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ES2986581T3 - Antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina M4 - Google Patents

Antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina M4 Download PDF

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ES2986581T3
ES2986581T3 ES18831342T ES18831342T ES2986581T3 ES 2986581 T3 ES2986581 T3 ES 2986581T3 ES 18831342 T ES18831342 T ES 18831342T ES 18831342 T ES18831342 T ES 18831342T ES 2986581 T3 ES2986581 T3 ES 2986581T3
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ES
Spain
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azaspiro
methyl
octan
met
amine
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ES18831342T
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English (en)
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Craig Lindsley
Thomas Bridges
Jeffrey Conn
Aaron Bender
Darren Engers
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Vanderbilt University
Original Assignee
Vanderbilt University
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Publication date
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Abstract

En el presente documento se describen compuestos de ciclopropilpiperidina que pueden ser útiles como antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina M4 (niAChR M4). También se describen en el presente documento métodos para elaborar los compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos para tratar trastornos utilizando los compuestos y composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina M4
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de EE. UU. N.° 62/531.818, presentada el 12 de julio de 2017.
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a compuestos y composiciones útiles para tratar trastornos asociados con la disfunción del receptor muscarínico de acetilcolina.
Antecedentes
La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común con una prevalencia creciente en función de la edad. Además, la EP de aparición temprana también está aumentando. Una característica distintiva de la EP es la degeneración progresiva y la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra (SN) y los ganglios basales (GB), lo que lleva a síntomas motores pronunciados que incluyen bradicinesia, temblor, rigidez, disfunción de la marcha e inestabilidad postural. En la actualidad, la levodopa (L-DOPA) es el estándar de atención para tratar los síntomas motores, pero no es curativa y el uso prolongado puede generar discinesia inducida por L-DOPA (LID, por sus siglas en inglés).
Antes de la L-DOPA, los compuestos con actividad anticolinérgica representaban el modo preferido de tratamiento de la EP. Las neuronas colinérgicas proporcionan un importante control neuromodulador del circuito motor de los GB. Si bien las acciones de las vías colinérgicas sobre las vías de los ganglios basales son complejas, la activación de los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) generalmente tiene acciones que se oponen a la señalización de la dopamina (DA). Por ejemplo, los agonistas de mAChR inhiben la liberación de DA e inhiben múltiples efectos conductuales de los fármacos que aumentan los niveles y la señalización de DA. Curiosamente, los antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR) fueron los primeros tratamientos disponibles para la EP y todavía se usan ampliamente para el tratamiento de este trastorno. Si bien muchos estudios sobre las acciones de los antagonistas de mAChR se realizaron antes de que se introdujeran los ensayos controlados aleatorios, estudios recientes de diseño cruzado, doble ocultación y bien controlados demuestran una mejora significativa en múltiples aspectos de la función motora en pacientes que reciben antagonistas de mAChR. Desafortunadamente, los antagonistas de mAChR tienen una serie de efectos adversos que limitan la dosis y que limitan gravemente su utilidad clínica, incluidos múltiples efectos adversos periféricos, así como confusión y alteraciones cognitivas graves.
Debido a que los efectos adversos asociados con los antagonistas de mAChR limitan las dosis que pueden tolerarse, los estudios clínicos previos pueden subestimar la eficacia que podría lograrse si las dosis de los antagonistas de mAChR pudieran aumentarse para lograr un bloqueo más completo de los subtipos específicos de mAChR responsables de los efectos antiparkinsonianos de estos agentes. Los mAChR incluyen cinco subtipos, denominados M<1>-M<5>. Los antagonistas de mAChR disponibles, tales como la escopolamina, no son selectivos entre estos subtipos y muchos de sus efectos adversos probablemente estén mediados por subtipos de mAChR que no participan en la actividad antiparkinsoniana. Por lo tanto, los compuestos que poseen un perfil más selectivo para mAChR individuales pueden ofrecer una ventaja en la EP, así como en trastornos relacionados como la distonía. Por ejemplo, algunos estudios indican que el subtipo de mAChR M<4>puede desempeñar un papel dominante en la regulación por parte del mAChR de la función motora de los ganglios basales. CROYet al.European Journal of Pharmacology 2016, 782, 70 76, XP029532648 se refieren a la caracterización del antagonista del receptor muscarínico PCS1055.
Sumario
Se divulgan compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para elaborar los compuestos, kits que comprenden los compuestos y métodos para usar los compuestos, composiciones y kits para el tratamiento de trastornos, tales como trastornos neurológicos y/o psiquiátricos, asociados con la disfunción del receptor muscarínico de acetilcolina en un mamífero. El alcance literal de la presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas 1-15.
En un aspecto, se divulgan compuestos de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
A es un heteroarilo de seis miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno, un heteroarilo de cinco miembros que tiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, un ftalazinilo, un imidazo[1,2-b]piridazinilo o un [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, en donde A está opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<4>y haloalquilo C<1>-C<4>;
Q se selecciona de NRa, O y CRbRc;
R<1>se selecciona de un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 2, 1 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, un arilo de 6 a 12 miembros, hidrógeno, halo, -CH=CH-alquilo C<1>-C<4>, -CH=CH-G, cicloalquenilo C<5>-C<8>, y un heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros; en donde el cicloalquenilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR';
G es un arilo de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR'; R', en cada caso, es independientemente alquilo C<1>-C<4>;
R<2>y R<3>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y halo, o R<2>y R<3>se toman juntos para formar un grupo oxo;
R<5>es hidrógeno;
R<6>se selecciona de -(CRfRg)n-Y<1>y alquilo C<1>-C<8>;
Rf es hidrógeno;
Rg se selecciona de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y fenilo;
Y<1>se selecciona de: un heterociclilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; cicloalquilo C<3>-C<10>; cicloalquenilo C<5>-C<10>; fenilo; y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo y haloalquilo C<1>-C<4>;
cada Ra, Rb y Rc, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y arilo;
m es 0; y
n es 0 o 1
Descripción detallada de la figura
La figura 1 muestra la estructura del compuesto O (Ejemplo 5) obtenido por análisis cristalográfico de rayos X.
Descripción detallada
En el presente documento se divulgan compuestos que son antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina M<4>(mAChR M<4>), métodos para elaborar los compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos para tratar trastornos usando los compuestos y composiciones farmacéuticas. Los compuestos son compuestos de ciclopropilpiperidina funcionalizados.
1. Definiciones
A menos que se defina lo contrario, todos los términos y expresiones técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende normalmente un experto en la técnica. En caso de conflicto, prevalecerá el presente documento, incluyendo las definiciones. A continuación se describen métodos y materiales preferidos, aunque en la práctica o el ensayo de la presente invención, pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad. Los materiales, métodos y ejemplos divulgados en el presente documento son solamente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes.
Los términos y expresiones "comprende(n)", "incluye(n)", "que tiene(n)", "tiene", "puede(n)", "contiene(n)", y variantes de las mismas, como se usan en el presente documento, se pretende que sean expresiones, términos o palabras de transición abierta que no excluyen la posibilidad de actos o estructuras adicionales. Las formas en singular "un", "una/o", "el" y "la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. La presente divulgación también contempla otras realizaciones "que comprenden", "que consisten en" y "que consisten esencialmente en", las realizaciones o elementos presentados en el presente documento, ya sea expuestos explícitamente o no.
El modificador "aproximadamente" usado en relación con una cantidad incluye el valor establecido y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye al menos el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular). También se debe considerar que el modificador "aproximadamente" divulga el intervalo definido por los valores absolutos de los dos puntos extremos. Por ejemplo, la expresión "de aproximadamente 2 a aproximadamente 4" también divulga el intervalo "de 2 a 4". El término "aproximadamente" puede referirse a más o menos el 10 % del número indicado. Por ejemplo, "aproximadamente el 10 %" puede indicar un intervalo del 9% al 11%, y "aproximadamente e 1" puede significar 0,9-1,1. Otros significados de "aproximadamente" pueden ser evidentes a partir del contexto, tales como el redondeo, por lo que, por ejemplo, "aproximadamente 1" puede significar también de 0,5 a 1,4.
Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen a continuación con más detalle. Para los fines de esta divulgación, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a Ed., portada interior y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe en la misma. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica, así como los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y en March March's Advanced Organic Chemistry, 5.a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3.a Edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi y terc-butoxi.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, significa una cadena hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" o "alquilo C<1>-C<6>" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. La expresión "alquilo C<1>-C<3>" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, /sopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo,terc-butilo,n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentan-2-ilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, significa una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y de 2 a 10 átomos de carbono.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular original a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento.
El término "alcoxifluoroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular original a través de un grupo fluoroalquilo, como se define en el presente documento.
El término "alquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo divalente obtenido a partir de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero sin limitación, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<2>- y -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-.
El término "alquilamino", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que se adjunta al resto molecular original a través de un grupo amino, como se define en el presente documento.
El término "amida", como se usa en el presente documento, significa -C(O)NR- o -NRC(O)-, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquenilo o heteroalquilo.
El término "aminoalquilo", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo amino, como se define en el presente documento, que se adjunta al resto molecular original a través de un grupo alquileno, como se define en el presente documento.
El término "amino", como se usa en el presente documento, significa -NRxRy, en donde Rx y Ry pueden ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquenilo o heteroalquilo. En el caso de un grupo aminoalquilo o cualquier otro resto donde uno amino se adjunta a otros dos restos, amino puede ser -NRx-, en donde Rx puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquenilo o heteroalquilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo o un sistema anular condensado bicíclico. Los sistemas anulares condensados bicíclicos se ilustran mediante un grupo fenilo adjunto al resto molecular original y condensado con un grupo cicloalquilo, como se define en el presente documento, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo, como se define en el presente documento, o un heterociclo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero sin limitación, indol-4-ilo, naftilo, fenilo, benzodioxol-5-ilo y tetrahidroquinolin-6-ilo.
El término "cianoalquilo", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo -CN, que se adjunta al resto molecular original a través de un grupo alquileno, como se define en el presente documento.
El término "cianofluoroalquilo", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo -CN, que se adjunta al resto molecular original a través de un grupo fluoroalquilo, como se define en el presente documento.
El término "cicloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular carbocíclico que contiene de tres a diez átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. El cicloalquilo puede ser monocíclico, bicíclico, puenteado, condensado o espirocíclico. Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, adamantilo y biciclo[1.1.1]pentanilo.
El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, significa un sistema anular monocíclico o multicíclico (por ejemplo, puenteado) no aromático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene preferentemente 5-10 átomos de carbono por anillo. Los anillos cicloalquenilo monocíclicos de ejemplo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. Un sistema anular bicíclico puenteado de ejemplo es biciclo[2.2.1]hept-2-enilo.
El término "fluoroalquilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, como se define en el presente documento, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de hidrógeno se reemplazan por flúor. Los ejemplos representativos de fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo y trifluoropropilo, tal como 3,3,3-trifluoropropilo.
El término "fluoroalcoxi", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo fluoroalquilo, como se define en el presente documento, que se adjunta al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de fluoroalcoxi incluyen, pero sin limitación, difluorometoxi, trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.
El término "halógeno" o "halo", como se usa en el presente documento, significa Cl, Br, I o F.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, como se define en el presente documento, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno.
El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo haloalquilo, como se define en el presente documento, que se adjunta al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término "halocicloalquilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo cicloalquilo, como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno.
El término "heteroalquilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, como se define en el presente documento, en el que uno o más de los átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo seleccionado de S, O, P y N. Los ejemplos representativos de heteroalquilos incluyen, pero sin limitación, éteres de alquilo, alquilaminas secundarias y terciarias, amidas y sulfuros de alquilo.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo monocíclico aromático o un sistema anular bicíclico aromático. Los anillos monocíclicos aromáticos son anillos de cinco o seis miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, O y S (por ejemplo, 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N). Los anillos monocíclicos aromáticos de cinco miembros tienen dos dobles enlaces y los anillos monocíclicos aromáticos de seis miembros tienen tres dobles enlaces. Los grupos heteroarilo bicíclicos se ilustran mediante un anillo heteroarilo monocíclico adjunto al resto molecular original y condensado con un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en el presente documento, un grupo arilo monocíclico, como se define en el presente documento, un grupo heteroarilo monocíclico, como se define en el presente documento, o un heterociclo monocíclico, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, indolilo, piridinilo (incluyendo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirrolilo, benzopirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, purinilo, isoindolilo, quinoxalinilo, indazolilo, quinazolinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, tiazolo[5,4-6]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, ftalazinilo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico", como se usa en el presente documento, significa un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico o un heterociclo tricíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un doble enlace, y un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos o tres dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Los ejemplos representativos de heterociclos monocíclicos incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, 2-oxo-3-piperidinilo, 2-oxoazepan-3-ilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxetanilo, oxepanilo, oxocanilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, 1,2-tiazinanilo, 1,3-tiazinanilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico condensado a un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico condensado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico condensado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico condensado a un heterociclo monocíclico, o un grupo espiroheterociclo, o un sistema anular heterociclo monocíclico puenteado en el que dos átomos no adyacentes del anillo están unidos por un puente alquileno de 1,2, 3 o 4 átomos de carbono, o un puente alquenileno de dos, tres o cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen, pero sin limitación, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidroisoquinolina, 2-azaespiro[3.3]heptan-2-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo), azabiciclo[3.1.0]hexanilo (incluyendo 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo), 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoindolinilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidropirrolopiridinilo y tetrahidroisoquinolinilo. Los heterociclos tricíclicos se ilustran por un heterociclo bicíclico condensado a un grupo fenilo, o un heterociclo bicíclico condensado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico condensado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico condensado a un heterociclo monocíclico, o un heterociclo bicíclico en el que dos átomos no adyacentes del anillo bicíclico están unidos por un puente alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, o un puente alquenileno de dos, tres o cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclos tricíclicos incluyen, pero sin limitación, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-metanociclopenta[6]furano, hexahidro-1H-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza-adamantano (1-azatriciclo[3.3.1.l3,7]decano) y oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano). Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos están conectados al resto molecular original a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los anillos, y pueden estar sin sustituir o sustituidos.
El término "hidroxilo" o "hidroxi", como se usa en el presente documento, significa un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo -OH, que se adjunta al resto molecular original a través de un grupo alquileno, como se define en el presente documento.
El término "hidroxifluoroalquilo", como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo -OH, que se adjunta al resto molecular original a través de un grupo fluoroalquilo, como se define en el presente documento.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo o cicloalquilo) se indica por el sufijo "Cx-Cy", en donde x es el mínimo e y es el máximo número de átomos de carbono en el sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo C<1>-C<3>" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono.
El término "sulfonamida", como se usa en el presente documento, significa -S(O)<2>NR- o -NRS(O)-, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquenilo o heteroalquilo.
El término "sustituyentes" se refiere a un grupo "sustituido" en un grupo arilo, heteroarilo, fenilo o piridinilo en cualquier átomo de ese grupo. Cualquier átomo puede estar sustituido.
El término "sustituido" se refiere a un grupo que puede estar además sustituido por uno o más grupos sustituyentes que no son hidrógeno. Los grupos sustituyentes incluyen, pero sin limitación, halógeno, =O (oxo), =S (tioxo), ciano, nitro, fluoroalquilo, alcoxifluoroalquilo, fluoroalcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquileno, ariloxi, fenoxi, benciloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, -COOH, cetona, amida, carbamato y acilo. Por ejemplo, si un grupo se describe como "opcionalmente sustituido" (tal como un alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclo u otro grupo, tal como un grupo R), puede tener 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, =O (oxo), =S (tioxo), ciano, nitro, fluoroalquilo, alcoxifluoroalquilo, fluoroalcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquileno, ariloxi, fenoxi, benciloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, -COOH, cetona, amida, carbamato y acilo.
El término " " designa un enlace sencillo (-) o un doble enlace (=).
Para los compuestos descritos en el presente documento, pueden seleccionarse grupos y sustituyentes de los mismos de acuerdo con la valencia permitida de los átomos y los sustituyentes, de tal forma que las selecciones y las sustituciones den como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta espontáneamente la transformación tal como por redistribución, ciclación, eliminación, etc.
Como se usa en el presente documento, la expresión "antagonista del receptor mAChR M<4>" se refiere a cualquier compuesto o agente administrado de manera exógena que antagoniza directa o indirectamente mAChR M<4>, por ejemplo, en un animal, en particular un mamífero (por ejemplo, un ser humano).
Para la mención de intervalos numéricos en el presente documento, se contempla de manera explícita cada número intermedio entre los mismos con el mismo grado de precisión. Por ejemplo, para el intervalo de 6-9, se contemplan los números 7 y 8 además de 6 a 9, y para el intervalo 6,0-7,0, se contemplan de manera explícita los números 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 y 7,0.
2. Compuestos
Los compuestos de la invención tienen la fórmula (I), en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, A, Q y m son como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
En un aspecto, se divulga un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A es un heteroarilo de seis miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno, un heteroarilo de cinco miembros que tiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, un ftalazinilo, un imidazo[1,2-b]piridazinilo o un [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, en donde A está opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<4>y haloalquilo C<1>-C<4>;
Q se selecciona de NRa, O y CRbRc;
R<1>se selecciona de un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 2, 1 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, un arilo de 6 a 12 miembros, hidrógeno, halo, -CH=CH-alquilo C<1>-C<4>, -CH=CH-G, cicloalquenilo C<5>-C<8>, y un heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros; en donde el cicloalquenilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR';
G es un arilo de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR'; R', en cada caso, es independientemente alquilo C<1>-C<4>;
R<2>y R<3>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y halo, o R<2>y R<3>se toman juntos para formar un grupo oxo;
R<5>es hidrógeno;
R<6>se selecciona de -(CRfRg)n-Y<1>y alquilo C<1>-C<8>;
Rf es hidrógeno;
Rg se selecciona de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y fenilo;
Y<1>se selecciona de: un heterociclilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; cicloalquilo C<3>-C<10>; cicloalquenilo C<5>-C<10>; fenilo; y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo y haloalquilo C<1>-C<4>;
cada Ra, Rb y Rc, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y arilo;
m es 0; y
n es 0 o 1
En algunas realizaciones, Q es NRa y Ra es hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones, Ra es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R<1>se selecciona de hidrógeno, halo (por ejemplo, cloro), -CH=CH-alquilo C<1>-C<4>, -CH=CH-G, cicloalquenilo C<5>-C<8>, un heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros, un arilo de 6 a 12 miembros, y un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el cicloalquenilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR'; G es un arilo de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR'; y R', en cada caso, es independientemente alquilo C<1>-C<4>. En realizaciones adicionales, R<1>se selecciona de halo, -CH=CH-alquilo C<1>-C<4>, -CH=CH-G, cicloalquenilo C<5>-C<8>, un heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros, un arilo de 6 a 12 miembros, y un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el cicloalquenilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR'; G es un arilo de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR'; y R', en cada caso, es independientemente alquilo C<1>-C<4>. En realizaciones adicionales, R<1>es hidrógeno, fenilo, naftilo (por ejemplo, 2-naftilo), benzodioxolilo (por ejemplo, benzodioxol-5-ilo), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo), isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-4-ilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo), piridinilo (por ejemplo, piridin-3-ilo), quinolinilo (por ejemplo, quinolin-6-ilo), isoquinolinilo (por ejemplo, isoquinolin-7-ilo), piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo), pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo), ciclopentenilo (por ejemplo, ciclopenten-1-ilo), o -CH=CH-G, en donde el fenilo, naftilo, benzodioxolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tienilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y ciclopentenilo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi y ciano; y G es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR', en donde R' es alquilo C<1>-C<4>. En realizaciones adicionales, R<1>es fenilo, pirazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, ciclopentenilo o -CH=CH-G, en donde el fenilo, pirazolilo, piperidinilo y pirrolidinilo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi y ciano; y G es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR', en donde R' es alquilo C<1>-C<4>. En otras realizaciones adicionales, G es fenilo sustituido por alquilo C<1>-C<4>.
En algunas realizaciones, R<1>se selecciona de: halo; arilo; y un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR', en donde R' es alquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones, R<1>es halo (por ejemplo, cloro). En algunas realizaciones, R<1>se selecciona de fenilo, pirazolilo, tiofeno, quinolilo, benzodioxolilo, naftilo, piridilo e isoxazolilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR', en donde R' es alquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones, R<1>es fenilo o pirazolilo, en donde el fenilo y pirazolilo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi y ciano. En algunas realizaciones, R<1>es fenilo que está sin sustituir o sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>(por ejemplo, metilo), halo (por ejemplo, flúor o cloro), ciano, haloalquilo C<1>-C<4>(por ejemplo, trifluorometilo), alcoxi C<1>-C<4>(por ejemplo, metoxi), haloalcoxi C<1>-C<4>(por ejemplo, trifluorometoxi) y -NHCOR', en donde R' es alquilo C<1>-C<4>(por ejemplo, -NHCOCH<3>). En algunas realizaciones, R<1>es pirazolilo que está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>(por ejemplo, metilo) y haloalquilo C<1>-C<4>(por ejemplo, trifluorometilo).
En algunas realizaciones, R<1>es
En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno y R<3>es hidrógeno. En algunas realizaciones, R<2>y R<3>se toman juntos para formar un grupo oxo.
En algunas realizaciones, m es 0.
En algunas realizaciones, R<5>es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R<6>se selecciona de alquilo C<1>-C<8>y -(CRfRg)n-Y<1>.
En algunas realizaciones: R6 se selecciona de alquilo C<1>-C<8>y -(CRfRg)n-Y1; Rf es hidrógeno; Rg se selecciona de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y fenilo; n es 0 o 1; e Y1 se selecciona de: cicloalquilo C<3>-C<10>; cicloalquenilo C<5>-C<10>; fenilo; un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y un heterociclilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo y haloalquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones, R6 es alquilo C<1>-C<8>(por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo, neopentilo, sec-pentilo, 4,4-dimetilpentan-2-ilo). En algunas realizaciones, R6 es -(CRfRg)n-Y1, n es 0 o 1, Rf es hidrógeno, Rg es hidrógeno, e Y1 se selecciona de cicloalquilo C<3>-C<10>(por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo), cicloalquenilo C<5>-C<10>(por ejemplo, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo), fenilo, un heterociclilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S (por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo), y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S (por ejemplo, piridilo), en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo y haloalquilo C<1>-C<4>.
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de cinco miembros que tiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, 1 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, un heteroarilo de seis miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno, un ftalazinilo, un imidazo[1,2-b]piridazinilo o un [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, en donde A está opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<4>y haloalquilo C<1>-C<4>. En realizaciones adicionales, A es un tiazol-2,5-diilo, piridazin-3,6-diilo, pirazin-2,5-diilo, piridin-2,5-diilo, ftalazin-1,4-diilo, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo o [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-ilo, en donde A está opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<4>y haloalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, A se selecciona de:
en donde T se selecciona de O, S y NH; y U, V, W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de N y CH, en donde 1-3 de W, X, Y y Z son N.
En algunas realizaciones, A se selecciona de:
En algunas realizaciones, R1-A es
(es decir, R<1>de fórmula (I) es hidrógeno).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia):
en donde W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de N y CH, en donde 1-3 de W, X, Y y Z son N.
En algunas realizaciones, 1 o 2 de W, X, Y y Z son N. En algunas realizaciones, W y X son N e Y y Z son CH. En algunas realizaciones, W, Y y Z son CH y X es N. En algunas realizaciones, X e Y son N, y W y Z son CH.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib):
Los compuestos representativos de fórmula (I) incluyen, pero sin limitación:
6-(2-cloro-5-fluorofen¡l)-A/-[[6-[[3-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]met¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡dazin-3-am¡na; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(4-fluorofenil)piridazin-3-amina;
W-((6-(((1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)piridazin-3-amina;
W-[6-(2,4-dimetilpirazol-3-il)piridazin-3-il]-6-(2,3,3-trimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octano-2-carboxamida;
W-(6-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)piridazin-3-il)-6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida;
W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)piridin-2-amina;
6-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)-A/-[6-(2,4-dimetilpirazol-3-il)piridazin-3-il]-6-azaespiro[2.5]octano-2-carboxamida;
W-[[6-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)piridazin-3-amina; 6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-A/-[[6-(2,3,3-trimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina;
W-[[6-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)piridazin-3-amina; 6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-W-[[6-(2,3,3-trimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina;
6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina;
6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-W-[[6-(ciclohexilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina; compuesto 14 6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-W-[[6-(tetrahidropiran-3-ilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina; compuesto 15
W-[[6-(1-adamantilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(2-cloro-5-fluorofenil)piridazin-3-amina;
6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-W-[[6-(2,2-difeniletil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina;
6-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)-A/-[6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)piridazin-3-il]-6-azaespiro[2.5]octano-2-carboxamida;
W-[6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)piridazin-3-il]-6-(2,3,3-trimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octano-2-carboxamida;
6-cloro-W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina;
W-[[6-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)pirazin-2-amina; 5- (1,3-dimetilpirazol-4-il)-A/-[[6-(2,3,3-trimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pirazin-2-amina;
W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)pirazin-2-amina;
6- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-W-[[6-(3,3 -dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina;
W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(4-metil-3-piridil)piridazin-3-amina;
W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(2-fluorofenil)piridazin-3-amina;
W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5joctan-2-il]metil]-6-(3-fluorofenil)piridazin-3-amina;
6-(2,4-difluorofenil)-W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina;
W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridazin-3-amina; 6-(2,5-d¡fluorofen¡l)-W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(5-fluoro-2-metox¡feml)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-(3,4-d¡fluorofen¡l)-W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-(3,5-d¡fluorofen¡l)-W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-feml-p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(2,4-d¡met¡lp¡razol-3-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(1,3,5-tr¡met¡lp¡razol-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(2-met¡lp¡razol-3-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-[2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡razol-3-¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; W-[4-[6-[[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l]feml]acetam¡da;
6-(2-doro-3-fluoro-feml)-W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(3-met¡l-2-t¡eml)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
2-[6-[[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-4-fluoro-benzon¡tr¡lo;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(7-¡soqu¡nol¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(6-qu¡nol¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-(1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(2-naft¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-[2-(tr¡fluorometox¡)feml]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5joctan-2-¡l]met¡l]-6-[4-(tr¡fluoromet¡l)-3-p¡r¡d¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5"]octan-2-¡l]met¡l]-6-(l,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[[6-(2-met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[6-(2-met¡lpent¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[(6-et¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l)met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[(6-prop¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l)met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(ddoprop¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(ddohex¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(1-adamant¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[(6-bendl-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l)met¡l]-6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[[6-(2,2-d¡femlet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[[6-(tetrah¡drop¡ran-3-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[[6-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[[6-[(3-met¡l-2-p¡r¡d¡l)met¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[[6-[[3-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]met¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; (R)-6-(2-doro-5-fluoro-feml)-A/-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
(R) -6-(2-doro-5-fluoro-feml)-A/-[[6-(ddohex¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
(S) -6-(2-doro-5-fluoro-feml)-A/-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
(S)-6-(2-doro-5-fluoro-feml)-A/-[[6-(ddohex¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
W-[[6-(5-b¡ddo[2.2.1]hept-2-emlmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-5-(2-doro-5-fluoro-feml)p¡r¡d¡n-2-am¡na; 5- (2-doro-5-fluoro-feml)-W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na;
W-[[6-(5-b¡ddo[2.2.1]hept-2-emlmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-5-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)pmd¡n-2-am¡na; 6- (2,4-d¡met¡lp¡razol-3-¡l)-A/-[[6-(2-tetrah¡drofuran-2-¡let¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; W-[[6-(5-b¡ddo[2.2.1]hept-2-emlmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-5-feml-t¡azol-2-am¡na;
W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-5-feml-t¡azol-2-am¡na;
5- feml-W-[[6-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]t¡azol-2-am¡na;
6- (2,4-d¡met¡lp¡razol-3-¡l)-A/-[[6-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(2,4-d¡met¡lp¡razol-3-¡l)-N-met¡l-p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 2-[[6-(2-doro-5-fluoro-fen¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]ox¡met¡l]-6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano;
N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(1-p¡per¡d¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-morfol¡no-p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-(4,4-d¡fluoro-1-p¡per¡d¡l)-N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
N-[[6-(5-b¡c¡do[2.2.1]hept-2-en¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-morfol¡no-p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
N-[[6-(c¡dohex¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-morfol¡no-p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
N-[[6-(1-adamant¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-morfol¡no-p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-morfol¡no-N-[[6-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-(5-b¡c¡do[2.2.1]hept-2-en¡lmet¡l)-2-[[6-(2-cloro-5-fluoro-fen¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]ox¡met¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octano; 2-[[6-(2-doro-5-fluoro-fen¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]ox¡met¡l]-6-(c¡clohex¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano;
N-[(6-benc¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l)met¡l]-4-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)ftalaz¡n-1-am¡na;
N-[[6-(1-adamant¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-4-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)ftalaz¡n-1-am¡na;
6-(c¡dopenten-1-¡l)-N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
6-[(E)-3,3-d¡met¡lbut-1-en¡l]-N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-[(E)-2-(p-tol¡l)v¡n¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na;
4-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-N-[[6-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]ftalaz¡n-1-am¡na;
N-[[6-(ddohex¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-4-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)ftalaz¡n-1-am¡na;
N-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-4-(1,3-dimetilpirazol-4-il)ftalazin-1-amina;
N-[[6-(5-bicido[2.2.1]hept-2-enilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-4-(1,3-dimetilpirazol-4-il)ftalazin-1-amina; 6-(2-doro-5-fluoro-fenil)-N-[[6-[(3-fluorofenil)metil]-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina;
2- [[2-[[[6-(2-doro-5-fluoro-fenil)piridazin-3-il]amino]metil]-6-azaespiro[2.5]octan-6-il]metil]benzonitrilo;
6-(2-doro-5-fluoro-fenil)-N-[[6-[(4-fluorofenil)metil]-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina;
6-(2-doro-5-fluoro-fenil)-N-[[6-[(2-fluorofenil)metil]-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina;
N-[(6-bencil-6-azaespiro[2.5]octan-2-il)metil]-6-(2-doro-5-fluoro-fenil)piridazin-3-amina;
N-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina;
N-[[6-(5-bicido[2.2.1]hept-2-enilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina; N-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina;
N-[[6-(cidohexilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-amina;
(R)-6-(2-doro-5-fluoro-fenil)-N-[[6-(tetrahidropiran-3-ilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina; (R)-6-(2-doro-5-fluoro-fenil)-N-[[6-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina; N-(((1R)-6-(bicido[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-6-(2-doro-5-fluorofenil)piridazin-3-amina;
(R)-6-(2-doro-5-fluorofenil)-N-((6-(cidoheptilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)piridazin-3-amina;
N-(((1R)-6-((7-oxabiciclo[22.1]heptan-2-il)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-6-(2-cloro-5-fluorofenil)piridazin-3- amina;
N-[4-[6-[[(2R)-6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida;
N-[[(2R)-6-bencil-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(2-doro-5-fluorofenil)piridazin-3-amina;
6-(2-doro-5-fluoro-fenil)-N-[[(2R)-6-(2-piridilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina;
6-(2-doro-5-fluoro-fenil)-N-[[(2R)-6-[(3-metil-2-piridil)metil]-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina; N-[[(2R)-6-(1-adamantilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(2-doro-5-fluoro-fenil)piridazin-3-amina;
N-[4-[6-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]-4,5-dimetil-piridazin-3-il]fenil]acetamida;
N-[4-[6-[[6-(cidohexilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]-4,5-dimetil-piridazin-3-il]fenil]acetamida;
N-[4-[6-[[(2R)-6-(ciclohexilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida;
N-[4-[6-[[(2R)-6-(cidoheptilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida;
N-[4-[6-[[(2R)-6-(1-adamantilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida;
N-[4-[6-[[(2R)-6-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida; N-[4-[6-[[(2R)-6-[(3-metil-2-piridil)metil]-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida;
N-[4-[6-[[(2R)-6-[(4-fluorofenil)metil]-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida;
N-[4-[6-[[(2s)-6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida;
N-[4-[6-[[(2S)-6-(cidohexilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida;
N-[4-[6-[[(2S)-6-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La sección experimental también se refiere a los compuestos enumerados a continuación por el nombre generado a partir de la estructura usando el software ChemDraw®.
El compuesto puede existir como un estereoisómero en donde están presentes centros asimétricos o quirales. El estereoisómero es "R" o "S" según la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" usados en el presente documento son configuraciones como se definen en las IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, en Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La divulgación contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos y estos se incluyen específicamente dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente, que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas de métodos de resolución bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ilustran mediante (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación opcional del producto ópticamente puro del auxiliar como se describe en Furniss, Hannaford, Smith y Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5.a edición (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM202JE, Inglaterra, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales, o (3) métodos de recristalización fraccionada.
Debe entenderse que el compuesto puede poseer formas tautoméricas, así como isómeros geométricos, y que éstos también constituyen realizaciones de la divulgación.
La presente divulgación también incluye un compuesto marcado isotópicamente, que es idéntico a los enumerados en la fórmula (I), salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención son hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como, pero sin limitación, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir 2H, puede producir determinadas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semividain vivoo reducción de las necesidades de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. El compuesto puede incorporar isótopos emisores de positrones para imágenes médicas y estudios de tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) para determinar la distribución de receptores. Los isótopos emisores de positrones adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de fórmula (I) son 11C, 13N, 15O y 18F. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente en lugar de un reactivo no marcado isotópicamente.
a. Sales farmacéuticamente aceptables
Los compuestos divulgados pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales o zwitteriones de compuestos que son solubles o dispersables en agua o aceite, adecuados para el tratamiento de trastornos sin demasiada toxicidad, irritación y respuesta alérgica, en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable y eficaces para su uso previsto. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar un grupo amino de los compuestos con un ácido adecuado. Por ejemplo, un compuesto puede disolverse en un disolvente adecuado, tal como, pero sin limitación, metanol y agua, y tratarse con al menos un equivalente de un ácido, como ácido clorhídrico. La sal resultante puede precipitar y aislarse por filtración y secarse a presión reducida. Como alternativa, el disolvente y el exceso de ácido pueden eliminarse a presión reducida para proporcionar una sal. Las sales representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, isetionato, fumarato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, oxalato, maleato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, glutamato, para-toluenosulfonato, undecanoato, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y similares. Los grupos amino de los compuestos también pueden cuaternizarse con cloruros, bromuros y yoduros de alquilo, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, laurilo, miristilo, estearilo y similares.
Las sales de adición de bases pueden prepararse durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos divulgados mediante la reacción de un grupo carboxilo con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico tal como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Se pueden preparar sales de aminas cuaternarias, tales como las obtenidas a partir de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, W,A/-dimetilanilina, W-metilpiperidina, W-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, W,W-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y W,W'-dibenciletilendiamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
b. Síntesis general
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por procesos sintéticos o por procesos metabólicos. La preparación de los compuestos por procesos metabólicos incluye los que se producen en el cuerpo humano o animal(in vivo)o los procesos que se producenin vitro.
Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los siguientes Esquemas son:
AcOH ácido acético
BrettPhos-Pd-G3 metanosulfonato(2-diciclohexilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'bifenil-2-il)paladio (II) (CAS N.° 1470372-59-8)
DCE 1,2-dicloroetano
DCM diclorometano
DIPEA W,W-dM soprop¡let¡lam¡na
DMF A/,W-d¡met¡lformam¡da
HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[b¡s(d¡met¡lam¡no)met¡leno]-1H-1,2,3-tnazolo[4,5-b]pmd¡n¡o
LAH h¡druro de l¡t¡o y alum¡n¡o
NaBH(OAc)<3>tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o
NMP A/-met¡l-2-p¡rrol¡dona
PyClU hexafluorofosfato de 1-(doro-1-p¡rrol¡d¡n¡lmet¡len)p¡rrol¡d¡n¡o
RuPhos-Pd-G3 metanosulfonato(2-d¡c¡dohex¡lfosf¡no-2',6'-d¡-¡-propox¡-1,1'-b¡fen¡l)(2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡l-2-¡l)palad¡o (II) (CAS N.° 1445085-77-7)
SFC cromatografía de flu¡dos supercrít¡cos
THF tetrah¡drofurano
Los compuestos de fórmula (I) se pueden s¡ntet¡zar como se muestra en los s¡gu¡entes esquemas.
Como se muestra en el Esquema general A, el compuesto A se puede hacer reacc¡onar con el compuesto B para produc¡r el compuesto C, que se acopla con un ác¡do borón¡co o éster aprop¡ado en presenc¡a de un catal¡zador adecuado para produc¡r el compuesto D. La desprotecc¡ón Boc produce el compuesto E. Este proceso se puede usar para preparar precursores de compuestos de fórmula (I), por ejemplo, en donde R<2>y R<3>son h¡drógeno, m es 0, y en donde W es CH, X es N y Z es CH, o en donde W es CH, X es CH y Z es N (es dec¡r, compuestos de fórmula (Ib)).
Como se muestra en el Esquema general B, el compuesto E se puede hacer reacc¡onar con un aldehído adecuado y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o para produc¡r el compuesto F. Este proceso se puede usar para preparar compuestos de fórmula (I), por ejemplo, en donde R2, R<3>y R<5>son h¡drógeno, m es 0, y en donde W es C<h>, X es N y Z es CH, o en donde W es CH, X es CH y Z es N (es dec¡r, compuestos de fórmula (Ib)).
Como se muestra en el Esquema general C, un compuesto heteroar¡lo G adecuado (en donde A es, como se def¡ne en el presente documento, un heteroar¡lo de c¡nco o se¡s m¡embros, y R<1>es como se def¡ne en el presente documento) que está funcionalizado con un grupo halo (por ejemplo, F o Cl) se puede acoplar al compuesto A para producir el compuesto H, que se puede desproteger y acoplar como se describe en el presente documento o de acuerdo con otros métodos conocidos. Este proceso se puede usar para preparar precursores de compuestos de fórmula (I), en la que R<2>y R<3>son hidrógeno, m es 0 y A es como se describe en el presente documento (por ejemplo, en donde A es piridilo o tiazolilo).
Esquema general D
Como se muestra en el Esquema general D, el compuesto C' (que corresponde al compuesto C en el que W es CH, X es CH y Z es N) se puede desproteger y a continuación hacer reaccionar con 3,3-dimetilbutiraldehído y triacetoxiborohidruro de sodio para producir el compuesto I, que se puede acoplar con un ácido o éster borónico apropiado en presencia de un catalizador adecuado para producir el compuesto J. Este proceso se puede usar para preparar determinados compuestos de fórmula (I), por ejemplo, compuestos de fórmula (Ib) en la que R<2>y R<3>son hidrógeno, R<5>es hidrógeno y R<6>es neopentilo.
Como se muestra en el Esquema E, se puede preparar un compuesto específico a partir del compuesto K (preparado de acuerdo con el Esquema general A), haciendo reaccionar el compuesto K con ácido rac-(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, en presencia de HATU y DIPEA, para generar el compuesto L, que se puede reducir usando hidruro de litio y aluminio para generar el compuesto M.
Como se muestra en el Esquema F, se puede preparar otro compuesto específico a partir del compuesto K. La reacción con 2-(2-bromoetil)oxolano genera el compuesto N.
Como se muestra en el Esquema general G, compuestos tales como el compuesto C' se pueden someter a separación quiral para separar enantiómeros, si se desea.
Como se muestra en el Esquema general H, determinados compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto Q con 3-amino-6-cloropiridazina con PyClU para formar el compuesto R, que se puede acoplar con un ácido borónico o éster apropiado en presencia de un catalizador adecuado para producir el compuesto S. La desprotección y la reacción con un aldehído adecuado y triacetoxiborohidruro de sodio producen el compuesto T. Este procedimiento se puede usar para preparar determinados compuestos de fórmula (I), tales como compuestos de fórmula (Ib), en donde R<2>y R<3>se toman juntos para formar un grupo oxo, y R<5>es hidrógeno.
Como se muestra en el Esquema general I, los compuestos de fórmula (I), donde R<1>es un grupo que contiene amina unido a través de nitrógeno, pueden prepararse haciendo reaccionar una amina adecuada con una cloropiridazina en presencia de una base, en un disolvente orgánico, y con calentamiento. La irradiación de microondas puede facilitar la reacción. En el Esquema I, L es O, N, S o un grupo metileno y R1a es el sustituyente opcional en R1, como se define en el presente documento. Aunque se ilustra en el Esquema I para grupos R<1>de amina cíclica, la metodología también se puede aplicar a aminas acíclicas -N(Rd)<2>.
Esquema general J
5:
120
El Esquema general J ilustra una secuencia preparativa análoga a los Esquemas A y B para preparar compuestos de fórmula (I), en donde Q es NRa, y Ra es un grupo alquilo. Las etapas de Suzuki, desprotección Boc y aminación reductora son generalmente análogas a las descritas en otras partes del presente documento.
Esquema general K
5:1
120
El Esquema general K ilustra una secuencia para preparar compuestos de fórmula (I), en donde Q es O. Las etapas de Suzuki, desprotección Boc y aminación reductora son generalmente análogas a las descritas en otras partes del presente documento.
Los compuestos y los intermedios pueden aislarse y purificarse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los ejemplos de métodos convencionales para aislar y purificar compuestos pueden incluir, pero sin limitación, cromatografía en soportes sólidos tales como gel de sílice, alúmina o sílice derivatizada con grupos alquilsilano, por recristalización a alta o baja temperatura con un pretratamiento opcional con carbón activado, cromatografía de capa fina, destilación a diversas presiones, sublimación al vacío y trituración, como se describe por ejemplo en "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5.a edición (1989), de Furniss, Hannaford, Smith y Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM202JE, Inglaterra.
Un compuesto divulgado puede tener al menos un nitrógeno básico por lo que el compuesto se puede tratar con un ácido para formar una sal deseada. Por ejemplo, un compuesto puede hacerse reaccionar con un ácido a temperatura ambiente o superior para proporcionar la sal deseada, que se deposita y se recoge por filtración después del enfriamiento. Los ejemplos de ácidos adecuados para la reacción incluyen, pero sin limitación, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, así como ácido mandélico, atroláctico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, carbónico, fumárico, maleico, glucónico, acético, propiónico, salicílico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico, hidroxibutírico, alcanforsulfónico, málico, fenilacético, aspártico o glutámico, y similares.
Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción para cada etapa individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y los sustituyentes presentes en los reactivos usados. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos. Las reacciones pueden elaborarse de manera convencional, por ejemplo, eliminando el disolvente del residuo y purificarse adicionalmente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como, pero sin limitación, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía. A menos que se describa de otro modo, los materiales de partida y los reactivos están disponibles comercialmente o se pueden preparar por un experto en la técnica a partir de materiales disponibles comercialmente usando métodos descritos en la bibliografía química. Los materiales de partida, si no están disponibles en el mercado, se pueden preparar mediante procedimientos seleccionados de técnicas químicas orgánicas estándar, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares, o técnicas que son análogas a los esquemas descritos anteriormente o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos sintéticos.
Los experimentos de rutina, incluyendo la manipulación adecuada de las condiciones de reacción, los reactivos y la secuencia de la ruta sintética, la protección de cualquier funcionalidad química que no pueda ser compatible con las condiciones de reacción y la desprotección en un punto adecuado en la secuencia de reacción del método se incluyen en el alcance de la invención. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando tales grupos protectores adecuados se conocen bien por los expertos en la técnica; cuyos ejemplos se pueden encontrar en PGM Wuts y TW Greene, en el libro de Greene titulado Protective Groups in Organic Synthesis (4.a ed.), John Wiley & Sons, NY (2006). La síntesis de los compuestos de la invención se puede realizar mediante métodos análogos a los descritos en los esquemas de síntesis descritos anteriormente y en ejemplos específicos.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto divulgado, se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos descritos en el presente documento usando un material de partida ópticamente activo (preparado, por ejemplo, mediante inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada), o mediante resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o intermedios usando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
De manera similar, cuando se requiere un isómero geométrico puro de un compuesto, se puede obtener realizando uno de los procedimientos anteriores usando un isómero geométrico puro como material de partida, o mediante la resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermedios usando un procedimiento estándar tal como separación cromatográfica.
Puede apreciarse que los esquemas sintéticos y los ejemplos específicos que se describen son ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
c. Actividad del receptor muscarínico de acetilcolina M<4>
M<4>es el subtipo de mAChR más expresado en el cuerpo estriado y su expresión es similar en roedores y primates. Debido a la falta de antagonistas selectivos de M<4>, la comprensión mecanicista del papel de M<4>se ha guiado por estudios bioquímicos y genéticos, así como por el uso de moduladores alostéricos positivos (PAM) de M<4>altamente selectivos. Los PAM de M<4>altamente selectivos inducen fuertes disminuciones en las respuestas conductuales a los estimulantes psicomotores que actúan aumentando los niveles de DA estriatal. Además, la deleción genética de M<4>aumenta la actividad locomotora exploratoria, potencia las respuestas locomotoras a la anfetamina y otros estimulantes, y elimina los efectos de los PAM de M<4>en la actividad locomotora, y estos efectos también se observan con la eliminación selectiva de M<4>de las neuronas de proyección espinosas del cuerpo estriado que expresan el subtipo D1 del receptor de DA (D1-SPN). Los estudios de microdiálisisin vivorevelan que la administración de PAM de M<4>reduce la liberación de DA inducida por anfetamina en el cuerpo estriado dorsal y ventral y los estudios de RMN funcional muestran que los PAM de M<4>invierten los aumentos inducidos por anfetamina en el flujo sanguíneo cerebral (CBV) en el cuerpo estriado y otros núcleos de los ganglios basales. Más recientemente, la voltamperometría cíclica de barrido rápido (FSCV, por sus siglas en inglés) y los estudios genéticos demostraron que los PAM de M<4>actúan, al menos en parte, mediante la inhibición de la liberación de DA desde los terminales DA presinápticos en el cuerpo estriado mediante la liberación de un endocannabinoide de las neuronas de proyección espinosas (SPN, por sus siglas en inglés) del cuerpo estriado y la activación de los receptores cannabinoides CB2 en los terminales DA.
M<4>se expresa intensamente en un subconjunto de SPN que también expresan el subtipo D<1>del receptor de DA (D<1>DR), que forma la vía directa (D1-SPN) que envía proyecciones inhibidoras a la sustancia negra pars reticulata (SNr). Curiosamente, los D<1>DR activan una proteína de unión a GTP única en las D1-SPN, denominada Gaolf, que acopla los D<1>R con la activación de la adenilil ciclasa, la formación de AMPc y la activación de la proteína cinasa A (PKA). Esta vía de señalización es fundamental para muchas de las acciones conductuales de la activación de la actividad motora mediada por DA. Curiosamente, M<4>se acopla a las proteínas G Goi/0, que inhiben la adenilil ciclasa y tienen el potencial de contrarrestar directamente la señalización del receptor D<1>y los efectos sobre la función motora. Estos estudios plantean la posibilidad de que, además de la inhibición de la liberación de DA, los PAM de M<4>puedan inhibir directamente la señalización mediada por D<1>R en las D<1>-SPN mediante la inhibición directa de la formación de AMPc y esto también podría contribuir al poderoso efecto inhibidor de la activación selectiva de M<4>de la señalización de DA en los ganglios basales. De acuerdo con esto, los PAM de M<4>inhiben los efectos estimulantes del aparato locomotor de un agonista D<1>de acción directa. Además, una serie de estudios farmacológicos, genéticos y moleculares/celulares revelan que esta respuesta está mediada por la inhibición de la señalización de D<1>DR en las D1-SPN. Por lo tanto, la acción principal de los PAM de M<4>en la señalización de D<1>DR no se produce en el cuerpo estriado, sino en los terminales GABAérgicos de las D<1>-SPN en la SNr, donde la activación de los D<1>DR induce un fuerte aumento en la liberación de GABA. Esto desafía la opinión generalizada de que la regulación colinérgica de la función estriatal está mediada casi exclusivamente a través de la ACh liberada por interneuronas colinérgicas (ChI) estriatales tónicamente activas y plantea la posibilidad de que la inervación colinérgica de la SNr a partir de proyecciones colinérgicas del núcleo pedunculopontino también pueda desempeñar un papel crítico en la regulación de la actividad motora y otras funciones de la vía directa de los ganglios basales. En conjunto, estos datos sugieren que, además de inhibir la liberación de DA, la activación de M<4>también actúa postsinápticamente en las SPN que expresan D<1>para inhibir la función motora.
De acuerdo con un papel destacado de M<4>como el subtipo primario de mAChR implicado en la regulación de la función motora, múltiples informes indican que los efectos de activación locomotora del antagonista de mAChR, la escopolamina, se reducen drásticamente en ratones inactivados para M<4>, pero no en los otros cuatro subtipos de mAChR (M<1.35>). Además, la catalepsia inducida por haloperidol, un modelo de discapacidad motora parkinsoniana, se reduce en ratones inactivados para M<4>en comparación con los controles de tipo natural. La evaluación de los efectos antiparkinsonianos de la escopolamina, mediante la evaluación de los efectos de este compuesto sobre la catalepsia inducida por el antagonista del receptor de DA haloperidol, muestra una fuerte catalepsia que la escopolamina revirtió por completo en ratones WT. La reversión por la escopolamina fue inusualmente fuerte y más pronunciada de lo que se observa con agentes dirigidos a otras dianas que se están evaluando para determinar posibles efectos antiparkinsonianos, incluidos los receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu), mGlu<4>o mGlus, los receptores de adenosina A<2>A y los receptores NMDA. De manera importante, la escopolamina fue ineficaz para reducir la catalepsia en ratones M<4>KO, lo que sugiere que el efecto anticataléptico de la escopolamina requiere acciones sobre mAChR M<4>. En conjunto con los extensos estudios sobre la modulación de M<4>de los ganglios basales y la función motora, estos estudios proporcionan evidencia convincente de que M<4>es el subtipo dominante de mAChR implicado en los efectos antiparkinsonianos de los antagonistas no selectivos de mAChR y brindan apoyo para el descubrimiento y desarrollo de antagonistas selectivos de M<4>para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como EP, distonía, discinesia tardía y otros trastornos del movimiento.
A pesar de los avances en la investigación de mAChR, todavía hay una escasez de compuestos que sean antagonistas potentes, eficaces y selectivos del mAChR M<4>. Los antagonistas de M<4>altamente selectivos representan un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la EP, distonía, discinesia tardía y otros trastornos del movimiento, y pueden ofrecer el beneficio clínico de la escopolamina, sin los efectos adversos mediados por la inhibición del pan-mAChR.
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados son antagonistas de mAChR M<4>. Tal actividad se puede demostrar mediante metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, el antagonismo de la actividad de mAChR M<4>se puede determinar midiendo el flujo de calcio en respuesta al agonista, por ejemplo, acetilcolina, en células cargadas con un tinte fluorescente sensible a Ca2+ (por ejemplo, Fluo-4) y la expresión conjunta de una proteína G quimérica o promiscua. En algunas realizaciones, el flujo de calcio se puede medir como un aumento en la relación estática fluorescente. En algunas realizaciones, la actividad antagonista se puede analizar como un aumento dependiente de la concentración en la respuesta CE<80>de acetilcolina (es decir, la respuesta de mAChR M<4>a una concentración de acetilcolina que produce el 80 % de la respuesta máxima).
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados antagonizan mAChR M<4>como una disminución en la fluorescencia del calcio en células CHO-K1 transfectadas con mAChR M<4>en presencia del compuesto, en comparación con la respuesta de células CHO-K1 equivalentes en ausencia del compuesto. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado antagoniza mAChR M<4>con una CI<50>de menos de aproximadamente 10 pM, menos de aproximadamente 5<j>M, menos de aproximadamente 1<j>M, menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente lOOnM o menos de aproximadamente 50 nM. En algunas realizaciones, las células CHO-K1 transfectadas con mAChR M<4>se transfectan con mAChR M<4>humano. En algunas realizaciones, las células CHO-K1 transfectadas con mAChR M<4>se transfectan con mAChR M<4>de rata. En algunas realizaciones, las células CHO-K1 transfectadas con mAChR M<4>se transfectan con mAChR M<4>de perro o de macaco cangrejero.
Los compuestos divulgados pueden antagonizar la respuesta de mAChR M<4>en células CHO-K1 transfectadas con mAChR M4 con una CI<50>menor que la CI<50>para una o más de las células CHO-K1 transfectadas con mAChR M<1>, M<2>, M<3>o M<5>. Es decir, un compuesto divulgado puede tener selectividad por el receptor mAChR M<4>frente a uno o más de los receptores mAChR M<1>, M<2>, M<3>o M<5>. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un compuesto divulgado puede antagonizar la respuesta de mAChR M<4>con una CI<50>de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M<1>. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado puede antagonizar la respuesta de mAChR M<4>con una CI<50>de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M<2>. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado puede antagonizar la respuesta de mAChR M<4>con una CI<50>de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M<3>. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado puede antagonizar la respuesta de mAChR M<4>con una CI<50>de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M<5>. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado puede antagonizar la respuesta de mAChR M<4>con una CI<50>de 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos que la de los receptores M<2>-M<5>, de aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos, o más de aproximadamente 500 veces menos que la de los receptores mAChR M<1>, M<2>, M<3>o M<5>.
Los compuestos divulgados pueden antagonizar la respuesta de mAChR M<4>en células CHO-K1 transfectadas con M<4>con una CI<50>de menos de aproximadamente 10<j>M y presentan una selectividad para el receptor M<4>frente a uno o más de los receptores mAChR M<1>, M<2>, M<3>o M<5>. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto puede tener una CI<50>de menos de aproximadamente 10<j>M, de menos de aproximadamente 5<j>M, de menos de aproximadamente 1<j>M, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto también puede antagonizar la repuesta de mAChR M<4>con una CI<50>de aproximadamente 5 veces menos, 10 veces menos, 20 veces menos, 30 veces menos, 50 veces menos, 100 veces menos, 200 veces menos, 300 veces menos, 400 veces menos, o más de aproximadamente 500 veces menos que la de mAChR M<1>. En algunas realizaciones, el compuesto puede tener una CI<50>de menos de aproximadamente 10<j>M, de menos de aproximadamente 5<j>M, de menos de aproximadamente 1<j>M, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto también puede antagonizar la repuesta de mAChR M<4>con una CI<50>de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M<2>. En algunas realizaciones, el compuesto puede tener una CI<50>de menos de aproximadamente 10<j>M, de menos de aproximadamente 5<j>M, de menos de aproximadamente 1<j>M, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto también puede antagonizar la repuesta de mAChR M<4>con una CI<50>de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M<3>. En algunas realizaciones, el compuesto puede tener una CI<50>de menos de aproximadamente 10<j>M, de menos de aproximadamente 5<j>M, de menos de aproximadamente 1<j>M, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto también puede antagonizar la repuesta de mAChR M<4>con una CI<50>de aproximadamente 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos, aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos o más de aproximadamente 500 veces menos que la del mAChR M<5>. En algunas realizaciones, el compuesto puede tener una CI<50>de menos de aproximadamente 10<j>M, de menos de aproximadamente 5<j>M, de menos de aproximadamente 1<j>M, de menos de aproximadamente 500 nM, de menos de aproximadamente 100 nM o de menos de aproximadamente 50 nM; y el compuesto también puede antagonizar la respuesta de mAChR M<4>con una CI<50>de 5 veces menos, aproximadamente 10 veces menos, aproximadamente 20 veces menos, aproximadamente 30 veces menos que la de los receptores M<2>-M<5>, de aproximadamente 50 veces menos, aproximadamente 100 veces menos, aproximadamente 200 veces menos, aproximadamente 300 veces menos, aproximadamente 400 veces menos, que la de los receptores M<2>, M<3>o M<5>, o más de aproximadamente 500 veces menos que la de los receptores mAChR M<1>, M<2>, M<3>o M<5>.
La eficaciain vivode los compuestos divulgados en modelos que predicen la actividad antiparkinsoniana se puede medir en varios modelos preclínicos en ratas. Por ejemplo, los compuestos divulgados pueden revertir los déficits en la función motora inducida por el antagonista del receptor de dopamina en ratones o ratas. Además, estos compuestos pueden revertir los déficits en la función motora que se observan con otras manipulaciones que reducen la señalización dopaminérgica, tales como las lesiones selectivas de las neuronas dopaminérgicas. Además, es posible que estos compuestos tengan eficacia en modelos animales de distonía y puedan aumentar la atención, la función cognitiva y las medidas de motivación en modelos animales.
3. Composiciones y formulaciones farmacéuticas
Los compuestos divulgados pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a un sujeto (tal como un paciente, que puede ser humano o no humano). Los compuestos divulgados también pueden proporcionarse como formulaciones, tales como formulaciones de dispersión secadas por aspersión.
Las composiciones y formulaciones farmacéuticas pueden incluir una "cantidad terapéuticamente eficaz" o una "cantidad profilácticamente eficaz" del agente. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado terapéutico deseado. Un experto en la técnica puede determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición y puede variar de acuerdo con factores tales como la patología, la edad, el sexo y peso del individuo y de la capacidad de la composición para desencadenar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz también es una en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) queda superado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz, en las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado profiláctico deseado. Típicamente, dado que se usa una dosis profiláctica en sujetos antes de o en un estadio más precoz de la enfermedad, la cantidad profilácticamente eficaz será menor que la cantidad terapéuticamente eficaz.
Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), puede ser de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 950 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 900 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 850 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 800 mg/kg, de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 750 mg/kg, de aproximadamente 30 mg/kg a aproximadamente 700 mg/kg, de aproximadamente 35 mg/kg a aproximadamente 650 mg/kg, de aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 600 mg/kg, de aproximadamente 45 mg/kg a aproximadamente 550 mg/kg, de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, de aproximadamente 55 mg/kg a aproximadamente 450 mg/kg, de aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 400 mg/kg, de aproximadamente 65 mg/kg a aproximadamente 350 mg/kg, de aproximadamente 70 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, de aproximadamente 75 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de aproximadamente 85 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg y de aproximadamente 90 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg.
Las composiciones y formulaciones farmacéuticas pueden incluir portadores farmacéuticamente aceptables. La expresión "portador farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa una carga no tóxica, sólida inerte, semisólida o líquida, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero sin limitación, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero sin limitación, almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como, pero sin limitación, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero sin limitación, manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como, pero sin limitación, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres, tales como, pero sin limitación, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como, pero sin limitación, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como, pero sin limitación, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saporíferos y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Por lo tanto, los compuestos y sus sales fisiológicamente aceptables pueden formularse para su administración mediante, por ejemplo, dosificación sólida, colirio, en una formulación tópica a base de aceite, inyección, inhalación (ya sea por la boca o la nariz), implantes o administración oral, bucal, parenteral o rectal. Pueden encontrarse generalmente técnicas y formulaciones en "Remington's Pharmaceutical Sciences", (Meade Publishing Co., Easton, Pa.). Típicamente, las composiciones terapéuticas deben ser estériles y estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento.
La vía por la que se administran los compuestos divulgados y la forma de la composición dictarán el tipo de portador a usar. La composición puede encontrarse en diversas formas adecuadas, por ejemplo, para administración sistémica (por ejemplo, oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, implantes o parenteral) o administración tópica (por ejemplo, dérmica, pulmonar, nasal, ótica, ocular, sistemas de suministro en liposomas o iontoforesis).
Los portadores para administración sistémica típicamente incluyen al menos uno de diluyentes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, colorantes, saporíferos, edulcorantes, antioxidantes, conservantes, deslizantes, disolventes, agentes de suspensión, agentes humectantes, tensioactivos, combinaciones de los mismos y otros. Todos los portadores son opcionales en las composiciones.
Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como glucosa, lactosa, dextrosa y sacarosa; dioles, tales como propilenglicol; carbonato de calcio; carbonato de sodio; alcoholes de azúcar, tal como glicerina; manitol; y sorbitol. La cantidad de diluyente o diluyentes en una composición sistémica o tópica es típicamente de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 90 %.
Los lubricantes adecuados incluyen sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y sales de calcio, sulfato de calcio; y lubricantes líquidos, tales como polietilenglicol, y aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma. La cantidad de lubricante o lubricantes en una composición sistémica o tópica es típicamente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 10 %.
Los aglutinantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona; silicato de magnesio y aluminio; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; gelatina; tragacanto; y celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio. La cantidad de aglutinante o aglutinantes en una composición sistémica es típicamente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50 %.
Los disgregantes adecuados incluyen agar, ácido algínico y la sal de sodio del mismo, mezclas efervescentes, croscarmelosa, crospovidona, carboximetil almidón de sodio, almidón glicolato de sodio, arcillas y resinas de intercambio iónico. La cantidad de disgregante o disgregantes en una composición sistémica o tópica es típicamente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 %.
Los colorantes adecuados incluyen un colorante tal como un tinte FD&C. Cuando se usa, la cantidad de colorante en una composición sistémica o tópica es típicamente de aproximadamente el 0,005 a aproximadamente el 0,1 %.
Los saporíferos adecuados incluyen saporíferos de mentol, menta y frutas. La cantidad de saporífero o saporíferos, cuando se usan, en una composición sistémica o tópica es típicamente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 1,0%.
Los edulcorantes adecuados incluyen aspartamo y sacarina. La cantidad de edulcorante o edulcorantes en una composición sistémica o tópica es típicamente de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 1 %.
Los antioxidantes adecuados incluyen hidroxianisol butilado ("BHA"), hidroxitolueno butilado ("BHT") y vitamina E. La cantidad de antioxidante o antioxidantes en una composición sistémica o tópica es típicamente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5 %.
Los conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio, metilparabeno y benzoato de sodio. La cantidad de conservante conservantes en una composición sistémica o tópica es típicamente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 5 %.
Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio. La cantidad de deslizante o deslizantes en una composición sistémica o tópica es típicamente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 %.
Los disolventes adecuados incluyen agua, solución salina isotónica, oleato de etilo, glicerina, aceites de ricino hidroxilados, alcoholes tales como etanol y soluciones tampón de fosfato. La cantidad de disolvente o disolventes en una composición sistémica o tópica es típicamente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 100 %.
Los agentes de suspensión adecuados incluyen AVICEL RC-591 (de FMC Corporation de Filadelfia, PA) y alginato de sodio. La cantidad de agente o agentes de suspensión en una composición sistémica o tópica es típicamente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 8 %.
Los tensioactivos adecuados incluyen lecitina, Polisorbato 80 y laurilsulfato de sodio y TWEENS de Atlas Powder Company de Wilmington, Delaware. Los tensioactivos adecuados incluyen los divulgados en C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, págs. 587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 15.a Ed. 1975, págs. 335-337; y McCutcheon's Volumen 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, edición norteamericana, págs. 236-239. La cantidad de tensioactivo o tensioactivos en la composición sistémica o tópica es típicamente de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 %.
Aunque las cantidades de componentes en las composiciones sistémicas pueden variar según el tipo de composición sistémica preparada, en general, las composiciones sistémicas incluyen del 0,01 % al 50 % de un compuesto activo (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) y del 50 % al 99,99 % de uno o más portadores. Las composiciones para administración parenteral típicamente incluyen del 0,1 % al 10 % de principios activos y del 90 % al 99,9 % de un portador que incluye un diluyente y un disolvente.
Las composiciones para administración oral pueden tener diversas formas farmacéuticas. Por ejemplo, las formas sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Estas formas farmacéuticas orales incluyen una cantidad segura y eficaz, normalmente al menos aproximadamente del 5 %, y más particularmente de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 50 % de los principios activos. Las composiciones de dosificación oral incluyen de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 95 % de portadores y, más particularmente, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 75 %.
Los comprimidos pueden comprimirse, pueden ser comprimidos triturados, recubrirse entéricamente, recubrirse con azúcar, recubrirse con película, o comprimirse de múltiples formas. Los comprimidos típicamente incluyen un componente activo y un portador que comprende ingredientes seleccionados de diluyentes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, colorantes, saporíferos, edulcorantes, deslizantes y combinaciones de los mismos. Los diluyentes específicos incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa. Los aglutinantes específicos incluyen almidón, gelatina y sacarosa. Los disgregantes específicos incluyen ácido algínico y croscarmelosa. Los lubricantes específicos incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los colorantes específicos son los tintes FD&C, que se pueden añadir para mejorar el aspecto. Los comprimidos masticables contienen preferentemente edulcorantes tales como aspartamo y sacarina, o saporíferos tales como saporíferos de mentol, menta, frutas, o una combinación de los mismos.
Las cápsulas (incluidos los implantes, las formulaciones de liberación prolongada y de liberación sostenida) típicamente incluyen un compuesto activo (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) y un portador que incluye uno o más diluyentes divulgados anteriormente en una cápsula que comprende gelatina. Los gránulos típicamente comprenden un compuesto divulgado y preferentemente deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo. Los implantes pueden ser del tipo biodegradable o no biodegradable.
La selección de ingredientes en el portador para composiciones orales depende de consideraciones secundarias tales como el sabor, el coste y la estabilidad durante el almacenamiento, que no son críticos para los fines de la presente invención.
Las composiciones sólidas pueden recubrirse por métodos convencionales, típicamente con pH o recubrimientos dependientes del tiempo, de tal manera que un compuesto divulgado se libere en el tubo gastrointestinal cerca de la aplicación deseada o en diversos puntos y tiempos para prolongar la acción deseada. Los recubrimientos típicamente incluyen uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos EUDRAGIT® (disponibles en Evonik Industries en Essen, Alemania), ceras y laca.
Las composiciones para administración oral pueden tener formas líquidas. Por ejemplo, las formas líquidas adecuadas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, preparados efervescentes reconstituidos a partir de gránulos efervescentes, elixires, tintes, jarabes y similares. Las composiciones líquidas administradas por vía oral típicamente incluyen un compuesto divulgado y un portador, en concreto, un portador seleccionado de diluyentes, colorantes, saporíferos, edulcorantes, conservantes, disolventes, agentes de suspensión y tensioactivos. Las composiciones líquidas perorales incluyen, preferentemente, uno o más ingredientes seleccionados de colorantes, saporíferos y edulcorantes.
Otras composiciones útiles para lograr el suministro sistémico de los compuestos objeto incluyen formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Dichas composiciones incluyen típicamente una o más sustancias de carga solubles tales como diluyentes, incluyendo sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales composiciones pueden incluir además lubricantes, colorantes, saporíferos, edulcorantes, antioxidantes y deslizantes.
Los compuestos divulgados se pueden administrar por vía tópica. Las composiciones tópicas que se pueden aplicar localmente a la piel pueden estar en cualquier forma, incluidos sólidos, soluciones, aceites, cremas, ungüentos, geles, lociones, champús, acondicionadores para el cabello sin aclarar y sin enjuague, leches, limpiadores, hidratantes, pulverizaciones, parches para la piel y similares. Las composiciones tópicas incluyen: un compuesto divulgado (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)), y un portador. El portador de la composición tópica preferentemente ayuda a la penetración de los compuestos en la piel. El portador puede incluir además uno o más componentes opcionales.
La cantidad de portador empleado junto con un compuesto divulgado es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de composición para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para elaborar formas farmacéuticas útiles en los métodos de la invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10, Banker y Rhodes, eds. (1979); Liebermanet al.,Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2.a Ed., (1976).
Un portador puede incluir un solo ingrediente o una combinación de dos o más ingredientes. En las composiciones tópicas, el portador incluye un portador tópico. Los portadores tópicos adecuados incluyen uno o más ingredientes seleccionados de una solución salina tamponada con fosfato, agua isotónica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales, alcoholes simétricos, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, propionato de miristilo PPG-2, dimetilisosorbida, aceite de ricino, combinaciones de los mismos y similares. Más particularmente, los portadores para aplicaciones en la piel incluyen propilenglicol, dimetil isosorbida y agua e incluso más particularmente, solución salina tamponada con fosfato, agua isotónica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales y alcoholes simétricos.
El portador de una composición tópica puede incluir además uno o más ingredientes seleccionados de emolientes, propulsores, disolventes, humectantes, espesantes, polvos, fragancias, pigmentos y conservantes, todos los cuales son opcionales.
Los emolientes adecuados incluyen alcohol estearílico, monoricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoesterato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petróleo, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo y combinaciones de los mismos. Los emolientes específicos para la piel incluyen alcohol estearílico y polidimetilsiloxano. La cantidad de emoliente o emolientes en una composición tópica basada en la piel es típicamente de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 %.
Los propulsores adecuados incluyen propano, butano, isobutano, dimetil éter, dióxido de carbono, óxido nitroso y combinaciones de los mismos. La cantidad de propulsor o propulsores en una composición tópica es típicamente de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 %.
Los disolventes adecuados incluyen agua, alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, etilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monobutil éter, dietilenglicol monoetil éter, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos. Los disolventes específicos incluyen alcohol etílico y alcoholes homotópicos. La cantidad de disolvente o disolventes en una composición tópica es típicamente de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 %.
Los humectantes adecuados incluyen glicerina, sorbitol, 2-pirrolidon-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, gelatina y combinaciones de los mismos. Los humectantes específicos incluyen glicerina. La cantidad de humectante o humectantes en una composición tópica típicamente es del 0 % al 95 %.
La cantidad de espesante o espesantes en una composición tópica es típicamente de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 %.
Los polvos adecuados incluyen beta-ciclodextrinas, hidroxipropilciclodextrinas, tiza, talco, tierra de batán, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetraalquilamonio, esmectitas de trialquilarilamonio, silicato de aluminio y magnesio modificado químicamente, arcilla de tipo montmorillonita modificada orgánicamente, silicato de aluminio hidratado, sílice pirógena, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa de sodio, monoestearato de etilenglicol y combinaciones de los mismos. La cantidad de polvo o polvos en una composición tópica típicamente es del 0 % al 95 %.
La cantidad de fragancia en una composición tópica típicamente es de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 0,5 %, particularmente, de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 0,1 %.
Los aditivos adecuados para ajustar el pH incluyen HCl o NaOH en cantidades suficientes para ajustar el pH de una composición farmacéutica tópica.
La composición o formulación farmacéutica puede antagonizar mAChR M<4>con una CI<50>de menos de aproximadamente 10 pM, menos de aproximadamente 5 pM, menos de aproximadamente 1 pM, menos de aproximadamente 500 nM o menos de aproximadamente 100 nM. La composición o formulación farmacéutica puede antagonizar mAChR M4 con una CI<50>de entre aproximadamente 10 pM y aproximadamente 1 mM, aproximadamente 1 |jM y aproximadamente 1 nM, aproximadamente 100 M y aproximadamente 1 nM o entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 1 nM.
a. Formulaciones de dispersión secadas por pulverización
Los compuestos divulgados pueden formularse como una dispersión secada por pulverización (SDD, por sus siglas en inglés). Una SDD es una dispersión molecular amorfa monofásica de un fármaco en una matriz polimérica. Es una solución sólida con el compuesto molecularmente "disuelto" en una matriz sólida. Las SDD se obtienen disolviendo el fármaco y un polímero en un disolvente orgánico y a continuación secando por pulverización la solución. El uso de secado por pulverización para aplicaciones farmacéuticas puede dar como resultado dispersiones amorfas con mayor solubilidad de los fármacos del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) clase II (alta permeabilidad, baja solubilidad) y clase IV (baja permeabilidad, baja solubilidad). Las condiciones de formulación y proceso se seleccionan de modo que el disolvente se evapore rápidamente de las gotículas, permitiendo así un tiempo insuficiente para la separación de fases o la cristalización. Las SDD han demostrado estabilidad y capacidad de fabricación a largo plazo. Por ejemplo, se han demostrado semividas de más de 2 años con SDD. Las ventajas de las SDD incluyen, pero sin limitación, mayor biodisponibilidad oral de compuestos poco solubles en agua, suministro usando formas farmacéuticas sólidas tradicionales (por ejemplo, comprimidos y cápsulas), un proceso de fabricación reproducible, controlable y escalable y amplia aplicabilidad a compuestos insolubles estructuralmente diversos con una amplia gama de propiedades físicas.
Por lo tanto, en una realización, la divulgación puede proporcionar una formulación de dispersión secada por pulverización que comprende un compuesto de fórmula (I).
4. Métodos de uso
Los compuestos divulgados, composiciones y formulaciones farmacéuticas divulgados pueden usarse en métodos para el tratamiento de trastornos, tales como trastornos neurológicos y/o psiquiátricos, asociados con la disfunción del receptor muscarínico de acetilcolina. Los compuestos y composiciones farmacéuticas divulgados también pueden usarse en métodos para disminuir la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina en un mamífero. Los métodos incluyen además métodos coterapéuticos para mejorar los resultados del tratamiento. En los métodos de uso descritos en el presente documento, pueden administrarse uno o más agentes terapéuticos adicionales de forma simultánea o secuencial con los compuestos y composiciones divulgados.
a. Tratamiento de trastornos
Los compuestos divulgados, composiciones y formulaciones farmacéuticas divulgados pueden usarse en métodos para tratar, prevenir, mejorar, controlar, reducir o reducir el riesgo de una diversidad de trastornos, o síntomas de los trastornos, en los que un paciente se beneficiaría del antagonismo de mAChR M<4>. En algunas realizaciones, el trastorno puede ser un trastorno neurodegenerativo, un trastorno del movimiento o un trastorno cerebral. Los métodos pueden comprender administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los trastornos en los que un paciente se beneficiaría del antagonismo de mAChR M<4>pueden incluir trastornos neurodegenerativos y trastornos del movimiento. Por ejemplo, los trastornos de ejemplo pueden incluir enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, distonía, síndrome de Tourette, discinesias (por ejemplo, discinesia tardía o discinesia inducida por levodopa), esquizofrenia, déficits cognitivos asociados con esquizofrenia, somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, narcolepsia), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Huntington, corea (por ejemplo, corea asociada con la enfermedad de Huntington), parálisis cerebral y parálisis supranuclear progresiva.
En algunas realizaciones no reivindicadas actualmente, la divulgación proporciona un método para tratar síntomas motores en un sujeto que tiene la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los síntomas motores se seleccionan de bradicinesia, temblor, rigidez, disfunción de la marcha e inestabilidad postural. El método puede tratar los síntomas motores, controlar los síntomas motores y/o reducir los síntomas motores en el sujeto.
En algunas realizaciones no reivindicadas actualmente, la divulgación proporciona un método para tratar los síntomas motores en un sujeto que tiene distonía, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El método puede tratar los síntomas motores, controlar los síntomas motores y/o reducir los síntomas motores en el sujeto. Por ejemplo, el tratamiento puede reducir las contracciones o espasmos musculares en un sujeto que tiene distoma.
En algunas realizaciones no reivindicadas actualmente, la divulgación proporciona un método para tratar síntomas motores en un sujeto que tiene discinesia tardía, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El método puede tratar los síntomas motores, controlar los síntomas motores y/o reducir los síntomas motores en el sujeto. Por ejemplo, el tratamiento puede reducir los movimientos involuntarios en un sujeto que tiene discinesia tardía.
En algunas realizaciones no reivindicadas actualmente, la divulgación proporciona un método para prevenir o retrasar la discinesia tardía en un sujeto en riesgo de desarrollar discinesia tardía, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, el sujeto puede ser un sujeto que está siendo tratado con una medicación neuroléptica (por ejemplo, un antipsicótico típico o un antipsicótico atípico), un antagonista de dopamina o un antiemético.
En algunas realizaciones no reivindicadas actualmente, la divulgación proporciona un método para tratar la catalepsia en un sujeto que padece esquizofrenia, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, el sujeto que padece esquizofrenia puede tener catalepsia inducida por un agente neuroléptico (por ejemplo, un antipsicótico típico o un antipsicótico atípico).
En algunas realizaciones no reivindicadas actualmente, la divulgación proporciona un método para tratar un trastorno cerebral caracterizado por una señalización dopaminérgica y colinérgica alterada que podría beneficiarse del antagonismo de mAChR M<4>, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, el tratamiento puede aumentar la motivación o el comportamiento dirigido a objetivos en pacientes que padecen trastornos caracterizados por una motivación reducida para el comportamiento dirigido a objetivos, tal como esquizofrenia y otros trastornos cerebrales.
En algunas realizaciones no reivindicadas actualmente, la divulgación proporciona un método para aumentar la vigilia y/o reducir la somnolencia diurna excesiva en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto que padece narcolepsia.
En algunas realizaciones no reivindicadas actualmente, la divulgación proporciona un método para aumentar la atención en un sujeto (por ejemplo, un sujeto que padece un trastorno por déficit de atención tal como TDAH) en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones no reivindicadas actualmente, la divulgación proporciona un método para tratar síntomas motores en un sujeto que tiene un trastorno del movimiento inducido por fármacos, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento inducido por fármacos se selecciona de parkinsonismo inducido por fármacos, discinesia tardía, distonía tardía, acatisia, mioclono y temblor. El método puede tratar los síntomas motores, controlar los síntomas motores y/o reducir los síntomas motores en el sujeto.
Los compuestos y composiciones pueden ser útiles además en un método para la prevención, tratamiento, control, mejoría o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones que se indican en el presente documento. Los compuestos y composiciones pueden ser útiles además en un método para la prevención, tratamiento, control, mejoría o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones que se han mencionado mencionadas anteriormente, junto con otros agentes.
En el tratamiento de afecciones como las que se beneficiarían del antagonismo de mAChR M<4>, un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente al día, que se puede administrar en dosis únicas o múltiples. El nivel de dosificación puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg al día o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg al día, de aproximadamente 0,05 a 100mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 0 de 5 a 50 mg/kg al día. Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del principio activo, particularmente 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 o 1000 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferentemente una o dos veces al día. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente particular puede variarse y dependerán de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el hospedador que se somete a la terapia.
Los compuestos y composiciones de la invención también son útiles en métodos para antagonizar el receptor mAChR M<4>en al menos una célula, que comprende la etapa de poner en contacto la al menos una célula con al menos un compuesto divulgado o al menos un producto de un método divulgado en una cantidad eficaz para antagonizar mAChR M<4>en la al menos una célula. La célula puede ser de mamífero, por ejemplo, un ser humano. La célula puede haberse aislado de un sujeto antes de la etapa de contacto. En algunas realizaciones, el contacto es a través de la administración a un sujeto.
En algunas realizaciones no reivindicadas actualmente, la invención se refiere a un método para antagonizar el receptor mAChR M<4>en un sujeto, que comprende la etapa de administrar al sujeto al menos un compuesto divulgado o al menos un producto de un método divulgado en una dosis y cantidad eficaz para antagonizar el receptor mAChR M<4>en el sujeto. El sujeto puede ser un mamífero, por ejemplo, un ser humano. Es posible que al mamífero se le haya diagnosticado la necesidad de antagonismo de mAChR M<4>antes de la etapa de administración. Es posible que al mamífero se le haya diagnosticado la necesidad de antagonismo de mAChR M<4>antes de la etapa de administración. El método puede comprender además la etapa de identificar un sujeto que necesita antagonismo de mAChR M<4>.
b. Antagonismo del receptor muscarínico de acetilcolina
En algunas realizaciones no reivindicadas actualmente, la divulgación se refiere a un método para antagonizar mAChR M<4>en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto divulgado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto divulgado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el antagonismo del receptor muscarínico de acetilcolina disminuye la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina.
En algunas realizaciones, el compuesto administrado antagoniza mAChR M<4>con una CI<50>de menos de aproximadamente 10 pM, menos de aproximadamente 5 pM, menos de aproximadamente 1 pM, menos de aproximadamente 500 nM o menos de aproximadamente 100 nM. En algunas realizaciones, el compuesto administrado antagoniza mAChR M<4>con una CI<50>de entre aproximadamente 10 pM y aproximadamente 1 nM, aproximadamente 1 pM y aproximadamente 1 nM, aproximadamente 100 nM y aproximadamente 1 nM, o aproximadamente 10 nM y aproximadamente 1 nM.
En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, al mamífero se le ha diagnosticado la necesidad de reducir la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina antes de la etapa de administración. En algunas realizaciones, el método comprende además la etapa de identificar un mamífero que necesita reducir la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina. En algunas realizaciones, el antagonismo del receptor muscarínico de acetilcolina trata un trastorno asociado con la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina en el mamífero. En algunas realizaciones, el receptor muscarínico de acetilcolina es mAChR M<4>.
En algunas realizaciones, el antagonismo del receptor muscarínico de acetilcolina en un mamífero está asociado con el tratamiento de un trastorno asociado con una disfunción del receptor muscarínico, tal como un trastorno divulgado en el presente documento. En algunas realizaciones, el receptor muscarínico es mAChR M<4>.
En algunas realizaciones no reivindicadas actualmente, la divulgación proporciona un método para antagonizar el receptor muscarínico de acetilcolina en una célula, que comprende la etapa de poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto divulgado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la célula es de mamífero (por ejemplo, humana). En algunas realizaciones, la célula se ha aislado de un mamífero antes de la etapa de contacto. En algunas realizaciones, el contacto se realiza mediante administración a un mamífero.
c. Métodos coterapéuticos
La presente divulgación se refiere además a la administración de un antagonista de mAChR M<4>, tal como un antagonista selectivo de mAChR M<4>, para mejorar los resultados del tratamiento. Es decir, en algunas realizaciones no reivindicadas actualmente, la divulgación se refiere a un método coterapéutico que comprende una etapa de administrar a un mamífero una cantidad y dosis eficaces de al menos un compuesto divulgado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La administración puede mejorar los resultados del tratamiento en el contexto de la terapia cognitiva o conductual. La administración en relación con la terapia cognitiva o conductual puede ser continua o intermitente. La administración no necesita ser simultánea con la terapia y puede ser antes, durante y/o después de la terapia. Por ejemplo, la terapia cognitiva o conductual se puede proporcionar dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 días antes o después de la administración del compuesto. Como ejemplo adicional, la terapia cognitiva o conductual se puede proporcionar dentro de 1, 2, 3 o 4 semanas antes o después de la administración del compuesto. Como un ejemplo más, la terapia cognitiva o conductual se puede proporcionar antes o después de la administración dentro de un período de tiempo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 semividas del compuesto administrado.
La administración puede mejorar los resultados del tratamiento en el contexto de la terapia física u ocupacional. La administración en relación con la terapia física u ocupacional puede ser continua o intermitente. La administración no necesita ser simultánea con la terapia y puede ser antes, durante y/o después de la terapia. Por ejemplo, se puede proporcionar terapia física u ocupacional dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 días antes o después de la administración del compuesto. Como ejemplo adicional, se puede proporcionar terapia física u ocupacional dentro de 1, 2, 3 o 4 semanas antes o después de la administración del compuesto. Como un ejemplo más, se puede proporcionar terapia física u ocupacional antes o después de la administración dentro de un período de tiempo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 semividas del compuesto administrado.
Se entiende que los métodos coterapéuticos divulgados se pueden usar en relación con los compuestos, composiciones, kits y usos divulgados.
d. Terapias combinadas
En los métodos de uso descritos en el presente documento, pueden administrarse uno o más agentes terapéuticos adicionales de forma simultánea o secuencial con los compuestos y composiciones divulgados. La administración secuencial incluye la administración antes o después de los compuestos y composiciones divulgados. En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma composición que los compuestos divulgados. En otras realizaciones, puede haber un intervalo de tiempo entre la administración del agente terapéutico adicional y los compuestos divulgados. En algunas realizaciones, la administración de un agente terapéutico adicional con un compuesto divulgado puede permitir dosis más bajas de los otros agentes terapéuticos y/o la administración a intervalos menos frecuentes. Cuando se usan junto con uno o más principios activos diferentes, los compuestos de la presente invención y los demás principios activos puedan usarse en dosis más bajas que cuando cada uno de ellos se usa de manera individual. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más principios activos distintos, además de un compuesto de fórmula (I). Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solamente con otro compuesto activo, sino también con dos o más compuestos activos diferentes.
Los compuestos divulgados pueden usarse como agentes individuales o junto con uno o más fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejoría o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones mencionados anteriormente para las que el compuesto u otros fármacos tienen utilidad, donde la combinación de fármacos juntos son más seguros o más eficaces que cualquier fármaco solo. Por lo tanto, el otro u otros fármacos se pueden administrar a través de una vía y en una cantidad habitualmente usadas, simultáneamente o secuencialmente con un compuesto divulgado. Cuando se usa simultáneamente un compuesto divulgado con uno o más fármacos diferentes, puede usarse una composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria que contiene dichos fármacos y el compuesto divulgado. Sin embargo, la terapia combinada también se puede administrar en horarios superpuestos. También se prevé que la combinación de uno o más principios activos y un compuesto divulgado puede ser más eficaz que cualquiera de ellos como agente único. Por lo tanto, cuando se usan junto con uno o más principios activos diferentes, los compuestos divulgados y los demás principios activos se pueden usar en dosis más bajas que cuando cada uno se usa solo.
Las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos, como se indica en el presente documento, que normalmente se aplican en el tratamiento de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto divulgado no solo con otro compuesto activo, sino también con dos o más compuestos activos diferentes. Asimismo, los compuestos divulgados se pueden usar junto con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejoría o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las que son útiles los compuestos divulgados. Dichos otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad usada habitualmente para ello, de manera simultánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa de manera simultánea con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contenga tales otros fármacos además del compuesto divulgado. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas que contienen también uno o más principios activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención.
La relación en peso de un compuesto divulgado con respecto al segundo principio activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno de ellos. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la relación en peso de un compuesto divulgado con respecto al otro agente variará generalmente de aproximadamente<1000 :1>a aproximadamente 1:1000, preferentemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros principios activos estarán generalmente dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debe usarse una dosis eficaz de cada principio activo.
En tales combinaciones, un compuesto divulgado y otros agentes activos pueden administrarse por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, concurrente o posterior a la administración de otro u otros agentes.
Por consiguiente, los compuestos divulgados se pueden usar solos o junto con otros agentes que se sabe que son beneficiosos en las indicaciones del sujeto u otros fármacos que afectan a los receptores o enzimas que aumentan la eficacia, seguridad, conveniencia, o reducen los efectos secundarios no deseados o la toxicidad de los compuestos divulgados. El compuesto en cuestión y el otro agente se pueden administrar conjuntamente, ya sea en terapia concomitante o en una combinación fija.
En algunas realizaciones, el compuesto se puede emplear junto con cualquier otro agente que se use para tratar un trastorno descrito en el presente documento, tal como una terapia estándar de atención para un trastorno que se beneficiaría del antagonismo de mAChR M<4>, tal como un trastorno descrito en el presente documento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto se puede emplear junto con un fármaco parkinsoniano (por ejemplo, L-DOPA o carbidopa/levodopa), un modulador alostérico positivo para mGlu<4>, un modulador alostérico negativo para mGlus, un inhibidor de A<2>A, un antagonista de los canales de calcio de tipo T, un inhibidor de VMAT2, un relajante muscular (por ejemplo, baclofeno), un agente anticolinérgico, un antiemético, un agente neuroléptico típico o atípico (por ejemplo, risperidona, ziprasidona, haloperidol, pimozida, flufenazina), un agente antihipertensivo (por ejemplo, clonidina o guanfacina), un antidepresivo tricíclico (por ejemplo, amitriptilina, butriptilina, clomipramina, desipramina, dosulepina, doxepina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, protriptilina o trimipramina), un agente que aumenta los niveles extracelulares de dopamina (por ejemplo, anfetamina, metilfenidato o lisdexanfetamina), un agente para tratar la somnolencia diurna excesiva (por ejemplo, oxibato de sodio o un agente que promueve la vigilia, tal como armodafinilo o modafinilo) y un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (incluidos los IRN selectivos, por ejemplo, atomoxetina, y los IRN no selectivos, por ejemplo, bupropión).
e. Modos de administración
Los métodos de tratamiento pueden incluir cualquier número de modos de administración de una composición divulgada. Los modos de administración pueden incluir comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gel duro y blando, gránulos, microgránulos, soluciones acuosas, lipídicas, oleosas u otras, emulsiones, tales como emulsiones de aceite en agua, liposomas, suspensiones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, emulsiones sólidas, dispersiones sólidas o polvos dispersables. Para la preparación de composiciones farmacéuticas para administración oral, el agente puede mezclarse con adyuvantes y excipientes comúnmente conocidos y usados como, por ejemplo, goma arábiga, talco, almidón, azúcares (tales como, por ejemplo, manitosa, metilcelulosa, lactosa), gelatina, agentes tensioactivos, estearato de magnesio, disolventes acuosos o no acuosos, derivados de parafina, agentes de reticulación, dispersantes, emulsionantes, lubricantes, agentes conservantes, agentes saporíferos (por ejemplo, aceites etéreos), potenciadores de la solubilidad (por ejemplo, benzoato de bencilo o alcohol bencílico) o potenciadores de la biodisponibilidad (por ejemplo, Gelucire™). En la composición farmacéutica, el agente también puede estar disperso en una micropartícula, por ejemplo, una composición de nanopartículas.
Para la administración parenteral, el agente se puede disolver o suspender en un diluyente fisiológicamente aceptable, tales como, por ejemplo, agua, tampón, aceites con o sin solubilizantes, agentes tensioactivos, dispersantes o emulsionantes. Como aceites pueden usarse, por ejemplo y sin limitación, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo. En términos más generales, para la administración parenteral, el agente puede estar en forma de una solución o suspensión acuosa, lipídica, oleosa o de otro tipo o incluso administrarse en forma de liposomas o nanosuspensiones.
El término "por vía parenteral", como se usa en el presente documento, se refiere a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
5. Kits
En un aspecto, la divulgación proporciona un kit que comprende al menos un compuesto reivindicado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto reivindicado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más de:
(a) al menos un agente conocido por aumentar la actividad de mAChR M<4>;
(b) al menos un agente conocido por disminuir la actividad de mAChR M<4>;
(c) al menos un agente conocido por tratar un trastorno asociado con el mAChR M<4>, tal como un trastorno descrito en el presente documento; y
(d) instrucciones para administrar el compuesto.
En algunas realizaciones, el al menos un compuesto reivindicado y el al menos un agente se formulan conjuntamente. En algunas realizaciones, el al menos un compuesto reivindicado y el al menos un agente están envasados conjuntamente. Los kits también pueden comprender compuestos y/o productos envasados conjuntamente, formulados conjuntamente y/o suministrados conjuntamente con otros componentes. Por ejemplo, un fabricante de fármacos, un distribuidor de fármacos, un médico, una tienda de fabricación de compuestos, o un farmacéutico, pueden proporcionar un kit que comprende un compuesto y/o producto divulgado y otro componente para su suministro a un paciente.
Estos kits divulgados se pueden emplear en relación con los métodos de uso divulgados.
Los kits pueden comprender además información, instrucciones o ambas de que el uso del kit proporcionará tratamiento para afecciones médicas en mamíferos (particularmente seres humanos). La información y las instrucciones pueden estar en forma de palabras, imágenes o ambas, y similares. Además, o como alternativa, el kit puede incluir el compuesto, una composición o ambos; y la información, instrucciones, o ambas, con respecto a los métodos de aplicación del compuesto, o de la composición, preferentemente con el beneficio de tratar o prevenir afecciones médicas en mamíferos (por ejemplo, seres humanos).
Los compuestos y procesos de la invención se entenderán mejor con referencia a los siguientes ejemplos, que pretenden ser una ilustración y no una limitación del alcance de la invención.
6. Ejemplos
Todos los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro de RMN AMX Bruker de 400 MHz. Los desplazamientos químicos de 1H se informan en valores de 8 en ppm campo abajo con el disolvente deuterado como patrón interno. Los datos se informan de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, s a = singlete ancho, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, dd = doblete de dobletes, m = multiplete, ABc = cuadruplete de AB), constante de acoplamiento, integración. El análisis por LCMS de fase inversa se realizó usando un sistema Agilent 1200 compuesto por una bomba binaria con desgasificador, muestreador automático de alto rendimiento, compartimento de columna termorregulada, columna C18, detector de matriz de diodos (DAD) y un MSD Agilent 6150 con los siguientes parámetros. Las condiciones de gradiente fueron de acetonitrilo del 5 % al 95 % con la fase acuosa con un TFA al 0,1 % en agua durante 1,4 minutos. Las muestras se separaron en una columna Waters Acquity UPLC BEH C18 (1,7 |jm, 1,0 x 50 mm) a razón de 0,5 ml/min, con las temperaturas de la columna y del disolvente mantenidas a 55 °C. El DAD se configuró para explorar de 190 a 300 nm y las señales usadas fueron 220 nm y 254 nm (ambas con un ancho de banda de 4 nm). El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por electronebulización y los espectros de masas de baja resolución se adquirieron explorando de 140 a 700 AMU con un tamaño de etapa de 0,2 AMU a razón de 0,13 ciclos/segundo y un ancho de pico de 0,008 minutos. El flujo de gas de secado se ajustó a 13 litros por minuto a 300 °C y la presión del nebulizador se ajustó a 0,21 MPa (30 psi). El voltaje de la aguja capilar se ajustó a 3000 V y el voltaje del fragmentador se ajustó a 100 V. La adquisición de datos se realizó con el software Agilent Chemstation and Analytical Studio Reviewer.
Las abreviaturas usadas en los siguientes ejemplos y esquemas de reacción son:
AcOH ácido acético
BrettPhos-Pd-G3 Metanosulfonato(2-diciclohexilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladio (II) (CAS N.° 1470372-59-8)
DCE 1,2-dicloroetano
DCM diclorometano
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DMF A/,W-dimetilformamida
EtOAc acetato de etilo
h hora
HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
IPA alcohol isopropílico
LAH hidruro de litio y aluminio
MeOH metanol
NaBH(OAc)<3>Triacetoxiborohidruro de sodio
NMP W-metil-2-pirrolidona
PyClU hexafluorofosfato de 1-(cloro-1-pirrolidinilmetilen)pirrolidinio
RP-HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa
ta o t.a. temperatura ambiente
RuPhos-Pd-G3 metanosulfonato(2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladio (II) (CAS N.° 1445085-77-7)
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
THF tetrahidrofurano
Ejemplo 1. 6-(2-Cloro-5-fluorofeml)-W-((6-((3-(trifluorometil)piridm-2-il)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)piridazm-3-amma (Compuesto 1)
1-(((6-Cloropiridazin-3-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butilo.Se disolvió 2-(aminometil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (3,0 g, 12,5 mmol) en t-BuOH (14 ml) y se añadió DIPEA (6,5 ml, 37,4 mmol), seguido de 3,6-dicloropiridazina (4,65 g, 31,2 mmol). La suspensión resultante se calentó a 100 °C durante una noche, después de lo cual la reacción se enfrió a ta y se diluyó con DCM y NaHCO<3>sat. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por RP-HPLC, y las fracciones que contenían producto se extrajeron con DCM. Los extractos orgánicos se secaron con MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido esponjoso de color blanco. (1,86 g, 42 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCh) 87,16 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 6,64 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 4,74 (a, 1H), 3,65 (a, 2H), 3,47 - 3,35 (m, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 1,69 - 1,62 (m, 1H), 1,57 -1,51 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,40 - 1,35 (m, 1H), 1,17 -1,13 (m, 1H), 1,05 -0,98 (m, 1H), 0,63 (dd,J= 8,4, 4,7 Hz, 1H), 0,30 (t,J= 5,0 Hz, 1H). ES-MS [M+H]+ = 353,2.
1-(((6-(2-Cloro-5-fluorofenil)piridazin-3-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butilo.En un vial para microondas de 5 ml se añadieron 1-(((6-cloropiridazin-3-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (199 mg, 0,56 mmol), ácido 2-cloro-5-fluorofenilborónico (147 mg, 0,85 mmol), K<2>CO<3>(237 mg, 1,69 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (24 mg, 0,03 mmol). A continuación, se añadió una mezcla desgasificada de 5:1 de 1,4-dioxano/H<2>O (2,5 ml), y la suspensión resultante se agitó con irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con DCM y NaHCO<3>sat. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (hex/EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (100 mg, 40 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCla) 87,61 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 9,1, 3,1 Hz, 1H), 7,40 (dd,J= 8,8, 5,0 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 6,69 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 4,93 (a, 1H), 3,65 (a, 2H), 3,55 - 3,42 (m, 2H), 3,28 -3,21 (m, 2H), 1,71 -1,65 (m, 1H), 1,58 - 1,52 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,43 - 1,38 (m, 1H), 1,18 -1,13 (m, 1H), 1,10 -1,03 (m, 1H), 0,64 (dd,J= 8,4, 4,7 Hz, 1H), 0,32 (t,J= 5,0 Hz, 1H). ES-MS [M+H]+ = 447,2.
W-((6-Azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-6-(2-cloro-5-fluorofeml)piridazm-3-amma.Se disolvió 1-(((6-(2-cloro-5-fluorofenil)piridazin-3-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) en 1,4-dioxanos (2 ml). A continuación, se añadió gota a gota HCl 4 M en una solución de 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min, después de lo cual los disolventes se eliminaron a presión reducida, y el sólido de color blanco resultante se secó al vacío y se usó sin purificación adicional como el compuesto del título en forma de la sal HCl. ES-MS [M+H]+ = 347,0.
6-(2-cloro-5-fluorofenil)-N ((6-((3-(trifluorometil)piridm-2-il)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)piridazm-3-amina (Compuesto 1).Se suspendió sal clorhidrato de W-((6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-6-(2-cloro-5fluorofenil)piridazin-3-amina (11 mg, 0,028 mmol) en DCM (1 ml) y se añadió 3-(trifluorometil)piridin-2-carbaldehído (24 mg, 0,14 mmol) y se dejó en agitación a ta durante 5 min, después de lo cual se añadió una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg, 0,14 mmol). La solución resultante se agitó a t.a. durante una noche, después de lo cual la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO<3>sat. y se extrajo con 3:1 de cloroformo/IPA. Los extractos orgánicos se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por RP-HPLC, y las fracciones que contenían producto se basificaron con NaHCO<3>sat. y se extrajeron con 3:1 de cloroformo/IPA. Los extractos orgánicos se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (6,2 mg, 44 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,80 (dd,J= 4,6, 0,8 Hz, 1H), 7,95 (dd,J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 7,48 (dd,J= 9,2, 3,1 Hz, 1H), 7,41 (dd,J= 8,8, 5,0 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 6,68 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 4,83 (t,J= 4,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,52 - 3,41 (m, 2H), 2,67 - 2,62 (m, 2H), 2,50 - 2,45 (m, 2H), 1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,69 - 1,65 (m, 1H), 1,49 -1,46 (m, 1H), 1,25 - 1,20 (m, 1H), 1,05 - 0,97 (m, 1H), 0,61 (dd,J= 8,4, 4,6 Hz, 1H), 0,28 (t,J= 4,9 Hz, 1H). ES-MS [M+H]+ = 506,2.
Ejemplo 2. W-((6-(3,3-D¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-¡l)met¡l)-6-(4-fluorofeml)p¡r¡dazm-3-amma (Compuesto 2)
6-Cloro-W-((6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-¡l)met¡l)p¡r¡dazm-3-amma.Se disolvió 1-(((6-cloropiridazin-3-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (preparado como se describe en el Ejemplo 1) (1,34 g, 3,80 mmol) en 1,4-dioxanos (15 ml) y se añadió gota a gota HCl 4 M en una solución de dioxanos (15 ml). La solución turbia resultante se agitó a ta durante 30 min, después de lo cual los disolventes se concentraron para dar un sólido de color blanco que se secó al vacío y se usó sin purificación adicional como la sal HCl. La sal HCl mencionada previamente (1,10 g, 3,80 mmol) se suspendió en DCM (20 ml) y, a continuación, se añadió gota a gota 3,3-dimetilbutiraldehído (1,14 g, 11,39 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (2,41 g, 11,39 mmol). La suspensión resultante se agitó a ta durante 6 h, después de lo cual la reacción se enfrió a 0 °C y se interrumpió con NaHCO<3>sat. La capa acuosa se extrajo con DCM y 3:1 de cloroformo/IPA. Los extractos orgánicos se secaron con MgSO<4>, y los disolventes se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que se usó directamente sin purificación adicional (1,28 g, 100 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,12 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 6,68 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 5,05 (a, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 2,68 (a, 2H), 2,45 - 2,41 (m, 4H), 1,80 - 1,38 (m, 6H), 1,00 - 0,93 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,57 (dd,J= 8,4, 4,7 Hz, 1H), 0,24 (t,J= 4,9 Hz, 1H). ES-MS [M+H]+ = 337,3.
W-((6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-¡l)met¡l)-6-(4-fluorofeml)p¡r¡dazm-3-amma (Compuesto 2).Se combinaron 6-cloro-W-((6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)piridazin-3-amina (20 mg, 0,06 mmol), K<2>CO<3>(25 mg, 0,18 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (10 mg, 0,07 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (5 mg, 0,006 mmol) en un vial cerrado herméticamente y, a continuación, se añadió una solución de 5:1 de 1,4-dioxanos/H2O (1,2 ml, desgasificada) a través de una jeringa. La suspensión resultante se agitó en una atmósfera inerte a 100 °C durante 2 h, después de lo cual la reacción se enfrió a ta y se diluyó con NaHCO<3>sat. y 3:1 de cloroformo/IPA. La capa acuosa se extrajo con 3:1 de cloroformo/IPA, y los extractos orgánicos se filtraron a través de un separador de fases. Los disolventes se concentraron, y el residuo en bruto se purificó por RP-HPLC. Las fracciones que contenían producto se basificaron con NaHCO<3>sat. y se extrajeron con 3:1 de cloroformo/IPA. Los disolventes se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,7 mg, 11 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,95 -7,91 (m, 2H), 7,57 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 7,18 -7,12 (m, 2H), 6,74 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 4,78 (t,J= 4,6 Hz, 1H), 3,48 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,67 (a, 2H), 2,45 - 2,40 (m, 4H), 1,81 - 1,25 (m, 6H), 1,06 - 0,99 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,61 (dd,J= 8,4, 4,6 Hz, 1H), 0,29 (t,J= 5,0 Hz, 1H). ES-MS [M+H]+ = 397,4.
Ejemplo 3. W-((6-(((1R,2R,4S)-7-Oxab¡c¡do[2.2.1]heptan-2-¡l)met¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-¡l)met¡l)-6-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡dazm-3-amma (Compuesto 3)
1-(((6-(1,3-D¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)p¡r¡dazm-3-¡l)ammo)met¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de terc-butilo.Se disolvieron 1-(((6-doropiridazin-3-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (preparado como se describe en el Ejemplo 1)<( 6 8>mg, 0,19 mmol), pinacol éster del ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-borónico (51 mg, 0,23 mmol), K<2>CO<3>(81 mg, 0,58 mmol) y RuPhos-Pd-G3<( 8>mg, 0,010 mmol) en 5:1 de 1,4-dioxanos/H<2>O (2,4 ml, desgasificado), y la solución resultante se calentó en un matraz cerrado herméticamente a 100 °C durante 1 h, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con NaHCO<3>sat. y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x), y los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 12-100 %/hexanos con respecto a MeOH al 0-10 %/EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (35 mg, 45 %). ES-MS [M+H]+ = 413,3.
D¡clorh¡drato de W-((6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-¡l)met¡l)-6-(1,3-d¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)p¡r¡dazm-3-amma.Se disolvió 1-(((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (35 mg, 0,086 mmol) en 1,4-dioxanos (1 ml) y se añadió gota a gota HCl 4 M en una solución de dioxanos (1 ml). La solución resultante se agitó a ta durante 30 min, después de lo cual los disolventes se concentraron para dar un sólido de color blanco que se secó al vacío y se usó sin purificación adicional como la sal HCl. ES-MS [M+H]+ = 313,3.
((1R,2S,4S)-7-oxab¡ddo[2.2.1]heptan-2-¡l)(1-(((6-(1,3-d¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)p¡r¡dazm-3-¡l)ammo)met¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-6-¡l)metanona. Se disolvió diclorhidrato de Ñ-((6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina (33 mg, 0,086 mmol) en DMF (1 ml) y a continuación se añadió ácido rac-(1R,2S,4Sj-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (18 mg, 0,13 mmol), seguido de DIPEA (0,045 ml, 0,26 mmol) y HATU (49 mg, 0,13 mmol). La solución resultante se agitó a t.a. durante 4 h, después de lo cual la reacción se interrumpió con NaHCO<3>sat., y la capa acuosa se extrajo con 3:1 de cloroformo/IPA. Los disolventes se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron, y el residuo en bruto se purificó por RP-HPLC. Las fracciones que contenían producto se basificaron con NaHCO<3>sat. y se extrajeron con 3:1 de cloroformo/IPA. Los disolventes se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (17,3 mg, 46 %). ES-MS [M+H]+ = 437,5.
W-((6-(((1R,2R,4S)-7-oxab¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)met¡l)-6-azaesp¡ro[2.5] octan-1-¡l)met¡l)-6-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na (Compuesto 3).Se disolvió ((1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(1-(((6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)metanona (17,3 mg, 0,04 mmol) en THF (1 ml) y se enfrió a 0 °C. A continuación, se añadió gota a gota<l>A<h>(0,079 ml, 0,08 mmol, 1,0 M en THF), y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con la adición lenta de NaHCO<3>sat., y la capa acuosa se extrajo con DCM y 3:1 de cloroformo/IPA. Los extractos orgánicos se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron, y el residuo en bruto se purificó por RP-HPLC. Las fracciones que contenían producto se basificaron con NaHCO<3>sat. y se extrajeron con 3:1 de cloroformo/IPA. Los disolventes se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que solidificó en reposo (1,0 mg,<6>%). ES-MS [M+H]+ = 423,5.
Ejemplo 4. 6-(1,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-N-((6-(2-(tetrah¡drofuran-2-¡l)et¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-¡l)met¡l)p¡r¡daz¡n-3-amma (Compuesto 4)
1-(((6-(1,4-D¡met¡MH-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dazm-3-¡l)ammo)met¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de terc-butilo.Se disolvieron 1-(((6-doropiridazin-3-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (preparado como se describe en el Ejemplo 1) (l33m g, 0,38 mmol), pinacol éster del ácido 1,4-dimetilpirazol-5-borónico (125 mg, 0,56 mmol), K<2>CO<3>(158 mg, 1,13 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (16 mg, 0,019 mmol) en 5:1 de 1,4-dioxanos/H<2>O (3 ml, desgasificado), y la solución resultante se calentó con irradiación de microondas a 120 °C durante 20 min, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con NaHCO<3>sat. y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x), y los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 12-100 %/hexanos con respecto a MeOH al 0-10 %/EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (37 mg, 24 %). ES-MS [M+H]+ = 413,2.
D¡clorh¡drato de N-((6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-¡l)met¡l)-6-(1,4-d¡met¡MH-p¡razol-5-¡l)p¡r¡daz¡n-3-amma.Se disolvió 1-(((6-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)piridazin-3-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (64 mg, 0,16 mmol) en 1,4-dioxanos<(1>ml) y se añadió gota a gota HCl 4 M en una solución de dioxanos<(1>ml). La solución resultante se agitó a t.a. durante<1>h, después de lo cual los disolventes se concentraron para dar un sólido de color blanco que se secó al vacío y se usó sin purificación adicional como la sal HCl. ES-MS [M+H]+ = 313,3
6-(1,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-N-((6-(2-(tetrah¡drofuran-2-¡l)et¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-¡l)met¡l)p¡r¡daz¡n-3-amina (Compuesto 4).Se suspendió diclorhidrato de W-((6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-6-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)piridazin-3-amina (12 mg, 0,031 mmol) en DCM (1 ml) y se añadió 2-(2-bromoetil)oxolano (11 mg,<0 , 0 6 2>mmol), seguido de K<2>CO<3>(8,7 mg, 0,062 mmol). La suspensión resultante se agitó a ta durante 4 h, después de lo cual la reacción se interrumpió con NaHCO<3>sat., y la capa acuosa se extrajo con 3:1 de cloroformo/IPA. Los disolventes se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron, y el residuo en bruto se purificó por RP-HPLC. Las fracciones que contenían producto se basificaron con NaHCO<3>sat. y se extrajeron con 3:1 de cloroformo/IPA. Los disolventes se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2 mg, 16 %). ES-MS [M+H]+ = 411,4.
Ejemplo 5. Separac¡ón qu¡ral
Se separó 1-(((6-cloropiridazin-3-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo en enantiómeros individuales a través de purificación SFC preparativa (columna CHIRALPAK IC 20 x 250 mm), gradiente isocrático del 30 % con MeOH como codisolvente. Tiempo de retención del enantiómero de elución tempranaO: 7,03 min (pico 1), tiempo de retención del enantiómeroPde elución tardía: 7,65 min (pico 2). El pico 1 es el enantiómero de mayor afinidad. El análisis cristalográfico de rayos X mostró que el compuesto O tiene estereoquímica (R) en el ciclopropano, como se muestra en la figura<1>.
Ejemplo 6. W-(6-(1,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡r¡dazm-3-¡l)-6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡da. (Compuesto 5)
p i n a c o l e s t e r d e l a c i d o 1 , 4 - d i m e t i l p i r a z o l - 5 - b o r o m c o K 2 C 0 3 l R u P h o s - P d - G 3
1.4 - d i o x a n o / h E O
100 ° C
1-((6-Cloropiridazin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butilo.Se disolvieron ácido 6-Boc-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (100 mg, 0,39 mmol) y 3-amino-6-doropiridazina (101 mg, 0,78 mmol) en DCE (3 ml) y se añadieron DIPEA (0,14 ml, 0,78 mmol) y PyClU (261 mg, 0,78 mmol). La suspensión resultante se calentó a 110 °C con irradiación de microondas durante 20 min, después de lo cual la reacción se enfrió a ta y se diluyó con DCM y H<2>O. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (61 mg, 43 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 10,4 (a, 1H), 8,60 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 3,58 - 3,48 (m, 2H), 3,42 -3,35 (m, 1H), 3,25 -3,19 (m, 1H), 2,18 (dd,J= 7,6, 5,6 Hz, 1H), 1,75 (t,J= 5,7 Hz, 2H), 1,59 - 1,53 (m, 1H), 1,48 - 1,46 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 1,08 (dd,J =7,6, 4,5 Hz, 1H). ES-MS [M+H]+ = 367,2.
1-((6-(1,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)pmdazm-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butilo.
Se combinaron 1-((6-cloropiridazin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butilo (61 mg, 0,17 mmol), pinacol éster del ácido 1,4-dimetilpirazol-5-borónico (44 mg, 0,20 mmol), K<2>CO<3>(70 mg, 0,50 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (7 mg, 0,008 mmol) en un vial cerrado herméticamente y se añadió una solución 5:1 de 1,4-dioxanos/H<2>O (1,2 ml, desgasificada). La suspensión resultante se agitó a 100 °C en una atmósfera inerte durante 1 h, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con H<2>O. La capa acuosa se extrajo con DCM, y los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (hex/EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (55 mg, 78 %). ES-MS [M+H]+ = 427,2.
N-(6-(1,4-dimetiMH-pirazol-5-il)pmdazm-3-il)-6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida (Compuesto 5).Se disolvió 1-((6-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)piridazin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butilo (55 mg, 0,13 mmol) en 1,4-dioxanos (1 ml). A continuación, se añadió gota a gota HCl 4 M en una solución de 1,4-dioxano (1 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h, después de lo cual los disolventes se eliminaron a presión reducida, y el sólido de color blanco resultante se secó al vacío y se usó sin purificación adicional como la sal HCl. La sal HCl mencionada previamente (17 mg, 0,043 mmol) se suspendió en<d>C<m>(1 ml) y se añadió 3,3-dimetilbutiraldehído (22 mg, 0,22 mmol) y se dejó en agitación a ta durante 5 min, después de lo cual se añadió una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (46 mg, 0,22 mmol). La solución resultante se agitó a t.a. durante una noche, después de lo cual la mezcla de reacción se inactivó con H<2>O y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por RP-HPLC, y las fracciones que contenían producto se basificaron con NaHCO<3>sat. y se extrajeron con 3:1 de cloroformo/IPA. Los extractos orgánicos se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (7,6 mg, 43 %).<e>S-MS [M+H]+ = 411,4.
Ejemplo 7. W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)piridm-2-amma (Compuesto 6)
1-(((5-Bromopiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butilo.Se disolvieron 1-(aminometil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butilo (150 mg, 0,62 mmol) y 5-bromo-2-fluoropiridina (275 mg, 1,56 mmol) en NMP (1,5 ml) en un vial para microondas de 2 ml. A continuación, se añadió DIPEA (0,33 ml, 1,87 mmol), y la solución resultante se calentó con irradiación de microondas durante 1 h a 180 °C, después de lo cual la mezcla de reacción se purificó directamente por RP-HPLC y se extrajo con 3:1 de cloroformo/IPA. Los extractos orgánicos se secaron con MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (125 mg, 50 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 68,10 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,47 (dd,J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,29 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,51 (a, 1H), 3,64 (a, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 4H), 1,68 - 1,61 (m, 1H), 1,56 - 1,49 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,39 - 1,35 (m, 1H), 1,18 -1,13 (m, 1H), 1,01 -0,94 (m, 1H), 0,61 (dd,J= 8,4, 4,7 Hz, 1H), 0,27 (t,J= 4,9 Hz, 1H). ES-MS [M+H]+ = 396,4.
1-(((5-(1,3-DimetiMH-pirazol-4-il)piridm-2-il)ammo)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butilo.
Se disolvieron 1-(((5-bromopiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butilo (51 mg, 0,13 mmol), pinacol éster del ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-borónico (34 mg, 0,15 mmol), K<2>CO<3>(54 mg, 0,39 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (5 mg, 0,006 mmol) en 5:1 de 1,4-dioxanos/H2O (2,4 ml, desgasificado), y la solución resultante se calentó en un matraz cerrado herméticamente a 100 °C durante 1 h, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con NaHCO<3>sat. y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x), y los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 12-100 %/hexanos con respecto MeOH al 0-10 %/EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color ligeramente pardo (48 mg, 90 %). ES-MS [M+H]+ = 412,3.
Diclorhidrato de N-((6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-5-(1,3-dimetiMH-pirazol-4-il)piridm-2-amma.Se disolvió 1-(((5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butilo (48 mg, 0,12 mmol) en 1,4-dioxanos (1 ml) y se añadió gota a gota HCl 4 M en una solución de dioxanos (1 ml). La solución resultante se agitó a ta durante 30 min, después de lo cual los disolventes se concentraron para dar un sólido de color pardo que se secó al vacío y se usó sin purificación adicional como la sal HCl. ES-MS [M+H]+ = 312,3.
N-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro [2.5]octan-2-il]metil]-5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)piridin-2-amina (Compuesto 6). Se suspendió diclorhidrato de W-((6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (15 mg, 0,039 mmol) en DCM (1 ml) y a continuación se añadió 3,3-dimetilbutiraldehído (19 mg, 0,19 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (41 mg, 0,19 mmol). La suspensión resultante se agitó a ta durante 5 h, después de lo cual la reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. La capa acuosa se extrajo con 3:1 de cloroformo/IPA (3x). Los extractos orgánicos se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron, y el residuo en bruto se purificó por RP-HPLC. Las fracciones que contenían producto se basificaron con NaHCO<3>sat. y se extrajeron con 3:1 de cloroformo/IPA. Los extractos orgánicos se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,4 mg, 22 %).<e>S-MS [M+H]+ = 396,6.
Los compuestos mostrados en la Tabla 1 se prepararon de manera similar a los compuestos descritos anteriormente, con los materiales de partida apropiados. En la Tabla 1, la columna "Esquema(s)" indica el esquema de reacción general que se usó para preparar el compuesto, donde los esquemas se muestran en la sección Descripción detallada.
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��EJEMPLO 8. 6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-((6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)piridazin-3-amina (Compuesto 75)
Se combinaron 6-cloro-N-((6-(3,3 -dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5] octan-1-il)metil)piridazin-3-amina (24 mg, 0,071 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (51 mg, 0,36 mmol) en un vial para microondas, y se añadió NMP (1 ml), seguido de DIPEA (0,062 ml, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se calentó con irradiación de microondas a 200 °C durante 1 h, después de lo cual la mezcla de reacción se purificó directamente por RP-HPLC. Las fracciones que contenían producto se basificaron con NaHCO<3>sat. y se extrajeron con 3:1 de cloroformo/IPA. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color ligeramente naranja (12,3 mg, 42 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 86,67 - 6,61 (m, 2H), 4,13 (t,J =4,8 Hz, 1H), 2,84 (t,J =13,3 Hz, 2H), 3,66 (t,J =7,2 Hz, 2H), 3,40 - 3,36 (m, 2H), 2,67 (a, 2H), 2,53 - 2,42 (m, 6H), 1,80 - 1,49 (m, 3H), 1,47 - 1,43 (m, 2H), 1,32 (a, 1H), 1,03 - 0,96 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,55 (dd,J= 8,4, 4,6 Hz, 1H), 0,23 (t,J= 4,9 Hz, 1H). [M+H]+ = 408,3.
EJEMPLO 9. 6-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-M)-N-((6-(3,3-dimetMbutM)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-N-metilpiridazin-3-amina (Compuesto 76)
1-(((6-Cloropiridazin-3-il)(metil)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de tere-butilo.A una solución de 1-(((6-cloropiridazin-3-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de tere-butilo (58 mg, 0,16 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió hidruro de sodio (7,8 mg, 0,33 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó durante 5 min. A continuación, se añadió yodometano (3 pl, 0,25 mmol), y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó con DCM y NaHcO<3>sat. La capa acuosa se extrajo con DCM, y los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (hex/EtOAc) para dar el compuesto del título (37 mg, 62 %). [M+H]+ = 367,2.
1-(((6-(1,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)piridazin-3-il)(metil)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butilo.Se combinaron 1-(((6-doropiridazin-3-il)(metil)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato deterc-butilo (37 mg, 0,10 mmol), pinacol éster del ácido 1,4-dimetilpirazol-5-borónico (40 mg, 0,18 mmol), K<2>CO<3>(42 mg, 0,30 mmol) y BrettPhos-Pd-G3 (4,6 mg, 0,005 mmol) en un vial para microondas, y se añadió una solución 5:1 de 1,4-dioxanos/H<2>O (1 ml, desgasificada) en una atmósfera inerte. La mezcla resultante se calentó con irradiación de microondas a 120 °C durante 20 min, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó con DCM y NaHCO<3>sat. La capa acuosa se extrajo con DCM, y los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (32 mg, 74 %). [M+H]+ = 427,4.
6-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-((6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-N-metilpiridazin-3-amina.
Se disolvió 1-(((6-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)piridazin-3-il)(metil)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (32 mg, 0,074 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y se añadió gota a gota HCl 4 M en una solución de dioxanos (1 ml). La solución resultante se agitó a t.a. durante 1 h, después de lo cual los disolventes se concentraron a presión reducida para dar la sal HCl, que se usó directamente sin purificación adicional. La sal HCl (30 mg, 0,074 mmol) se suspendió en DCM (1 ml) y se añadió 3,3-dimetilbutiraldehído (37 mg, 0,37 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (79 mg, 0,37 mmol). Después de agitar durante una noche a TA, La mezcla de reacción se calentó a 55 °C y se agitó durante una noche, seguido de la adición de AcOH (3 gotas) y agitación durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con 3:1 de cloroformo/IPA y NaHCO<3>sat. La capa acuosa se extrajo con 3:1 de cloroformo/IPA. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron, y el residuo en bruto se purificó por RP-HPLC. Las fracciones que contenían producto se basificaron con NaHCO<3>sat. y se extrajeron con 3:1 de cloroformo/IPA. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (9,3 mg, 30 %). [M+H]+ = 411,5.
EJEMPLO 10. 1-(((6-(2-doro-5-fluorofenM)pmdazm-3-N)oxi)metM)-6-(3,3-dimetMbutM)-6-azaespiro[2.5]octano (Compuesto 77)
1-(((6-Cloropiridazin-3-il)oxi)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butilo.Se disolvió 1-(hidroximetil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (466 mg, 1,93 mmol) en THF (10 ml) y se añadió NaH (93 mg, 3,86 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) a 0 °C. Después de la agitación durante 5 min, se añadió 3,6-dicloropiridazina (432 mg, 2,90 mmol). La solución resultante se calentó a ta y se agitó durante una noche, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó con DCM y H<2>O. La capa acuosa se extrajo con DCM, y los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (hex/EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (541 mg, 79 %). [M+H-Boc]+ = 254,4.
1-(((6-(2-Cloro-5-fluorofenil)piridazin-3-il)oxi)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de tere-butilo.Se combinaron 1-(((6-cloropiridazin-3-il)oxi)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de tere-butilo (541 mg, 1,53 mmol), ácido 2-doro-5-fluorofenilborónico (320 mg, 1,83 mmol), K<2>CO<3>(643 mg, 4,59 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (128 mg, 0,15 mmol) en un vial para microondas, y se añadió una solución 5:1 de<1>,<4>-dioxanos/H<2>O (12 ml, desgasificada) en una atmósfera inerte. La mezcla resultante se calentó con irradiación de microondas a 120 °C durante 20 min, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó con DCM y NaHCO<3>sat. La capa acuosa se extrajo con DCM, y los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO<4>. Los disolventes se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (hex/EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color blanco (290 mg, 42 % (89 % de pureza)). [M+H-Boc]+ = 348,2.
1-(((6-(2-doro-5-fluorofeml)pirídazm-3-N)oxi)metM)-6-(3,3-dimetMbutM)-6-azaespiro[2.5]octano.Se disolvió 1-(((6-(2-cloro-5-fluorofenil)piridazin-3-il)oxi)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de tere-butilo (290 mg, 0,65 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y se añadió gota a gota HCl 4 M en una solución de dioxanos (4 ml). La solución resultante se agitó a t.a. durante 1 h, después de lo cual los disolventes se concentraron a presión reducida para dar la sal HCl, que se usó directamente sin purificación adicional. La sal HCl se suspendió en DCM (1 ml) y se añadió 3,3-dimetilbutiraldehído (27 mg, 0,27 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (57 mg, 0,27 mmol). Después de agitar durante una noche a TA, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO<3>sat., y la capa acuosa se extrajo con 3:1 de cloroformo/IPA. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron, y el residuo en bruto se purificó por RP-HPLC. Las fracciones que contenían producto se basificaron con NaHCO<3>sat. y se extrajeron con 3:1 de cloroformo/IPA. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,2 mg, 18%). [M+H]+ = 432,4.
Los compuestos mostrados en la Tabla 1.1 se prepararon de manera similar a los compuestos descritos anteriormente, con los materiales de partida apropiados. En la Tabla<1>.<1>, la columna "Esquema(s)" indica el esquema de reacción general que se usó para preparar el compuesto, donde los esquemas se muestran en la sección Descripción detallada.
Ejemplo 11. Actividad biológica
A. Líneas celulares que expresan receptores muscarínicos de acetilcolina
Se transfectó ADNc de M<4>humano, de rata o ratón, junto con la proteína G quimérica Gqi<5>, en células de ovario de hámster chino (CHO-K1) adquiridas de la Colección Americana de Cultivos Tipo usando Lipofectamine2000. Las células M<4>/Gqi<5>/CHO se cultivaron en medio Ham's F-12 que contenía suero bovino fetal (FBS) inactivado por calor al 10 %, HEPe S 20 mM, 500 pg/ml de sulfato G418 y 200 pg/ml de higromicina B.
B. Ensayo funcional basado en células de la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina
Para la medición de alto rendimiento de los aumentos evocados por agonistas en el calcio intracelular, las células CHO-K1 que expresan receptores muscarínicos de forma estable se sembraron en placas en medio de crecimiento que carecía de G418 e higromicina a razón de 15.000 células/20 pl/pocillo en placas de fondo transparente de pared de color negro tratadas con cultivo tisular (TC) de 384 pocillos de Greiner (VWR). Las células se incubaron durante una noche a 37 °C y CO<2>al 5 %. Al día siguiente, las células se lavaron usando un ELX 405 (BioTek) con tampón de ensayo; a continuación el volumen final se aspiró hasta 20 pl. A continuación, se añadieron 20 pl de una solución madre 2,3 pM de Fluo-4/acetoximetil éster (Invitrogen, Carlsbad, CA), preparada como una solución madre 2,3 mM en DMSO y mezclada en una relación de 1:1 con Pluronic F-127 al 10 % (p/v) y diluido en tampón de ensayo, a los pocillos y las placas de células se incubaron durante 50 minutos a 37 °C y CO<2>al 5 %. El tinte se eliminó mediante lavado con ELX 405 y el volumen final se aspiró hasta 20 pl. Las placas maestras compuestas se formatearon en un formato de curva de respuesta a la concentración (CRC) de 10 puntos (diluciones 1:3) en DMSO al 100 % con una concentración inicial de 10 o 1 mM usando un manipulador de líquidos BRAVO (Agilent). A continuación, las CRC del compuesto de prueba se transfirieron a placas hijas (240 nl) usando el reformateador de placas acústicas Echo (Labcyte, Sunnyvale, CA) y a continuación se diluyeron en tampón de ensayo (40 pl) hasta una solución madre 2x usando un Thermo Fisher Combi (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA).
El flujo de calcio se midió usando el sistema funcional de cribado de fármacos (FDSS, por sus siglas en inglés) 6000 0 7000 (Hamamatsu Corporation, Tokio, Japón) como un aumento en la relación estática fluorescente. Los compuestos se aplicaron a las células (20 pl, 2x) usando el sistema automatizado del FDSS a los 2 s del protocolo y los datos se recopilaron a 1 Hz. A los 143 s, se añadieron 10 pl de una concentración CE<20>del agonista del receptor muscarínico de acetilcolina (5x), seguido de la adición de 12 pl de una concentración CEs<0>de acetilcolina en el punto temporal de 268 s (5x). La actividad agonista se analizó como un aumento dependiente de la concentración en la movilización de calcio tras la adición del compuesto. La actividad moduladora alostérica positiva se analizó como un aumento dependiente de la concentración en la respuesta de CE<20>de acetilcolina. La actividad antagonista se analizó como una disminución dependiente de la concentración en la respuesta de CEs<0>de acetilcolina; a los efectos de las tablas del presente documento, se calculó una CI<50>(concentración inhibidora 50) como una disminución dependiente de la concentración de la respuesta provocada por una concentración CEs<0>de acetilcolina. Las curvas de respuesta a la concentración se generaron usando una ecuación logística de cuatro parámetros en el software de ajuste de curvas XLFit (IDBS, Bridgewater, NJ) para Excel (Microsoft, Redmond, WA) o Prism (Software GraphPad, Inc., San Diego, CA) o la plataforma de software Dotmatics (Dotmatics, Bishop's Stortford, RU).
El ensayo descrito anteriormente también se realizó en un segundo modo donde se añadió a las células una concentración fija apropiada de los presentes compuestos después de establecer un valor inicial de fluorescencia durante aproximadamente 3 segundos, y se midió la respuesta en las células. 140 s después, se añadió un intervalo completo de respuesta a la concentración que consistía en concentraciones crecientes de agonista y se midió la respuesta del calcio (respuesta máxima-mínima local). Los valores de CE<50>para el agonista en presencia o ausencia del compuesto de prueba se determinaron mediante ajuste de curva no lineal. Una disminución del valor de CE<50>del agonista con concentraciones crecientes de los presentes compuestos (un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de respuesta a la concentración del agonista) es una indicación del grado de modulación alostérica positiva muscarínica a una concentración dada del presente compuesto. Un aumento del valor de CE<50>del agonista con concentraciones crecientes de los presentes compuestos (un desplazamiento hacia la derecha de la curva de respuesta a la concentración del agonista) es una indicación del grado de antagonismo muscarínico a una concentración dada del presente compuesto. El segundo modo también indica si los presentes compuestos también afectan a la respuesta máxima del receptor muscarínico a los agonistas.
C. Actividad de los compuestos en un ensayo basado en células de mAChR M<4>
Los compuestos se sintetizaron como se ha descrito anteriormente. La actividad (Cl<50>y Emín) se determinó en el ensayo funcional basado en células de mAChR M<4>como se ha descrito anteriormente y los datos se muestran en la Tabla 2 y la Tabla 3. El número de compuesto corresponde a los números de compuesto usados en los ejemplos y las Tablas 1 y 1.1.
Tabla 2.
continuación
Tabla 3.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es un heteroarilo de seis miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno, un heteroarilo de cinco miembros que tiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, un ftalazinilo, un imidazo[1,2-b]piridazinilo o un [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, en donde A está opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<4>y haloalquilo C<1>-C<4>; Q se selecciona de NRa, O y CRbRc; R1 se selecciona de un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 2, 1 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, un arilo de 6 a 12 miembros, hidrógeno, halo, -CH=CH-alquilo C<1>-C<4>, -CH=CH-G, cicloalquenilo C<5>-C<8>, y un heterociclilo monocíclico de 4 a 8 miembros; en donde el cicloalquenilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR'; G es un arilo de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR'; R', en cada caso, es independientemente alquilo C<1>-C<4>; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y halo, o R2 y R3 se toman juntos para formar un grupo oxo; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona de -(CRfRg)n-Y1 y alquilo C<1>-C<8>; Rf es hidrógeno; Rg se selecciona de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y fenilo; Y1 se selecciona de: un heterociclilo de 5 a 8 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; cicloalquilo C<3>-C<10>; cicloalquenilo C<5>-C<10>; fenilo; y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo y haloalquilo C<1>-C<4>; cada Ra, Rb y Rc, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y arilo; m es 0; y n es 0 o 1.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q es NRa; y Ra es hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra es hidrógeno.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es pirazolilo, fenilo, hidrógeno, naftilo, benzodioxolilo, isoxazolilo, tienilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, ciclopentenilo o -CH=CH-G, en donde el fenilo, naftilo, benzodioxolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tienilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y ciclopentenilo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi y ciano; y G es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, halo, ciano, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, haloalcoxi C<1>-C<4>y -NHCOR', en donde R' es alquilo C<1>-C<4>.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es pirazolilo o fenilo, en donde el fenilo y pirazolilo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi y ciano.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 y R3 se toman juntos para formar un grupo oxo.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es un tiazol-2,5-diilo, piridazin-3,6-diilo, pirazin-2,5-diilo, piridin-2,5-diilo, ftalazin-1,4-diilo, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo o [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-ilo, en donde A está opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<4>y haloalquilo C<1>-C<4>.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A se selecciona de:
    en donde T se selecciona de O, S y NH; y U, V, W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de N y CH, en donde 1-3 de W, X, Y y Z son N.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A se selecciona de
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib):
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: 6-(2-cloro-5-fluorofenil)-A/-[[6-[[3-(trifluorometil)-2-piridil]metil]-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(4-fluorofenil)pindazin-3-amina; W-((6-(((1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metil)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)piridazin-3-amina; W-[6-(2,4-dimetilpirazol-3-il)pindazin-3-il]-6-(2,3,3-tnmetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octano-2-carboxamida; W-(6-(1,4-dimetiMH-pirazol-5-il)pindazin-3-il)-6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)piridin-2-amina; 6-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)-A/-[6-(2,4-dimetilpirazol-3-il)piridazin-3-il]-6-azaespiro[2.5]octano-2-carboxamida; W-[[6-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)piridazin-3-amina; 6-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-A/-[[6-(2,3,3-tnmetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; W-[[6-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)pindazin-3-amina; 6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-W-[[6-(2,3,3-tnmetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; 6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; 6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-W-[[6-(ciclohexilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; 6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-W-[[6-(tetrahidropiran-3-ilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; W-[[6-(1-adamantilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(2-cloro-5-fluorofenil)piridazin-3-amina; 6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-W-[[6-(2,2-difeniletil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; 6-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)-A/-[6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)pindazin-3-il]-6-azaespiro[2.5]octano-2-carboxamida; W-[6-(2-cloro-5-fluoro-fenil)pindazin-3-il]-6-(2,3,3-tnmetilbutil)-6-azaespiro [2.5]octano-2-carboxamida; 6-cloro-W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; W-[[6-(5-biciclo[2.2.1]hept-2-enilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)pirazin-2-amina; 5- (1,3-dimetilpirazol-4-il)-A/-[[6-(2,3,3-tnmetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pirazin-2-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)pirazin-2-amina; 6- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(4-metil-3-pindil)piridazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(2-fluorofenil)pindazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(3-fluorofenil)pindazin-3-amina; 6-(2,4-difluorofenil)-W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(5-fluoro-2-metilfenil)pindazin-3-amina; 6-(2,5-difluorofenil)-W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)pindazin-3-amina; 6-(3,4-difluorofenil)-W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; 6-(3,5-difluorofenil)-W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-fenil-pindazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(2,4-dimetilpirazol-3-il)piridazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(1,3,5-tnmetilpirazol-4-il)pindazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5joctan-2-il]metil]-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5Íoctan-2-il]metil]-6-(2-metilpirazol-3-il)piridazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]pindazin-3-amina; W-[4-[6-[[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]amino]pindazin-3-il]fenil]acetamida; 6-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]pindazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(3-metil-2-tienil)pindazin-3-amina; 2-[6-[[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]amino]piridazin-3-il]-4-fluoro-benzonitrilo; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(7-isoquinolil)piridazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5joctan-2-il]metil]-6-(6-quinolil)piridazin-3-amina; 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(2-naftil)piridazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridazin-3-amina; W-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-[4-(trifluorometil)-3-piridil]piridazin-3-amina; W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]-6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[[6-(2-met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[[6-(2-met¡lpent¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[(6-et¡l-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l)met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[(6-prop¡l-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l)met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; W-[[6-(ddoprop¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]-6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na; W-[[6-(ddohex¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]-6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na; W-[[6-(1-adamant¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na; W-[(6-bendl-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l)met¡l]-6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[[6-(2,2-d¡femlet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[[6-(tetrah¡drop¡ran-3-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[[6-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[[6-[(3-met¡l-2-p¡r¡d¡l)met¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-A/-[[6-[[3-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]met¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; (R)-6-(2-doro-5-fluoro-feml)-A/-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; (R) -6-(2-doro-5-fluoro-feml)-A/-[[6-(ddohex¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; (S) -6-(2-doro-5-fluoro-feml)-A/-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; (S)-6-(2-doro-5-fluoro-feml)-A/-[[6-(ddohex¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; W-[[6-(5-b¡ddo[2.2.1]hept-2-emlmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]-5-(2-doro-5-fluoro-feml)p¡r¡d¡n-2-am¡na; 5- (2-doro-5-fluoro-feml)-W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na; W-[[6-(5-b¡ddo[2.2.1]hept-2-emlmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]-5-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)pmd¡n-2-am¡na; 6- (2,4-d¡met¡lp¡razol-3-¡l)-A/-[[6-(2-tetrah¡drofuran-2-¡let¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; W-[[6-(5-b¡ddo[2.2.1]hept-2-emlmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]-5-feml-t¡azol-2-am¡na; W-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]-5-feml-t¡azol-2-am¡na; 5- feml-W-[[6-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]t¡azol-2-am¡na; 6- (2,4-d¡met¡lp¡razol-3-¡l)-A/-[[6-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡ndaz¡n-3-am¡na; 6-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(2,4-d¡met¡lp¡razol-3-¡l)-N-met¡l-p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 2-[[6-(2-doro-5-fluoro-fen¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]ox¡met¡l]-6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano; N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(1-p¡per¡d¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na; N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-morfol¡no-p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(4,4-d¡fluoro-1-p¡per¡d¡l)-N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-p¡r¡daz¡n-3-am¡na; N-[[6-(5-b¡c¡do[2.2.1]hept-2-en¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-morfol¡no-p¡r¡daz¡n-3-am¡na; N-[[6-(c¡dohex¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-morfol¡no-p¡r¡daz¡n-3-am¡na; N-[[6-(1-adamant¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-morfol¡no-p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-morfol¡no-N-[[6-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(5-b¡c¡do[2.2.1]hept-2-en¡lmet¡l)-2-[[6-(2-cloro-5-fluoro-fen¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]ox¡met¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octano; 2-[[6-(2-doro-5-fluoro-fen¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]ox¡met¡l]-6-(c¡clohex¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro [2.5]octano; N-[(6-benc¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l)met¡l]-4-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)ftalaz¡n-1-am¡na; N-[[6-(1-adamant¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-4-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)ftalaz¡n-1-am¡na; 6-(c¡dopenten-1-¡l)-N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-[(E)-3,3-d¡met¡lbut-1-en¡l]-N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-[(E)-2-(p-tol¡l)v¡n¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 4-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)-N-[[6-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]ftalaz¡n-1-am¡na; N-[[6-(c¡dohex¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-4-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)ftalaz¡n-1-am¡na; N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-4-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)ftalaz¡n-1-am¡na; N-[[6-(5-b¡c¡do[2.2.1]hept-2-en¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-4-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)ftalaz¡n-1-am¡na; 6-(2-doro-5-fluoro-fen¡l)-N-[[6-[(3-fluorofen¡l)met¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 2- [[2-[[[6-(2-doro-5-fluoro-feml)p¡r¡daz¡n-3-¡l]am¡no]met¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]odan-6-¡l]met¡l]benzomtr¡lo; 6-(2-doro-5-fluoro-fen¡l)-N-[[6-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(2-doro-5-fluoro-fen¡l)-N-[[6-[(2-fluorofen¡l)met¡l]-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; N-[(6-benc¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l)met¡l]-6-(2-cloro-5-fluoro-fen¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na; N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-6-am¡na; N-[[6-(5-b¡c¡do[2.2.1]hept-2-en¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-6-am¡na; N-[[6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-6-am¡na; N-[[6-(c¡dohex¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-b]p¡r¡daz¡n-6-am¡na; (R)-6-(2-cloro-5-fluoro-fen¡l)-N-[[6-(tetrah¡drop¡ran-3-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l] met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; (R)-6-(2-cloro-5-fluoro-fen¡l)-N-[[6-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l] met¡l]p¡r¡daz¡n-3-am¡na; N-(((1R)-6-(b¡c¡do[2.2.1]hept-5-en-2-¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-¡l)met¡l)-6-(2-cloro-5-fluorofen¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na; (R)-6-(2-doro-5-fluorofen¡l)-N-((6-(c¡dohept¡lmet¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-1-¡l)met¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na; N-(((1R)-6-((7-oxab¡ddo[2.2.1]heptan-2-¡l)met¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odan-1-¡l)met¡l)-6-(2-doro-5-fluorofeml)p¡r¡daz¡n-3- am¡na; N-[4-[6-[[(2R)-6-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡lam¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l]fen¡l]acetam¡da; N-[[(2R)-6-benc¡l-6-azaesp¡ro[2.5]octan-2-¡l]met¡l]-6-(2-cloro-5-fluorofen¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na; 6-(2-doro-5-fluoro-fenil)-N-[[(2R)-6-(2-piridilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina; 6-(2-doro-5-fluoro-fenil)-N-[[(2R)-6-[(3-metil-2-piridil)metil]-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]piridazin-3-amina; N-[[(2R)-6-(1-adamantilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metil]-6-(2-doro-5-fluorofenil)piridazin-3-amina; N-[4-[6-[[6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]-4,5-dimetil-piridazin-3-il]fenil]acetamida; N-[4-[6-[[6-(cidohexilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]-4,5-dimetil-piridazin-3-il]fenil]acetamida; N-[4-[6-[[(2R)-6-(ciclohexilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida; N-[4-[6-[[(2R)-6-(cidoheptilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida; N-[4-[6-[[(2R)-6-(1-adamantilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida; N-[4-[6-[[(2R)-6-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida; N-[4-[6-[[(2R)-6-[(3-metil-2-piridil)metil]-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida; N-[4-[6-[[(2R)-6-[(4-fluorofenil)metil]-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida; N-[4-[6-[[(2S)-6-(3,3-dimetilbutil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida; N-[4-[6-[[(2S)-6-(cidohexilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida; N-[4-[6-[[(2S)-6-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-6-azaespiro[2.5]octan-2-il]metilamino]piridazin-3-il]fenil]acetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 para su uso en un método para tratar un trastorno seleccionado de enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, distonía, síndrome de Tourette, discinesias, esquizofrenia, déficits cognitivos asociados con esquizofrenia, somnolencia diurna excesiva, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Huntington, corea, parálisis cerebral y parálisis supranuclear progresiva.
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