene una puntuación que está más cerca de una puntuación asociada con "sano" o "normal" de acuerdo con las puntuaciones delineadas en la Tabla 1.
En aspectos de ejemplo, el sujeto, por ejemplo, sujeto pediátrico, no tiene tratamiento previo con una terapia de células madre, terapia génica o terapia de suplementación enzimática. En ejemplos de casos, el método comprende administrar al sujeto un antihistamínico con o sin un antipirético antes de la administración de rhTPP1, opcionalmente, de alrededor de 30 a alrededor de 60 minutos antes de la administración de rhTPP1. En varios aspectos, la formulación comprende la rhTPP1 y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En varios casos, la formulación es cualquiera de las formulaciones mencionadas anteriormente, que incluyen, de modo no limitativo, una que comprende hidrogenofosfato de disodio pentahidratado, fosfato monosódico monohidratado, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio hidratado, agua para inyección o una combinación de los mismos. En varios casos, el método comprende administrar al sujeto una solución de enjuague después de administrar la formulación. En varios aspectos, la solución de enjuague es cualquiera de las descritas en la presente. En varios aspectos, la solución de enjuague comprende hidrogenofosfato de disodio pentahidratado, fosfato monosódico monohidratado, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio hidratado, agua para inyección o una combinación de los mismos. En varios aspectos, el período de tratamiento es de al menos 10 semanas, al menos 20 semanas, al menos 40 semanas, al menos 80 semanas o al menos 96 semanas. En varios aspectos, el periodo de tratamiento es superior a 96 semanas. En varios aspectos, los métodos tratan la enfermedad CLN2 o retrasan la aparición de la enfermedad CLN2, o el síntoma de la misma, sin causar eventos adversos graves (SAE). En varios aspectos, el sujeto tiene un dispositivo ICV. En varios aspectos, el método comprende implantar un dispositivo ICV en el sujeto.
Kits
La descripción proporciona además kits que comprenden una formulación de rhTPP 1 descrita en la presente, en una dosis y forma adecuadas para la administración a un paciente. En un aspecto, el kit comprende una formulación que comprende alrededor de 30 mg/mL de rhTPP1, fosfato de sodio dibásico heptahidratado a una concentración de alrededor de 0,11 mg/mL, fosfato de sodio monobásico monohidratado a una concentración de alrededor de 0,08 mg/mL, cloruro de sodio a una concentración de alrededor de 8,77 mg/mL, cloruro de potasio a una concentración de alrededor de 0,22 mg/mL, cloruro de magnesio hexahidratado a una concentración de alrededor de 0,16 mg/mL, cloruro de calcio dihidratado a una concentración de alrededor de 0,21 mg/mL, y un diluyente, tal como agua para inyección. En un aspecto, el kit comprende además instrucciones para la administración intracerebroventricular, intratecal y/o intraocular de las composiciones terapéuticas de la presente invención, además de la formulación terapéutica. En otro aspecto, el kit comprende además una solución de lavado como se describe en la presente. En aun otro aspecto, el kit comprende además un sistema para administrar la formulación, que comprende cualquiera o todos los siguientes componentes: tubería, un filtro en línea, un depósito para la implantación y un catéter. En un aspecto, el kit puede comprender catéteres, depósitos u otros dispositivos precargados con las formulaciones terapéuticas de la presente descripción. Por ejemplo, se contemplan específicamente catéteres precargados con alrededor de 100 mg de rhTPP1, alrededor de 200 mg de rhTPP1 o alrededor de 300 mg de rhTPP1, en una formulación farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el kit puede comprender catéteres, depósitos u otros dispositivos que sean rellenables y cantidades apropiadas de la enzima para rellenar dichos dispositivos.
En determinadas modalidades, los kits de la presente invención pueden comprender uno o más de los siguientes componentes: una línea de extensión (por ejemplo, número de producto 536040, Smiths Medical, Dublin OH), un filtro en línea (por ejemplo, número de producto FS116, Smiths Medical), una aguja de puerto (por ejemplo, número de producto 21-2737-24, Smiths Medical), una jeringa o dos o más jeringas (por ejemplo, número de producto 309604, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) o una aguja de jeringa o dos o más agujas de jeringa (por ejemplo, número de producto 305196, Becton Dickinson).
La presente descripción se entenderá más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden ser limitantes.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos describen una formulación que comprende rhTPP 1 para la administración intracerebroventricular (ICV) y los resultados de la administración de la formulación a pacientes humanos en comparación con pacientes con antecedentes naturales no tratados emparejados.
Ejemplo 1
Formulación de rhTPPI para administración intracerebroventricular
RhTPP 1 se produjo en una línea celular hospedadora CHO modificada genéticamente y se purificó mediante métodos de cromatografía estándar, como se describe en la patente de EE. UU. No. 6,302,685 and Sleat et al.
1997, Science 277:1802-1805. El rhTPP1 se produjo como una proenzima inactiva para autoactivarse a pH ácido tras la absorción en el lisosoma. La forma proenzimática de rhTPP 1 tiene un peso molecular medio isotópico calculado de alrededor de 59 kDa. La enzima madura tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 46 kDa. La secuencia de aminoácidos de la proenzima rhTPP1 se expone en la SEQ ID NO:1 y se muestra en la Figura 1. El pro-segmento de la enzima son los primeros 176 residuos de aminoácidos, y la enzima madura tiene 368 aminoácidos de longitud comenzando en la posición 177 y se expone en la SEQ ID NO:2.
La formulación de rhTPP 1 utilizada en los Ejemplos fue una solución estéril para infusión ICV. Era un líquido transparente e incoloro a amarillo pálido que contenía proteína rhTPP1 formulada a una concentración de 30 mg/mL. La formulación se envasó en un sistema de recipiente-cierre que consistía en un vial de vidrio de borosilicato transparente Tipo 1 cerrado con un tapón de goma de butilo recubierto con fluoropolímero y tapado con un sello de aluminio. La formulación se almacenó a una temperatura de -40 °C ± 10 °C y se suministró congelada. El valor de pH objetivo de la formulación fue pH 6,5.
La composición de la formulación de rhTPP1 utilizada en los Ejemplos se proporciona en la Tabla 2.
TABLA 2
La formulación de rhTPP1 se diseñó cuidadosamente para imitar las características del LCR humano, como las concentraciones de electrolitos clave son similares a las encontradas en el LCR humanoin vivoy la formulación no contenía ningún conservante o estabilizador convencional como excipientes. No se informaron ni observaron problemas de seguridad significativos, es decir, reacciones adversas graves, después de la administración de la formulación de rhTPP1, que no se hubieran podido predecir previamente.
Los estudios de estabilidad se realizaron a largo plazo (< -60 ° C) y en condiciones aceleradas (5 ± 3 ° C) de acuerdo con las pautas de ICH y por protocolo para monitorear la estabilidad tiempo-temperatura. Las muestras de estabilidad se almacenaron en botellas a pequeña escala compuestas por los mismos materiales que el embalaje a gran escala. Los datos de estabilidad recopilados en lotes clínicos y de apoyo demostraron que la formulación de rhTPP 1 era estable a < -60 °C durante al menos 36 meses y a 5 ± 3 °C durante al menos 6 meses, lo que fue sorprendente teniendo en cuenta que la formulación carecía de conservantes y estabilizadores que se encuentran comúnmente en los productos farmacéuticos. La Tabla 3 muestra los resultados de las pruebas de estabilidad.
TABLA 3
Ejemplo 2
Estudio de historia natural
La evaluación cuantitativa de la progresión de la enfermedad de historia natural CLN2 se analizó en una cohorte de 41 pacientes con CLN2 no tratados. La escala clínica de Hamburgo se utilizó para la evaluación de los dominios neurológicos y funcionales apropiados para la edad afectados por la enfermedad.
La descripción cuantitativa del declive clínico en los sujetos CLN2 de historia natural no tratados se muestra en la Figura 2. El análisis de la historia natural demostró una relación clara y predecible entre la edad y la gravedad de la enfermedad. Después de la aparición de los síntomas motores y del lenguaje, hubo esencialmente un rápido declive lineal en el que los niños, en promedio, perdieron alrededor de 2 eventos importantes cada año (tasa lineal de declive de 2,1 puntos por año). Hubo un curso en gran medida predecible, sin embargo, hubo algunos casos de "inicio tardío" que representaron menos del 20 % de la población en la cohorte. Estos pacientes tendían a tener un inicio más tardío de los síntomas y un período más prolongado de enfermedad leve, pero luego sucumbían a un declive rápido y activo, generalmente de 2 a 3 años más tarde que la forma clásica.
La progresión clínica cuantitativa de la cohorte de Hamburgo se corroboró superponiendo las evaluaciones de calificaciones clínicas de una cohorte independiente (pacientes y evaluadores) de WCMC (n = 49). Aunque las descripciones clínicas de las cohortes independientes de CLN2 son similares, esta fue la primera confirmación de una fuerte relación cuantitativa en la progresión de la enfermedad en grupos de pacientes separados. Ambas cohortes de pacientes con CLN2 tenían una gran mayoría de inicio y progresión infantiles tardíos clásicos, y una proporción menor de niños que tenían un fenotipo de "inicio tardío", que generalmente tenían manifestaciones tempranas de la enfermedad a los 5 años en lugar de a los 3 años. La escala que utiliza la función motora (marcha) y del lenguaje capturó de manera reproducible el declive neurológico de los pacientes con CLN2. Con base en los análisis anteriores, se determinó que la cohorte de sujetos de estudio naturales era una población de control sin tratamiento adecuada, y la tasa promedio de disminución de un síntoma de la enfermedad CLN2 en esta población de historia natural no tratada se puede utilizar como un comparador eficaz e informativo para cualquier prevención o reducción en la tasa de disminución de un síntoma en un sujeto que padece la enfermedad CLN2 causada por la administración de una composición de la presente invención.
Ejemplo 3
Estudio abierto de escalada de dosis de fase 1/fase 2 en pacientes con CLN2
El estudio fue un ensayo clínico de tratamiento abierto para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de una formulación de rhTPP 1 de la descripción administrada a niños con enfermedad CLN2 a través de un catéter ICV a una dosis de 300 mg (10 mL de volumen total) cada dos semanas. El estudio se diseñó para evaluar la seguridad y la tolerabilidad a partir de dosis bajas (30 mg y 100 mg), pero todos los pacientes aumentaron a la dosis terapéutica alta esperada (300 mg) cuando un comité independiente de monitoreo de datos observó que las dosis más bajas eran seguras. La duración del estudio para todos los pacientes inscritos fue de 48 semanas de tratamiento a la dosis terapéutica estable esperada de 300 mg ICV cada dos semanas. Los objetivos principales del estudio fueron evaluar la seguridad y la tolerabilidad de una formulación de rhTPP 1 de la descripción administrada a sujetos con enfermedad<c>LN2 mediante un reservorio y una cánula ICV implantados y evaluar la efectividad utilizando una puntuación de la escala de calificación específica de la enfermedad CLN2 en comparación con los datos de historia natural después de 12 meses de tratamiento. Los objetivos secundarios del estudio fueron evaluar el impacto del tratamiento en la medición de la atrofia cerebral en comparación con los datos de la historia natural de la enfermedad CLN2 después de 12 meses de tratamiento.
Los principales criterios de inclusión fueron un diagnóstico de CLN2 y una edad de inscripción de al menos 3 años. Se excluyeron del estudio los pacientes que tenían una puntuación basal de la enfermedad inferior a 3 en el momento de la selección (utilizando la escala motora/lingüística agregada de Hamburgo de 0 a 6). Es probable que los pacientes menores de 3 años no progresen debido a la edad en lugar del tratamiento, como se muestra en la línea horizontal de la curva de progresión. Los pacientes con una puntuación en la selección de 2 o menos también fueron menos lineales, más variables y se consideraron potencialmente más refractarios al tratamiento debido a la etapa de la enfermedad. Por lo tanto, el grupo de tratamiento se definió simplemente por edad y puntuación para incluir un declive temprano y altamente predecible.
La edad media en el momento de la inscripción fue de 4,0 años, un poco más niñas que niños, predominantemente caucásicos. La puntuación clínica de CLN2 en la selección y la línea de base se muestra en la Tabla 4 a continuación, que muestra la puntuación motora/lingüística de Hamburgo para cada cohorte de estudio y los totales tanto en la selección como en la línea de base.
TABLA 4
En general, hubo un sesgo en las puntuaciones de CLN2 previas al tratamiento hacia una enfermedad más avanzada. Dada la rápida progresión de la enfermedad y las dificultades de determinación, se esperaba un sesgo hacia las puntuaciones más bajas. Además, hubo cierta disminución en la puntuación en la selección y en el período (hasta dos semanas) hasta la evaluación inicial (justo antes de la colocación del reservorio de ICV). Cuatro pacientes del grupo de selección que obtuvieron una puntuación de 3 perdieron un punto al inicio del estudio, y dos pacientes del grupo de selección que obtuvieron una puntuación de 4 perdieron un punto a 3 al inicio del estudio. Los dos pacientes que entraron como 6 (es decir, extremadamente normales) eran hermanos de niños afectados. La disposición, la demografía y las características de la población de sujetos se resumen en la Tabla 5 a continuación.
TABLA 5
Todos los pacientes inscritos recibieron una dosis estable de 300 mg ICV cada dos semanas. La cohorte 1 se expuso a > 1 mes a 30 mg de ICV cada dos semanas, luego ascendió a 100 mg de ICV cada dos semanas durante > 4 semanas, mientras que la cohorte 2 se inició con 100 mg de ICV cada dos semanas durante > 4 semanas. Tanto la Cohorte 1 como la Cohorte 2 ascendieron a 300 mg ICV cada dos semanas, y todos los pacientes posteriores, incluida la Cohorte 3, iniciaron la dosificación con el régimen de dosis estable de 300 mg ICV cada dos semanas y continuaron durante > 48 semanas. La dosis de 300 mg se administró en 10 ml infundidos durante un periodo de alrededor de 4 horas a través de un catéter ICV. Un volumen de LCR, por ejemplo, equivalente a la cantidad de la formulación de rhTPP1 que se administrará, no se eliminó justo antes del inicio de la infusión, lo cual fue atípico, pero sorprendentemente no causó ningún efecto adverso. Inmediatamente después de la administración de la dosis de 300 mg, se administró una solución de enjuague en una cantidad de aproximadamente 2 ml al sujeto a través del mismo catéter ICV. La solución de lavado fue idéntica a la formulación en la Tabla 2, pero no contenía rhTPP1. La dosis en bolo de 300 mg de enzima por evento de administración fue significativamente más alta que las terapias de reemplazo enzimático administradas por vía intratecal o ICV anteriores y, como tal, los perfiles de seguridad y eficacia observados después de la administración de una dosis tan alta de fármaco no podrían haberse predicho previamente. Más específicamente, la administración de una dosis de bolo de 300 mg de rhTPP1 sin eventos adversos graves e inmanejables asociados no podría haberse predicho previamente.
Resultados
Efecto del tratamiento en las evaluaciones clínicas de la marcha y el lenguaje:La herramienta de evaluación principal para la evaluación cuantitativa de la gravedad clínica fue el agregado de 0 a 6 puntos de las subescalas de marcha y lenguaje comunes a las escalas de clasificación de enfermedades de Hamburgo y WCMC. Esta escala capturó el declive clínico predecible, rápido y progresivo en pacientes con antecedentes naturales emparejados y no tratados que se utilizó como comparador para el análisis primario de eficacia.
La puntuación de la enfermedad de la marcha/lenguaje para 23 pacientes con una duración del tratamiento de más de 42 semanas se muestra en las Figuras 3A a 3F. De los 23 pacientes, 3 pacientes (1244-1001, 1244-1002 y 1244-1003) eran de la Cohorte 1 (C1), 3 pacientes (1244-1004, 1244-1006 y 1287-1005) eran de la Cohorte 2 (C2), 3 pacientes (1244-1008, 1244-1009, 1244-1010) eran de la Cohorte 3 (C3) y 14 pacientes (0119-1020, 0146-1021, 0146-1022, 0146-1023, 1244-1011, 1244-1012, 1244-1017, 1244-1024, 1323-1013, 1323-1014, 1323-1015, 1323 1016, 1323-1018 y 1323-1019) eran del grupo de solo dosificación estable (SBO) de 300 mg. Como era de esperar, el déficit del lenguaje fue típicamente más avanzado que el déficit de la marcha. Las puntuaciones de entrada no se distribuyeron aleatoriamente; 12 pacientes tuvieron una progresión significativa de la enfermedad con una puntuación de entrada combinada de 3 puntos, y 2 pacientes tuvieron una puntuación de entrada combinada de 6 puntos. Dada la rápida progresión y la determinación de la enfermedad, los niños con frecuencia presentan un deterioro evidente o como hermanos de aquellos con deterioro evidente.
Después del tratamiento con una formulación de rhTPP1 de la descripción (que se muestra en la Tabla 2 anterior), se estabilizó la puntuación de clasificación de enfermedad de la marcha/lenguaje CLN2, como se muestra en las Figuras 3A a 3F. Once de los 23 pacientes no tuvieron un declive no revertido durante el periodo de tratamiento. Cuatro pacientes tuvieron una disminución de una sola unidad al principio del período de tratamiento, pero no una disminución no invertida a partir de entonces. Dos pacientes (1244-1008 y 1323-1013) disminuyeron en una unidad de 3 a 2 puntos entre la selección y el inicio, pero no experimentaron ninguna pérdida adicional en las calificaciones mientras estaban en tratamiento. Con base en los resultados, hubo un beneficio evidente del tratamiento en todos los pacientes, independientemente de la cohorte (dosis inicial) o la puntuación de entrada. En varios pacientes, hubo caídas inversas en las calificaciones. Por ejemplo, el paciente 1287-1005 (Figura 3B) tuvo una disminución de calificación de 2 unidades en el primer mes de tratamiento, lo que representó una pérdida de función tanto para la marcha como para el lenguaje. Sin embargo, este paciente recuperó una unidad en el día 60 del tratamiento y no tuvo ningún cambio neto después hasta el día 440 del análisis. La puntuación recuperada fue la adquisición del lenguaje, lo que subraya la importancia clínica de los cambios en una sola unidad.
Ninguno de los 2 pacientes con una puntuación de 6 al ingreso perdió una unidad de calificación. Siete de los 12 pacientes con una puntuación de entrada de 3 no tuvieron un declive no invertido, y 2 se mantuvieron estables después de un declive inicial de una sola unidad. Por lo tanto, el beneficio del tratamiento fue evidente en pacientes con déficits significativos y progresión de la enfermedad.
Como se demostró en el estudio de historia natural CLN2, la tasa media de disminución en la población de historia natural no tratada se estimó en 2,1 unidades cada año. Por lo tanto, todos los pacientes en el grupo de tratamiento tuvieron mejores calificaciones en comparación con los resultados esperados de la población de historia natural no tratada.
Para establecer una relación más clara en el curso de la enfermedad entre los pacientes de historia natural tratados y emparejados, no tratados, cada paciente del estudio se emparejó con los pacientes de historia natural no tratados mediante los parámetros de la puntuación basal de CLN2, la edad y el genotipo. Aunque no hay subgrupos claros o factores predictivos de la progresión en la enfermedad CLN2, estos parámetros se utilizan con mayor frecuencia para definir la gravedad de la enfermedad. Los pacientes tratados individualmente se compararon con cada miembro de la cohorte de historia natural que tenía una puntuación de calificación de marcha/lenguaje similar al inicio del estudio, como se muestra en las Figuras 4A a 4I. Los pacientes en el estudio fueron emparejados por la puntuación inicial de CLN2, de la siguiente manera: para un paciente del estudio dado con una puntuación inicial dada, se identificaron todos los pacientes de historia natural que informaron una o más evaluaciones de CLN2 con la misma puntuación de CLN2. Si la puntuación CLN2 inicial del paciente del estudio fue 2, 3, 4 o 5, entonces el perfil CLN2-frente a-tiempo de cada paciente de historia natural se desplazó hacia la izquierda o hacia la derecha para que se superpusiera a la puntuación inicial del paciente del estudio. Si el paciente de historia natural tuvo múltiples evaluaciones que igualaron la puntuación CLN2 inicial del paciente del estudio, entonces se utilizó el punto medio de las múltiples evaluaciones para el cambio de tiempo. Si la puntuación inicial de CLN2 del paciente del estudio fue de 6 puntos, entonces la última puntuación del paciente de historia natural de 6 puntos se utilizó para el cambio de tiempo. Los análisis de sensibilidad se realizaron utilizando otros criterios de coincidencia, y los resultados de estos análisis fueron consistentes con los análisis de puntuación coincidente.
Las Figuras 4A a 4I muestran los resultados de los sujetos tratados con una formulación de rhTPP 1 de la descripción graficada contra pacientes con historia natural no tratados emparejados. Los sujetos tratados y los pacientes con historia natural no tratados se emparejaron por puntaje de calificación de la enfermedad utilizando las subescalas de marcha y lenguaje de 0 a 6 unidades como un agregado. Las valoraciones de cada uno se compararon durante el periodo de un año de tratamiento. Hubo un beneficio del tratamiento para los sujetos que recibieron rhTPP 1 en comparación con todos los miembros del grupo de pacientes con antecedentes naturales no tratados y emparejados. El sujeto 1244-1001 (Figura 4A) tuvo una disminución de calificación de 3 unidades a 2 unidades después de 120 días de tratamiento, pero recuperó una unidad y no tuvo ningún cambio neto después. El sujeto 1244-1002 (Figura 4B) tuvo un aumento de calificación de 3 unidades a 4 unidades, una disminución de 4 unidades a 2 unidades y un aumento de 2 unidades a 3 unidades, lo que resultó en el mantenimiento general de la calificación de la enfermedad al final del estudio en comparación con el Día 1. Los sujetos 1244-1003 (Figura 4C) y 1244-1010 (Figura 4I) mantuvieron una calificación de 6 unidades, es decir, función motora y del lenguaje normal, durante todo el estudio. Los sujetos 1244-1004 (Figura 4D) y 1244-1009 (Figura 4H) mantuvieron una calificación de 3 unidades durante todo el estudio. El sujeto 1244-1006 (Figura 4E) tuvo una disminución de calificación de 3 unidades a 2 unidades inicialmente, pero recuperó una unidad antes de disminuir nuevamente de 3 unidades a 2 unidades sin cambios netos después. El sujeto 1244-1008 (Figura 4G) tuvo una disminución de calificación de 3 unidades a 2 unidades inicialmente, sin cambios netos después.
En contraste con todos los sujetos tratados, la mayoría de sus pacientes de historia natural emparejados y no tratados tuvieron una disminución de calificación no invertida de 3 unidades a 0 unidades al final del período comparativo, lo que indica una progresión para completar la falta de función para la marcha y el lenguaje combinados. El análisis de coincidencia demuestra el beneficio del tratamiento para aquellos pacientes que mantienen su puntaje de calificación de enfermedad y también que tienen una caída inicial de calificaciones, pero posteriormente se estabilizan.
La respuesta más complicada (Sujeto 1287-1005) se muestra en la Figura 4F. Aunque este paciente disminuyó rápidamente en 2 unidades desde una puntuación inicial de 3 puntos hasta una puntuación del estudio de 1 en el primer mes del estudio, el paciente pudo recuperar una unidad y estabilizarse en una puntuación de 2 puntos. La interpretación de este curso se aclaró en comparación con los pacientes de historia natural no tratados con la misma puntuación. El progreso clínico fue peor en 15 de los 18 pacientes de historia natural no tratados con la misma puntuación, y lo mismo en solo 2 pacientes de historia natural no tratados con la misma puntuación (una sola coincidencia de historia natural no tratada no fue evaluable). El curso clínico en pacientes no tratados siempre estaba empeorando, con frecuencia con poco tiempo entre los hitos perdidos. Nunca hubo restablecimiento de la función perdida y posterior estabilización. La coincidencia con el perfil tratado más complejo también fue indicativa, por lo tanto, de un claro beneficio del tratamiento.
La Figura 5 muestra la distribución del cambio clínico desde el inicio en pacientes con historia natural emparejados y no tratados durante la duración del tratamiento del paciente emparejado en comparación con los sujetos del estudio. Como se indicó anteriormente, 7 de 9 (> 75 %) pacientes no tuvieron cambios en la escala de calificación de la enfermedad inicial. Para esos 7 pacientes en el período de tratamiento, todos los pacientes con antecedentes naturales no tratados emparejados tuvieron al menos una disminución de una sola unidad, pero lo más común fue una disminución de múltiples unidades o de 2 unidades a 4 unidades. Como ejemplo, el paciente 1244-1001 tuvo 1 coincidencia que perdió un solo punto, 3 coincidencias que perdieron 2 puntos y 14 coincidencias que perdieron los 3 puntos de calificación de enfermedad del lenguaje/marcha disponibles. Por lo tanto, en el mismo período de tiempo, no hubo cambios en el paciente tratado, pero 14 de 18 (> 75 %) pacientes de historia natural no tratados perdieron toda la función de la marcha y el lenguaje. Hubo un efecto suelo con una puntuación de entrada inicial de 3 puntos en el que muchos pacientes de historia natural no tratados emparejados perdieron todas las unidades de calificación disponibles, sin embargo, los 2 pacientes con puntuaciones de entrada de 6 puntos (pacientes 1244 1003 y 1244-1010) mostraron de manera importante que estas coincidencias también se estaban deteriorando activamente, algunos con disminuciones de 4 y 5 puntos en el período de tratamiento. Esta observación fue una clara demostración clínica del efecto sustancial del tratamiento; la mayoría de los niños tratados conservaron las calificaciones clínicas de entrada en el contexto de las coincidencias de historia natural no tratadas que perdieron activamente el lenguaje y la marcha independiente en el mismo período de tiempo, muchos para completar la pérdida de la función. Los 2 pacientes tratados restantes que perdieron un solo punto (Sujetos 1287-1005 y 1287 1006) aún tenían mejores calificaciones clínicas que la gran mayoría de las coincidencias en el período de tratamiento. En total, de los pacientes con historia natural no tratados con la misma puntuación, el 97 % tuvo peores calificaciones que los sujetos tratados.
Usando múltiples criterios de coincidencia (por ejemplo, línea de base, edad y genotipo), casi el 100 % de las comparaciones mostraron un efecto de tratamiento favorable en comparación con los pacientes con antecedentes naturales no tratados emparejados. La diferencia promedio de tratamiento entre los criterios de coincidencia en todos los pacientes tratados en comparación con los pacientes con antecedentes naturales varió de 1,9 a 2,1 puntos dependiendo de los criterios de coincidencia utilizados.
La Figura 9A muestra el cambio promedio en la calificación del lenguaje motor para los pacientes tratados durante > 48 semanas (n = 21; línea discontinua) y la cohorte de historia natural (n = 41; línea continua). La disminución media en la calificación de la enfermedad para los pacientes tratados fue de 0,43 (desviación estándar 0,839), con una disminución media de 0,00 unidades durante 48 semanas. Por el contrario, la disminución media en la calificación de la enfermedad para la cohorte de historia natural fue de 2,09 (desviación estándar 0,966), con una disminución media de 1,87 unidades durante 48 semanas. En general, hubo un ahorro significativo (p<0,0001) del 79 % del declive clínico esperado para los pacientes tratados. La Figura 9B muestra el cambio en las puntuaciones del lenguaje motor para los pacientes (n = 23) desde la última medición antes de la primera dosis de 300 mg (referencia) hasta la última dosis de 300 mg a > 48 semanas. En general, el 65 % (15 de 23) de los pacientes mejoró o no tuvo progresión clínica de la enfermedad durante el tratamiento, y el 87 % (20 de 23) de los pacientes se desempeñó mejor durante el tratamiento (es decir, tuvo un cambio de puntuación de -1 o más) en comparación con los sujetos no tratados del estudio de historia natural. Estos análisis respaldaron uniformemente la conclusión de que hubo una estabilización dramática y clínicamente significativa de la puntuación CLN2 en los pacientes tratados en comparación con los miembros emparejados del grupo de historia natural no tratado, que disminuyeron rápida y predeciblemente.
Efecto del tratamiento en las evaluaciones clínicas de la visión:En pacientes con CLN2 no tratados, la pérdida de visión ocurre más tarde que la disminución del lenguaje y la marcha, sin embargo, una vez sintomático, el curso es predeciblemente rápido y progresa a la ceguera. Por lo tanto, preservar la visión es un resultado importante del tratamiento. La pérdida de visión se puede capturar en una subescala de 0 a 3 puntos de manera similar a otras subescalas, en las que 3 es normal y 0 es funcionalmente ciego. No hubo pérdida no revertida en el dominio de la subescala de visión para la mayoría de los pacientes tratados durante el período de tratamiento. Cuando los pacientes tratados se emparejaron con sujetos de historia natural no tratados por puntaje, edad y genotipo utilizando los compuestos de escala de las subescalas de marcha, lenguaje y visión (0 a 9 unidades), quedó claro que los pacientes de historia natural emparejados no tratados perdieron puntos adicionales en comparación con el grupo tratado.
Las Figuras 6A a 6I muestran los resultados de nueve sujetos tratados con una formulación de rhTPP1 de la descripción graficada contra pacientes de historia natural no tratados emparejados por puntaje de calificación de enfermedad utilizando las subescalas de marcha, lenguaje y visión de 0 a 9 unidades como un agregado. El sujeto 1244-1001 (Figura 6A) tuvo una disminución de calificación de una unidad de 6 a 5 puntos, pero luego recuperó brevemente un punto a una puntuación de 6, sin cambios netos posteriores. El sujeto 1244-1002 (Figura 6B) tuvo un aumento de calificación de 5 puntos a 6 puntos, seguido de una disminución de 6 puntos a 4 puntos, luego un aumento de 4 puntos a 5 puntos, lo que resultó en el mantenimiento general de la calificación de la enfermedad al final del estudio en comparación con el Día 1. Los sujetos 1244-1003 (Figura 6C) y 1244-1010 (Figura 6I) mantuvieron una calificación de 9 puntos a lo largo del estudio, lo que indica una marcha, función del lenguaje y visión normales; los sujetos 1244-1004 (Figura 6D) y 1244-1009 (Figura 6H) mantuvieron una calificación de 6 puntos a lo largo del estudio, y el sujeto 1244-1008 (Figura 6G) mantuvo una calificación de 5 puntos a lo largo del estudio. El sujeto 1244-1006 (Figura 6E) tuvo una disminución de calificación inicial de una unidad de 6 puntos a 5 puntos, seguida de una disminución adicional a 4 puntos, pero recuperó una unidad a una calificación de 5 puntos, sin cambios netos a partir de entonces. El sujeto 1287-1005 (Figura 6F) tuvo una disminución de calificación de 6 puntos a 4 puntos, seguido de un aumento de 4 puntos a 5 puntos y una disminución a 4 puntos, pero recuperó una unidad nuevamente, a una calificación final de 5 puntos.
La adición de la subescala de visión no resultó en ningún cambio en los nueve pacientes tratados durante el período de tratamiento. Sin embargo, los pacientes con historia natural no tratados y con puntaje coincidente tuvieron una contribución significativa de pérdida de visión a la puntuación agregada. Hubo múltiples coincidencias de historia natural no tratadas con una diferencia de más de 3 puntos en comparación con los pacientes tratados, lo que muestra la contribución de la disminución de la visión a la puntuación agregada durante el período de estudio. La adición de la subescala de visión aumentó así la diferencia entre los pacientes tratados y los pacientes de historia natural no tratados emparejados. Como no hubo pérdida no revertida de una unidad de clasificación de la enfermedad en los pacientes con antecedentes naturales no tratados y emparejados, la observación del efecto del tratamiento de rhTPP1 en relación con la detención de la progresión de la enfermedad y la función estabilizadora se puede extender del motor/marcha y el lenguaje para incluir el dominio clínico de la visión.
Efecto del tratamiento en la evaluación total de la enfermedad: También se evaluó a los pacientes a lo largo del estudio utilizando una escala combinada de 12 puntos que contenía las puntuaciones completas de Hamburgo o WCMC. Las puntuaciones en la escala de 12 puntos fueron la suma de las puntuaciones individuales del paciente para (1) motor/marcha, (2) lenguaje, (3) convulsiones/mioclono y (4) visual/alimentación. Las Figuras 10A a 10L muestran los resultados de los sujetos tratados con una formulación de rhTPP1 de la descripción utilizando la escala combinada de Hamburgo (panel izquierdo) y WCMC (panel derecho) de 0 a 12 unidades. Dieciséis de los 23 pacientes no tuvieron una disminución no revertida en al menos una escala, y 8 tuvieron una puntuación aumentada en al menos una escala al final del período de tratamiento en comparación con el valor inicial, lo que confirma un beneficio general del tratamiento en los pacientes que recibieron rhTPP 1.
Efecto del tratamiento en el volumen cerebral:La resonancia magnética se utilizó para evaluar un criterio de valoración secundario en los pacientes tratados. El proceso de la enfermedad se caracteriza por atrofia, pérdida de células y anomalías de la señal. Estos parámetros se correlacionan individualmente o como una puntuación compuesta con la edad del paciente y la puntuación de clasificación de la enfermedad. Por lo tanto, existe un consenso general de que la progresión de la enfermedad se correlaciona con los índices de atrofia de MRI, y se ha demostrado que múltiples parámetros de MRI se correlacionan con la edad y la gravedad de la enfermedad en la enfermedad CLN2 (Dyke et al., AJNR Am J Neuroradiol. 2013;34(4):884-9); (Paniagua et al., Clin Neuroradiol.
2013; 23(3): 189-96). La base de datos de imágenes que respalda estas conclusiones se basa en la correlación transversal de un número significativo de pacientes, sin embargo, no existe una adquisición longitudinal de imágenes de resonancia magnética dentro del paciente. Por lo tanto, no existe la misma capacidad para hacer coincidir el análisis de resonancia magnética derivado del estudio longitudinal con una base de datos de historia natural derivada de manera similar.
Para el análisis de los pacientes tratados, los parámetros de adquisición de resonancia magnética se estandarizaron en todas las plataformas de hardware en los sitios de estudio. Los datos se adquirieron localmente, se eliminaron de la información de identificación y se transmitieron a un laboratorio central de imágenes. Las imágenes se aleatorizaron de tal manera que el radiólogo independiente no conocía al paciente ni la relación temporal con el valor inicial. Los cambios en el volumen cerebral se reconstruyeron a partir de la lectura central independiente aleatorizada. Los datos se analizaron para comparar los estudios longitudinalmente en comparación con el valor inicial en toda la población tratada. La Figura 7 muestra la síntesis de los volúmenes cerebrales medidos por resonancia magnética en los pacientes tratados. La atrofia cerebral da como resultado un mayor volumen y proporción de LCR intracraneal. Un aumento en estas mediciones de atrofia se correlaciona con la edad y la gravedad en pacientes con CLN2. Las gráficas longitudinales del volumen y la proporción de LCR para los pacientes tratados indicaron que también parecía haber poco o ningún cambio en las mediciones de los parámetros del LCR. Todos los pacientes tenían una volumetría de resonancia magnética que parecía constante y consistente con la estabilización de las evaluaciones de las calificaciones.
Las Figuras 8A a 8L muestran la evaluación de resonancia magnética longitudinal de los volúmenes cerebrales en los pacientes tratados. La neurodegeneración activa en pacientes con CLN2 se caracteriza por la pérdida predominante de materia gris y la ganancia compensatoria de LCR. Sin embargo, en el período evaluado, hubo volúmenes cerebrales muy estables y no hubo evidencia de un proceso neurodegenerativo en los pacientes tratados. El volumen de materia gris, que se muestra en las Figuras 8A a 8L como la diferencia entre la gráfica de CSF y materia gris (línea discontinua) y la gráfica de CSF (línea continua) en cada uno de los paneles superior e inferior, fue estable durante todo el estudio para cada uno de los pacientes tratados. El cambio en el volumen de materia gris cortical como porcentaje del volumen cerebral total desde la última medición antes de la primera infusión de 300 mg (línea de base) en comparación con la última observación a > 48 semanas de tratamiento se muestra en la Tabla 6 a continuación.
TABLA 6
El cambio longitudinal del volumen cortical es del -1 %cadaaño en niños normales de 4 a 12 años, pero del -12,5%cada año en pacientes con CLN2 no tratados. Durante el tratamiento con rhTPP1, el volumen de LCR, materia gris y materia blanca se mantuvo relativamente constante, atenuando el 89 % de la pérdida de volumen cortical relacionada con la enfermedad.
Eventos adversos: Un paciente se retiró del estudio debido a la incapacidad de cumplir con el protocolo. Los 23 pacientes restantes permanecieron en el estudio y toleraron el tratamiento con el medicamento rhTPP 1 por vía ICV. No hubo muertes, retiros relacionados con el tratamiento o interrupciones del estudio debido a una razón relacionada con la seguridad. De acuerdo con el impacto mínimo de la implantación del dispositivo, todos los pacientes recibieron la dosis una semana después de la cirugía. De un total de 325 infusiones, solo 5 (1,5 %) se interrumpieron por cualquier motivo, y solo 2 (0,6 %) de estas se interrumpieron por razones relacionadas con eventos adversos. Los eventos adversos no asociados a la enfermedad CLN2 más frecuentes observados en el estudio fueron pirexia, hipersensibilidad e infección del tracto respiratorio superior (cada uno en el 25 % de los sujetos en general). En general, estos eventos fueron leves, autolimitados y tratados médicamente. Los eventos de hipersensibilidad definidos por el investigador se asociaron con pocas manifestaciones periféricas y se trataron médicamente con una combinación de antipiréticos, antihistamínicos y/o esteroides. Los datos de laboratorio demostraron una falta de cambios clínicamente relevantes en los laboratorios periféricos. En el LCR, algunos pacientes tuvieron pleocitosis leve y transitoria sin cambios en la glucosa o la proteína del LCR. En síntesis, la evaluación de los parámetros de seguridad demostró que el tratamiento con una formulación de rhTPP 1 de la descripción mediante infusión ICV fue tolerado en todos los pacientes.
Conclusión
El estudio clínico demostró que cada paciente con una exposición al tratamiento de más de 36 semanas tuvo un beneficio clínico significativo, caracterizado por la detención completa en la progresión de la enfermedad CLN2, que constituyó el beneficio máximo del tratamiento, ya que no se esperaba una ganancia de función en el marco de tiempo para pacientes con progresión moderada y degeneración activa.
Este hallazgo fue aún más convincente cuando los pacientes se emparejaron con miembros de la base de datos de historia natural en función de múltiples parámetros, incluida la clasificación inicial de la enfermedad, la edad y el genotipo. Este emparejamiento reveló que durante el mismo período de tiempo que los sujetos tratados experimentaron una progresión de la enfermedad detenida en el tratamiento con el medicamento rhTPP 1, los pacientes con historia natural no tratados emparejados experimentaron una pérdida sustancial de la función. Todos los pacientes tratados mostraron, por lo tanto, detención de la progresión de la enfermedad en comparación con la progresión activa de la enfermedad en pacientes con antecedentes naturales no tratados emparejados. La tasa media de disminución en la población de historia natural no tratada se estimó en 2,1 puntos cada año según los datos de historia natural disponibles, y cada unidad de disminución representó una pérdida significativa de la función fisiológica. Para la mayoría de los pacientes que ingresaron al estudio, el mantenimiento de 2 unidades se tradujo en una deambulación independiente continua y una comunicación significativa.
En general, los resultados demostraron que una formulación y método de tratamiento de rhTPP 1 de la descripción tiene un perfil de seguridad/tolerabilidad aceptable. Ningún sujeto interrumpió el estudio o el tratamiento debido a un evento adverso. Un sujeto se retiró del estudio después de una dosis de tratamiento debido a la incapacidad de cumplir con el protocolo. El análisis de PK e inmunogenicidad reveló una alta administración en el SNC y ninguna formación de anticuerpos en el LCR.
Los ejemplos anteriores demuestran que las formulaciones y métodos que comprenden rhTPP 1 descritos en la presente son eficaces para prevenir o tratar la enfermedad CLN2 y/o uno o más síntomas clínicos de CLN2. En una enfermedad cuyo curso clínico se caracteriza por una progresión rápida, inexorable e irreversible de la enfermedad neurodegenerativa, detener la progresión de la enfermedad, especialmente en cada paciente tratado, es un beneficio clínico sustancial e inesperado.
EJEMPLO 4
Este ejemplo describe un estudio abierto de fase 2 para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de una formulación que comprende rhTPP 1 para administración intracerebroventricular en pacientes pediátricos menores de 18 años con enfermedad CLN2.
Objetivos del estudio
Los objetivos principales de este estudio incluyen los siguientes: (1) evaluar la seguridad y tolerabilidad de TPP1 administrado a través del dispositivo intracerebroventricular (ICV) y (2) evaluar la efectividad del tratamiento como un retraso en la progresión de la escala clínica del lenguaje motor CLN2.
Los objetivos secundarios de este estudio incluyen los siguientes: (1) para evaluar la inmunogenicidad en LCR y suero, (2) para medir los parámetros de IRM de la progresión de la enfermedad y (3) para evaluar el impacto del tratamiento en la escala de calificación clínica total de Hamburgo.
Los objetivos exploratorios de este estudio incluyen los siguientes: (1) para evaluar el logro del desarrollo, (2) para evaluar los movimientos involuntarios anormales, (3) para evaluar la anatomía de la retina mediante tomografía de coherencia óptica (OCT), (4) para determinar el inicio, el tipo y la frecuencia de las convulsiones, (5) para evaluar las métricas de calidad de vida y (6) para analizar los supuestos biomarcadores moleculares del LCR y el plasma.
Plan de investigación: Diseño y plan general del estudio
Este será un estudio abierto de fase 2 en pacientes con enfermedad CLN2 con mutación confirmada del genCLN2y actividadTPP1alterada. La formulación que comprende rhTPP 1 (denominada en la presente "TPP1") se administrará cada dos semanas mediante infusión ICV. Debido a que las preocupaciones prácticas y éticas excluyen a los sujetos de control contemporáneos o no tratados, los hallazgos pueden compararse con los datos históricos de los registros de enfermedades CLN2 existentes y/o los datos de los hermanos, según corresponda. Se proporciona una síntesis de los eventos por visita en la Figura 11.
La elegibilidad del estudio se determinará antes de que (< 21 días) los sujetos sean admitidos en el hospital para la implantación quirúrgica de un dispositivo de acceso ICV. La visita inicial para recopilar puntajes clínicos y parámetros de laboratorio clínico se completará no más de dos días antes de la primera infusión.
La inscripción prevista para este estudio es de hasta 5 sujetos. Los pacientes elegibles para inscribirse en este estudio deben tener un hermano con un diagnóstico confirmado de CLN2 que se inscribió en un estudio previo descrito en el Ejemplo 3. A todos los sujetos se les administrará una dosis de TPP1 (300 mg) cada 14 días a partir de la fecha de la primera infusión (+3 días) durante al menos 96 semanas. La dosificación se puede adaptar a juicio del investigador a los eventos adversos mediante la reducción a 150 mg y/o mediante la reducción de la tasa de infusión durante el transcurso del ensayo.
Se requerirá que los pacientes en este estudio tengan un reservorio ICV implantado quirúrgicamente para la administración de TPP 1. Se realizará una resonancia magnética antes del procedimiento para garantizar la planificación y colocación adecuadas del dispositivo de acceso ICV. Los pacientes serán monitoreados de cerca en un entorno de enfermería intensiva durante 48 horas después del procedimiento. Después de la colocación del dispositivo de acceso ICV, los sujetos y sus cuidadores recibirán instrucciones por escrito que proporcionarán detalles sobre los signos y síntomas de preocupación por las complicaciones del dispositivo e instrucciones sobre cuándo regresar al sitio para la evaluación del dispositivo. Se realizará una llamada telefónica de seguimiento adicional dentro de las 48 horas posteriores al alta hospitalaria.
La primera infusión se realizará al menos 14 días después de la cirugía para implantar el reservorio ICV y no más de 28 días después de la cirugía. A partir de entonces, las visitas del estudio serán cada dos semanas ±3 días a partir de la fecha de la primera infusión (+3 días). En general, la evaluación funcional y de la calidad de vida debe preceder a la resonancia magnética y al muestreo, que debe preceder a la infusión; la recolección de muestras puede ocurrir cuando los sujetos están sedados para la resonancia magnética. Si un sujeto abandona el estudio prematuramente, se debe programar una visita de Terminación Anticipada dentro de los 3 días.
Para todas las infusiones, los sujetos serán monitoreados en un entorno hospitalario durante un mínimo de 24 horas desde el inicio de la infusión. Solo para la primera infusión, los sujetos también regresarán para una visita de seguimiento a la clínica 72 horas después del inicio de la infusión. Después de todas las visitas, se llamará al padre o tutor legal dentro de las 48 horas para determinar el estado de salud.
Los signos vitales se medirán dentro de los 30 (±5) minutos anteriores, cada 60 (±5) minutos durante y 1 y 4 horas (±5 minutos) después de cada infusión. Para la primera dosis, los signos vitales se medirán dentro de los 30 (±5) minutos antes del inicio (o reinicio) de la infusión, cada 30 (±5) minutos durante la infusión, 0.5 y 1 hora (±5 minutos) después del final de la infusión, y cada 4 horas (±15 minutos) hasta el alta.
La eficacia se medirá utilizando la escala de calificación clínica del lenguaje motor CLN2. Se recogerá el total de la escala CLN2 de 0 a 12 puntos de Hamburgo. Otras medidas secundarias de eficacia incluirán el estado de desarrollo, la frecuencia de las convulsiones, los movimientos involuntarios y la anatomía retiniana y las métricas de calidad de vida. La seguridad y la tolerabilidad del tratamiento se evaluarán mediante la recopilación de eventos adversos (EA), hallazgos físicos, signos vitales, ECG, EEG y pruebas de laboratorio clínico. Los EA serán evaluados por el investigador para determinar la gravedad, la seriedad y la relación con el fármaco del estudio y/o el dispositivo ICV Access.
Debido a que las reacciones de hipersensibilidad pueden estar asociadas con la administración de ERT, los sujetos deben ser tratados previamente con una dosis apropiada para su edad de medicamentos antihistamínicos (y antipiréticos, si corresponde) ~30 minutos antes de la infusión. Los sujetos pueden ser tratados previamente, a discreción del investigador, con medicamentos sedantes apropiados para su edad aproximadamente 30 minutos antes de la infusión de TPP1 de acuerdo con las prácticas estándar de la institución.
Se utilizará una relación temporal con la infusión del fármaco del estudio para definir los TRE. Esto debe distinguirse de la evaluación clínica de una reacción a la infusión. Por lo tanto, un evento adverso que ocurra dentro de las 24 horas posteriores al inicio o reinicio de la infusión de TPP 1 se definirá como un TRE.
Algunos de los eventos que ocurren dentro del período de 24 horas posterior a la infusión pueden estar mediados por la hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por una respuesta local o general adversa a la exposición a un alérgeno. Los síntomas de las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir fiebre, escalofríos/escalofríos, síntomas cutáneos (urticaria, angioedema, erupción cutánea), síntomas respiratorios (disnea, sibilancias, estridor), síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, dolor abdominal) y/o cambios cardiovasculares (hipotensión/hipertensión).
En casos graves, también puede ocurrir anafilaxia, una reacción de hipersensibilidad sistémica. La anafilaxia es la forma más grave de reacción de hipersensibilidad en la que los síntomas pueden ocurrir durante o dentro de las horas posteriores a una infusión; si la anafilaxia no se trata, puede provocar la muerte.
Los síntomas de la anafilaxia pueden incluir la afectación de la piel y/o el tejido mucoso (por ejemplo, urticaria generalizada, prurito o enrojecimiento, inflamación de los labios, la lengua y el úvulo), compromiso respiratorio (por ejemplo, disnea, sibilancias, broncoespasmo, estridor, reducción del flujo espiratorio máximo, hipoxemia) y reducción de la presión arterial o disfunción de los órganos terminales (por ejemplo, hipotonía, síncope, incontinencia).
Hasta la fecha no ha habido anafilaxia ni reacciones anafilactoides en estudios con TPP1. Sin embargo, en el caso de una sospecha de reacción anafiláctica, evento de hipersensibilidad grave o hipersensibilidad grave (definida como un evento de hipersensibilidad de Grado 3 o superior), se tomarán muestras de sangre dentro de 1 hora del evento para evaluar C4, triptasa sérica e IgE total; para evaluar IgE específica del fármaco, se tomará una muestra de sangre no antes de 8 horas después del evento (o antes de la siguiente infusión).
Otro posible AA es la infección del catéter ICV permanente. Si se sospecha una infección, se extraerán muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo para su evaluación. El curso posterior de la terapia puede incluir terapia con antibióticos y recolocación o retirada del catéter. Si se suspende el tratamiento con TPP1, el TPP 1 puede reanudarse si no han transcurrido más de 4 dosis consecutivas omitidas después de la última dosis administrada.
En la Figura 11 se proporciona un cronograma de evaluaciones planificadas durante el estudio.
Selección
Antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio, los padres o tutores legales proporcionarán el consentimiento informado a los pacientes elegibles para el estudio. Se evaluará a los pacientes para determinar si cumplen con los criterios de ingreso al estudio (Ejemplo 5) y son candidatos adecuados para la implantación de un dispositivo de acceso ICV. En la selección debe estar disponible un diagnóstico de la enfermedad CLN2 determinado por la actividad de la enzima TPP1 (mancha de sangre seca). Ya sea que esta información de genotipo esté disponible o no, se extraerá sangre para el análisis del gen CLN2 en la visita de selección. Además, la sangre para la actividad de la enzima TPP1 (mancha de sangre seca) se recogerá en la visita de selección y se analizará centralmente. Los procedimientos de selección deben completarse < 21 días antes de la cirugía de implante de reservorio ICV.
Las escalas de calificación CLN2 se realizarán en su totalidad, según corresponda a la materia. Las Pautas de Evaluación de Calificaciones proporcionan instrucciones detalladas sobre la evaluación de la escala de calificación, y la Carta de Imágenes (Ver Escala de Desarrollo de Denver II) proporciona instrucciones sobre la evaluación de MRI por parte de un centro centralizado. Además, se realizará un examen físico completo
Cirugía y primera dosis
Los sujetos del estudio serán admitidos en el hospital para la implantación quirúrgica de un dispositivo de acceso ICV compatible con IRM en el ventrículo lateral del hemisferio derecho; la cirugía y la anestesia estarán bajo la dirección de un neurocirujano (consulte el Manual de farmacia del estudio para ver los reservorios y la cánula ICV compatibles). Se realizará una resonancia magnética antes de la cirugía para garantizar la planificación y colocación adecuadas del dispositivo de acceso ICV. En general, la cirugía y la atención postoperatoria estarán determinadas por los estándares de atención en los centros del estudio y las necesidades clínicas específicas del sujeto. Los sujetos serán monitoreados en un entorno de enfermería intensiva durante un mínimo de 48 horas después del procedimiento. Después de la colocación del dispositivo de acceso ICV, los sujetos y sus cuidadores recibirán instrucciones por escrito que proporcionarán detalles sobre los signos y síntomas de preocupación por las complicaciones del dispositivo e instrucciones sobre cuándo regresar al sitio para la evaluación del dispositivo. Se realizará una llamada telefónica de seguimiento adicional dentro de las 48 horas posteriores al alta hospitalaria.
La primera infusión se realizará al menos 14 días después de la cirugía para implantar el reservorio ICV y no más de 28 días después de la cirugía. En la primera administración del fármaco del estudio (y en cada administración posterior), el investigador evaluará la permeabilidad, la ubicación y la integridad de la piel del reservorio. El acceso al dispositivo se realiza utilizando una técnica estéril estricta. Se inspecciona la piel que cubre el depósito para determinar el sitio de inserción de la aguja adecuado. El sitio de inserción de la aguja debe estar intacto, sin evidencia de rotura, herida, infección o erupción. La aguja utilizada es una punta no perforada de pequeño calibre. Una vez que se ha accedido al depósito, la aguja se inmoviliza para garantizar un movimiento mínimo o un riesgo de extracción. La guía para evaluar los dispositivos de depósito para detectar fugas y reemplazo se proporciona en el Manual de Farmacia del Estudio. A discreción del investigador y/o neurocirujano, el reservorio puede reemplazarse durante el estudio clínico.
Discusión del diseño del estudio, incluida la elección del grupo de control
Este estudio debe realizarse en pacientes con enfermedad CLN2 porque ni la implantación del dispositivo de acceso ICV ni el desarrollo potencial de autoinmunidad TPP 1, y sus consecuencias desconocidas para la salud a largo plazo, son riesgos aceptables para los voluntarios sanos. Sin embargo, estos riesgos en una población de pacientes se equilibran con la casi certeza de discapacidad grave y muerte en unos pocos años.
El diagnóstico de la enfermedad CLN2 a menudo se basa en el ensayo de la actividad enzimática, que será necesaria para la participación en este estudio. En la selección debe estar disponible un diagnóstico de enfermedad CLN2 determinado por la actividad de la enzima TPP 1 (mancha de sangre seca). Ya sea que la información del genotipo esté disponible o no, se extraerá sangre para el análisis del gen CLN2 en la visita de selección.
Debido a que la enfermedad CLN2 es mortal en la infancia, la población del estudio debe ser infantil. Debido a que el beneficio terapéutico es poco probable en la enfermedad CLN2 avanzada, dado el agotamiento extenso de las neuronas corticales, se requiere la falta de progresión extensa de la enfermedad CLN2 para la participación en el estudio, lo que resulta en una población de estudio comparable a la de un estudio de terapia génica TPP1 (Worgall, 2008, Hum.Gene Ther.). La evaluación de la seguridad también sería limitada en pacientes avanzados, que se encuentran esencialmente en estado vegetativo. El estudio se limita a los niños afectados de 1 año o más.
Se desarrolló una escala de calificación clínica, la Escala de Hamburgo, para documentar la historia natural de la enfermedad CLN2 (Steinfeld, 2002, Am.J.Med.Genet.).
Aunque se completarán los cuatro dominios de la escala de calificación de Hamburgo (Figura 12), los dominios motor y del lenguaje son los más útiles para este estudio. El lenguaje y la motricidad son los dominios más tempranos en perder la función, por lo tanto, la escala agregada CLN2 del lenguaje motor son métricas apropiadas para la eficacia. El criterio de valoración de la eficacia comparará las puntuaciones de la subescala motora y del lenguaje de los sujetos del estudio tratados con las de los pacientes no tratados adquiridos a partir de los datos de historia natural de los registros de la enfermedad CLN2 y/o los datos de los hermanos, según corresponda.
Los dos dominios restantes en la escala de calificación (Figura 12) tienen menos probabilidades de ser informativos para este estudio. Con el fin de capturar las manifestaciones de convulsiones y trastornos del movimiento de la enfermedad CLN2 con más detalle, se incorporan al protocolo dominios adaptados de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Batten (UBDRS). Los dominios UBDRS registran movimientos involuntarios y convulsiones según tipo, frecuencia y gravedad (Kwon, 2011, Neurology).
Debido a las preocupaciones prácticas (número limitado de pacientes disponibles) y éticas (neurocirugía en niños con enfermedad neurológica mortal), el diseño de este estudio no puede involucrar sujetos de control contemporáneos, emparejados, aleatorizados, ciegos o no tratados (Arkin, 2005, Hum.Gene Ther.); (Crystal, 2004, Hum.Gene Ther.). Las subescalas motoras y de lenguaje y las puntuaciones totales para la escala de enfermedad CLN2 de Hamburgo se compararán con los datos históricos de historia natural del registro en el Centro Médico Universitario de Hamburgo, Alemania y/o los datos de los hermanos, según corresponda.
EJEMPLO 5
Este ejemplo describe la selección de la población de estudio del estudio abierto de Fase 2 descrito en el Ejemplo 4.
Plan de investigación: Selección de la población de estudio
Los pacientes con progresión confirmada de la enfermedad CLN2 pueden ser elegibles para participar en este estudio. Los criterios adicionales para la participación en este estudio se detallan a continuación. Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para inscribirse en el estudio (Tabla 7):
TABLA 7
EJEMPLO 6
Este ejemplo describe la duración de la participación del sujeto para el estudio descrito en los Ejemplos 4 y 5.
La participación de los sujetos implicará la implantación quirúrgica del dispositivo ICV Access seguido de 14 a 28 días de recuperación postoperatoria y continuará durante al menos 96 semanas de tratamiento para todos los sujetos. El tratamiento continuará hasta que se completen todos los procedimientos, el sujeto retire su consentimiento e interrumpa el estudio, el investigador interrumpa el estudio o se finalice el estudio. Se realizará una visita de seguimiento de seguridad 6 meses después de la infusión final de TPP1, pero no será necesaria si el sujeto se inscribe en un estudio de extensión, registro o tiene acceso continuo a TPP1 dentro de los 6 meses posteriores a la última infusión (consulte la Sección 10.2.1 para obtener instrucciones de notificación de AE/SAE).
EJEMPLO 7
Este ejemplo describe los tratamientos administrados en el estudio descrito en los Ejemplos 4 a 6.
A todos los sujetos del estudio se les administrará TPP1 mediante infusión ICV cada dos semanas, preferiblemente por la mañana después de un ayuno mínimo de 2 horas. Cuando se utiliza una sonda de alimentación, la sonda debe apagarse 2 horas antes de la infusión. A todos los sujetos se les administrarán infusiones de TPP 1 de 300 mg, pero se permitirán reducciones de dosis a 150 mg según sea necesario por razones de seguridad.
Instrucciones para la administración
La implantación quirúrgica de un reservorio ICV se llevará a cabo antes de la administración del fármaco del estudio. El investigador evaluará la permeabilidad, la ubicación y la integridad de la piel del reservorio en cada administración del fármaco del estudio (consulte el Manual de farmacia del estudio). En cada administración, el investigador extraerá 1-2 ml de LCR en la cánula del dispositivo para verificar la permeabilidad antes de administrar el fármaco del estudio. El acceso al dispositivo se realiza utilizando una técnica estéril estricta. Se inspecciona la piel que cubre el depósito para determinar el sitio de inserción de la aguja adecuado. El sitio de inserción de la aguja debe estar intacto, sin evidencia de rotura, herida, infección o erupción. La aguja utilizada es una punta no perforada de pequeño calibre. Una vez que se ha accedido al depósito, la aguja se inmoviliza para garantizar un movimiento mínimo o un riesgo de extracción. A discreción del investigador y/o neurocirujano, el reservorio puede reemplazarse durante el estudio clínico.
A todos los sujetos del estudio se les administrará TPP1 mediante infusión ICV cada dos semanas, preferiblemente por la mañana después de un ayuno mínimo de 2 horas. Cuando se utiliza una sonda de alimentación, la sonda debe apagarse 2 horas antes de la infusión. Los procedimientos del estudio para cada visita del estudio deben preceder a la infusión del fármaco del estudio, a menos que se especifique lo contrario. La fecha, la hora, el volumen y la concentración de cada dosis del fármaco del estudio administrada a cada sujeto se registrarán en el registro de dispensación proporcionado para el estudio, así como en el CRF apropiado. El Manual de Farmacia del Estudio proporciona más instrucciones sobre la preparación y administración del fármaco del estudio.
Los sujetos serán admitidos en el hospital por cada infusión de TPP1. Para todas las infusiones, los sujetos serán monitoreados en un entorno hospitalario durante un mínimo de 24 horas desde el inicio de la infusión. Solo para la primera infusión, los sujetos también regresarán para una visita de seguimiento a la clínica 72 horas después del inicio de la infusión. Después de todas las visitas, se llamará al padre o tutor legal dentro de las 48 horas para determinar el estado de salud.
Debido a que las reacciones de hipersensibilidad pueden estar asociadas con la administración de ERT, los sujetos deben ser tratados previamente con dosis apropiadas para su edad de medicamentos antihistamínicos (y antipiréticos, si corresponde) aproximadamente 30 minutos antes de las infusiones de TPP1. Los sujetos pueden ser tratados previamente, a discreción del investigador, con medicamentos sedantes apropiados para su edad aproximadamente 30 minutos antes de la infusión de TPP1 de acuerdo con las prácticas estándar de la institución. Las evaluaciones clínicas, de desarrollo y de calidad de vida deben realizarse antes de la premedicación para infusiones.
Para la administración a 300 mg, se infundirá TPP 1 ICV a 2.5 mL/hora para administrar todo el volumen durante aproximadamente 4 ( ± 1) horas. Se debe garantizar una tasa de infusión uniforme mediante el uso de una bomba de jeringa con un intervalo de administración adecuado, precisión de la velocidad de administración y alarmas para una administración incorrecta u oclusión. Si la dosis debe suspenderse por seguridad u otras razones, puede reiniciarse a la misma tasa y completarse siempre que la dosis total se administre dentro de las 10 horas posteriores a la preparación de las jeringas de dosis.
La infusión normal será de 300 mg administrados durante 4 ( ± 1) horas. Si el sujeto experimenta un AA, el investigador puede, previa consulta con el monitor médico, reducir la dosis o la tasa de infusión para futuras infusiones. Los cambios en la infusión deben realizarse en el siguiente orden:
(I) Reducir la tasa de infusión y administrar el medicamento durante un total de 6 horas
(II) Reducir la dosis a 150 mg administrada durante el tiempo estándar de 4 ( ± 1) horas
(III) Reducir la tasa de infusión y administrar 150 mg durante un total de 6 horas
Supervisión de seguridad
Después de la colocación del dispositivo de acceso ICV, los sujetos y sus cuidadores recibirán instrucciones por escrito que proporcionarán detalles sobre los signos y síntomas de preocupación por las complicaciones del dispositivo e instrucciones sobre cuándo regresar al sitio para la evaluación del dispositivo. Los sujetos serán admitidos en el hospital por cada infusión de TPP 1. Para todas las infusiones, los sujetos serán monitoreados en un entorno hospitalario durante un mínimo de 24 horas desde el inicio de la infusión. Solo para la primera infusión, los sujetos también regresarán para una visita de seguimiento a la clínica 72 horas después del inicio de la infusión. Después de todas las visitas, se llamará al padre o tutor legal dentro de las 48 horas para determinar el estado de salud.
Para la primera infusión, los signos vitales (Ver Signos Vitales) se medirán dentro de los 30 (±5) minutos antes del inicio o reinicio de la infusión, cada 30 (±5) minutos durante la infusión, 0,5 y 1 hora (±5 minutos) después del final de la infusión, y cada 4 horas (±15 minutos) hasta el alta.
Para cada infusión posterior, los signos vitales se medirán dentro de los 30 (±5) minutos antes del inicio de la infusión, cada 60 (±5) minutos durante la infusión y 1 y 4 horas (±5 minutos) después del final de la infusión.
Los sujetos requieren un monitoreo regular de eventos adversos y ataques epilépticos por parte de personal debidamente capacitado durante toda la infusión. Si se desarrollan convulsiones epilépticas, la infusión puede interrumpirse a discreción del investigador. Debido a que pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia 0 alergia general), se requiere que el personal y el equipo debidamente capacitados para la reanimación de emergencia (incluida la epinefrina) estén disponibles cerca de la cama durante la infusión del fármaco del estudio. En caso de que se necesite tratamiento de emergencia, todos los sujetos deben tener una vía intravenosa durante la infusión.
Los síntomas de las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir fiebre, escalofríos/rigidez, síntomas cutáneos (urticaria, angioedema, erupción cutánea), síntomas respiratorios (disnea, sibilancias, estridor), síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, dolor abdominal) y/o cambios cardiovasculares (hipotensión/hipertensión). Si se desarrollan síntomas más graves, como angioedema (hinchazón de la lengua o la garganta) o estridor, se debe suspender la infusión.
Hasta la fecha no ha habido anafilaxia ni reacciones anafilactoides en estudios con TPP1. Sin embargo, en caso de sospecha de anafilaxia, se deben seguir las pautas locales. En el caso de una sospecha de reacción anafiláctica, TRE grave o TRE grave (definido como un TRE de Grado 3 o superior), se tomarán muestras de sangre dentro de 1 hora del evento para evaluar C4, triptasa sérica e IgE total; para evaluar IgE específica del fármaco, se debe tomar una muestra de sangre no antes de 8 horas después del evento (o antes de la próxima infusión).
Se realizarán evaluaciones de seguridad durante y después de cada infusión. Es posible que se requiera que los sujetos permanezcan durante un periodo de observación más largo a discreción del investigador. Si se observa un AA consistente con un TRE (Sección 7.4.1), la intervención apropiada puede incluir la interrupción de la infusión, la disminución de la velocidad de infusión o la administración de antihistamínicos, oxígeno, líquidos o esteroides. Si la infusión se reinicia después de la interrupción, la tasa inicial debe ser aproximadamente la mitad de la tasa a la que se produjo la reacción. Se proporcionan más detalles para la modificación de la infusión en el Manual de Farmacia del Estudio.
Se le indicará al padre o tutor legal que se comunique con el investigador para hablar sobre cualquier EA posterior al alta.
El uso de dispositivos de acceso ICV puede provocar infecciones, hemorragia intracerebral por el uso crónico de reservorios, fugas de reservorios y convulsiones (Karavelis, 1996, Neurosurgery) (Kronenberg, 1998, Pain). Es posible que se requiera cirugía adicional para reparar o reemplazar los dispositivos. Los pacientes serán monitoreados durante todo el estudio para detectar posibles infecciones (temperatura alta, tos, erupción cutánea, dolor de cabeza, hinchazón o drenaje en el área de la incisión) y signos de fuga o falla del reservorio de ICV (consulte el Manual de farmacia del estudio).
Debido a las consideraciones de seguridad inherentes que rodean el dispositivo implantado,
se deben hacer arreglos para que al sujeto se le retire el dispositivo de acceso ICV no más de 4 semanas después de la visita de finalización del estudio o la visita de finalización anticipada. Si el sujeto tiene la intención de continuar recibiendo TPP1 después de participar en este estudio (por ejemplo, a través de un producto comercial, uso en un registro u otro estudio TPP1), entonces no es necesario retirar el dispositivo. Después de retirar el dispositivo, los sujetos deben regresar al sitio 4 semanas (±3 días) más tarde para una visita de seguimiento de seguridad.
Método de asignación de sujetos a grupos de tratamiento
Los sujetos se inscribirán a medida que estén disponibles y sin prestar atención a ningún criterio de ingreso u otra característica del paciente.
Selección de la dosis
La dosis prevista es de 300 mg.
El nivel de dosis propuesto se derivó de los niveles de dosis utilizados en el estudio TPP 1-null dachshund (Vuillemenot, 2011, Mol.Genet.Metab). Los efectos farmacológicos, incluida la mejora funcional y la extensión de la vida, se han demostrado de manera sólida en los perros salchicha TPP 1 nulos a niveles de dosis de 4 mg y 16 mg. Dado que la actividad de TPP1 en el tejido cerebral está relacionada proximalmente con los materiales de almacenamiento lisosómico del SNC, se considera que la escala por masa cerebral es predictiva de la dosis terapéutica humana. Las dosis equivalentes en humanos se calcularon mediante escala de masa cerebral. El cerebro humano alcanza de media alrededor del 75 % de la masa adulta a los 2 años y el 100 % a los 5 años (Giedd, 1996, Cereb. Cortex). Si la masa cerebral humana adulta es de 1400 g, el intervalo para niños sanos de 2 a 7 años sería de 1050 a 1400 g. Dada la atrofia cerebral progresiva en pacientes con enfermedad CLN2, se asumió una masa media de 1000 g, produciendo un factor de escala de 20 veces basado en la masa cerebral media del perro salchicha de 50 g.
El nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) que también produjo un beneficio clínico de la enfermedad de los estudios no clínicos en Dachshund fue de 48 mg, lo que correspondería a 960 mg en humanos.
Un análisis preliminar realizado del estudio en el Ejemplo 3 demostró un perfil de riesgo-beneficio positivo en todos los niños inscritos en el estudio a 300 mg dosificados cada 2 semanas a través de un dispositivo intracerebroventricular (ICV). Además, en aquellos niños que habían recibido más de 36 semanas de dosificación de TPP1, las puntuaciones clínicas se estabilizaron, en contraste con los controles históricos no tratados emparejados en los que la disminución fue rápida y profunda en la mayoría de las coincidencias.
Selección del momento de la dosis para cada sujeto
Una vida media media en el SNC de aproximadamente 2 semanas sugiere que la dosificación quincenal puede mantener los niveles terapéuticos de TPP1 en el SNC. Las concentraciones de TPP1 en LCR permanecieron por encima de la Kuptake lisosomal durante aproximadamente 48 horas después de infusiones únicas de ICV o IT-L en especies con una dinámica de LCR similar a la humana (Vuillemenot, 2014, Toxicol. Appl. Pharmacol.), (Vuillemenot, 2011, Mol.Genet.Metab); 0190-09-071). En estas mismas especies (perro y mono), la distribución de TPP1 en el SNC fue extensa en muchas regiones del cerebro.
Selección del volumen y la tasa de infusión
Los estudios no clínicos en el perro salchicha y el mono cynomolgus utilizaron una velocidad de infusión de aproximadamente el 5 % del volumen total de LCR por hora. Se esperaba que esto representara una tasa de infusión segura que minimizara los cambios en el volumen total del LCR y la presión intracraneal. Los perros salchicha recibieron infusiones ICV a una tasa de 0,6 ml/hora durante 2-4 horas, mientras que los monos recibieron 0,88 ml/hora durante 3,6 horas. No se observaron efectos en estos estudios indicativos de problemas de seguridad debido a la tasa de infusión. En la población de pacientes con CLN2, el volumen estimado de LCR es de aproximadamente 100 mL. Para el ensayo clínico propuesto, un volumen de 10 ml infundido durante un período de 4 horas representa una velocidad de infusión del 2,5 % del volumen total de LCR por hora, que es aproximadamente la mitad de la tasa que no tuvo efectos de seguridad en los estudios no clínicos. Por lo tanto, esperamos que 10 ml infundidos durante 4 horas sean seguros en pacientes con CLN2.
Cegamiento
Este es un estudio abierto de un solo brazo. Las evaluaciones de seguridad y gravedad clínica del sitio del estudio se realizarán sin cegamiento al tratamiento y los sujetos se inscribirán a medida que sean elegibles.
Como se define en la Mapa de Imágenes, la supervisión de la evaluación de MRI será realizada por radiólogos independientes en una instalación central de imágenes. Los radiólogos intérpretes y el análisis del software estarán cegados al sujeto y al tiempo en el estudio. Toda la información de identificación del sujeto se redactará antes de evaluar los criterios de valoración.
Medicamentos previos y concomitantes
Los medicamentos (recetados, de venta libre y a base de hierbas) y los suplementos nutricionales tomados durante los 30 días anteriores al consentimiento informado se registrarán en el CRF en la selección. En cada visita posterior (o dentro de una semana de la visita de Terminación Anticipada), el cambio en cualquier medicamento (dosis, frecuencia, nuevo medicamento o cese) desde la visita anterior se registrará en el CRF.
Cualquier medicamento concomitante añadido o descontinuado durante el estudio debe registrarse en el CRF (o dentro de una semana de la visita de Terminación Anticipada).
Los sujetos pueden estar tomando anticonvulsivos y medicamentos para el mioclono, el temblor, la agitación y el dolor. Se pedirá a los investigadores que mantengan estos regímenes constantes durante todo el estudio, a menos que se requieran cambios debido a la falta de eficacia o toxicidad.
Cumplimiento del tratamiento
El fármaco del estudio será administrado a los sujetos en el centro del estudio por un profesional calificado. La fecha, la hora, el volumen y la concentración de cada dosis deben registrarse en el registro de dispensación, así como en el CRF apropiado. En el caso de que se omita o no se complete una dosis del tratamiento del estudio, el investigador debe registrar el motivo y cualquier otra información pertinente en el CRD, según corresponda.Restricciones dietéticas u otras restricciones del protocolo
No hay restricciones dietéticas o de otro protocolo para este estudio. Los sujetos que requieran un tubo de PEG (gastrostomía endoscópica percutánea) como estándar de atención durante el transcurso del estudio podrán continuar en el estudio. Cuando se utiliza una sonda de alimentación, la sonda debe apagarse 2 horas antes de la infusión.
EJEMPLO 8
Este ejemplo describe las variables de eficacia y seguridad del estudio de los Ejemplos 4-7.
Variables de eficacia
Aunque este estudio está diseñado principalmente para evaluar la seguridad y la tolerabilidad, la eficacia se medirá utilizando la escala de calificación clínica del lenguaje motor CLN2. El total de la escala CLN2 de 0 a 12 puntos de Hamburgo y las medidas de IRM de la progresión de la enfermedad se recopilarán como criterios de valoración secundarios. Otras medidas exploratorias de eficacia incluirán el estado de desarrollo, la frecuencia de las convulsiones, los movimientos involuntarios, la anatomía retiniana y las métricas de calidad de vida.
Escala de valoración clínica CLN2
La gravedad de la enfermedad se evaluará mediante la escala de calificación clínica CLN2 (Steinfeld, 2002, Am.J. Med. Genet.); (Worgall, 2008, Hum.Gene Ther.). Esta escala consta de cuatro dominios con validez de contenido intrínseca. Dentro de cada dominio, se asigna una puntuación de 0 a 3 y las puntuaciones generales se calculan sumando las cuatro puntuaciones de dominio para una puntuación final de 0 (con discapacidad grave) a 12 (normal).
Dado que los dominios motor y del lenguaje son los más relevantes para la progresión de la enfermedad CLN2 (Sección 9.2), se utilizarán para evaluar la eficacia (Apéndice 1).
Los evaluadores serán identificados como profesionales calificados, que han sido capacitados en las definiciones e implementación de la escala de clasificación de enfermedades CLN2. Se requerirá que todos los evaluadores de todos los centros aprueben una sesión de capacitación diseñada para estandarizar las definiciones y escalar los puntos de anclaje en todo el estudio, antes de que se realicen las calificaciones del estudio. Siempre que sea posible, un solo evaluador debe evaluar a cada paciente inscrito durante la duración del tratamiento. Además, las calificaciones de los pacientes deben realizarse al mismo tiempo en la visita del estudio, preferiblemente por la mañana antes de que se realicen los procedimientos y/o la infusión. Las evaluaciones de la escala CLN2 deben realizarse antes de los pretratamientos para la infusión de TPP 1.
Escala de Desarrollo de Denver II
El Denver II es una revisión y actualización de la Prueba de Evaluación del Desarrollo de Denver.
Ambas pruebas fueron diseñadas para monitorear el desarrollo de bebés y niños en edad preescolar. Las pruebas cubren cuatro funciones generales: social personal (como sonreír), motricidad fina adaptativa (como agarrar y dibujar), lenguaje (como combinar palabras) y motricidad gruesa (como caminar). Las edades cubiertas por las pruebas van desde el nacimiento hasta los 6 años.
Inventario de Movimiento Involuntario de la Escala de Clasificación de la Enfermedad de Batten Unificada Modificada
El inventario de movimientos involuntarios modificado de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Batten (mUBDRS) es una escala de calificación que mide el tipo, la frecuencia y la gravedad de los movimientos involuntarios comunes asociados con la enfermedad CLN2, como el mioclono y la distonía.
Imágenes por resonancia magnética
Todos los datos de imagen se adquirirán en una plataforma de resonancia magnética de 1,5 Tesla. Las resonancias magnéticas del estudio incluirán localizador, sagital ponderado en T1 3D, eco de gradiente ponderado en T2, adquisiciones axiales ponderadas por difusión y axiales FLAIR, como se especifica en el Mapa de imágenes. El tiempo total del escáner es inferior a 60 minutos y se espera que se logre en la mayoría de los sujetos con sedación. El análisis volumétrico de las imágenes se realizará estimando tanto el volumen de materia gris cortical total como la proporción del LCR craneal.
Todos los pacientes se someterán a una resonancia magnética sin contraste antes de la implantación del dispositivo de acceso ICV, para garantizar una planificación y colocación adecuadas. No se realizarán evaluaciones del estudio asociadas con una resonancia magnética en el momento de esta resonancia magnética, y cualquier lectura tomada durante esta resonancia magnética no se incluirá en el análisis de los datos del estudio.
También se debe realizar una resonancia magnética cada vez que el investigador sospeche una infección o una disfunción de la derivación. En este caso, de acuerdo con el Mapa de Imágenes, la resonancia magnética debe ser con o sin contraste intravenoso con al menos aspectos axiales y sagitales ponderados en T1. Para la sospecha de meningitis, se debe realizar una resonancia magnética del cerebro con y sin contraste, de acuerdo con el Manual de imágenes.
Tomografía de coherencia óptica
La tomografía de coherencia óptica (OCT) es una prueba de imagen no invasiva que utiliza ondas de luz para tomar imágenes transversales de las capas de la retina con el fin de medir su grosor. Estas mediciones pueden ayudar en la detección temprana y el tratamiento de enfermedades de la retina. LA OCT se realizará localmente y debe preceder a las infusiones.
Inventario de incautaciones de la Escala de clasificación de enfermedad de Batten unificada modificadaEl Inventario de convulsiones mUBDRS mide el tipo y la frecuencia de las convulsiones en pacientes con CLN2 en el intervalo de 3 meses anterior. El inventario se completa con la ayuda del cuidador/miembro de la familia en el período entre las visitas del estudio.
PedsQL
Las Escalas Básicas Genéricas PedsQLTM están diseñadas para medir la Calidad de Vida en niños y adolescentes. Las evaluaciones son breves, prácticas y apropiadas para el desarrollo. El instrumento responde al cambio clínico a lo largo del tiempo (Msall, 2005, Ment.Retard.Dev Disabil.Res Rev). Los cuatro informes de los padres cubren las edades de 1-12 meses, 13-24 meses, 2-4 años y 5-7 años, e incluyen preguntas sobre el funcionamiento físico, emocional y social, con el funcionamiento de la escuela cuando corresponda. Los pacientes que tengan más de 7 años durante el estudio ya no serán evaluados con esta herramienta.
EQ-5D-5L
El instrumento EQ-5D-5L es un cuestionario autoinformado diseñado para medir el estado general de salud (The EuroQol Group, 1990, Health Policy), (Brooks, 1996, Health Policy). El EQ-5D-5L se compone de 2 partes: un sistema descriptivo que evalúa 5 niveles de problemas percibidos (movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión) en 5 dimensiones y la evaluación de la escala analógica visual EQ (EQ vas) para la salud general.
Cuestionario de calidad de vida específico de CLN2
El cuestionario de calidad de vida específico de CLN2 es un complemento específico de la enfermedad para PedsQL que utiliza el mismo formato y cuantificación. El cuestionario es un instrumento novedoso que se diseñó en colaboración con la familia del paciente y los grupos de defensa para capturar la atención elemental y los problemas de calidad de vida en la enfermedad CLN2 infantil tardía.
Cuestionario de calidad de vida para bebés y niños pequeños
El Cuestionario de calidad de vida para bebés y niños pequeños (ITQOL) es para evaluar los niveles de salud y bienestar en niños de entre 2 meses y 5 años. Esta herramienta pide a los padres de niños en edad preescolar que reflexionen sobre los dominios físicos y psicosociales, como el desarrollo, el dolor, los estados de ánimo y el impacto de la salud infantil en los padres.
Inmunogenicidad
Las pruebas de inmunogenicidad se realizarán en un laboratorio central utilizando ensayos de inmunogenicidad validados en muestras de suero y LCR. Se recogerán muestras de sangre (suero) para la prueba de TAb y muestras de LCR para la prueba de TAb y NAb antes de la primera infusión (línea de base o semana 1 antes de la infusión), cada 12 semanas a partir de entonces y en el seguimiento de seguridad (o dentro de una semana de la visita de terminación temprana). La recolección debe preceder a la infusión. El NAb se probará en el LCR al inicio del estudio y solo se probará en los puntos de tiempo posteriores cuando el TAb sea positivo en el LCR.
Las muestras de referencia se utilizarán para obtener un total de referencia y los niveles de IgE específicos del fármaco en caso de reacciones de hipersensibilidad posteriores que requieran un trabajo de laboratorio adicional. Hasta la fecha no ha habido anafilaxia ni reacciones anafilactoides en estudios con TPP1. Sin embargo, en el caso de una sospecha de reacción anafiláctica, evento de hipersensibilidad grave o hipersensibilidad grave (definida como un evento de hipersensibilidad de Grado 3 o superior), se tomarán muestras de sangre dentro de 1 hora del evento para evaluar C4, triptasa sérica e IgE total; para evaluar IgE específica del fármaco, se tomará una muestra de sangre no antes de 8 horas después del evento (o antes de la siguiente infusión).
Evaluación de laboratorio clínico
Se tomarán muestras de sangre y orina para las evaluaciones de laboratorio clínico de rutina (análisis de sangre, hematología, análisis de orina) y se analizarán de forma centralizada. La recolección debe preceder a la infusión. Cualquier resultado anormal de la prueba determinado clínicamente significativo por el investigador debe repetirse hasta que se determine su causa, el valor vuelva a la línea de base o dentro de los límites normales, o el investigador determine que el valor anormal ya no era clínicamente significativo.
Todas las páginas de laboratorio clínico anormales deben ser iniciales y fechadas por un investigador, junto con un comentario sobre la importancia clínica. Cada resultado de laboratorio clínicamente significativo debe registrarse como historia clínica en la selección y como AE posteriormente.
Si se conoce, el diagnóstico asociado con una anomalía en los resultados de laboratorio clínico considerados clínicamente significativos por el investigador debe registrarse en el CRF de AE.
A continuación se muestra una tabla de pruebas de laboratorio clínico que se llevarán a cabo como se describe en la presente (Tabla 8):
TABLA 8
Vigilancia del líquido cefalorraquídeo
Las muestras de LCR de laboratorio clínico estándar para la vigilancia de rutina (recuento de células con diferencial, proteína y glucosa) se recolectarán dentro de los 30 (±5) minutos antes de cada infusión. Se recogerá un pequeño volumen de LCR del reservorio de VCI y se analizará localmente. La recolección debe preceder a la infusión del fármaco del estudio.
Biomarcadores
Se recogerán muestras de plasma y LCR para analizar biomarcadores moleculares/bioquímicos putativos. La recolección debe preceder a la infusión del fármaco del estudio. Las muestras se analizarán de forma centralizada.
Otras evaluaciones de laboratorio
A los sujetos que experimentan un SAE posiblemente relacionado con TPP1 u otro AE de interés se les pueden extraer muestras de sangre adicionales para evaluar la inmunogenicidad o los parámetros de seguridad.
Signos vitales, exámenes físicos y otras observaciones
Signos vitales
Para la primera infusión, los signos vitales (PAS, Pad, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura) se medirán dentro de los 30 (±5) minutos antes del inicio o reinicio de la infusión, cada 30 (±5) minutos durante la infusión, 0,5 y 1 hora (±5 minutos) después del final de la infusión, y cada 4 horas (±15 minutos) hasta el alta. Para cada infusión posterior, los signos vitales se medirán dentro de los 30 (±5) minutos antes del inicio de la infusión, cada 60 (±5) minutos durante la infusión y 1 y 4 horas (±5 minutos) después del final de la infusión.Examen físico
Un examen físico completo incluirá la apariencia general (cabeza, ojos, oídos, nariz y garganta), el peso y la altura cardiovascular, dermatológica, linfática, respiratoria, gastrointestinal, genitourinaria, musculoesquelética y corporal. Un breve examen físico incluirá evaluaciones generales de apariencia, cardiovasculares, respiratorias, neurológicas y gastrointestinales.
El uso de un dispositivo de reservorio ICV para la administración de fármacos intracerebroventriculares requiere que los pacientes sean monitoreados durante todo el estudio para detectar posibles infecciones (temperatura alta, tos, erupción cutánea, dolor de cabeza, cambios en el estado mental, hinchazón o drenaje en el área de la incisión) y signos de fuga o falla del reservorio ICV (hinchazón de la piel alrededor del sitio del reservorio, dificultad con la extracción de LCR, eritema del cuero cabelludo, abultamiento del dispositivo de reservorio o extravasación de líquido en la infusión).
El investigador evaluará la permeabilidad, la ubicación y la integridad de la piel del reservorio en cada administración del fármaco del estudio. El investigador comprobará si hay edema del cuero cabelludo, eritema o rotura de la piel en el sitio del reservorio antes de la infusión. La permeabilidad se evaluará durante el muestreo previo a la infusión y nuevamente en el momento de la infusión. La dificultad para obtener el volumen requerido de LCR necesario para las muestras previas a la infusión o los signos de fuga del reservorio ICV (hinchazón de la piel alrededor del sitio del reservorio, eritema del cuero cabelludo, abultamiento del dispositivo del reservorio o extravasación de líquido) provocará una evaluación adicional del reservorio para detectar fallas antes de continuar con la infusión. Es posible que se requiera una consulta quirúrgica adicional, incluida la cirugía, para reparar o reemplazar el dispositivo.
Las anomalías clínicamente significativas se registrarán en el historial médico en la selección o como AE a partir de entonces.
Exploración neurológica
Un examen neurológico completo incluirá el nivel de conciencia, el habla, el lenguaje, los nervios craneales, la fuerza motora, el tono motor, los movimientos anormales, los reflejos, la sensación de las extremidades superiores, las sensaciones de las extremidades inferiores, la marcha, Romberg, el nistagmo y la coordinación.
Electrocardiograma
Un ECG estándar de 12 derivaciones, que incluye frecuencia cardíaca, ritmo, intervalos, eje, defectos de conducción y anomalías anatómicas. El ECG se realizará dentro de los 15 (±5) minutos posteriores al final de la infusión.
Si se observa una anomalía clínicamente significativa, el investigador o la persona designada evaluará si la inscripción o continuación del estudio es apropiada; se registrará una anomalía clínicamente significativa en Historial médico durante la selección y como un AE a partir de entonces.
Electroencefalograma
Se registrará un EEG estándar de vigilia. Si se observa una anomalía clínicamente significativa, el investigador o la persona designada evaluará si la inscripción o continuación del estudio es apropiada; se registrará una anomalía clínicamente significativa en Historial médico durante la selección.
Pruebas de embarazo
En la selección y en cualquier momento durante el estudio, a una mujer que el investigador considere en edad fértil (según lo definido por el inicio de la menstruación) se le realizará una prueba de embarazo en orina; se realizarán pruebas de orina adicionales siempre que el embarazo esté en cuestión. Se realizará una prueba de embarazo en suero si el resultado de la prueba de orina es positivo o equívoco.
EJEMPLO 9
Este ejemplo describe los procedimientos de estudio del estudio de los Ejemplos 4-8.
Después de que se haya explicado la naturaleza del estudio, se debe obtener el consentimiento informado por escrito del padre o tutor legal autorizado antes de cualquier procedimiento relacionado con la investigación. Dentro de los 21 días posteriores al ingreso hospitalario para implantar el dispositivo de acceso ICV, se realizarán los siguientes procedimientos:
Consentimiento informado
Confirmar el diagnóstico de la enfermedad CLN2 determinada por la actividad de la enzima TPP 1 (mancha de sangre seca)
Sangre para análisis del genCLN2
Escala de clasificación de la enfermedad CLN2 de Hamburgo (Figura 12) con grabación en vídeo Verificar los criterios de ingreso al estudio
Resonancia magnética craneal
Examen físico completo, incluidos los antecedentes médicos
Cuestionario de calidad de vida específico de CLN2
Pruebas de embarazo (en mujeres en edad fértil)
Después del consentimiento informado, la evaluación de los AAG relacionados con las intervenciones impuestas por el protocolo y el historial de convulsiones
Medicamentos concomitantes
Visita quirúrgica
Los candidatos elegibles para el estudio serán admitidos en el hospital para la implantación quirúrgica de un dispositivo de acceso ICV en el ventrículo lateral derecho. Se realizará una resonancia magnética antes de la cirugía para garantizar la planificación y colocación adecuadas del dispositivo de acceso ICV. Como mínimo, los sujetos serán observados en un entorno de enfermería intensiva durante 48 horas después de la operación. También se realizarán los siguientes procedimientos:
Evaluación de AE, incluido el historial de convulsiones en curso
Medicación concomitante
Después de la colocación del dispositivo de acceso ICV, los sujetos y sus cuidadores recibirán instrucciones por escrito que proporcionarán detalles sobre los signos y síntomas de preocupación por las complicaciones del dispositivo e instrucciones sobre cuándo regresar al sitio para la evaluación del dispositivo. Se realizará una llamada telefónica de seguimiento adicional dentro de las 48 horas posteriores al alta hospitalaria.
Visita inicial y primera infusión
Visita inicial
Los siguientes valoresinicialesse registrarán dentro de los 2 días anteriores a la primera infusión (que se producirá al menos 14 días después de la cirugía y no más de 28 días después de la cirugía):
Escala de clasificación de la enfermedad CLN2 de Hamburgo (Apéndice 1) con grabación en vídeo ECG (12 derivaciones) (frecuencia cardíaca, ritmo, intervalos, eje, defectos de conducción y anomalías anatómicas)
EEG (estándar despierto)
Resonancia magnética craneal
LCR (TAb y NAb en todos los sujetos) y suero (TAb e IgE específica del fármaco en todos los sujetos) para inmunogenicidad
Examen físico completo
Exploración neurológica
Pruebas de laboratorio clínico (hematología, química sanguínea y análisis de orina)
Escala de clasificación de enfermedad de Batten unificada modificada Escala de movimiento involuntario (mUBDRS-Movimiento)
Inventario de convulsiones de la Escala de clasificación de enfermedad de Batten unificada modificada (mUBDRS-Convulsiones)
Tomografía de coherencia óptica
Cuestionario de calidad de vida de bebé a niño
PedsQL
E Q -5 D -5 L
Escala de Desarrollo Denver II
Cuestionario de calidad de vida específico de CLN2
Evaluaciones oftalmológicas
Evaluación de AE, incluido el historial de convulsiones en curso
Medicamentos concomitantes
Primera infusión
En general, para todas las infusiones, las evaluaciones de la función y la calidad de vida deben completarse antes de la resonancia magnética y la toma de muestras de sangre; se pueden recolectar muestras de sangre cuando los sujetos están sedados para la resonancia magnética.
Primera infusión - Día 1
El día 1 de la primera infusión se realizarán los siguientes procedimientos:
Vigilancia del LCR (recuento de células, proteínas, glucosa)
Patencia/infección del dispositivo
Infusión del fármaco del estudio
LCR y plasma para biomarcadores
Signos vitales dentro de los 30 (±5) minutos antes del inicio de la infusión, cada 30 (±5) minutos durante la infusión, 0,5 y 1 hora (±5) después del final de la infusión y cada 4 horas (±15 minutos) hasta el alta Examen físico breve
Evaluación de AE (el investigador puede recolectar muestras de sangre adicionales para pruebas de seguridad o inmunogenicidad para cualquier AE de preocupación) e historial de convulsiones en curso Evaluación concomitante de la medicación
Monitoreo posterior a la infusión en un entorno hospitalario durante un mínimo de 24 horasPrimera infusión - Días 2-6
Los siguientes procedimientos se realizarán en los días 2-6 después de la primera infusión:
Signos vitales (día 2) (cada 4 horas hasta 20 horas después de finalizar la infusión)
Pruebas de laboratorio clínico (hematología, química sanguínea y análisis de orina) (Día 2) Vigilancia del LCR (recuento de células, proteínas, glucosa) (Día 6)
Examen físico breve (día 6)
Permeabilidad/infección del dispositivo (día 6)
Evaluación de AE (el investigador puede recolectar muestras de sangre adicionales para pruebas de seguridad o inmunogenicidad para cualquier AE de preocupación) (cada día) e historial de convulsiones en curso
Evaluación concomitante de la medicación (cada día)
Después del alta hospitalaria de la primera infusión, se realizará una llamada telefónica de seguimiento al padre/tutor dentro de las 48 horas.
Cada 2 semanas
Las siguientes evaluaciones y procedimientos deben realizarse cada 2 semanas durante el estudio. Todas las visitas del estudio deben realizarse cada 2 semanas a partir de la fecha de la primera infusión (±3 días). Todas las evaluaciones y procedimientos deben completarse antes de la infusión del fármaco del estudio, a menos que se especifique lo contrario. En general, las evaluaciones de la función y la calidad de vida deben completarse antes de la resonancia magnética y la toma de muestras de sangre; las muestras de sangre pueden recogerse cuando los sujetos están sedados para la resonancia magnética.
Para todas las visitas, si no se observan problemas de seguridad, se puede dar de alta a un sujeto después de 24 horas si está médicamente estable. Se realizará una llamada telefónica de seguimiento al padre o tutor legal ~48 horas después del alta para determinar el estado de salud.
Examen físico breve
Vigilancia del LCR (recuento de células con diferencial, proteínas, glucosa)
Evaluación de la permeabilidad/infección del dispositivo
Administración del fármaco del estudio
Signos vitales dentro de los 30 (±5) minutos antes del inicio de la infusión, cada 60 (±5) minutos durante la infusión, 1 y 4 horas (±5 minutos) después del final de la infusión
Evaluación de AE (el investigador puede recolectar muestras de sangre adicionales para pruebas de seguridad o inmunogenicidad para cualquier AE de preocupación) e historial de convulsiones en curso Evaluación concomitante de la medicación
Llamada telefónica al padre/tutor dentro de las 48 horas posteriores a la visita
Cada 4 semanas
Las siguientes evaluaciones y procedimientos deben realizarse cada 4 semanas durante el estudio. Cuando corresponda, se pueden tomar muestras de sangre durante la sedación para IRM.
Pruebas clínicas de laboratorio de rutina (hematología, química sanguínea y análisis de orina)
Cada 12 semanas
Las siguientes evaluaciones y procedimientos deben realizarse cada 12 semanas durante el estudio. Todas las evaluaciones y procedimientos deben completarse antes de la infusión del fármaco del estudio, a menos que se especifique lo contrario. En general, las evaluaciones de la función y la calidad de vida deben completarse antes de la resonancia magnética y la toma de muestras de sangre; las muestras de sangre pueden recogerse cuando los sujetos están sedados para la resonancia magnética.
Escala de clasificación de la enfermedad CLN2 de Hamburgo (Figura 12) grabada en vídeo Exploración neurológica
Muestreo de LCR y suero para inmunogenicidad
mUBDRS-Movimiento
mUBDRS-Convulsión
Tomografía de coherencia óptica
Cuestionario de calidad de vida entre bebés y niños pequeños
PedsQL
Escala de desarrollo Denver II
Cuestionario de calidad de vida específico de CLN2
EQ-5D-5L
Cada 24 semanas
Las siguientes evaluaciones y procedimientos deben realizarse cada 24 semanas durante el estudio:
ECG (12 derivaciones) (frecuencia cardíaca, ritmo, intervalos, eje, defectos de conducción y anomalías anatómicas) dentro de los 15 (±5) minutos posteriores al final de la infusión
EEG (estándar despierto)
Resonancia magnética craneal
LCR y plasma para ensayos de biomarcadores
Examen físico completo
Cada 48 semanas
Las siguientes evaluaciones y procedimientos deben realizarse cada 48 semanas durante el estudio:
Evaluaciones oftalmológicas
Visita de finalización del estudio o finalización anticipada
Al finalizar el estudio o al finalizarlo anticipadamente, los sujetos regresarán al centro del estudio en un plazo de 3 días. Se completarán los siguientes procedimientos:
Escala de clasificación de la enfermedad CLN2 de Hamburgo (Apéndice 1) grabada en vídeo
ECG (12 derivaciones) (frecuencia cardíaca, ritmo, intervalos, eje, defectos de conducción y anomalías anatómicas) [en caso de infusión, dentro de los 15 (±5) minutos posteriores al final de la infusión] Resonancia magnética craneal
Vigilancia del LCR (recuento de células, proteínas, glucosa)
LCR y plasma para ensayos de biomarcadores
Muestreo de LCR y suero para inmunogenicidad
Signos vitales (SBP, DBP, frecuencia cardíaca, temperatura corporal oral y frecuencia respiratoria) Examen físico completo
Exploración neurológica
Pruebas clínicas de laboratorio de rutina (hematología, química sanguínea y análisis de orina) Escala de desarrollo Denver II
Cuestionario de calidad de vida específico de CLN2
Evaluaciones oftalmológicas
Evaluación de AE (el investigador puede recolectar muestras de sangre adicionales para pruebas de seguridad o inmunogenicidad para cualquier AE de preocupación) e historial de convulsiones en curso Evaluación concomitante de la medicación
Después de la Visita de finalización del estudio o la Visita de finalización anticipada, los sujetos que no continuarán recibiendo TPP1 en otro entorno (por ejemplo, uso comercial, participación en un registro, participación en otro estudio clínico TPP1, etc.) deben retirar su dispositivo de acceso ICV. La extracción del dispositivo no debe ocurrir más de 4 semanas después de la visita de finalización del estudio o ETV.
Seguimiento del dispositivo y la seguridad
Los sujetos regresarán al sitio del estudio 4 semanas (±3 días) después de retirar el dispositivo de acceso ICV, cuando se completen los siguientes procedimientos:
Signos vitales (SBP, DBP, frecuencia cardíaca, temperatura corporal oral y frecuencia respiratoria) Examen físico breve (incluido un examen detallado del sitio del dispositivo anterior para verificar si hay signos de infección, etc.)
Muestreo de suero para inmunogenicidad
Exploración neurológica
Pruebas clínicas de laboratorio de rutina (hematología, química sanguínea y análisis de orina) Evaluación de AE (el investigador puede recolectar muestras de sangre adicionales para pruebas de seguridad o inmunogenicidad para cualquier AE de interés)
Evaluación concomitante de la medicación
La visita de seguimiento de seguridad del dispositivo de 4 semanas no se aplicará a los sujetos que no se sometan a la extracción del dispositivo porque continuarán recibiendo TPP 1 en otro entorno (por ejemplo, uso comercial, participación en un registro, participación en otro estudio clínico de TPP 1, etc.).
Seguimiento de seguridad
La visita de seguimiento de seguridad no es necesaria si un sujeto se inscribe en un estudio o registro de extensión o si continúa teniendo acceso al TPP 1 dentro de los 6 meses posteriores a la infusión final. Si es necesario, los sujetos regresarán al centro del estudio 6 meses después del último tratamiento del estudio, cuando se completen los siguientes procedimientos:
ECG (12 derivaciones) (frecuencia cardíaca, ritmo, intervalos, eje, defectos de conducción y anomalías anatómicas) [si se infunde, dentro de los 15 (±5) minutos posteriores al final de la infusión] Muestreo de suero para inmunogenicidad
Signos vitales (SBP, DBP, frecuencia cardíaca, temperatura corporal oral y frecuencia respiratoria) Examen físico completo
Pruebas clínicas de laboratorio de rutina (hematología, química sanguínea y análisis de orina) Evaluación de AE (el investigador puede recolectar muestras de sangre adicionales para seguridad o
pruebas de inmunogenicidad para cualquier AE de preocupación) y el historial de convulsiones en curso
Evaluación concomitante de la medicación
Finalización del estudio
El estudio finalizará después de que el último sujeto complete la última visita de seguimiento de seguridad. BioMarin se reserva el derecho de interrumpir el estudio en cualquier momento por razones clínicas o administrativas y de interrumpir la participación de un investigador o centro individual por razones clínicas o administrativas, que incluyen, entre otras, una inscripción deficiente o el incumplimiento de los procedimientos del protocolo o GCP. Además, el estudio puede darse por terminado si, en opinión de BioMarin, la seguridad de los sujetos del estudio puede verse comprometida.
EJEMPLO 10
Este ejemplo describe los resultados, las modificaciones y la discusión del estudio descrito en los Ejemplos 4-9.
Desarrollo de productos farmacéuticos y soluciones de enjuague, componentes y formulacionesEl producto farmacéutico del estudio descrito en los Ejemplos 4-9 es una formulación inyectable liofilizada que contenía cerliponasa alfa 150 mg por 5 mL de solución en un solo vial de vidrio de 10 mL. El medicamento contiene los siguientes excipientes: hidrogenofosfato de disodio pentahidratado, fosfato monosódico monohidratado, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio hidratado y agua para inyección. Se suministra una solución de enjuague con el fin de administrar completamente el medicamento que permanece en la línea de administración para mantener la permeabilidad de la línea después de la administración intracerebroventricular del medicamento. La composición de la solución de enjuague es la misma que la del medicamento, excepto que la solución de enjuague no contiene el principio activo y se suministra en forma de 5 ml de solución en un solo vial de vidrio de 10 ml.
Mecanismo de acción de la cerliponasa alfa
La cerliponasa alfa es un precursor de hTPP1 recombinante que consiste en 544 aminoácidos. La secuencia de aminoácidos es idéntica a la del precursor de hTPP1in vivo.Los oligosacáridos unidos a N, como las cadenas de azúcar con alto contenido de manosa bisfosforiladas, se unen a los residuos de ácido aspártico (Asn191, Asn203, Asn267, Asn294 y Asn424) de cinco perfiles de oligosacáridos unidos a N y se captan en la célula objetivo o lisosoma por CI-M6PR a través de estos oligosacáridos (J Biol Chem 2001; 276: 2249-55). Después de eso, el fragmento de propéptido se escinde mediante proteasasin vivoen un entorno ácido, produciendo las enzimas activas (por ejemplo, J Biol Chem 2004; 279, 31058-67; J Bio Chem 2009; 284: 3985-97), y escinde tripéptidos de los polipéptidos que se acumulan en el lisosoma, evitando un aumento en los materiales de almacenamiento y, por lo tanto, previniendo la progresión de la enfermedad CLN2.
Farmacocinética
En este estudio, Brineura a pacientes no japoneses con CLN2 (tamaño de la muestra objetivo: 5), se administró Brineura a los pacientes. La siguiente tabla (Tabla 9) muestra los parámetros farmacocinéticos del LCR y del plasma en los pacientes individuales que recibieron dosis intracerebroventriculares de 200 o 300 mg.
TABLA 9
Discusión de este estudio
Los criterios de inclusión clave en este estudio fueron una disminución en la actividad de la enzima TPP1 en función de un análisis de sangre, la edad de 1 año o más con un hermano inscrito en el estudio del Ejemplo 3, una puntuación total en las subescalas motora y del lenguaje de 3 a 6 puntos,19 y ningún tratamiento previo con una terapia de células madre, terapia génica o terapia de suplementación enzimática.
Este estudio consistió en un período de recuperación postoperatoria de 14 a 28 días después del procedimiento para implantar el dispositivo para administración intracerebroventricular y un período de tratamiento con el fármaco del estudio de 96 semanas.
La dosis y la administración fueron dosis intracerebroventriculares de 300 mg de TPP1 (Brineura) una vez cada 2 semanas durante aproximadamente 4 horas (tasa de infusión: 2,5 mL/h). El periodo de tratamiento fue de 96 semanas.20
Además, el protocolo del estudio se revisó más tarde después del corte de datos para que la participación en el estudio ya no se limitara a los hermanos de pacientes CLN2 inscritos en el estudio del Ejemplo 3. La edad elegible para participar en el estudio se cambió al nacimiento a < 18 años, y la dosis y administración para pacientes menores de 2 años se cambió a lo siguiente: para pacientes con edad de nacimiento a < 0,5 años, 100 mg; para pacientes con edad > 0,5 años y < 1 año, 150 mg; y, para pacientes con edad > 1 año
19 Este estudio (o parte del mismo) se realizó en Alemania y EE. UU.
20 La duración de la exposición (media ± DE) hasta la fecha de corte de datos (mes) fue de 30,5 ± 11,30 semanas.
y < 2 años, 200 mg para las primeras 4 dosis, y luego 300 mg una vez cada 2 semanas a partir de entonces. Todas las dosis se administraron por vía intracerebroventricular a una tasa de infusión de 2,5 ml/h.
Cuatro pacientes tratados (edad basal: 2 a 5 años) se incluyeron tanto en el conjunto de análisis de seguridad como en el conjunto de análisis de eficacia. Para la eficacia, la Tabla 10 muestra las puntuaciones de la subescala motora y del lenguaje de referencia, así como el total de las mismas (la puntuación ML), de la escala de calificación clínica CLN221, así como los cambios en la misma desde el inicio hasta el último punto de tiempo de evaluación. No se encontraron disminuciones desde el inicio en ninguna de las escalas de calificación clínica; todas se mantuvieron sin cambios.
TABLA 10
En lo que respecta a la seguridad, se informaron AE 22 en los 4 pacientes (infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto respiratorio superior, malestar, convulsiones, convulsiones parciales, convulsiones parciales, estreñimiento y dolor abdominal; pirexia, trastorno del sueño y pirexia; influenza, pirexia y gastroenteritis; y vómitos, hipersensibilidad, ataques de caída, bronquitis, convulsiones tónico-clónicas generalizadas, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto respiratorio superior, convulsiones tónico-clónicas generalizadas, convulsiones tónico-clónicas generalizadas y gastroenteritis). De estos eventos, 3 (pirexia en 2 pacientes e hipersensibilidad en 1 paciente) se consideraron ADR.
21 Las evaluaciones de la escala de calificación clínica CLN2 se realizaron cada 12 semanas.
No se informó de muertes. Se informaron AE graves en 3 pacientes (pirexia en 2 pacientes e hipersensibilidad en 1 paciente), y todos estos eventos se consideraron ADR. No se informaron AE que condujeran a la interrupción del tratamiento.
Los 4 pacientes dieron positivo para anticuerpos anti-cerliponasa alfa en suero a las 13 semanas después del inicio del tratamiento. No se detectaron anticuerpos anti-cerliponasa alfa en el LCR en ninguno de los pacientes a las 37 semanas después del inicio del tratamiento.
No se informaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales ni hallazgos de ECG de 12 derivaciones.
Eficacia
En lo que respecta a la eficacia de Brineura en pacientes CLN2 menores de 3 años de edad, en este estudio, después del corte de datos, se revisó el protocolo del estudio para hacer que la población de estudio elegible fuera pacientes con edad desde el nacimiento hasta < 18 años. Según los datos más recientes obtenidos, se han administrado27 Brineura a 11 pacientes, de los cuales 5 eran menores de 3 años (3 tenían 2 años y 2 tenían 1 año). La Tabla 11 muestra las puntuaciones de ML por edad al inicio del estudio. Desde el inicio hasta el último punto de tiempo de evaluación, las puntuaciones de ML no cambiaron en 8 pacientes (4 pacientes mantuvieron puntuaciones de 6 puntos, 3 pacientes mantuvieron puntuaciones de 4 puntos y 1 paciente mantuvo una puntuación de 2 puntos), las puntuaciones mejoraron en 2 pacientes (la puntuación de 1 paciente mejoró de 5 puntos a 6 puntos y la puntuación de 1 paciente mejoró de 1 punto a 2 puntos), y la puntuación disminuyó en 1 punto en 1 paciente (la puntuación del paciente disminuyó de 4 puntos a 3 puntos). De los 3 pacientes que tenían 2 años, 2 pacientes mantuvieron puntuaciones de ML de 6 puntos, y la puntuación del otro paciente mejoró en 1 punto (de 5 puntos a 6 puntos). Ambos pacientes menores de 2 años mantuvieron puntuaciones de ML de 6 puntos.
TABLA 11.
27 La duración de la exposición (media ± DE) hasta las fechas recientes fue de 67,2 ± 32,48 semanas. La duración de la exposición en pacientes con edad < 2 años y en pacientes con edad > 2 años fue de 43,2 ± 0,91 semanas y 72,6 ± 33,80 semanas, respectivamente.
a) Ambos pacientes que tenían menos de 2 años de edad tenían 1 año de edad al inicio del estudio.
b) Estos datos incluyen la puntuación de EM del paciente con autismo que se describió en la Tabla 29, a).
En cuanto a la eficacia en pacientes menores de 3 años, los resultados confirmaron que no hubo empeoramiento de los síntomas durante el tratamiento con Brineura.
A la luz de lo anterior, se cree que se puede esperar que el uso de Brineura sea eficaz para prevenir la progresión de la enfermedad en CLN2 en pacientes más jóvenes.
Seguridad y eventos adversos graves
En cuanto a la seguridad en pacientes CLN2 de <3 años de edad: En este estudio, con base en los últimos datos, se administró Brineura en 11 pacientes (6 pacientes de >=3 años, 3 pacientes de 2 años y 2 pacientes de 1 año), y los 11 pacientes informaron AE. De ellos, los eventos en 3 pacientes de >=3 años (se produjeron de 1 a 3 episodios de pirexia por paciente) y 3 pacientes de <3 años (pirexia e hipersensibilidad en 2 pacientes de 2 años; hipersensibilidad a fármacos e hipersensibilidad a fármacos en 1 paciente de 1 año) se evaluaron como RAM, y el resultado de todos estos eventos se "recuperó". Se informaron SAE en 6 pacientes de >=3 años de edad (infección del tracto urinario por escherichia, fístula gastrointestinal y neumonía; prueba de propionibacterium positiva; pirexia, hipertrofia adenoidea y rinitis; complicación de la inserción del dispositivo; hematoma periorbitario; y pirexia, caries dental y pirexia) y 3 pacientes de <3 años de edad (estado epiléptico e infección; pirexia, influenza e influenza; e hipersensibilidad y hematoma en el sitio del dispositivo médico, en pacientes de 2 años de edad). De ellos, los eventos en 2 pacientes de >=3 años (pirexia y pirexia; y pirexia) y los eventos en 2 pacientes de <3 años (pirexia e hipersensibilidad en pacientes de 2 años) se evaluaron como RAM, y los resultados de todos estos eventos se "recuperaron". Con base en lo anterior, no se observaron nuevos AE clínicamente significativos en pacientes <3 años de edad en este estudio.
Con base en la incidencia de AE en los estudios clínicos y la experiencia en la comercialización portuaria en el extranjero, la seguridad de la infusión de Brineura se considera aceptable.
En conclusión, se puede esperar un cierto nivel de eficacia para Brineura y la seguridad de Brineura parece aceptable cuando se administra intracerebroventricular en base a estudios previos en pacientes con CLN2 de > 3 años y este estudio en pacientes con CLN2, incluidos los de < 3 años.
Dosificación y administración
La vía intracerebroventricular se decidió para la administración de Brineura mediante el uso de un dispositivo intracerebroventricular implantable colocado quirúrgicamente para eludir la barrera hematoencefálica, administrar directa y extensamente las enzimas al sistema nervioso central, logrando así la eficacia contra los síntomas neurológicos.
En un estudio farmacodinámico primario en perros deficientes en TPP1 (perro salchicha), la administración intracerebroventricular de 16 mg de cerliponasa alfa cada 2 semanas 3) prolongó el tiempo hasta la aparición de síntomas neurológicos con una tendencia a la supervivencia prolongada. Con base en el hecho de que la actividad de TPP1 en el tejido cerebral está más estrechamente relacionada con las sustancias lisosómicas acumuladas en el sistema nervioso central, se investigaron las dosis clínicas con base en el factor de escala para la dosis humana por peso cerebral. Teniendo en cuenta que el cerebro humano alcanza el 75 % del peso del cerebro adulto a la edad de 2 años y casi el 100 % a la edad de 5 años (Cereb Cortex 1996; 6:551-60), el peso del cerebro de 2 a 7 años puede variar de 1050 a 1400 g basado en 1400 g de peso medio del cerebro adulto. Teniendo en cuenta la posibilidad de atrofia cerebral progresiva en pacientes con CLN2, el solicitante asumió que el peso cerebral en pacientes con CLN2 en este grupo de edad podría ser de aproximadamente 1000 g. Dado que el peso medio del cerebro del perro salchicha se estimó en 50 g (Peptide Drug Delivery to the Brain, Raven Press, 1991:112), el factor de escala para decidir la dosis humana fue de 20 veces, y la dosis de 16 mg de cerliponasa alfa administrada a perros deficientes en TPP1 (perro salchicha) se consideró de 320 mg para aquellos de > 2 años en función de la relación de peso cerebral entre las especies. Luego, el estudio descrito en el Ejemplo 3 en pacientes con CLN2 de > 3 años se inició con, por ejemplo, una cohorte que comenzó con 30 mg y se tituló a 300 mg por consideraciones de seguridad. Después de confirmar la tolerabilidad, se evaluó la eficacia y seguridad de 300 mg, incluido el período de dosis fija. Para este estudio, se revisó el protocolo (después del corte de datos). La dosis se seleccionó en función del peso cerebral de los pacientes < 2 años39 para investigar la eficacia y seguridad de Brineura: < 100 mg para el nacimiento de pacientes de 0,5 años, 150 mg para pacientes de 0,5 a < 1 año, 200 mg para pacientes de 1 a < 2 años para las primeras cuatro dosis y 300 mg para las dosis posteriores. En pacientes de 1 año a < 2 años, la dosis se estima en 300 mg en función de su peso cerebral. Sin embargo, la dosis inicial se estableció en 200 mg como una dosis intermedia para pacientes de 0,5 a < 1 año que comenzaron el tratamiento con Brineura y aumentaron la dosis de 150 mg a 300 mg según su edad en función de las consideraciones de seguridad. En cuanto al intervalo de dosificación, Brineura debía administrarse a un intervalo de dosis de una vez cada dos semanas en el estudio clínico, ya que los resultados de las distribuciones tisulares en
39 pesos cerebrales no clínicos en pacientes pediátricos femeninos/masculinos es de 360/380 g a 580/640 g en el intervalo de edad de nacimiento a < 0,5 años, de 640/680 g a 940/970 g en el intervalo de edad de 0,5 a < 1 año, y de 940/970 g a 1040/1120 g en el intervalo de edad de 1 año a < 2 años (AnnNeurol 1978; 4:345-56). Los estudios farmacocinéticos, etc. sugieren que se esperaba que la exposición a los activos farmacológicos en el SNC se mantuviera en un intervalo de dosis de una vez cada dos semanas.
Para niños menores de 2 años, disminuir la dosis con referencia a la siguiente tabla (Tabla 12).
TABLA 12
Por lo general, este fármaco se infunde a una tasa de 2,5 ml/hora mediante el uso de una bomba de infusión, pero disminuye la tasa de infusión dependiendo de la condición del paciente.
Pueden producirse hipersensibilidades, incluida la anafilaxia, cuando se administra este fármaco. Para aliviar los síntomas, considere el tratamiento previo de pacientes con antihistamínicos con o sin antipiréticos de 30 a 60 minutos antes del inicio de la infusión.
Para la tasa de infusión en los estudios clínicos, Brineura se administró por vía intracerebroventricular a una tasa de infusión de 2,5 ml/h en todas las edades. Si la tasa de infusión se estimó en aproximadamente 100 mL de LCR en pacientes de 2 a 7 años y aproximadamente 50 mL de LCR en pacientes de < 1 año (Peptide Drug Delivery to the Brain, Raven Press 1991:112), el volumen de infusión de Brineura se estimó en menos de aproximadamente el 10 % del LCR. La tasa de producción de LCR en humanos es generalmente de alrededor de 20 mL/h (Am J Physiol 1962; 203: 763-74), que es aproximadamente el 12 % de la tasa de infusión de Brineura (2.5 mL/h), y la tasa de producción de LCR a la edad de 0,5 años (estimada en aproximadamente 2,5-4,7 mL/h)40 también se supone que es mayor que la tasa de infusión de Brineura (2,5 mL/h). Con base en estos datos, la tasa de infusión intracerebroventricular de Brineura no parece tener un efecto significativo en el LCR humano o la tasa de producción de LCR.
40 Un estudio en 100 pacientes pediátricos con hidrocefalia (61 hombres, 39 mujeres, de 0,02 años a 15,7 años) mostró que la producción de LCR (media ± DE) calculada sobre la base de la producción de drenaje ventricular fue de 8,1±5,2 ml/h y se correlacionó con la edad y el peso corporal (Pediatr Neurosurg 2002;36:22-8), estimando así la tasa de producción de LCR a 0,5 años según la fórmula de regresión [producción de LCR por hora = 2,78 2,23 (hombres = 0, mujeres = 1) ± 0,97 log (edad [años]) ± 2,26log (peso corporal [kg]).
Teniendo en cuenta lo anterior, se demostró que Brineura fue eficaz para inhibir la progresión de la enfermedad y no planteó ningún problema de seguridad importante en función de los resultados de estudios anteriores en los que se administraron 300 mg intracerebroventriculares a pacientes con CLN2 > 3 años una vez cada 2 semanas, y este estudio en el que se administraron 300 mg o menos intracerebroventriculares una vez cada 2 semanas a pacientes con CLN2 < 3 años.
REFERENCIAS CITADAS EN LOS EJEMPLOS 4-9
Las siguientes referencias se citan en el presente documento de acuerdo con la numeración a continuación.
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EJEMPLO 11
Este Ejemplo describe análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos adicionales llevados a cabo en muestras de pacientes del estudio de Fase 1/2 del Ejemplo 3.
Análisis farmacocinético:Se recolectaron muestras de LCR y sangre (plasma) para el análisis farmacocinético después de la dosis inicial, la primera dosis en cada nuevo nivel de dosis durante la fase de aumento de dosis y la semana 5 y la semana 13 de la fase de dosis estable. Las muestras se recolectaron antes de la dosis (dentro de las 0,25 horas anteriores al inicio de la infusión) y 0,25, 4, 8, 20, 72 y 120 horas después del final de la infusión. Se recogieron muestras adicionales de LCR y sangre (plasma) antes de la dosis al inicio y cada 4 semanas de la fase de dosis estable cuando no se recogieron muestras en serie. Las muestras de LCR se obtuvieron del ventrículo lateral del cerebro utilizando el puerto ICV.
Las muestras de LCR y plasma se analizaron para determinar las concentraciones de cerliponasa alfa mediante métodos validados de inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (ECLA) (BioMarin Pharmaceutical Inc., Novato, CA, EE. UU.). El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 20 ng/mL en LCR y 16 ng/mL en plasma. Tanto la precisión entre ensayos (% de error relativo absoluto) como la precisión (% de coeficiente de variación) de los controles de calidad fueron <13,2 % en LCR y <17,2 % en plasma a lo largo de las ejecuciones de prueba de la muestra.
Los parámetros PK se estimaron en función de los datos de concentración-tiempo en LCR y plasma mediante análisis no compartimental (NCA) utilizando Phoenix WinNonlin 6.4 (Pharsight Corporation, Cary, NC, EE. UU.). La concentración máxima (Cmáx) y el tiempo de concentración máxima (Tmáx) se registraron directamente a partir de los datos observados. Otros parámetros PK estimados fueron la vida media de eliminación (t-io); el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta el momento de la última concentración medible (AUCü-t), estimada por la regla trapezoidal lineal; el área bajo la curva de concentración-tiempo extrapolada al infinito (AUC<0>-»); el aclaramiento de la fracción absorbida (CL); el volumen de distribución basado en la fase terminal (Vz); y el volumen de distribución en estado estacionario (Vss).
Análisis de inmunogenicidad:Se recogieron muestras de LCR y sangre (suero) para determinar la inmunogenicidad al inicio del estudio, cada 4 semanas durante la fase de aumento de la dosis y al inicio y cada 4 semanas a partir de entonces de la fase de dosis estable. Las muestras de LCR y suero se analizaron para detectar anticuerpos antifármaco (TAb) totales específicos contra la cerliponasa alfa mediante ensayos de electroquimioluminiscencia de puente validados (BioMarin Pharmaceutical Inc., Novato, CA, EE. UU.). Las muestras positivas para TAb en LCR se caracterizaron adicionalmente utilizando un ensayo de citometría de flujo basado en células validado (BioMarin Pharmaceutical Inc., Novato, CA, EE. UU.) para neutralizar anticuerpos (NAb) que bloquean la absorción de cerliponasa alfa en el lisosoma. Las pruebas de NAb se realizaron solo en muestras de LCR, ya que el sitio de acción objetivo es el SNC, y las muestras positivas para TAb se analizaron para determinar la respuesta de NAb. Los métodos de inmunogenicidad completa y los resultados de este estudio se informaron previamente [Cherukuri-2018].
Análisis estadístico:Las características demográficas se resumieron para la población PK. Los parámetros PK se resumieron descriptivamente por matriz biológica, grupo de dosis y visita de estudio. La relación de los parámetros farmacocinéticos con las características demográficas, la inmunogenicidad, la seguridad y los parámetros de eficacia se evaluaron gráficamente, ya que los análisis de la población farmacocinética no fueron capaces de evaluar la significación estadística. Para los análisis sin tiempo como covariable, se utilizaron los parámetros farmacocinéticos medios para cada paciente como la medida representativa de la exposición de un paciente individual durante el tratamiento con 300 mg QOW. Los parámetros farmacocinéticos medios se obtuvieron calculando las medias de los valores de Cmáx y AUCü-t en todas las visitas de estudio con una dosificación de 300 mg QOW y un muestreo farmacocinético intensivo (es decir, la primera dosis a 300 mg y las semanas 5 y 13 de la fase de dosis estable).
Resultados
Los parámetros farmacocinéticos se estimaron en todos los pacientes, en varios niveles de dosis y visitas de estudio. A 300 mg QOW, hubo 24 pacientes con datos PK evaluables en LCR frente a 15 pacientes con datos PK evaluables en plasma.
Se disponía de datos farmacocinéticos de dosis única de pacientes que recibieron una dosis inicial de 30 (n=3), 100 (n=3) o 300 mg (n=17); 4/4 de la fase de aumento de la dosis y 13/14 inscritos directamente en la fase de dosis estable) de cerliponasa alfa (Figura 13).
En LCR, se observaron concentraciones máximas en el primer punto de tiempo de muestreo después del final de la infusión de 4 horas y parecieron disminuir de manera bifásica. La exposición al LCR aumentó menos que la dosis proporcional con un aumento de aproximadamente 5 a 7 veces en la mediana de Cmáx y AUC frente al aumento de 10 veces en la dosis de 30 a 300 mg. Un paciente en el grupo de 100 mg tuvo una alta exposición después de su dosis inicial y, en consecuencia, los parámetros de exposición para el nivel de dosis de 100 mg fueron muy variables debido al pequeño tamaño de la muestra. La Cmáx y el AUC para este paciente (mostrados por el valor máximo informado para el grupo de 100 mg) fueron mayores que los valores medios para el grupo de 300 mg. Aunque no se revelaron hallazgos concluyentes para explicar esta exposición atípica, las exposiciones al LCR para este paciente después de infusiones posteriores de 300 mg fueron menores que su exposición después de la dosis inicial de 100 mg.
Durante las etapas iniciales de la realización del estudio, las muestras de PK en plasma se almacenaron fuera del intervalo de estabilidad y, por lo tanto, no hay datos disponibles para el grupo de 30 mg y solo están disponibles para un paciente en el grupo de 100 mg. Basado principalmente en el nivel de dosis de 300 mg, las concentraciones en plasma alcanzaron su punto máximo entre 8 y 20 horas después del final de la infusión ICV de 4 horas y parecieron disminuir de manera bifásica, permaneciendo por encima del límite inferior de cuantificación (LLOQ) durante 72 horas.
Se evaluaron los datos de PK de dosis múltiples de pacientes inscritos directamente en la fase de dosis estable (n=14), que recibieron 300 mg de cerliponasa alfa QOW durante todo el estudio (Figura 14-15).
Los parámetros farmacocinéticos en el LCR fueron similares entre las visitas del día 1, la semana 5 y la semana 13. Si bien variable, el Tmáx. plasmático, la Cmáx. y el AUCü-t fueron comparables sin tendencias discernibles en todas las visitas. Con la administración ICV de 300 mg QOW, la Cmáx mediana en plasma fue aproximadamente 1000 veces menor que en CSF y la AUC<0>-t mediana en plasma aproximadamente 300 a 1000 veces menor que en CSF. No hubo una correlación aparente entre la magnitud de la Cmáx o el AUC<0>-t en el LCR frente al plasma en función de la PK coincidente con el paciente y la visita (Figura 16). La variabilidad interindividual de Cmáx y AUCot, respectivamente, fue de 26-73 % y 31-49 % en LCR frente a 54-89 % y 59-103 % en plasma en todas las visitas. La variabilidad intraindividual de Cmáx y AUC<0>-t entre las visitas, respectivamente, fue del 33 % y el 24 % en LCR frente al 69 % y el 80 % en plasma.
Farmacocinética y características del paciente:Se evaluó el impacto potencial de las características basales del paciente en la PK de cerliponasa alfa para el régimen de 300 mg QOW. Las estimaciones medias de Cmáx y AUC<0>-t se utilizaron para representar la exposición de un paciente individual durante el curso de la terapia y se consideraron apropiadas debido a la falta de acumulación de fármaco o PK dependiente del tiempo con 300 mg QOW. No hubo un efecto aparente del género, la edad, el peso corporal o la puntuación de CLN2 de referencia en la exposición de cerliponasa alfa en LCR o plasma (Figura 17A-17D). Hubo una ligera tendencia a aumentar la Cmáx plasmática con la disminución de la edad, pero no se exhibió AUC<0>-t plasmática.
Farmacocinética e inmunogenicidad: Se detectaron anticuerpos totales (TAb) contra cerliponasa alfa en LCR de 5/24 (21 %) pacientes y en suero de 19/24 (79 %) pacientes durante la duración del estudio. La respuesta de TAb en LCR se detectó por primera vez en la semana 13 de la fase de dosis estable, mientras que la respuesta de TAb en suero se detectó en el punto de tiempo más temprano muestreado, la semana 5 de la fase de aumento de dosis. No se detectaron anticuerpos neutralizantes (NAb) en el LCR de ninguno de los 5 pacientes con positividad para TAb en el LCR y, por lo tanto, no están disponibles para análisis adicionales.
Para determinar si la PK de cerliponasa alfa se ve afectada por el desarrollo de anticuerpos antifármaco (ADA), se compararon la Cmáx y el AUC<0>-t en las visitas con respuesta positiva a TAb con las visitas con respuesta negativa a TAb. Se evaluaron los parámetros de exposición coincidentes con la visita y el estado de ADA (es decir, en el día 1, la dosis estable de la semana 5 y la dosis estable de la semana 13) de todos los pacientes que iniciaron el tratamiento con 300 mg y tenían datos evaluables de PK y ADA. Se incluyeron para el análisis 18 pacientes con datos de LCR (4/4 de la fase de aumento de la dosis y 14/14 inscritos directamente en la fase de dosis estable) y 14 pacientes con datos de plasma/suero (1/4 de la fase de aumento de la dosis y 13/14 de la fase de dosis estable).
Como se muestra en la Figura 18A, no hubo una tendencia discernible en la Cmáx del LCR y el AUCü-t por el estado de ADA del LCR en todos los pacientes. Los valores de Cmáx. y AUCü-t del LCR en las visitas con respuesta positiva a la ADA estuvieron bien dentro de la distribución de los valores de exposición con respuesta negativa a la ADA. Para los dos pacientes con PK coincidente en la visita y positividad para ADA en LCR, el AUCü-t en LCR fue menor en un 17-27 % en la visita positiva para ADA en comparación con las visitas negativas para ADA. No se observó asociación entre la Cmáx plasmática y el AUCü-t con el estado de ADA sérica, en y dentro de los pacientes (Figura 18B). La exposición plasmática en las visitas positivas para ADA en suero abarcó el rango de exposición en las visitas negativas para ADA dentro de un paciente individual.
La relación entre la PK de cerliponasa alfa y los resultados de eficacia se evaluó utilizando el cambio en la puntuación del lenguaje motor desde el inicio de 300 mg QOW hasta el final del estudio. De los 23 pacientes en este análisis, 2 tuvieron una ganancia de un punto, 13 no tuvieron cambios, 5 tuvieron una pérdida de un punto y 3 tuvieron una pérdida de dos puntos después de 48 semanas de tratamiento para una tasa de respuesta general del 87 % (20/23). El cambio de un paciente en la puntuación del lenguaje motor en la semana 48 no se correlacionó con la Cmáx media individual y el AUC<0>-t en el LCR (Figura 19). Los pacientes con una disminución en la puntuación tenían parámetros de exposición al LCR dentro de la distribución de aquellos sin cambio o ganancia en la puntuación. Del mismo modo, no se mostró correlación cuando se evaluó por la disminución máxima en la puntuación de un paciente durante 48 semanas de tratamiento.
También se analizó la relación entre PK y eventos adversos. Como se señaló anteriormente, los eventos relacionados con el fármaco del estudio que ocurrieron en al menos el 10 % de la población del estudio se incluyeron para el análisis: pirexia 46 % (11/24), hipersensibilidad 33 % (8/24), convulsiones 33 % (8/24), epilepsia 17 % (4/24), dolor de cabeza 13 % (3/24) y vómitos 13 % (3/24). Entre los pacientes con y sin pirexia, hipersensibilidad, convulsiones o epilepsia, la Cmáx y el AUC0-t en LCR o plasma no fueron significativamente diferentes. Hubo ligeras tendencias de mayor exposición al LCR para los pacientes con dolor de cabeza y mayor exposición tanto en el LCR como en el plasma para los pacientes con vómitos en comparación con los que no lo tenían. La exposición en pacientes con dolor de cabeza o vómitos generalmente no excedió la exposición más alta observada en pacientes sin ninguno de los eventos.
Los resultados anteriores muestran que la cerliponasa alfa demostró un aumento proporcional inferior a la dosis en la exposición al LCR después de las infusiones iniciales de ICV de 30, 100 y 300 mg. La Cmáx del LCR en el intervalo de dosis única (2,08* 105, 6,65 * 105 y 1,42*10® ng/mL respectivamente) fue generalmente consistente con los valores esperados para la cantidad de dosis ICV administrada a ~100 mL de LCR dentro de un cerebro humano (3,00*105, 1,00*10® y 3,00*10® ng/mL respectivamente) (Pardridge et al., J. Cereb. Blood Flow Metab.
17, 713-731, 1997). A 300 mg QOW, no hubo acumulación aparente o dependencia del tiempo en LCR o PK plasmática en función de Cmáx, AUC, CL y Vss comparables en todas las visitas del estudio. Esto está en línea con la vida media del LCR de 6,2-7,7 horas en todos los pacientes y la vida media plasmática calculable en un paciente de 11,8 horas, dada la frecuencia de dosificación quincenal. Debe enfatizarse que la vida media del LCR no refleja directamente el sitio objetivo, para lo cual la vida media del tejido del SNC (de la evaluación en monos) y la vida media lisosómica (de fibroblastos humanos ex vivo) de días a semanas son más pertinentes para la justificación de la dosificación terapéutica quincenal. En los pacientes, las concentraciones de LCR fueron mayores que la kcaptación lisosomal durante ~4 días, lo que, según los datos en animales, sugiere una distribución generalizada de la enzima a los tejidos del SNC. Esto fue respaldado por las estimaciones del volumen de distribución del LCR, que excedió el volumen típico del LCR de ~100 mL. La administración directa de cerliponasa alfa a los espacios internos del LCR del cerebro dio como resultado una exposición aproximadamente tres órdenes de magnitud mayor que en la periferia, sin correlación en la magnitud de Cmáx o AUC entre el LCR y el plasma; lo que indica que la PK plasmática no es un buen sustituto para la PK del LCR. La Tmáx plasmática fue de 8 horas después de completar la infusión ICV de 4 horas en comparación con la Tmáx del LCR, que ocurrió inmediatamente después del final de la infusión. La barrera sangre-CSF tiene fugas en comparación con la BHE y, por lo tanto, el fármaco administrado por ICV se transporta fuera del cerebro a través de las vías de flujo del LCR y se absorbe en el torrente sanguíneo periférico a través de las vellosidades aracnoideas (Pardridge et al., Fluids Barriers CNS. 8:7, 2011).
La variabilidad en el LCR y la PK plasmática entre los pacientes no se explicó por la demografía de los pacientes, ya que los factores intrínsecos no parecían correlacionarse con la exposición a la cerliponasa alfa. La dosis ICV de cerliponasa alfa se diseñó de acuerdo con la masa cerebral y, por lo tanto, no se esperaría que la exposición al LCR cambiara considerablemente para el rango de edad (3-8 años) y peso corporal (14,5-26,0 kg) en este estudio. El cerebro humano alcanza en promedio alrededor del 75 % de la masa adulta a los 2 años y el 100 % a los 5 años, con una relación de peso cerebro-cuerpo que disminuye progresivamente durante el desarrollo (Giedd et al., Cereb. Cortex. 6:551-560, 1996). Entre las edades de 3 a 8-9 años, los cerebros humanos no enfermos pesan en promedio 1,09-1,18 kg para las femeninas y 1,27-1,37 kg para los masculinos, en comparación con los pesos corporales de 14,1-26,0 kg y 15.6-27.5 kg, respectivamente (Dekaban et al., Ann. Neurol. 4, 345-356, 1978). El cambio en el peso cerebral es, por lo tanto, solo del 8 % en todo el rango de edad en este estudio frente a un cambio del 80 % en el peso corporal. Cabe destacar que la ligera tendencia a aumentar la Cmáx plasmática con la disminución de la edad es probablemente atribuible al cambio desproporcionado en el peso corporal frente al cerebral durante la primera infancia. Si bien la edad coincide con el peso cerebral, la cantidad de dosis de ICV se absorbe en un peso corporal significativamente menor y, en consecuencia, un volumen de sangre más pequeño, lo que resulta en una exposición sistémica más concentrada.
La variabilidad entre pacientes en la exposición al LCR puede atribuirse más bien a las diferencias en la gravedad de la enfermedad que a la variabilidad inherente a la enzima administrada por ICV, ya que la variabilidad dentro del paciente fue mucho menor (33 % para la Cmáx del LCR y 24 % para el AUCü-t del LCR) que la variabilidad entre pacientes. Aunque no se mostró ninguna asociación entre la exposición al LCR y la puntuación basal de CLN2, puede haber efectos patológicos en el SNC que se reflejan en la PK del LCR, pero que no se traducen en un cambio en la puntuación de la calificación clínica. A medida que se produce la absorción sistémica a partir de entonces, la variabilidad inter e intra-paciente en la PK plasmática fue considerablemente mayor que en el LCR, contribuido en parte por el número insuficiente de muestras de plasma con concentraciones cuantificables.
Con base en el análisis coincidente con el paciente y la visita de 300 mg QOW, la presencia de ADA en el LCR y el suero no pareció tener un impacto en la PK en el LCR y el plasma, respectivamente. La mayoría de los pacientes tratados desarrollaron ADA en suero, lo que sugiere que la exposición plasmática de cerliponasa alfa probablemente conducirá a la positividad de ADA en suero, consistente con otros ERT, ya que los pacientes son deficientes en proteína endógena (Long et al., Clin. Ther. 39:118-129, 2017). Anteriormente se demostró que el desarrollo de una respuesta de ADA en este estudio no era predictivo de un perfil de seguridad adverso o un resultado deficiente del tratamiento (Cherukuri et al., Clin. Immunol. 197:68-76, 2018). Para los eventos adversos más comunes relacionados con la cerliponasa alfa, no hubo correlaciones aparentes entre la exposición al LCR o al plasma y la incidencia de pirexia, hipersensibilidad, convulsiones o epilepsia. Las tendencias leves de aumento de la exposición con incidencias de dolor de cabeza y vómitos fueron limitadas para la interpretación, dada la baja frecuencia en medio de un tamaño de muestra pequeño (3/24 pacientes) para ambos eventos.
La respuesta al tratamiento, medida por el cambio en la puntuación CLN2 después de 48 semanas de 300 mg QOW, no pareció correlacionarse con la magnitud de la exposición al LCR, lo que indica que se obtuvo el máximo beneficio en todo el intervalo de exposiciones con 300 mg QOW. Cabe destacar que las exposiciones al LCR en pacientes con CLN2 excedieron las asociadas con la dosis eficaz de 16 mg en perros con TPP1 nulo, lo que sugiere que estas exposiciones se encontraban dentro de la meseta de una relación exposición-respuesta (Katz et al., J. Neurosci. Res. 92, 1591-1598, 2014; Vuillemenot et al., Mol. Genet. Metab. 114, 281-293, 2015). A pesar de la variabilidad FC inter e intra-paciente, el 91 % (62/68) de las visitas con AUCü-t del LCR notificable a la dosis clínica de 300 mg tuvieron valores superiores a la media del AUC<0>-t del LCR en perros tratados con TPP1 nulo (6,45*106 ng-hr/mL) (Vuillemenot 2015,supra).Se ha demostrado que la expresión de niveles bajos de TPP1 atenúa drásticamente la enfermedad en un estudio con ratones mutantes CLN2, donde solo el 6 % de la actividad normal de TPP1 en el cerebro aumentó la vida útil a casi la de un ratón de tipo natural (Sleat 2008,supra).En conjunto, estos datos preclínicos y clínicos indican que la cerliponasa alfa administró ICV a 300 mg QOW proporciona suficiente exposición de TPP1 al SNC para un beneficio terapéutico significativo. Esta es la primera caracterización de la farmacocinética clínica en LCR y plasma de una proteína administrada por ICV.
Claims (15)
1. Una composición que comprende una formulación que comprende tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPPI) para su uso en un método para tratar la enfermedad de Lipofuscinosis Ceroide Neuronal (CLN2) en un sujeto menor de 3 años, en donde se administra una dosificación de alrededor de 300 mg o menos por vía intracerebroventricular, intratecal o intraocular al sujeto una vez cada 2 semanas.
2. Una composición que comprende tripeptidil peptidasa-1 humana recombinante (rhTPP1) para su uso en un método para retrasar el inicio de la enfermedad de Lipofuscinosis Ceroide Neuronal (CLN2), o un síntoma de la misma, en un sujeto menor de 3 años, en donde se administra una dosis de alrededor de 300 mg o menos por vía intracerebroventricular, intratecal o intraocular al sujeto una vez cada 2 semanas.
3. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación se administra mediante infusión a una tasa de alrededor de 2,5 mL por hora.
4. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto tiene más de o alrededor de 2 años de edad, opcionalmente en donde se administra una dosificación de alrededor de 300 mg de rhTPP1 al sujeto.
5. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sujeto tiene más de o alrededor de 1 año de edad y menos de 2 años de edad.
6. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde se administra una dosificación de alrededor de 200 mg de rhTPP1 al sujeto.
7. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde cada una de las 1ra, 2da, 3ra y 4 ta dosificaciones administradas al sujeto es de alrededor de 200 mg de rhTPP1 y cada una de las 5ta y posteriores dosificaciones administradas al sujeto es mayor que alrededor de 200 mg de rhTPP1.
8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde cada una de las 5ta y posteriores dosificaciones administradas al sujeto es de alrededor de 300 mg de rhTPP1.
9. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sujeto tiene más de o alrededor de 6 meses de edad y menos de 1 año de edad, opcionalmente en donde se administra una dosificación de alrededor de 150 mg de rhTPP1 al sujeto.
10. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sujeto tiene menos de 6 meses de edad, opcionalmente en donde se administra una dosificación de alrededor de 100 mg de rhTPP1 al sujeto.
11. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde i) el sujeto es hermano de un individuo diagnosticado con CLN2
ii) el sujeto tiene una puntuación total en las subescalas motriz y del lenguaje de alrededor de 3 a alrededor de 6 puntos, y/o
iii) el sujeto no ha recibido tratamiento previo con una terapia de células madre, terapia génica o terapia de suplementación enzimática.
12. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende administrar al sujeto un antihistamínico con o sin un antipirético antes de la administración de la rhTPP1, opcionalmente, de alrededor de 30 a alrededor de 60 minutos antes de la administración de la rhTPP1.
13. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación comprende la rhTPP1 y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la formulación comprende hidrogenofosfato de disodio pentahidratado, fosfato monosódico monohidratado, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio hidratado, agua para inyección o una combinación de los mismos.
15. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende administrar al sujeto una solución de enjuague después de administrar la formulación, opcionalmente en donde la solución de enjuague comprende hidrogenofosfato de disodio pentahidratado, fosfato monosódico monohidratado, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio hidratado, agua para inyección o una combinación de los mismos.
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