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ES2985732T3 - Productos farmacéuticos peptídicos mejorados para resistencia a la insulina - Google Patents

Productos farmacéuticos peptídicos mejorados para resistencia a la insulina Download PDF

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ES2985732T3
ES2985732T3 ES15798956T ES15798956T ES2985732T3 ES 2985732 T3 ES2985732 T3 ES 2985732T3 ES 15798956 T ES15798956 T ES 15798956T ES 15798956 T ES15798956 T ES 15798956T ES 2985732 T3 ES2985732 T3 ES 2985732T3
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MEDERIS DIABETES LLC
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Abstract

En este documento se describen métodos de síntesis y usos terapéuticos de péptidos y/o proteínas modificados covalentemente. Los péptidos y/o proteínas modificados covalentemente permiten mejorar las propiedades farmacéuticas de los productos terapéuticos basados en péptidos y proteínas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Productos farmacéuticos peptídicos mejorados para resistencia a la insulina
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La prevalencia cada vez mayor de la diabetes mellitus es una crisis sanitaria mundial de proporciones epidémicas que es un contribuyente importante a la morbilidad y mortalidad del paciente y una carga económica importante. La obesidad es un factor de riesgo importante para la diabetes mellitus de tipo 2, y aproximadamente el 90 % de los pacientes con diabetes de tipo 2 tienen sobrepeso o son obesos. La obesidad es un problema que aumenta rápidamente en todo el mundo y actualmente más del 65 % de los adultos de los EE. UU. tienen sobrepeso (Hedley, A.A., et al. (2004) JAMA 291: 2847-2850). Existe una necesidad de desarrollar tratamientos farmacéuticos seguros y eficaces para la obesidad y la diabetes mellitus.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los documentos de patente WO 2014081864 A1 y WO 2012158965 A2 describen productos peptídicos que comprenden un tensioactivo X unido covalentemente a un péptido, comprendiendo el péptido un aminoácido conector U (para la unión covalente al tensioactivo) y al menos otro aminoácido en donde dos de los aminoácidos del péptido se pueden ciclar.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se explica en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
En el presente documento se describen composiciones para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos asociados a la resistencia a la insulina que incluyen, y no se limitan a, obesidad, síndrome X, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2, hipertensión, cardioprotección, aterosclerosis, infarto de miocardio, protección de células beta, o similares. En algunas realizaciones, los usos incluyen tratamiento profiláctico y/o terapéutico con péptidos y/o proteínas. Los productos farmacéuticos peptídicos y/o proteínicos sufren frecuentemente varias limitaciones en su uso en la medicina (Nestor, J.J., Jr. (2007) Comprehensive Medicinal Chemistry II 2: 573 601) - corta duración de la acción, poca biodisponibilidad y falta de selectividad del subtipo de receptor. Además, los péptidos y/o proteínas son inestables en las formulaciones, estando frecuentemente sujetos a agregación.
En el presente documento se describen ciertos péptidos y/o proteínas modificados covalentemente (por ejemplo, GLP-1, glucagón, análogos relacionados o similares) que permiten una mayor duración de la acción y/o biodisponibilidad mejorada tras la administración de los péptidos y/o proteínas modificados. Dichos péptidos y/o proteínas modificados covalentemente son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de afecciones asociadas a la obesidad, el síndrome metabólico, la resistencia a la insulina, la diabetes de tipo 2, la hipertensión, la aterosclerosis, o similares.
En algunas realizaciones, los péptidos y/o proteínas modificados covalentemente descritos en el presente documento están unidos a tensioactivos de glucósido. En un aspecto, los péptidos y/o proteínas modificados covalentemente están unidos a un tensioactivo de glucósido en donde el péptido y/o la proteína están unidos al glucósido en el tensioactivo y el glucósido está unido entonces a un grupo hidrófobo. En algunas realizaciones, en el presente documento también se proporcionan reactivos y productos intermedios para la síntesis de péptidos y/o proteínas modificados (por ejemplo, GLP-1 modificado, glucagón, oxintomodulina, análogos de glucagón, oxintomodulina o GLP-1, o similares) mediante la incorporación de tensioactivos.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan productos peptídicos que comprenden un tensioactivo X, unido covalentemente a un péptido, comprendiendo el péptido un aminoácido conector U y al menos otro aminoácido:
R<1a>es independientemente, en cada aparición, un enlace, H, un grupo protector, un grupo alquilo C<1>-C<30>sustituido o sin sustituir, un sacárido, un grupo alcoxiarilo sustituido o sin sustituir, o un grupo aralquilo sustituido o sin sustituir;
R<1b>, R<1c>y R<1d>son cada uno, independientemente en cada aparición, un enlace, H, un grupo protector, un grupo alquilo C<1>-C<30>sustituido o sin sustituir, un grupo alcoxiarilo sustituido o sin sustituir, o un grupo aralquilo sustituido o sin sustituir;
W<1>es independientemente, en cada aparición, -CH<2>-, -CH<2>-O-, -(C=O), -(C=O)-O-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-, -(C=S)-NH- o -CH<2>-S-;
W<2>es -O-, -CH<2>- o -S-;
R<2>es independientemente, en cada aparición, un enlace a U, H, un grupo alquilo C<1>-C<30>sustituido o sin sustituir, un grupo alcoxiarilo sustituido o sin sustituir, o un grupo aralquilo sustituido o sin sustituir, -NH, -S-, -triazolo-, -NH(C=O)-CH<2>-, -(CH<2>)<m>-maleimida-;
n es 1,2 o 3; y
m es un número entero de 1-10;
el péptido se selecciona de la fórmula II:
aai-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aaio- aan-aai2-aai3-aai4-aai5-aai6-aai7-aai8-aai9-aa2o- aa2i-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-aa3i-aa32-aa33-aa34-aa35-aa36-aa37-Z Fórmula II (SEQ. ID. NO. 1)
en donde:
Z es OH, N-R<4>-His o -NH-R<3>,
en donde
R<3>es H, alquilo C<1>-C<12>sustituido o sin sustituir, o una cadena de PEG de menos de 10 Da; y
R<4>es un agrupo acilo C<2>-C<10>, por ejemplo Ac o Bz;
aa<1>es His, N-R<4>-His, pGlu-His o N-R<3>-His;
aa<2>es Ser, D-Ser, Ala, Gly, Pro, MePro, Aib, Ac4c o Ac5c;
aa<3>es Gln o Cit;
aa<4>es Gly o D-Ala;
aa<5>es Thr o Ser;
aa<6>es Phe, Trp, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe o Nal2;
aa<7>es Thr o Ser;
aa<8>es Ser o Asp;
aa<g>es Asp o Glu;
aa<i0>es Tyr, Leu, Met, Nal2, Bip, Bip2EtMeO, Glu, Lys o U;
aa<i i>está ausente o es Ser, Asn, Bip o U;
aa<i2>está ausente o es Lys, Glu, Ser, Arg o U;
aa<i 3>está ausente o es Tyr, Gln, Cit o U;
aa<i 4>está ausente o es Leu, Met, Nle, Glu, Lys o U;
aa<i5>está ausente o es Asp, Glu o U;
aa<i 6>está ausente o es Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Ac5c, Lys, Arg o U;
aa<i 7>está ausente o es Arg, hArg, Gln, Glu, Cit, Aib, Ac4c, Ac5c, Lys o U;
aa<i 8>está ausente o es Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c o U;
aa<ig>está ausente o es Ala, Val, Aib, Ac4c, Ac5c o U;
aa<20>está ausente o es Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib, Ac4c, Ac5c o U;
aa<2i>está ausente o es Asp, Glu, Leu, Aib, Ac4c, Ac5c o U;
aa<22>está ausente o es Phe, Trp, Nal2, Aib, Ac4c, Ac5c o U
aa<23>está ausente o es Val, Ile, Aib, Ac4c, Ac5c o U;
aa<24>está ausente o es Ala, Gln, Glu, Cit o U;
aa<25>está ausente o es Trp, Nal2 o U;
aa<26>está ausente o es Leu o U;
aa<27>está ausente o es Met, Val, Leu, Nle, Lys o U;
aa<28>está ausente o es Asn, Lys, Glu, Gln, Cit o U;
aa<29>está ausente o es Thr, Gly, Aib, Ac4c, Ac5c o U;
aa<30>está ausente o es Lys, Aib, Ac4c, Ac5c, Arg o U;
aa<3 i>está ausente o es Arg, Aib, Ac4c, Ac5c o U;
aa<32>está ausente o es Asn, Aib, Ac4c, Ac5c o U;
aa<33>está ausente o es Arg, Aib, Ac4c, Ac5c o U;
aa<34>está ausente o es Asn, Aib, Ac4c, Ac5c o U;
aa<35>está ausente o es Asn, Aib, Ac4c, Ac5c o U;
aa<36>está ausente o es Ile, Aib, Ac4c, Ac5C o U;
aa<36>está ausente o es Ala, Aib, Ac4c, Ac5C o U;
aa<37>está ausente o es U;
U es un aminoácido natural o no natural que comprende un grupo funcional usado para la unión covalente al tensioactivo X;
en donde cualesquiera dos de aai-aa37 se ciclan opcionalmente mediante sus cadenas laterales para formar un enlace lactama; y
a condición de que uno, o al menos uno de aaio - aa37, sea el aminoácido conector U unido covalentemente a X.
En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2, y un primer glucósido está unido a un segundo glucósido mediante un enlace entre W2 del primer glucósido y uno cualquiera de OR1b, OR1c u OR1d del segundo glucósido. En algunas realizaciones, n es 3, y un primer glucósido está unido a un segundo glucósido mediante un enlace entre W 2 del primer glucósido y uno cualquiera de OR1b, OR1c u OR1d del segundo glucósido, y el segundo glucósido está unido a un tercer glucósido mediante un enlace entre W2 del segundo glucósido y uno cualquiera de OR1b, OR1c u OR1d del tercer glucósido.
En una realización, los compuestos de la fórmula I-A son compuestos en donde X tiene la estructura:
R1a es H, un grupo protector, un sacárido, un grupo alquilo C<1>-C<30>sustituido o sin sustituir, o un resto que contiene un núcleo de esteroide;
R1b, R1c y R1d son cada uno, independientemente en cada aparición, H, un grupo protector, o un grupo alquilo C<1>-C<30>sustituido o sin sustituir;
W 1 es independientemente, en cada aparición, -CH<2>-, -CH<2>-O-, -(C=O), -(C=O)-O-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-, -(C=S)-NH- o -CH<2>-S-;
W2 es -O-, -S-;
R2 es un enlace, -NH-, -S-, -NH(C=O)-CH<2>- o -(CH<2>)m-maleimida-; y
m es 1-10.
En otra realización, los compuestos de la fórmula I-A son compuestos en donde X tiene la estructura:
Por consiguiente, en la realización descrita anteriormente, R2 es un enlace.
Por ejemplo, en una realización a modo de ejemplo de la estructura de X descrita anteriormente, W 1 es -C(=O)NH-, R2 es un enlace entre W1 y un residuo de aminoácido U dentro del péptido (por ejemplo, un grupo amino en la cadena lateral de un resto de lisina presente en el péptido).
En una realización adicional, los compuestos de la fórmula I-A son compuestos en donde X tiene la estructura:
Por ejemplo, en una realización a modo de ejemplo de la estructura de X descrita anteriormente, W1 es -CH<2>- y R2 es un grupo funcional maleimida unido a alquilo en X y R2 está unido a un resto adecuado de un residuo de aminoácido U dentro del péptido (por ejemplo, un grupo tiol en un resto de cisteína del péptido forma un tioéter con la maleimida en X).
En otra realización más, los compuestos de la fórmula I-A son compuestos en donde X tiene la estructura:
R1a es H, un grupo protector, un sacárido, un grupo alquilo C<1>-C<30>sustituido o sin sustituir, o un resto que contiene un núcleo de esteroide;
R1b, R1c y R1d son cada uno, independientemente en cada aparición, H, un grupo protector, o un grupo alquilo C<1>-C<30>sustituido o sin sustituir;
W 1 es -(C=O)-NH-;
W2 es -O-;
R2 es un enlace
En una realización adicional, los compuestos de la fórmula I-A son compuestos en donde X tiene la estructura:
en donde:
R1a es un grupo alquilo C<1>-C<30>sustituido o sin sustituir;
R1b, R1c y R1d son H;
W 1 es -(C=O)-NH-;
W2 es -O-; y
R2 es un enlace
En algunas realizaciones descritas anteriormente y en el presente documento, R1a es un grupo alquilo C<1>-C<30>sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones descritas anteriormente y en el presente documento, R1a es un grupo alquilo C<6>-C<20>sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones descritas anteriormente y en el presente documento, R1a es un sacárido. En algunas realizaciones, el sacárido es una galactosa. En ciertas realizaciones, el sacárido es una galactosa unida en alfa. En otras realizaciones, el sacárido es galactopiranosa unida en alfa, galactopiranosa unida en beta, galactofuranosa unida en alfa o galactofuranosa unida en beta.
También se contemplan en el presente documento realizaciones alternativas en donde X en la fórmula I-A tiene la estructura:
Por ejemplo, en una realización a modo de ejemplo de la estructura de X descrita anteriormente, W 1 es -S-, R2 es un grupo alquilo C<1>-C<30>, W2 es S, R1a es un enlace entre W2 y un resto adecuado de un residuo de aminoácido U dentro del péptido (por ejemplo, un grupo tiol en un resto de cisteína del péptido forma un tioéter con X).
En otra realización a modo de ejemplo de la estructura de X descrita anteriormente, W 1 es -O-, R2 es un grupo alquilo C<1>-C<30>, W2 es O, R1a es un enlace entre W2 y un resto adecuado de un residuo de aminoácido U dentro del péptido (por ejemplo, un grupo hidroxilo en un residuo serina o treonina del péptido forma un éter con X).
En otra realización a modo de ejemplo de la estructura de X descrita anteriormente, W2 es -O-, R2 es un grupo alquilo C<1>-C<30>, W 1 es CO, R2 es una estructura de aminoácido espaciador, tal como Glum o Lysm que se une a un resto adecuado de un residuo de aminoácido U dentro del péptido (por ejemplo, un espaciador de Glu unido mediante su CO gamma a la función épsilon-amino de una Lys en el péptido o una Lys unida a través de su CO alfa a la función épsilon-amino de una Lys en el péptido).
En algunas realizaciones, U se usa para la unión covalente a X y es un aminoácido natural o no natural dibásico, un aminoácido natural o no natural que comprende un tiol, un aminoácido no natural que comprende un grupo -N<3>, un aminoácido no natural que comprende un grupo acetilénico, o un aminoácido no natural que comprende un -NH-C(=O)-CH<2>-Br o una -(CH<2>)m-maleimida, en donde m es 1-10.
En algunas realizaciones del producto peptídico, el tensioactivo es un tensioactivo de la clase de los 1 -alquilglucósidos. En algunas realizaciones del producto peptídico, el tensioactivo se une al péptido mediante un enlace amida.
En algunas realizaciones del producto peptídico, el tensioactivo X comprende ácido 1-eicosil-beta-D-glucurónico, ácido 1-octadecil-beta-D-glucurónico, ácido 1-hexadecil-beta-D-glucurónico, ácido 1-tetradecil-beta-D-glucurónico, ácido 1-dodecil-beta-D-glucurónico, ácido 1-decil-beta-D-glucurónico, ácido 1-octil-beta-D-glucurónico, ácido 1-eicosil-beta-D-diglucurónico, ácido 1-octadecil-beta-D-diglucurónico, ácido 1-hexadecil-beta-D-diglucurónico, ácido 1-tetradecil-beta-D-diglucurónico, ácido 1-dodecil-beta-D-diglucurónico, ácido 1-decil-beta-D-diglucurónico, ácido 1-octil-beta-D-diglucurónico, o 1-eicosil-beta-D-glucosa funcionalizada, 1-octadecil-beta-D-glucosa, 1-hexadecil-beta-D-glucosa, 1-tetradecil-beta-D-glucosa, 1-dodecil-beta-D-glucosa, 1-decil-beta-D-glucosa, 1-octil-beta-D-glucosa, 1-eicosil-beta-D-maltósido, 1-octadecil-beta-D-maltósido, 1-hexadecil-beta-D-maltósido, 1-tetradecil-beta-D-maltósido, 1-dodecil-beta-D-maltósido, 1-decil-beta-D-maltósido, 1-octil-beta-D-maltósido, 1-eicosil-beta-D-melibiósido, 1-octadecil-beta-D-melibiósido, 1-hexadecil-beta-D-melibiósido, 1-tetradecil-beta-D-melibiósido, 1-dodecil-beta-D-melibiósido, 1-decilbeta-D-melibiósido, 1-octil-beta-D-melibiósido y similares, así como los ácidos 6' o 6',6-carboxílicos correspondientes y el producto peptídico se prepara por formación de un enlace entre los grupos mencionados anteriormente y un grupo en el péptido (por ejemplo, un grupo -COOH en los grupos mencionados anteriormente y un grupo amino del péptido). En algunas realizaciones, el tensioactivo X es 1-tetradecil-beta-D-maltósido, 1-dodecil-beta-D-maltósido, 1-decil-beta-D-maltósido, 1-octil-beta-D-maltósido, 1-eicosil-beta-D-melibiósido, 1-octadecil-beta-D-melibiósido, 1-hexadecil-beta-D-melibiósido, 1-tetradecil-beta-D-melibiósido, 1-dodecil-beta-D-melibiósido, 1-decil-beta-D-melibiósido o 1-octil-beta-D-melibiósido, así como los ácidos 6' o 6',6-carboxílicos correspondientes. En algunas realizaciones, el tensioactivo X es 1-tetradecil-beta-D-maltósido, 1-eicosil-beta-D-melibiósido, 1-octadecil-beta-D-melibiósido, 1-hexadecil-beta-D-melibiósido, 1-tetradecil-beta-D-melibiósido, 1-dodecil-beta-D-melibiósido, 1-decil-beta-D-melibiósido o 1-octil-beta-D-melibiósido.
En algunas realizaciones del producto peptídico, U es un aminoácido terminal del péptido. En algunas realizaciones del producto peptídico, U es un aminoácido no terminal del péptido. En algunas realizaciones del producto peptídico, U es un D- o L-aminoácido natural. En algunas realizaciones del producto peptídico, U es un aminoácido no natural. En algunas realizaciones del producto peptídico, U se selecciona de Lys, Cys, Orn, o un aminoácido no natural que comprende un grupo funcional usado para la unión covalente al tensioactivo X.
En algunas realizaciones del producto peptídico, el grupo funcional usado para la unión covalente del péptido al tensioactivo X es -NH<2>, -SH, -OH, -N<3>, haloacetilo, una -(CH<2>)<m>maleimida (en donde m es 1-10) o un grupo acetilénico. En algunas realizaciones, los grupos funcionales de cadena lateral de dos residuos de aminoácidos diferentes se unen para formar una lactama cíclica. Este enlace se indica con un asterisco en los dos residuos así unidos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una cadena lateral de Lys* forma una lactama cíclica con la cadena lateral de Glu*. En algunas realizaciones, dichas estructuras de lactama están invertidas y se forman a partir de una Glu* y una Lys*. Se sabe que en algunos casos dichos enlaces de lactama estabilizan las estructuras helicoidales alfa en péptidos (Condon, S.M., et al. (2002) Bioorg Med Chem 10: 731-736; Murage, E.N., et al (2008) Bioorg Med Chem 16: 10106 12); Murage, E.N., et al. (2010) J Med Chem 53: 6412-20). En algunas realizaciones, los restos de cisteína pueden estar unidos mediante la formación de disulfuro para realizar una forma similar de restricción conformacional y ayudar en la formación de estructuras helicoidales (Li, Y., et al. (2011) Peptides 32: 1400-1407). En algunas realizaciones, los grupos funcionales de cadena lateral de dos residuos de aminoácidos diferentes se unen para formar un heterociclo generado mediante una "reacción de click" entre los grupos funcionales azida y alquino de la cadena lateral para lograr una forma similar de restricción conformacional y conformaciones helicoidales estabilizadas (Le Chevalier Isaad A., et al. (2009) J Peptide Sci 15: 451-4). En algunas realizaciones, los grupos funcionales de la cadena lateral de dos residuos de aminoácidos diferentes se unen para formar un doble enlace C-C mediante el uso de una reacción de metátesis de olefinas y pueden modificarse adicionalmente mediante reducción dando un enlace sencillo C-C (Verdina, G.L. y Hilinski, G. J. (2011) Meth Enzymol 503: 3-33).
En algunas realizaciones, el producto peptídico que comprende un alquilglucósido unido covalentemente es un glucagón modificado covalentemente o análogo del mismo. En algunas de dichas realizaciones, el producto peptídico contiene un ácido 1-O-alquil-p-D-glucurónico unido covalentemente y el péptido es un análogo de glucagón.
En algunas realizaciones, un producto peptídico que comprende un alquilglucósido unido covalentemente es un GLP-1 modificado covalentemente, o análogo del mismo. En algunas de dichas realizaciones, el producto peptídico comprende un ácido 1-O-alquil-p-D-glucurónico unido covalentemente y el péptido es un análogo de GLP-1.
En algunas realizaciones, el producto peptídico de la fórmula I-A tiene la estructura de la fórmula III-A
aai-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aaio-aan-aai2-aai3-aai4-aai5-aai6-aai7-aai8-aai9-aa2o-aa2i-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z Fórmula III-A (SEQ. ID. NO.2)en donde:
Z es OH o -NH-R<3>, en donde R<3>es H, o alquilo C<1>-C<12>sustituido o sin sustituir, o una cadena de PEG de menos de 10 Da;
aa<1>es His, N-Ac-His, pGlu-His o N-R<3>-His;
aa<2>es Ser, Ala, Gly, MePro, Aib, Ac4c o Ac5c;
aa<3>es Gln o Cit;
aa<4>es Gly o D-Ala;
aa<s>es Thr o Ser;
aa<6>es Phe, Trp, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe o Nal2;
aa<7>es Thr o Ser;
aa<8>es Ser o Asp;
aa<9>es Asp o Glu;
aa<10>es Tyr, Leu, Met, Nal2, Bip, Bip2EtMeO, Glu, Lys o U(X);
aan está ausente o es Ser, Asn, Bip o U(X);
aa<i 2>está ausente o es Lys, Glu, Ser, Arg o U(X);
aa<i 3>está ausente o es Tyr, Gln, Cit o U(X);
aa<i 4>está ausente o es Leu, Met, Nle, Glu, Lys o U(X);
aa<i 5>está ausente o es Asp, Glu o U(X);
aa<i6>está ausente o es Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Ac5c, Lys, Arg o U(X);
aa<i 7>está ausente o es Arg, hArg, Gln, Glu, Lys, Cit, Aib, Ac4c, Ac5c o U(X);
aa<i8>está ausente o es Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c o U(X);
aa<ig>está ausente o es Ala, Val, Aib, Ac4c, Ac5c o U(X);
aa<20>está ausente o es Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib, Ac4c, Ac5c o U(X);
aa<2 i>está ausente o es Asp, Glu, Leu, Aib, Ac4c, Ac5c o U(X);
aa<22>está ausente o es Phe, Trp, Nal2, Aib, Ac4c, Ac5c o U(X);
aa<23>está ausente o es Val, Ile, Aib, Ac4c, Ac5c o U(X);
aa<24>está ausente o es Ala, Gln, Glu, Cit o U(X);
aa<25>está ausente o es Trp, Nal2 o U(X);
aa<26>está ausente o es Leu o U(X);
aa<27>está ausente o es Met, Val, Leu, Nle, Lys o U(X);
aa<28>está ausente o es Asn, Lys, Glu, Gln o U(X);
aa<29>está ausente o es Thr, Gly, Aib, Ac4c, Ac5c o U(X);
en donde cualesquiera dos de aa<1>-aa<29>se ciclan opcionalmente mediante sus cadenas laterales para formar un enlace lactama; y
a condición de que uno, o al menos uno de aa<10>, aa<n>, aa<12>, aa<16>, aa<17>, aa<18>, aa<19>, aa<20>, aa<21>, aa<22>, aa<23>, aa<24>, aa<25>, aa<26>, aa<27>, aa<28>o aa<29>sea el aminoácido natural o no natural U unido covalentemente a X.
En algunas realizaciones, el producto peptídico de la fórmula I-A tiene la estructura de la fórmula III-A
aai-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aaio-aan-aai2-aai3-aai4-aai5-aai6-aai7-aai8-aai9-aa2oaa<2>i-aa<22>-aa<23>-aa<24>-aa<25>-aa<26>-aa<27>-aa<28>-aa<29>-Z Fórmula III-A (SEQ. ID. NO. 2)
en donde:
Z es OH o -NH-R<3>, en donde R<3>es H, o alquilo C<1>-C<12>sustituido o sin sustituir, o una cadena de PEG de menos de 10 Da;
aa<1>es His;
aa<2>es Aib;
aa<3>es Gin;
aa<4>es Gly;
aa<5>es Thr;
aa<6>es Phe;
a a<7>e s T h r ;
a a e e s S e r ;
a a g e s A s p ;
a a 10 e s T y r , 'G l u , L y s o U ( X ) ;
a a u e s S e r ;
a a 12 e s L y s , G l u ;
a a 13 e s T y r ;
a a 14 e s L e u , G l u , L y s ;
a a 15 e s A s p ;
a a 16 e s G l u , L y s ;
a a 17 e s G l n , G l u o U ( X ) ;
a a 18 e s A l a ;
a a 19 e s A l a ;
a a20e s G l u , L y s o U ( X ) ;
a a21e s G l u ;
a a22P h e ;
a a 23 e s Ile ;
a a 24 e s G l n , G l u o U ( X ) ;
a a 25 e s T r p ;
a a26e s L e u ;
a a 27 e s L e u ;
a a2e e s G l u o G i n ;
a a 29 e s T h r ;
e n d o n d e a a i 6 y a a 20 , o a a i 0 y a a i 4 , o a a i 2 y a a i 6 s e c i c l a n o p c i o n a l m e n t e m e d i a n t e s u s c a d e n a s l a t e r a l e s p a r a f o r m a r u n e n l a c e l a c t a m a ; y
a c o n d i c i ó n d e q u e u n o , o a l m e n o s u n o , d e a a<10>, a a 17 , a a<20>o a a 24 s e a e l a m i n o á c i d o n a t u r a l o n o n a t u r a l U u n i d o c o v a l e n t e m e n t e a X .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o d e l a f ó r m u l a I - A t i e n e l a e s t r u c t u r a d e l a f ó r m u l a I I I -B :
Hisi-aa2-aa3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aaio-aan-aai2-aai3-aai4-aai5-aai6-aai7-aai8-aai9-aa2o-aa2i-aa22-aa23- aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa3o-Z Fórmula III-B
(SEQ. ID. NO. 3)
e n d o n d e :
Z e s O H o - N H - R 3 ,
e n d o n d e R 3 e s H , s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r C<1>- C<12>a l q u i l o , o u n a c a d e n a d e P E G d e m e n o s d e 10 D a ; aa<2>es Gly, MePro o Aib;
aa<3>es Gln o Cit;
aa<6>es Phe, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe o Nal2;
aa<i 0>es Tyr, Nal2, Bip, Bip2EtMeO, Glu, Lys o U(X);
aa<ii>está ausente o es Ser, Asn, Bip o U(X);
aa<i 2>está ausente o es Lys, Glu, Ser o U(X);
aa<i3>está ausente o es Tyr, Gln, Cit o U(X);
aa<i4>está ausente o es Leu, Nle, Glu, Lys o U(X);
aa<i5>está ausente o es Asp, Glu o U(X);
aa<i6>está ausente o es Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Lys, Arg o U(X);
aa<i7>está ausente o es Arg, hArg, Gln, Glu, Lys, Cit, Aib U(X);
aa<i8>está ausente o es Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c o U(X);
aa<i9>está ausente o es Ala, Aib o U(X);
aa<20>está ausente o es Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib o U(X);
aa<2 i>está ausente o es Asp, Glu, Leu, Aib o U(X);
aa<22>está ausente o es Phe o U(X)
aa<23>está ausente o es Val, Ile, Aib o U(X);
aa<24>está ausente o es Ala, Glu, Gln o U(X);
aa<25>está ausente o es Trp o U(X);
aa<26>está ausente o es Leu o U(X);
aa<27>está ausente o es Met, Val, Leu, Nle, Lys o U(X);
aa<28>está ausente o es Asn, Glu, Gln, Cit o U(X);
aa<29>está ausente o es Thr, Aib o U(X);
aa<30>está ausente o es Arg o U(X);
en donde cualesquiera dos de aa<i>-aa<23>se ciclan opcionalmente mediante sus cadenas laterales para formar un enlace lactama; y
a condición de que uno, o al menos uno de aa<i 0>, aa<i i>, aa<i 2>, aa<20>, aa<2 i>, aa<22>, o aa<28>sea el aminoácido natural o no natural U unido covalentemente a X.
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, MI-A o III-B, U es cualquier aminoácido conector descrito en el presente documento.
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, aa<i 2>es lisina. En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A
o III-B, aa<i4>es leucina.
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A es un resto de lisina unido a X.
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A un residuo de homoarginina (hArg).
En a lg u n a s re a liz a c io n e s d e la fó rm u la I-A , II I-A o III-B , a a i7 e s un re s to d e g lic in a .
i i
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I-A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a :
Hisi-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-aai6-aai7-Alai8-Alai9-aa20-Glu2i-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ. ID. NO. 774) en donde
a a<2>e s G l y o A i b ;
a a<16>e s G l u , S e r , A l a , L y s o A i b ;
a a 17 e s G l n , G l u , L y s o U ( X ) ;
a a<20>e s L y s , G l u o A r g ;
a a<23>e s I le o V a l ;
a a 24 e s A l a , G l n o U ( X ) ;
a a 27 e s M e t , V a l o L e u ;
a a<28>e s A s n , G l n o U ( X ) .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I-A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a :
Hisi-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-aai6-aai7-Alai8-Alai9-Lys2o-Glu2i-Phe22-Ile23- Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 775) en donde
a a<2>e s G l y o A i b ;
a a<16>e s G l u , A l a , A i b ;
a a<17>e s L y s o U ( X ) ;
a a<27>e s L e u o V a l .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I-A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a :
Hisi-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-aai6-aai7-Argi8-Alai9-aa20-Asp2i-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2;
(SEQ. ID. NO. 776) en donde
a a<2>e s G l y o A i b ;
a a<16>e s G l u , S e r , A l a o A i b ;
a a 17 e s A r g , h A r g o G l n ,
a a<20>e s L y s o U ( X ) ;
aa<23>es Ile o Val;
aa<24>es Ala, Gln o U(X);
aa<27>es Leu o Val; y
aa<28>es Asn, Gln o U(X).
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
H i s i - a a 2 - G l n 3 - G l y 4 - T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p 9 - T y r i o - S e r n - L y s i 2 - T y r i 3 - L e u i 4 - A s p i 5 - a a i 6 -
<a a i 7 - A r g i 8 - A l a i 9 - a a 20 - A s p 2 i - P h e 22 - a a 23 - a a 24 - T r p 25 - L e u 26 - a a 27 - a a 2 8 - T h r 29 - N H 2 ; ( S E Q .>ID.
N O . 777 ) e n d o n d e
aa<2>es Gly o Aib;
aa<16>es Glu, Ser, Ala, Aib;
aa<17>es Arg, hArg o Gln,
aa<20>es Lys o U(X);
aa<23>es Ile o Val;
aa<24>es Gln, Ala o U(X);
aa<27>es Leu o Val;
aa<28>es Asn, Gln o U(X).
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
<T h r 29 - N H 2 ; ( S E Q .>ID.<N O . 7 7 8 ) e n d o n d e>
aa<2>es Aib o Gly;
aa<16>y aa<20>son cada uno individualmente Lys o Glu y se ciclan mediante sus cadenas laterales para formar un enlace lactama;
aa<17>es Arg, hArg o Gln;
aa<27>es Met, Val, Leu o Nle;
aa<28>es Asn o Gln; y
alquilo es una cadena de alquilo C<8>-C<20>lineal.
En algunas realizaciones, Lys(N-omega-X)<24>es Lys(N-omega-1'-alquil-beta-D-glucuronilo).
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
H i s i - a a 2 - G l n 3 - G l y 4 - T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p 9 - T y n o - S e r n - L y s i 2 - T y r i 3 - L e u i 4 - A s p i 5 - a a i 6 -aai7-Alai8-Alai9-Lys20-Glu2i-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2;
<( S E Q .>ID.<N O . 7 7 9 ) e n d o n d e>
aa<2>es Aib o Gly;
aa<16>es Glu, Ala o Aib;
aa<i7>es Lys o Lys(N-omega-X);
y alquilo es una cadena de alquilo C<8>-C<20>lineal.
En algunas realizaciones, aa<17>es Lys(N-omega-1'-alquil-beta-D-glucuronilo).
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
Hisi-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5- aai6-aai7-Argi8-Alai9-aa20-Asp2i-Phe22-aa23-aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID.
NO. 780) en donde
aa<2>es Gly o Aib;
aa<16>es Glu, Ala, Aib;
aa<17>es Arg, hArg;
aa<20>es Lys o Lys(N-omega-X);
aa<23>es Ile o Val;
aa<24>es Gln o Ala;
aa<27>es Leu o Val;
aa<28>es Asn o Gln;
y alquilo es una cadena de alquilo C<8>-C<20>lineal.
En algunas realizaciones, aa<20>es Lys(N-omega-1'-alquil-beta-D-glucuronilo).
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
His<1>-aa<2>-Gln<3>-Gly<4>-Thr<5>-aa<6>-Thr<7>-Ser<8>-Asp<9>-aa<10>-aa<n>-Z; (SEQ. ID. NO. 781) en donde
aa<2>es Gly, Aib o MePro;
aa<6>es Phe, 2FPhe, MePhe o 2FMePhe;
aa<10>es Tyr, Nal2, Bip, Bip2Et o Bip2EtMeO;
aan es Lys o Lys(N-omega-X);
y alquilo es una cadena de alquilo C<8>-C<20>lineal.
En algunas realizaciones, aa<n>es Lys(N-omega-1'-alquil-beta-D-glucuronilo).
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-U(X)io-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-aai<6>-aai<7>-Alai<8>-Alai<9>-aa<20>-Glu<2>i-Phe<22>-Ile<23>-aa<24>-Trp<25>-Leu<26>-Leu<27>-aa<28>-Thr<29>-Z;
(SEQ. ID. NO. 1025)
en donde:
Z es OH o -NH-R<3>,
en donde R<3>es H, o comprende una cadena de PEG de menos de 10 Da;
aa<16>y aa<20>son cada uno individualmente Lys o Glu y se ciclan mediante sus cadenas laterales para formar un enlace lactama;
aai7 es Glu o Gin;
aa24 es Ala, Glu o Gin;
aa<28>es Asn o Gln.
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, 11I-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
Hisi-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-TyrKi-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-Glui6-U(X)i7-Alai8-Alai9-Lys2o-Glu2i-Phe22-Ile23- Glnot-Trp25-Lcu26-Lcu2?-aa2s-T W N B h; (SEQ. ID. NO. 795)
en donde
aa<2>es Gly o Aib;
aa<28>es Asn o Gln.
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe<j-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-aaic-U(X)i7-Alais-Alai9-aa20-Glu2i-Phe22-Ile23-aa24-Trp25-Leu2c-Leu27-aa28-Thr29-Z;
(SEQ. ID. NO. 1026)
en donde:
Z es OH o -NH-R3,
en donde R3 es H, o comprende una cadena de PEG de menos de 10 Da;
aa<16>y aa<20>son cada uno individualmente Lys o Glu y se ciclan mediante sus cadenas laterales para formar un enlace lactama;
aa24 es Ala, Glu o Gin;
aa<28>es Asn o Gln.
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
Hisi-Aib2-Glii3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-aaio-Serii-Lysi2-Tyri3-aai4-Aspi5-Serir,-aai7-Alai8-Alai9-U(X)2o-Glu2i-Phe22-He23-aa24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-Z;
(SEQ. ID. NO. 1027)
en donde:
Z es OH o -NH-R3,
en donde R3 es H, o comprende una cadena de PEG de menos de 10 Da;
aa<10>y aa14 son cada uno individualmente Lys o Glu y se ciclan mediante sus cadenas laterales para formar un enlace lactama;
aa17 es Glu o Gin;
aa24 es Ala, Glu o Gin;
aa<28>es Asn o Gln.
En a lg u n a s re a liz a c io n e s d e la fó rm u la I-A , I I I -A o III-B , e l p ro d u c to p e p tíd ic o t ie n e la e s tru c tu ra : Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Sers-Asp9-Tyno-Serii-aai2-Tyri3-Glni4-Aspi5-aai6-aai7-Alai8-Alai9-U(X)2o-Glu2i-Phe22-He23-aa24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-Z;
(SEQ. ID. NO. 1028)
en donde:
Z es OH o -NH-R3,
en donde R3 es H, o comprende una cadena de PEG de menos de 10 Da;
aai<2>y aa<16>son cada uno individualmente Lys o Glu y se ciclan mediante sus cadenas laterales para formar un enlace lactama;
aa17 es Glu o Gin;
aa24 es Ala, Glu o Gin;
aa<28>es Asn o Gln.
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyno-Sern-Lysi2-TyrB- Leui4-Aspi5-aai<6>-Glni<7>-Alai<8>-Alai<9>-aa<20>-Glu<2>i-Phe<22>-Ile<23>-U(X)<24>-Trp<25>-Leu<2>s-Leu<27>-aa<28>-Thr<29>-Z;
(SEQ. ID. NO. 1029)
en donde
Z es OH o -NH-R3,
en donde R3 es H, o una cadena de PEG de menos de 10 Da;
aa<16>y aa<20>son cada uno individualmente Lys o Glu y se ciclan mediante sus cadenas laterales para formar un enlace lactama;
y aa<28>es Asn o Gin;
X comprende un resto de glucuronilo preparado a partir de 1-alquil-beta-D-glucósidos, 1-alquil-beta-D-maltósidos, 1-alquil-beta-D-melibiósidos, o los alfa-glucósidos correspondientes, y similares, y donde alquilo es una cadena de alquilo C<8>-C<20>lineal.
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Serii-Lysi2-Tyri3- Leuw-Aspij-Glu*i6-Glni7-A]ai8-Alai9-Lys*2o-Glu2i-Phe22-He23-Lys(N-omega-X)24-Trp25-Leu26-Leu<27>-Gln<28>-Thr<29>-Z; (SEQ. ID. NO. 797)
en donde
Z es OH o -NH-R3,
aa<16>y aa<20>se ciclan mediante sus cadenas laterales para formar un enlace lactama;
y X comprende un resto de glucuronilo preparado a partir de 1-alquil-beta-D-glucósidos, 1-alquil-beta-D-maltósidos, 1-alquil-beta-D-melibiósidos, o los alfa-glucósidos correspondientes, y similares, y donde alquilo es una cadena de alquilo C<8>-C<20>lineal.
En a lg u n a s re a liz a c io n e s d e la fó rm u la I-A , I I I -A o III-B , e l p ro d u c to p e p tíd ic o t ie n e la e s tru c tu ra : Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3- Leun-Aspi?-Glu*is-Glni7-Alais-Alai9-Lysíí2o-Glu2i-Phe22-Ile23-Lys(N-omega(l-dodecil-beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu2fi-Leu27-Gln2s-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 601)
e n d o n d e
G l u * i 6 y L y s *<20>s e c i c l a n m e d i a n t e s u s c a d e n a s l a t e r a l e s p a r a f o r m a r u n e n l a c e l a c t a m a .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : Hisi-Aib<2>-Gln<3>-Gly<4>-Thr<5>-Phe<6>-Thr<7>-Serg-Asp<9>-Tyrio-Sern-Lysi<2>-Tyri<3>- Leui4-Aspis-Glu*i<6>-Glni<7>-Alais-Alai<9>-Lys*<2>o-Glu<2>i-Phe<22>-Ile<23>-Lys(N-omega(l-tetradecil-beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Glti28-Thr29-NH2;(SEQ. ID. NO. 602)
e n d o n d e
G l u *<16>y L y s *<20>s e c i c l a n m e d i a n t e s u s c a d e n a s l a t e r a l e s p a r a f o r m a r u n e n l a c e l a c t a m a .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : Hisi-Aib<2>-Gln<3>-Gly<4>-Thr<5>-Phe<6>-Thr<7>-Ser<8>-Asp<9>-Tyrio-Sern-Lysi<2>-Tyri<3>- Leun-Aspis-Glu*ie- Gln 17- Alais-Alai9-Lys*2o-Glu2i-Phe22-Ile23-Lys(N-omega(l-hexadecil-beta D-glucuronil))<24>-Trp<25>-Leu<26>-Leu<27>-Gln<28>-Thr<29>-NH<2>;(SEQ. ID. NO. 603)
e n d o n d e
G l u *<16>y L y s *<20>s e c i c l a n m e d i a n t e s u s c a d e n a s l a t e r a l e s p a r a f o r m a r u n e n l a c e l a c t a m a .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3- Leun-Aspis-Glu*i6- GltinAlais-Alai<9>-Lys*<2>ú-Glu<2>i-Phe<22>-Ile<23>-Lys(N-omega( 1 -octadecil-beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ. ID. NO. 604).
e n d o n d e
G l u *<16>y L y s *<20>s e c i c l a n m e d i a n t e s u s c a d e n a s l a t e r a l e s p a r a f o r m a r u n e n l a c e l a c t a m a .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a :
Hisi-Aib<2>-Gln<3>-Gly<4>-Thr<5>-Phe<6>-Thr<7>-Ser<8>-Asp<9>-Tyno-Sern-Lysi<2>-Tyri<3>- Leui4-Aspi5- G1<u>*<kí>-Gltin Alai<8>-Alai<9>-Lys*<2>o-Glu<2>i-Phe<22>-Ile2<3>-Lys(N-omega(l-octil-beta-D-melibiouronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln2g-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 630)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3- Leun-Aspis- Glu*ie-GlnnAlaig-Alai<9>-Ly<s>*20-G1<u>2i-Phe<22>-Ile<23>-Lys(N-omega( 1 -dodecil-beta-D-raelibiouroni 1))24-Trp2í-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 631)
Hisi-Aib2-Gln<3>-Gly4-Thr<5>-Phe<6>-Thr<7>-Ser<8>-Asp<9>-Tyrio-Serii-Lysi<2>-Tyri<3>- I.eui4-Aspi;- Glu^ií-Glnn Alai8-Alai9-LysHc2o-Glu2i-Phe22 -Ile2<3>-Lys(N-oinega(l-tetradecil-beta-D-melibiouroml))2<4>-Trp<25>-Leu<26>-Leu2<7>-Gln<28>-Thr2<9>-NH<2>; (SEQ.ID. NO.632) Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyno-Sern-Lysi2-Tyri3- Leun-Aspu- Glu*i6-Glti]? Alai8-Alai9-Lys*20-G1u2i-Phe22 -Ile<23>-Lys(N-omega( 1-hexadecil-beta-D-melibiouronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2,(SEQ. TD. NO. 633)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3- Leun-Aspis- GliP16-Glni<7>Alai<8>-Alai<9>-Lys*<2>o-Glu<2>i-Phe<22>-Ile23-Lys(N-omega(l-octadecil-beta-D-melibiouroml))24-Trp<25>-Leu<26>-Leu<27>-Gln<28>-Thr2‘;-NH2;(SEQ. ID. NO. 634)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3- Leun-Aspu- Glu*i6-Glti]? Alai8-Alai9-Lys*20-G1u2i-Phe22 -Ile2<3>-Lys(N-oinega( 1-hexadecil-alfa-D-melibiouronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ. ID. NO. 805)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Serii-Lysi2-Tyri3- Leui4-Aspi5- Glu*i6-Lys(N-omega(l-tetradecil-alfa-D-melibiouronil))i7Alai8-Alai9-Lys*20-Glu2i-Phe22 -Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ. ID. NO. 819)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr;-Phe6-Thr7-Sers-Asp9-Tyrio-Serii-Lysi2-Tyri3- Leui4-Aspi5- GI<i>E<ió>-Lys(N-omega(l-hexadecil-alfa-D-melibiouronil))i7Alais-Alai9-Lys*2o-Glu2i-Phe22 -Ile23-Gln<24>-Trp<25>-Leu<26>-Leu<27>-Gln<28>-Thr2<9>-NH2;(SEQ. ID. NO. 820)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-Glu1|' ]5Lys(N-omega(l-octadecil-alfa-D-melibiouronil))17Alai8-Alai9-Lysíit20-Glu2i-Phe22-Ile<23>-Gln<24>-Trp<25>-Leu<26>-Leu<27>-Gln<28>-Thr2<9>-NH2; (SEQ.ID.NO. 821)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Serii-Lysi2-Tyri3- Leui4-Aspis- Glu*i6-Lys(N-omega( l-dodecil-alfa-D-melibiouronil))n Alai*-Alai<9>-LysHt<2>o-GlLi2i-Phe<22>-Ile2<3>-Lys(N-omega( l-dodecil-beta-D-melibiouroml))24Trp25-Leu26-Leii27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID. NO. 1099)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyno-Serii-Lysi2-Tyri3- Leuw-Aspis- Glu*ib-Lys(N-omega(l-tetradecil-alfa-D-melibiouronil))]7Alai8-Alai9-Lys*2o-Glu2i-Phe22 -Ile23-Lys(N-omega( 1 -tetradecil-beta-D-melibiouronil))24Trp2;-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID. NO. 1100)
Hisi-Aib2-Glri3-Gly4-Thrj-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Serii-Lysi2-Tyri3- Leun-Aspis- Glu*ie-Lys(N-omega(l-hexadecil-alfa-D-melibiouronil))]7 Alais-Alai<9>-Lys*2o-Glu2i-Phe22 -Ile2<3>-Lys(N-omega(l-hexadecil-beta-D-melibiouronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ ID. NO. 1101)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Serii-Lysi2-Tyri3- Leuw-Aspu- Glu^iú-Lys(]Sr-omega(l-(13-carboxil-trideciloxi)beta-D-glucuronil))i7 Alai<8>-Alai<9>-Lys*2o-Glu2i-Phe22 -Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ.ID.NO.1102)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Serii-Lysi2-Tyri3- Leun-Aspis- Glu*ie-Lys(N-omega(l-(15-carboxil-pentadeciloxi)beta-D-glucuronil))i7 Alais-Alai<9>-Lys*2o-Glu2i-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ. ID. NO. 1103).
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyno-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5- Glu*i6-Lys(N-omega(l-(17-carboxil-heptadeciloxi)beta-D-glucuronil))i7 Alais-Alai9-Lys*20-Glu2i-Phe22 -Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Glri28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 1104)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Seru-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5- G1<u>*<ió>-Glni7Alai8-Alai9-Lys*2o-Glu2i-Phe22-Ile23-Lys(N-omega(l-(1 3-carboxil-trideciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ. ID. NO. 1105)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3- Leun-Aspis- G1<u>*<ió>-Glni7-Alai8-Alai9-Lys*2o-Glu2i-Phe22-Ile23-Lys(N-omega(l-(15-carboxil-pentadeciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ. ID. NO. 1106)o
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyno-Sern-Lysi2-Tyri3- Leui4-Aspi5- Glu*i6-Glni7-Alai8-Alai9-Lys*20-Glu2i-Phe22-Ile23- Lys(N-omega(l-(1 7-carboxil-heptadeciloxi)beta-D-glucuronil))24- Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2;(SEQ. ID. NO. 1107).
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , a a i e y a a<20>s e c i c l a n p a r a f o r m a r u n e n l a c e l a c t a m a .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o e s u n p r o d u c t o p e p t í d i c o b i o l ó g i c a m e n t e a c t i v o q u e s e u n e a l G L P 1 R y / o a l G L C R .
E n l a s r e a l i z a c i o n e s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e , u n r e s t o a m i n o d e u n a m i n o á c i d o y / o u n p é p t i d o R ' ( p o r e j e m p l o , u n g r u p o a m i n o d e u n r e s i d u o d e a m i n o á c i d o t a l c o m o u n a l i s i n a , o u n r e s t o d e l i s i n a d e n t r o d e l p é p t i d o R ' ) s e u s a n p a r a f o r m a r u n e n l a c e c o v a l e n t e c o n u n c o m p u e s t o d e l a e s t r u c t u r a :
e n d o n d e R 1a e s u n a c a d e n a d e a l q u i l o C<1>- C<20>c o m o s e h a d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e y e n l a T a b l a 1 d e l a F i g u r a 1 , T a b l a 2 d e l a F i g u r a 2 y T a b l a 3 d e l a F i g u r a 3.
E n t a l e s c a s o s , e l r e s i d u o d e a m i n o á c i d o q u e t i e n e u n r e s t o a m i n o ( p o r e j e m p l o , u n a l i s i n a d e n t r o d e l p é p t i d o R ’) q u e s e u s a p a r a f o r m a r u n e n l a c e c o v a l e n t e a l c o m p u e s t o A d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e , e s u n a m i n o á c i d o c o n e c t o r U q u e e s t á u n i d o a u n t e n s i o a c t i v o X q u e t i e n e l a e s t r u c t u r a d e l a f ó r m u l a A . P o r c o n s i g u i e n t e , c o m o u n e j e m p l o , L y s ( C 12 ) d e l a T a b l a 1 d e l a F i g u r a 1 , l a T a b l a 2 d e l a F i g u r a 2 o l a T a b l a 3 d e l a F i g u r a 3 t i e n e l a s i g u i e n t e e s t r u c t u r a :
E n u n a r e a l i z a c i ó n e s p e c í f i c a , e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a u n c o m p u e s t o s e l e c c i o n a d o d e c o m p u e s t o s d e l a T a b l a 1 d e l a F i g u r a 1 , l a T a b l a 2 d e l a F i g u r a 2 o l a T a b l a 3 d e l a F i g u r a 3.
E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o t a m b i é n s e p r o p o r c i o n a n c o m p o s i c i o n e s f a r m a c é u t i c a s q u e c o m p r e n d e n u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n p r o d u c t o p e p t í d i c o d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e , o s a l a c e p t a b l e d e l m i s m o , y a l m e n o s u n v e h í c u l o o e x c i p i e n t e f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a s c o m p o s i c i o n e s f a r m a c é u t i c a s , e l v e h í c u l o e s u n v e h í c u l o d e b a s e a c u o s a . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a s c o m p o s i c i o n e s f a r m a c é u t i c a s , e l v e h í c u l o e s u n v e h í c u l o d e b a s e n o a c u o s a . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a s c o m p o s i c i o n e s f a r m a c é u t i c a s , e l v e h í c u l o d e b a s e n o a c u o s a e s u n d i s o l v e n t e d e t i p o h i d r o f l u o r o a l c a n o q u e p u e d e c o m p r e n d e r a - l a c t o s a a n h i d r a s u b m i c r o m é t r i c a u o t r o s e x c i p i e n t e s .
A d e m á s , e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a n m é t o d o s d e s í n t e s i s d e l o s p r o d u c t o s p e p t í d i c o s d e s c r i t o s a n t e r i o r m e n t e , q u e c o m p r e n d e n l a s e t a p a s s e c u e n c i a l e s d e
( a ) A c o p l a r u n p é p t i d o c o n u n p r o d u c t o i n t e r m e d i o , e s d e c i r , u n c o m p u e s t o d e l a f ó r m u l a IV: e n d o n d e :
R 1a e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n e n l a c e , H , u n s a c á r i d o , u n g r u p o s a l i e n t e , u n g r u p o p r o t e c t o r , u n a m i n o á c i d o n a t u r a l o n o n a t u r a l , u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n g r u p o a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r ;
R 1b, R 1c y R 1d s o n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n e n l a c e , H , u n g r u p o s a l i e n t e , u n g r u p o p r o t e c t o r , u n a m i n o á c i d o n a t u r a l o n o n a t u r a l p r o t e g i d o r e v e r s i b l e m e n t e , u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n g r u p o a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r ;
W 1 e s - C H<2>-, - C H<2>- O - , - ( C = O ) , - ( C = O ) - O - , - ( C = O ) - N H - , - ( C = S ) - , - ( C = S ) - N H - o - C H<2>- S - ;
W 2 e s - O - , - C H<2>- o - S - ;
R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n e n l a c e a U , H , u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n g r u p o a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , - N H , - S - , - t r i a z o l o - , - N H ( C = O ) - C H<2>- , - ( C H<2>) m - m a l e i m i d a - ;
n e s 1 , 2 o 3 ;
m e s n ú m e r o e n t e r o d e 1 - 10 ;
y
( b ) o p c i o n a l m e n t e d e s p r o t e g e r e l p é p t i d o a c o p l a d o d e l a e t a p a ( a ) .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , c a d a a m i n o á c i d o n a t u r a l o n o n a t u r a l e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n a m i n o á c i d o c o n e c t o r p r o t e g i d o r e v e r s i b l e m e n t e . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , c a d a a m i n o á c i d o n a t u r a l o n o n a t u r a l e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n a l i s i n a p r o t e g i d a r e v e r s i b l e m e n t e o l i b r e .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , e l p é p t i d o e s u n p é p t i d o d e l a f ó r m u l a II c o m o s e h a d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s ,
n e s 1;
W 1 e s - ( C = O ) - ;
R 1a e s u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o 1 - a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n g r u p o 1 - a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r ,
R 2 e s u n a l i s i n a p r o t e g i d a r e v e r s i b l e m e n t e d e c o n f i g u r a c i ó n D o L.
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s ,
n e s 1;
W 1 e s - ( C = O ) - ;
R 1a e s u n g r u p o a l q u i l o C<8>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o 1 - a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n g r u p o 1 - a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r ,
R 2 e s u n a l i s i n a p r o t e g i d a r e v e r s i b l e m e n t e d e c o n f i g u r a c i ó n D o L.
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , R 1a e s u n g r u p o o c t i l o , d e c i l o , d o d e c i l o , t e t r a d e c i l o o h e x a d e c i l o .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e y e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , R 1a e s u n s a c á r i d o . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l s a c á r i d o e s u n a g a l a c t o s a . E n c i e r t a s r e a l i z a c i o n e s , e l s a c á r i d o e s u n a g a l a c t o s a u n i d a e n a l f a . E n o t r a s r e a l i z a c i o n e s , e l s a c á r i d o e s g a l a c t o p i r a n o s a u n i d a e n a l f a , g a l a c t o p i r a n o s a u n i d a e n b e t a , g a l a c t o f u r a n o s a u n i d a e n a l f a o g a l a c t o f u r a n o s a u n i d a e n b e t a .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s ,
n e s 1;
W 1 e s - ( C = O ) - N H - o - ( C = O ) - O - ;
R 2 e s u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>h i d r ó f o b o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o 1 - a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n g r u p o 1 - a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r ,
R 1a e s u n a s e r i n a o t r e o n i n a p r o t e g i d a r e v e r s i b l e m e n t e d e c o n f i g u r a c i ó n D o L.
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , R 2 e s u n g r u p o o c t i l o , d e c i l o , d o d e c i l o , t e t r a d e c i l o o h e x a d e c i l o .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s ,
n e s 1;
m e s 1 - 6 ;
W 1 e s - C H<2>-;
R 1a e s u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>h i d r ó f o b o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o 1 - a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n g r u p o 1 - a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r ,
R 2 e s - t r i a z o l o - , - N H - , - ( C H<2>) m - m a l e i m i d a - , N H - ( C = O ) - C H<2>-.
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a IV,
n e s 1;
W 1 e s - ( C = O ) - O - ;
R 2 e s H ,
R 1a e s u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>h i d r ó f o b o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , W 1 e s - ( C H<2>) O . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , n e s 1. E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , n e s 2 , y u n p r i m e r g l u c ó s i d o e s t á u n i d o a u n s e g u n d o g l u c ó s i d o m e d i a n t e u n e n l a c e e n t r e W 2 d e l p r i m e r g l u c ó s i d o y u n o c u a l q u i e r a d e O R 1b, O R 1c u O R 1d d e l s e g u n d o g l u c ó s i d o .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , n e s 3 , y u n p r i m e r g l u c ó s i d o s e u n e a u n s e g u n d o g l u c ó s i d o m e d i a n t e u n e n l a c e e n t r e W 2 d e l p r i m e r g l u c ó s i d o y u n o c u a l q u i e r a d e O R 1b, O R 1c u O R 1d d e l s e g u n d o g l u c ó s i d o , y e l s e g u n d o g l u c ó s i d o s e u n e a u n t e r c e r g l u c ó s i d o m e d i a n t e u n e n l a c e e n t r e W 2 d e l s e g u n d o g l u c ó s i d o y u n o c u a l q u i e r a d e O R 1b, O R 1c u O R 1d d e l t e r c e r g l u c ó s i d o .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , e l c o m p u e s t o d e l a f ó r m u l a IV e s u n a N - s - ( 1 ' - a l q u i l - g l u c u r o n i l ) - l i s i n a p r o t e g i d a r e v e r s i b l e m e n t e d e l a c o n f i g u r a c i ó n D o L, e n d o n d e R 1a e s u n o d e a l q u i l o C<1>- C<20>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o 1 - a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n g r u p o 1 - a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , e l c o m p u e s t o d e l a f ó r m u l a IV e s u n a N - s - ( 1 ' - d o d e c i l - p - D - g l u c u r o n i l ) - l i s i n a p r o t e g i d a r e v e r s i b l e m e n t e d e l a c o n f i g u r a c i ó n D o L.
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , l a d e s p r o t e c c i ó n c o m p r e n d e e l u s o d e t r a t a m i e n t o s c o n á c i d o s u a v e s y o b a s e s u a v e s . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , l a d e s p r o t e c c i ó n c o m p r e n d e e l u s o d e á c i d o s f u e r t e s .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , l o s m é t o d o s c o m p r e n d e n a d e m á s l a s e t a p a s d e c r o m a t o g r a f í a , d e s a l a c i ó n d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s p o r c r o m a t o g r a f í a d e l í q u i d o s d e f a s e i n v e r s a d e a l t o r e n d i m i e n t o o c r o m a t o g r a f í a d e i n t e r c a m b i o i ó n i c o d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s .
U n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n p r o d u c t o p e p t í d i c o d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e y e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , o s a l a c e p t a b l e d e l m i s m o , y a l m e n o s u n v e h í c u l o o e x c i p i e n t e f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .
E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a u n p r o d u c t o p e p t í d i c o o c o m p u e s t o d e s c r i t o e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o p a r a s u u s o e n u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e u n a a f e c c i ó n a s o c i a d a a l a r e s i s t e n c i a a l a i n s u l i n a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e c u a l q u i e r p r o d u c t o o c o m p u e s t o p e p t í d i c o d e s c r i t o e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o a u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .
E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a n l o s p r o d u c t o s p e p t í d i c o s d e s c r i t o s a n t e r i o r m e n t e y e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o p a r a s u u s o e n m é t o d o s d e t r a t a m i e n t o d e d i a b e t e s , r e t i n o p a t í a d i a b é t i c a , n e u r o p a t í a d i a b é t i c a , n e f r o p a t í a d i a b é t i c a , c i c a t r i z a c i ó n , r e s i s t e n c i a a l a i n s u l i n a , h i p e r g l u c e m i a , h i p e r i n s u l i n e m i a , s í n d r o m e m e t a b ó l i c o , c o m p l i c a c i o n e s d i a b é t i c a s , n i v e l e s e l e v a d o s e n s a n g r e d e á c i d o s g r a s o s l i b r e s o g l i c e r o l , h i p e r l i p i d e m i a , o b e s i d a d , h i p e r t r i g l i c e r i d e m i a , a t e r o s c l e r o s i s , s í n d r o m e c a r d i o v a s c u l a r a g u d o , i n f a r t o , r e p e r f u s i ó n i s q u é m i c a o h i p e r t e n s i ó n , q u e c o m p r e n d e a d m i n i s t r a r u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n p r o d u c t o p e p t í d i c o d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e y e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o a u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .
E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a n l o s p r o d u c t o s p e p t í d i c o s d e s c r i t o s a n t e r i o r m e n t e y e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o p a r a s u u s o e n m é t o d o s d e r e d u c c i ó n d e l a u m e n t o d e p e s o o i n d u c c i ó n d e l a p é r d i d a d e p e s o q u e c o m p r e n d e n a d m i n i s t r a r a u n s u j e t o q u e lo n e c e s i t a u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n p r o d u c t o p e p t í d i c o d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e y e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o a u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .
E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a n l o s p r o d u c t o s p e p t í d i c o s d e s c r i t o s a n t e r i o r m e n t e y e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o p a r a s u u s o e n m é t o d o s d e t r a t a m i e n t o d e a f e c c i o n e s d e m a m í f e r o s c a r a c t e r i z a d a s p o r r e s i s t e n c i a a l a i n s u l i n a a s o c i a d a a l a o b e s i d a d o e l s í n d r o m e m e t a b ó l i c o q u e c o m p r e n d e a d m i n i s t r a r a u n s u j e t o q u e l o n e c e s i t a u n a c a n t i d a d i n d u c t o r a d e p é r d i d a d e p e s o o s e n s i b i l i z a d o r a d e i n s u l i n a d e u n p r o d u c t o p e p t í d i c o d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e y e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o a u n i n d i v i d u o q u e l o n e c e s i t a .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , l a a f e c c i ó n q u e s e v a a t r a t a r e s e l s í n d r o m e m e t a b ó l i c o ( s í n d r o m e X ) . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , l a a f e c c i ó n q u e s e v a a t r a t a r e s d i a b e t e s . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , l a a f e c c i ó n q u e s e v a a t r a t a r e s h i p e r l i p i d e m i a . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , l a a f e c c i ó n q u e s e v a a t r a t a r e s h i p e r t e n s i ó n . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , l a a f e c c i ó n q u e s e v a a t r a t a r e s e n f e r m e d a d v a s c u l a r q u e i n c l u y e a t e r o s c l e r o s i s , o l a i n f l a m a c i ó n s i s t é m i c a c a r a c t e r i z a d a p o r p r o t e í n a r e a c t i v a C e l e v a d a .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l o s m é t o d o s , l a c a n t i d a d e f i c a z d e l p r o d u c t o p e p t í d i c o p a r a a d m i n i s t r a c i ó n e s d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 0 , 1 p g / k g / d í a h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 100 , 0 p g / k g / d í a , o d e s d e 0 , 01 p g / k g / d í a h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 1 m g / k g / d í a o d e s d e 0 , 1 p g / k g / d í a h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 50 m g / k g / d í a . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o s e a d m i n i s t r a p o r v í a p a r e n t e r a l . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o s e a d m i n i s t r a p o r v í a s u b c u t á n e a . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l m é t o d o d e a d m i n i s t r a c i ó n d e l p r o d u c t o p e p t í d i c o e s i n s u f l a c i ó n n a s a l . S e e n t e n d e r á , s i n e m b a r g o , q u e e l n i v e l d e d o s i s e s p e c í f i c o y l a f r e c u e n c i a d e a d m i n i s t r a c i ó n p a r a c u a l q u i e r s u j e t o p a r t i c u l a r e n n e c e s i d a d d e t r a t a m i e n t o p u e d e n v a r i a r y d e p e n d e r á n d e u n a v a r i e d a d d e f a c t o r e s q u e i n c l u y e n l a a c t i v i d a d d e l c o m p u e s t o e s p e c í f i c o e m p l e a d o , l a e s t a b i l i d a d m e t a b ó l i c a y l a d u r a c i ó n d e l a a c c i ó n d e e s e c o m p u e s t o , l a e d a d , e l p e s o c o r p o r a l , l a s a l u d g e n e r a l , e l s e x o , l a d i e t a , e l m o d o y t i e m p o d e a d m i n i s t r a c i ó n , l a v e l o c i d a d d e e l i m i n a c i ó n , l a c o m b i n a c i ó n d e f á r m a c o s , l a g r a v e d a d d e l a a f e c c i ó n p a r t i c u l a r y e l h o s p e d a d o r q u e r e c i b e l a t e r a p i a . E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a u n p r o d u c t o p e p t í d i c o d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e p a r a s u u s o e n m é t o d o s d e t r a t a m i e n t o d e l s í n d r o m e m e t a b ó l i c o , o s u s e n f e r m e d a d e s c o m p o n e n t e s , q u e c o m p r e n d e n a d m i n i s t r a r a u n s u j e t o q u e lo n e c e s i t a u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n p r o d u c t o p e p t í d i c o d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , l a a f e c c i ó n d e s í n d r o m e m e t a b ó l i c o h a e v o l u c i o n a d o h a c i a d i a b e t e s .
E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o t a m b i é n s e p r o p o r c i o n a u n G L C R m o d i f i c a d o c o v a l e n t e m e n t e y / o p é p t i d o d e u n i ó n a G L P 1 R o a n á l o g o d e l m i s m o , q u e c o m p r e n d e u n g r u p o h i d r ó f i l o c o m o s e d e s c r i b e e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o ; y u n g r u p o h i d r ó f o b o u n i d o c o v a l e n t e m e n t e a l g r u p o h i d r ó f i l o . E n r e a l i z a c i o n e s e s p e c í f i c a s , e l p é p t i d o m o d i f i c a d o c o v a l e n t e m e n t e y / o p r o d u c t o d e p r o t e í n a c o m p r e n d e u n g r u p o h i d r ó f i l o q u e e s u n s a c á r i d o y u n g r u p o h i d r ó f o b o q u e e s u n a c a d e n a d e a l q u i l o C<1>- C<20>o u n a c a d e n a d e a r a l q u i l o .
E n u n a r e a l i z a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e m o d i f i c a c i ó n q u í m i c a d e u n a m o l é c u l a p o r e n l a c e c o v a l e n t e a u n t e n s i o a c t i v o p a r a a u m e n t a r o s o s t e n e r l a a c c i ó n b i o l ó g i c a d e l a c o m p o s i c i ó n o m o l é c u l a , p o r e j e m p l o , u n i ó n a r e c e p t o r o a c t i v i d a d e n z i m á t i c a . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , l a m o l é c u l a e s u n p é p t i d o . E l m é t o d o p u e d e i n c l u i r a d i c i o n a l m e n t e o t r a m o d i f i c a c i ó n q u e c o m p r e n d e l a u n i ó n c o v a l e n t e d e l a m o l é c u l a e n l a c o m p o s i c i ó n a u n p o l í m e r o , t a l c o m o p o l i e t i l e n g l i c o l .
E n o t r a r e a l i z a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e r e d u c c i ó n o e l i m i n a c i ó n d e l a i n m u n o g e n i c i d a d d e u n p é p t i d o y / o f á r m a c o d e p r o t e í n a u n i e n d o c o v a l e n t e m e n t e l a c a d e n a d e p é p t i d o a a l m e n o s u n a l q u i l g l u c ó s i d o e n d o n d e e l a l q u i l o t i e n e d e s d e 1 h a s t a 30 á t o m o s d e c a r b o n o .
T a m b i é n s e p r o p o r c i o n a u n a c o m p o s i c i ó n d e f á r m a c o p a r a s u u s o e n u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e a f e c c i o n e s a s o c i a d a s a l a r e s i s t e n c i a a l a i n s u l i n a q u e i n c l u y e n y n o s e l i m i t a n a o b e s i d a d , s í n d r o m e m e t a b ó l i c o , d i a b e t e s d e t i p o 2 , h i p e r t e n s i ó n , a t e r o s c l e r o s i s o s i m i l a r e s , q u e c o m p r e n d e a d m i n i s t r a r u n a c o m p o s i c i ó n d e f á r m a c o q u e c o m p r e n d e u n p é p t i d o u n i d o c o v a l e n t e m e n t e a a l m e n o s u n a l q u i l g l u c ó s i d o y a d m i n i s t r a d o a u n v e r t e b r a d o , e n d o n d e e l a l q u i l o t i e n e d e s d e 1 h a s t a 30 á t o m o s d e c a r b o n o , 1 a 20 c a r b o n o s , o a d e m á s e n e l i n t e r v a l o d e 6 a 16 á t o m o s d e c a r b o n o , o 6 a 18 c a r b o n o s , y e n d o n d e e l e n l a c e c o v a l e n t e d e l a l q u i l g l u c ó s i d o a l p é p t i d o a u m e n t a l a e s t a b i l i d a d , b i o d i s p o n i b i l i d a d y / o d u r a c i ó n d e l a a c c i ó n d e l f á r m a c o .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1:<l a T a b l a 1 e n l a F i g u r a 1 r e p r e s e n t a c o m p u e s t o s q u e s e p r e p a r a r o n p o r l o s m é t o d o s d e s c r i t o s e n>e l p r e s e n t e d o c u m e n t o . L a m e m o r i a d e s c r i p t i v a p r o p o r c i o n a s e c u e n c i a s p a r a S E Q . ID . N O . 1 - 3 y S E Q . ID .nO.<7 74 - 7 8 3 , 7 8 5 - 7 9 7 y 1 0 2 5 - 10 2 9 . A d e m á s , l a T a b l a 1 d e l a F i g u r a 1 p r o p o r c i o n a n ú m e r o s d e S E Q . ID p a r a>l o s c o m p u e s t o s E U - A 300 a E U - A 425 q u e t i e n e n S E Q . ID . N O . 4 - 129 , r e s p e c t i v a m e n t e , c o m o s e m u e s t r a e n l a T a b l a 1 d e l a F i g u r a 1. L o s c o m p u e s t o s e n l a T a b l a 1 d e l a F i g u r a 1 , y s u s S E Q . ID . N O . r e s p e c t i v o s m o s t r a d o s e n l a T a b l a 1 d e l a F i g u r a 1 , s e i n c o r p o r a n p o r e s t e d o c u m e n t o e n l a m e m o r i a d e s c r i p t i v a t a l y c o m o s e p r e s e n t ó .
Figura 2:<l a T a b l a 2 e n l a F i g u r a 2 r e p r e s e n t a c o m p u e s t o s q u e s e p r e p a r a r o n p o r l o s m é t o d o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o . L a m e m o r i a d e s c r i p t i v a p r o p o r c i o n a S E Q . ID .>No .<1 - 3 y S E Q . ID . N O . 7 74 - 7 8 3 , 7 8 5 >797 y 1025 - 1029. A d e m á s , l a T a b l a 2 d e l a F i g u r a 2 p r o p o r c i o n a n ú m e r o s d e S E Q . ID p a r a l o s c o m p u e s t o s E U - A 426 a E U - A 599 q u e t i e n e n S E Q . ID . N O . 130 - 317 , r e s p e c t i v a m e n t e , c o m o s e m u e s t r a e n l a T a b l a 2 d e l a F i g u r a 2. L o s c o m p u e s t o s e n l a T a b l a 2 d e l a F i g u r a 2 , y s u s S E Q . ID . N O . r e s p e c t i v o s m o s t r a d o s e n l a T a b l a 2 d e l a F i g u r a 2 , s e i n c o r p o r a n p o r e s t e d o c u m e n t o e n l a m e m o r i a d e s c r i p t i v a t a l y c o m o s e p r e s e n t ó .
Figura 3:<l a T a b l a 3 e n l a F i g u r a 3 r e p r e s e n t a c o m p u e s t o s q u e s e p r e p a r a r o n p o r l o s m é t o d o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o . L a m e m o r i a d e s c r i p t i v a p r o p o r c i o n a S E Q . ID .>No .<1 - 3 y S E Q . ID . N O . 7 74 - 7 8 3 , 7 8 5 >797 y 1025 - 1029. A d e m á s , l a T a b l a 3 d e l a F i g u r a 3 p r o p o r c i o n a n ú m e r o s d e S E Q . ID p a r a l o s c o m p u e s t o s E U - A 700 a E U - A 1174 q u e t i e n e n S E Q . ID . N O . 318 - 773 ; 798 - 806 r e s p e c t i v a m e n t e , c o m o s e m u e s t r a e n l a T a b l a 3 d e l a F i g u r a 3. L o s c o m p u e s t o s e n l a T a b l a 3 d e l a F i g u r a 3 , y s u s S E Q . ID . N O . r e s p e c t i v o s m o s t r a d o s e n l a T a b l a 3 d e l a F i g u r a 3 , s e i n c o r p o r a n p o r e s t e d o c u m e n t o e n l a m e m o r i a d e s c r i p t i v a t a l y c o m o s e p r e s e n t ó .
Figura 4:<l a F i g u r a 4 i l u s t r a l a e s t r u c t u r a c r i s t a l i n a d e r a y o s X ( R u n g e , S . , e t a l . ( 2008 ) J B i o l C h e m 283 :>11 340 - 7 ) d e l s i t i o d e u n i ó n d e l d o m i n i o e x t r a c e l u l a r d e l r e c e p t o r d e G L P - 1 e i l u s t r a e l e m e n t o s d e u n i ó n h i d r ó f o b o s c r í t i c o s d e l r e c e p t o r y e l l i g a n d o e x e n d i n a - 4 ( V a l 19*, P h e 22*, T r p 25*, L e u 26*) q u e s o n i m i t a d o s y s u s t i t u i d o s p o r l a p o r c i ó n h i d r ó f o b a d e 1 ' - a l q u i l o d e l t e n s i o a c t i v o e n l o s p é p t i d o s . E n e s t e c a s o , e l a s t e r i s c o s i g n i f i c a e l r e s i d u o q u e e s t á e n e l l i g a n d o .
Figura 5:<l a F i g u r a 5 i l u s t r a l a r e s p u e s t a d e g l u c o s a e n s a n g r e>in v ivo<e n r a t o n e s d b / d b t r a s l a a d m i n i s t r a c i ó n>s . c . d e l a c a n t i d a d e n u m e r a d a d e c o m p u e s t o s d e p r u e b a ( E U - A 993 y E U - A 1023 ) e n l o s t i e m p o s t = 0 , 7 h .Figura 6:<l a F i g u r a 6 i l u s t r a l o s e j e m p l o s d e l a e s t r u c t u r a d e t a l l a d a d e a l g u n o s c o m p u e s t o s y s u e n l a c e a>t r a v é s d e l a f u n c i ó n é p s i l o n - a m i n o d e u n r e s i d u o d e L y s , e n e s t e c a s o e n l a p o s i c i ó n 24 , a e j e m p l o s d e t e n s i o a c t i v o s d e m o n o - y d i s a c á r i d o m o d i f i c a d o s s e g ú n u n m é t o d o d e l a d i v u l g a c i ó n .
Figura 7:<l a F i g u r a 7 i l u s t r a l a e s t r u c t u r a d e E U - A 992 , u n e j e m p l o d e l o s t i p o s d e e s t r u c t u r a s d e l a d i v u l g a c i ó n .>
Figura 8:<l a F i g u r a 8 i l u s t r a l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e c o m p u e s t o s E U - A 993 , E U - A 1 02 3 y l a h o r m o n a n a t i v a>G L P - 1 ( 7 - 36 ) c o n e l t i e m p o d u r a n t e l a i n c u b a c i ó n e n p l a s m a h u m a n o . E s t o s d a t o s i l u s t r a n l a s e m i v i d a p r o l o n g a d a y p r o t e c c i ó n d e l a p r o t e ó l i s i s p a r a l o s c o m p u e s t o s d e l a d i v u l g a c i ó n .
Figura 9:<l a T a b l a 4 e n l a F i g u r a 9 r e p r e s e n t a c o m p u e s t o s q u e s e p r e p a r a r o n p o r l o s m é t o d o s d e s c r i t o s e n>e l p r e s e n t e d o c u m e n t o . L a T a b l a 4 d e l a F i g u r a 9 p r o p o r c i o n a n ú m e r o s d e S E Q . ID p a r a l o s c o m p u e s t o s E U -A 1575 a E U - A 1861 q u e t i e n e n S E Q . ID . N O . 807 - 1024 y 1030 - 1098 , c o m o s e m u e s t r a e n l a T a b l a 4 d e l a F i g u r a 9. L o s c o m p u e s t o s e n l a T a b l a 4 d e l a F i g u r a 9 , y s u s S E Q . ID . N O . r e s p e c t i v o s m o s t r a d o s e n l a T a b l a 4 d e l a F i g u r a 9 , s e i n c o r p o r a n p o r e s t e d o c u m e n t o e n l a m e m o r i a d e s c r i p t i v a t a l y c o m o s e p r e s e n t ó .
Figura 10:
d e e j e m p l o
Se espera que dichos métodos de tratamiento de hiperglucemia, que incluyen diabetes, diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, o diabetes gestacional, ya sean insulinodependientes o no insulinodependientes, sean útiles en reducir las complicaciones de la diabetes que incluyen nefropatía, retinopatía y enfermedad vascular. Aplicaciones en la enfermedad cardiovascular engloban la enfermedad microvascular, así como la macrovascular (Davidson, M.H., (2011) Am J Cardiol 108[supl]:33B-41B; Gejl, M., et al. (2012) J Clin Endocrinol Metab 97:doi:10.1210/jc.2011 -3456), e incluyen tratamiento para infarto de miocardio. Se espera que dichos métodos para reducir el apetito o promover la pérdida de peso corporal sean útiles en reducir el peso corporal, prevenir el aumento de peso, o tratar la obesidad de diversas causas, que incluye obesidad inducida por fármacos, y reducir las complicaciones asociadas a la obesidad, que incluye enfermedad vascular (enfermedad de las arterias coronarias, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, isquemia-reperfusión, etc.), hipertensión, aparición de diabetes de tipo II, hiperlipidemia y enfermedades musculoesqueléticas.
Como se usa en el presente documento, el término glucagón o análogos de GLP-1 incluyen las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Péptidos y sus análogos
En un aspecto, los péptidos que se modificaron covalentemente y son adecuados para los métodos descritos en el presente documento son análogos truncados del glucagón y/o la hormona GLP-1 relacionada, que incluyen y no se limitan a:
Glucagon:
Hisi-Ser<2>- Gln3-Gly4-Thr5 Phe6- Thr7-Ser8- Asp9-Tyno-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-Seri6-Argi7-Argi8-Alai9-Gln20-Asp2i-Phe22-Val23-Gln24-Trp25-Leu26-Met27-Asn28-Thr29
(SEQ. ID. NO. 782)
Oxintomodulina:
Hisi-Ser<2>- Glti3-Gly4-Thr5 Phe6- Thr7-Sers- Asp9-Tyno-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-AspL5-Serio-Argi7-Argi8-Alai9-GIn2o-Asp2i-Phe22-Val23-Gln24-Trp25-Leu26-Met27-Asri28-Thr29-Lys30-Arg3i-Asn32-Arg33-Asn34-Asn35-lle36-Ala37 (SEQ. ID. NO. 783)
GLP-1 (usando numeración de glucagón):
Hisi-Ala<2>- Glu3-Gly4-Thr5 Phe6-Thn-Sers-Asp9-Valio-Sern-Seri2-Tyri3-Leui4-Glui5-Glyi6-Glni7-Alai8-Alai9-Lys20-Glu2i-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Val27-Lys28-Gly29-Arg30(SEQ. ID. NO. 1)
En algunas realizaciones, un producto peptídico descrito en el presente documento tiene la estructura:
aai-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aaio- aan-aai2-aai3-aai4-aai5-aai6-aai7-aai8-aai9-aa2o- aa2i-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-aa3i-aa32-aa33-aa34-aa35-aa36-aa37-Z Formula II (SEQ. ID. NO. 1)
en donde:
Z es OH, N-R4-His o -NH-R3, en donde R3 es H, alquilo C<1>-C<12>sustituido o
sin sustituir, o una cadena de PEG de menos de 10 Da; y R4 es un agrupo acilo C<2>-C<10>, por ejemplo Ac o Bz; aa<1>es His, N-R4-His, pGlu-His o N-R3-His;
aa<2>es Ser, D-Ser, Ala, Gly, Pro, MePro, Aib, Ac4c o Ac5c;
aa3 es Gln o Cit;
aa4 es Gly o D-Ala;
a a 5 e s T h r o S e r ;
a a 6 e s P h e , T r p , 2 F P h e , M e P h e , 2 F M e P h e o N a l 2 ;
a a 7 e s T h r o S e r ;
a a 8 e s S e r o A s p ;
a a 9 e s A s p o G l u ;
a a i<0>e s T y r , L e u , M e t , N a l 2 , B ip , B i p 2 E t M e O o U;
a a i i e s t á a u s e n t e o e s S e r , A s n , B i p o U;
a a i<2>e s t á a u s e n t e o e s L y s , G l u , S e r , A r g o U;
a a i 3 e s t á a u s e n t e o e s T y r , G l n , C i t o U;
a a i 4 e s t á a u s e n t e o e s L e u , M e t , N l e o U;
a a i 5 e s t á a u s e n t e o e s A s p , G l u o U;
a a i 6 e s t á a u s e n t e o e s S e r , G ly , G l u , A l a , A i b , A c 5 c , L y s , A r g o U;
a a i 7 e s t á a u s e n t e o e s A r g , h A r g , G l n , G l u , C i t , A i b , A c 4 c , A c 5 c , L y s o U; a a i 8 e s t á a u s e n t e o e s A r g , h A r g , A l a , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U;
a a i 9 e s t á a u s e n t e o e s A l a , V a l , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U;
a a<20>e s t á a u s e n t e o e s G l n , L y s , A r g , C i t , G l u , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U;
a a<2>i e s t á a u s e n t e o e s A s p , G l u , L e u , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U;
a a<22>e s t á a u s e n t e o e s P h e , T r p , N a l 2 , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U
a a 23 e s t á a u s e n t e o e s V a l , I le , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U;
a a 24 e s t á a u s e n t e o e s A l a , G l n , G l u , C i t o U ;
a a 25 e s t á a u s e n t e o e s T r p , N a l 2 o U;
a a<26>e s t á a u s e n t e o e s L e u o U;
a a 27 e s t á a u s e n t e o e s M e t , V a l , L e u , N l e , L y s o U;
a a<28>e s t á a u s e n t e o e s A s n , L y s , G l n , C i t o U ;
a a 29 e s t á a u s e n t e o e s T h r , G ly , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U;
a a 30 e s t á a u s e n t e o e s L y s , A i b , A c 4 c , A c 5 c , A r g o U;
a a 3 i e s t á a u s e n t e o e s A r g , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U;
a a 32 e s t á a u s e n t e o e s A s n , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U;
a a 33 e s t á a u s e n t e o e s A r g , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U;
a a 34 e s t á a u s e n t e o e s A s n , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U;
a a 35 e s t á a u s e n t e o e s A s n , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U;
a a 36 e s t á a u s e n t e o e s I le , A i b , A c 4 c , A c 5 C o U;
a a 36 e s t á a u s e n t e o e s A l a , A i b , A c 4 c , A c 5 C o U;
aa37 e s tá a u s e n te o e s U;
U e s u n a m i n o á c i d o n a t u r a l o n o n a t u r a l q u e c o m p r e n d e u n g r u p o f u n c i o n a l u s a d o p a r a l a u n i ó n c o v a l e n t e a l t e n s i o a c t i v o X ;
e n d o n d e c u a l e s q u i e r a d o s d e a a<1>- a a<37>s e c i c l a n o p c i o n a l m e n t e m e d i a n t e s u s c a d e n a s l a t e r a l e s p a r a f o r m a r u n e n l a c e l a c t a m a ; y
a c o n d i c i ó n d e q u e u n o , o a l m e n o s u n o d e a a<10>- a a 37 , s e a e l a m i n o á c i d o c o n e c t o r U u n i d o c o v a l e n t e m e n t e a X .
E n r e a l i z a c i o n e s e s p e c í f i c a s , e l a m i n o á c i d o d e u n i ó n U e s u n d i a m i n o á c i d o c o m o L y s u O r n , X e s u n t e n s i o a c t i v o m o d i f i c a d o d e l a c l a s e d e l o s 1 - a l q u i l g l u c ó s i d o s u n i d o s a U , y Z e s O H o - N H - R<2>, e n d o n d e R 3 e s H o C<1>- C<12>; o u n a c a d e n a d e P E G d e m e n o s d e 10 D a .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o d e l a f ó r m u l a I -A t i e n e l a e s t r u c t u r a d e l a f ó r m u l a I I I-A:
aai-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aaio- aan-aai2-aai3'aai4-aai5-aai6-aai7-aai8-aai9-aa2o-aa2i-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29 -Z Fórmula III-A (SEQ.ID.NO. 2)
e n d o n d e :
Z e s O H o - N H - R 3 , e n d o n d e R 3 e s H , o a l q u i l o C<1>- C<12>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n a c a d e n a d e P E G d e m e n o s d e 10 D a ;
a a<1>e s H i s , N - A c - H i s , p G l u - H i s o N - R 3- H i s ;
a a<2>e s S e r , A l a , G ly , M e P r o , A i b , A c 4 c o A c 5 c ;
a a 3 e s G l n o C i t ;
a a 4 e s G l y o D - A l a ;
a a 5 e s T h r o S e r ;
a a 6 e s P h e , T r p , 2 F P h e , M e P h e , 2 F M e P h e o N a l 2 ;
a a 7 e s T h r o S e r ;
a a 8 e s S e r o A s p ;
a a 9 e s A s p o G l u ;
a a<10>e s T y r , L e u , M e t , N a l 2 , B ip , B i p 2 E t M e O o U ( X ) ;
a a n e s t á a u s e n t e o e s S e r , A s n , B i p o U ( X ) ;
a a<12>e s t á a u s e n t e o e s L y s , G l u , S e r , A r g o U ( X ) ;
a a 13 e s t á a u s e n t e o e s T y r , G l n , C i t o U ( X ) ;
a a 14 e s t á a u s e n t e o e s L e u , M e t , N l e o U ( X ) ;
a a 15 e s t á a u s e n t e o e s A s p , G l u o U ( X ) ;
a a 19 e s t á a u s e n t e o e s A l a , V a l , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U ( X ) ;
a a<20>e s t á a u s e n t e o e s G l n , L y s , A r g , C i t , G l u , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U ( X ) ;
a a 2 i e s tá a u s e n te o e s A s p , G lu , L e u , A ib , A c 4 c , A c 5 c o U (X );
a a<22>e s t á a u s e n t e o e s P h e , T r p , N a l 2 , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U ( X ) ;
a a 23 e s t á a u s e n t e o e s V a l , Ile , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U ( X ) ;
a a 24 e s t á a u s e n t e o e s A l a , G l n , G l u , C i t o U ( X ) ;
a a 25 e s t á a u s e n t e o e s T r p , N a l 2 o U ( X ) ;
a a<26>e s t á a u s e n t e o e s L e u o U ( X ) ;
a a 27 e s t á a u s e n t e o e s M e t , V a l , L e u , N l e , L y s o U ( X ) ;
a a<28>e s t á a u s e n t e o e s A s n , L y s , G l n o U ( X ) ;
a a 29 e s t á a u s e n t e o e s T h r , G ly , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U ( X ) ;
e n d o n d e c u a l e s q u i e r a d o s d e a a i - a a 29 s e c i c l a n o p c i o n a l m e n t e m e d i a n t e s u s c a d e n a s l a t e r a l e s p a r a f o r m a r u n e n l a c e l a c t a m a ; y
a c o n d i c i ó n d e q u e u n o , o a l m e n o s u n o , d e a a<10>, a a n , a a<12>, a a<16>, a a 17 , a a<18>, a a 19 , a a<20>, a a<21>, a a<22>, a a 23 , a a 24 , a a 25 , a a<26>, a a 27 , a a<28>o a a 29 s e a e l a m i n o á c i d o n a t u r a l o n o n a t u r a l U u n i d o c o v a l e n t e m e n t e a X .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o d e l a f ó r m u l a I -A t i e n e l a e s t r u c t u r a d e l a f ó r m u l a I I I -A
aai-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aaio-aan-aai2-aai3-aai4-aai5-aai6-aai7-aai8-aai9-aa2oaa2i-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-Z Fórmula III-A (SEQ. TD. NO. 2)
e n d o n d e :
Z e s O H o - N H - R 3 , e n d o n d e R 3 e s H , o a l q u i l o C<1>- C<12>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n a c a d e n a d e P E G d e m e n o s d e 10 D a ;
a a<1>e s H i s ;
a a<2>e s A i b ;
a a 3 e s G i n ;
a a 4 e s G l y ;
a a 5 e s T h r ;
a a 6 e s P h e ;
a a 7 e s T h r ;
a a 8 e s S e r ;
a a 9 e s A s p ;
a a<10>e s T y r , G l u , L y s o U ( X ) ;
a a u e s S e r ;
a a<12>e s L y s o G l u ;
a a 13 e s T y r ;
a a 14 e s L e u , G l u o L y s ;
a a 15 e s A s p ;
a a i 6 e s G l u o L y s ;
a a i 7 e s G l n , G l u o U ( X ) :
a a i 8 e s A l a ;
a a i g e s A l a ;
a a20e s L y s , G l u o U ( X ) ;
a a2i e s G l u ;
a a 22 P h e ;
a a 23 e s Ile ;
a a 24 e s G l n , G l u o U ( X ) :
a a 25 e s T r p ;
a a 26 e s L e u ;
a a 27 e s L e u ;
a a28e s G l u o G i n ;
a a 29 e s T h r ;
e n d o n d e a a i 6 y a a 20 , o a a i 0 y a a i 4 , o a a i 2 y a a i 6 s e c i c l a n o p c i o n a l m e n t e m e d i a n t e s u s c a d e n a s l a t e r a l e s p a r a f o r m a r u n e n l a c e l a c t a m a ; y
a c o n d i c i ó n d e q u e u n o , o a l m e n o s u n o , d e a a i<0>, a a i 7 , a a<20>o a a 24 s e a e l a m i n o á c i d o n a t u r a l o n o n a t u r a l U u n i d o c o v a l e n t e m e n t e a X .
Hisi-aa2-aa3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Sers-Asp<;-aaio-aan- aai2-aai3-aai4-aai?-aai6-aai7-aaig'aai9-aa20-aa2i-aa22-aa23- aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-Z
Fórmula<I I I - B>(SEQ. ID. NO. 3)
e n d o n d e :
Z e s O H o - N H - R 3 , e n d o n d e R 3 e s H o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r C<1>- C<12>a l q u i l o ; o u n a c a d e n a d e P E G d e m e n o s d e 10 D a ;
a a<2>e s G ly , M e P r o o A i b ;
a a 3 e s G l n o C i t ;
a a 6 e s P h e , 2 F P h e , M e P h e , 2 F M e P h e o N a l 2 ;
a a i<0>e s T y r , N a l 2 , B i p , B i p 2 E t M e O o U ( X ) ;
a a i i e s t á a u s e n t e o e s S e r , A s n , B i p o U ( X ) ;
a a i<2>e s t á a u s e n t e o e s L y s , G l u , S e r o U ( X ) ;
a a i 3 e s t á a u s e n t e o e s T y r , G l n , C i t o U ( X ) ;
a a i 4 e s t á a u s e n t e o e s L e u , N l e o U ( X ) ;
a a i 5 e s t á a u s e n t e o e s A s p , G l u o U ( X ) ;
a a i6 e s tá a u s e n te o e s S er, G ly, G lu , A la , A ib , Lys , A rg o U (X );
a a i 7 e s t á a u s e n t e o e s A r g , h A r g , G l n , G l u , L y s , C i t , A i b o U ( X ) ;
a a i 8 e s t á a u s e n t e o e s A r g , h A r g , A l a , A i b , A c 4 c , A c 5 c o U ( X ) ;
a a i g e s t á a u s e n t e o e s A l a , A i b o U ( X ) ;
a a<20>e s t á a u s e n t e o e s G l n , L y s , A r g , C i t , G l u , A i b o U ( X ) ;
a a<2>i e s t á a u s e n t e o e s A s p , G l u , L e u , A i b o U ( X ) ;
a a<22>e s t á a u s e n t e o e s P h e o U ( X )
a a 23 e s t á a u s e n t e o e s V a l , I le , A i b o U ( X ) ;
a a 24 e s t á a u s e n t e o e s A l a , G l n o U ( X ) ;
a a 25 e s t á a u s e n t e o e s T r p o U ( X ) ;
a a<26>e s t á a u s e n t e o e s L e u o U ( X ) ;
a a 27 e s t á a u s e n t e o e s M e t , V a l , L e u , N l e , L y s o U ( X ) ;
a a<28>e s t á a u s e n t e o e s A s n , G l n , C i t o U ( X ) ;
a a 29 e s t á a u s e n t e o e s T h r , A i b o U ( X ) ;
a a 30 e s t á a u s e n t e o e s A r g o U ( X ) ;
e n d o n d e c u a l e s q u i e r a d o s d e a a i - a a 23 s e c i c l a n o p c i o n a l m e n t e m e d i a n t e s u s c a d e n a s l a t e r a l e s p a r a f o r m a r u n e n l a c e l a c t a m a ; y
a c o n d i c i ó n d e q u e u n o , o a l m e n o s u n o , d e a a i 0 , a a n , a a i 2 , a a i 6 , a a i 7 , a a i 8 , a a i 9 , a a 20 , a a 2 i , a a 22 , a a 23 , a a 24 o a a<28>s e a e l a m i n o á c i d o n a t u r a l o n o n a t u r a l U u n i d o c o v a l e n t e m e n t e a X .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s e s p e c í f i c a s d e l a f ó r m u l a I I I -A y f ó r m u l a I I I -B , X t i e n e l a e s t r u c t u r a :
R 1a e s u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r ;
R 1b, R 1c y R 1d s o n H;
W 1 e s - ( C = O ) - N H - ;
W 2 e s - O - ; y
R 2 e s u n e n l a c e
E n a l g u n a s d e l a s r e a l i z a c i o n e s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e , R 1a e s u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<20>, u n g r u p o a l q u i l o C<8>- C<20>, g r u p o a l q u i l o C<12 -18>o g r u p o a l q u i l o C<14>- C<18>.
En algunas realizaciones de la fórmula III-B, U es cualquier aminoácido conector descrito en el presente documento. La Tabla 1 en la Figura 1, Tabla 2 en la Figura 2 y Tabla 3 en la Figura 3 ilustran ciertos ejemplos de péptidos que se unen covalentemente con tensioactivos como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
Hisi-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyno-Sern-Lysi2-Tyri3- Leui4-Aspis-Glui6-U(X)i7- Alai8-Alai9-Lys20-Glu2i-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr2<9>-NH2;(SEQ. ID. NO. 795)
en donde
aa<2>es Gly o Aib;
aa<28>es Asn o Gln.
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phes-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3- Leui4-Aspi5-aaif,- Glni7 Alais-Alai9-aa2o-Glu2i-Phe22 -ne23-Lys(N-omega-X)24-Trp25-Leu26-Leii27-aa28-Thr29-NH2;(SEQ. ID. NO. 796)
en donde
aa<16>y aa<20>son cada uno individualmente Lys o Glu y se ciclan mediante sus cadenas laterales para formar un enlace lactama;
y aa<28>es Asn o Gin;
X comprende un resto de glucuronilo preparado a partir de 1-alquil-beta-D-glucósidos, 1 -alquil-beta-D-maltósidos, 1-alquil-beta-D-melibiósidos, o los alfa-glucósidos correspondientes, y similares, y donde alquilo es una cadena de alquilo C<8>-C<20>lineal.
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
Hisi-Aib2-Glm-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3- Leun-Aspis-Glu*<16>- Glni7 Alai8-Alai9-Lysw20-Glu2i-Phe22 -Ile23-Lys(N-omega-X)24-Trp25-Leu26-Leu<27>-Gln28-Thi'29-NH<2>;(SEQ. ID. NO. 797)
en donde
aa<16>y aa<20>se ciclan mediante sus cadenas laterales para formar un enlace lactama;
y X comprende un resto de glucuronilo preparado a partir de 1-alquil-beta-D-glucósidos, 1-alquil-beta-D-maltósidos, 1-alquil-beta-D-melibiósidos, o los alfa-glucósidos correspondientes, y similares, y donde alquilo es una cadena de alquilo C<8>-C<20>lineal.
En algunas realizaciones de la fórmula I-A, III-A o III-B, el producto peptídico tiene la estructura:
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Sers-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3- Letm-Aspij-Glu*i6-Glni7-Alais-Alai9-Lys*2o-Glu2i-Phe22-Ile23-Lys(N-omega(l-dodecil-beta-D-glucuroml))2<4>-Trp<25>-Leu2<6>-Leu<27>-Gln<28>-Thr<29>-NH2;(SEQ. ID. NO. 601)
en donde
Glu<*16>y Lys<*20>se ciclan mediante sus cadenas laterales para formar un enlace lactama.
E n a lg u n a s re a liz a c io n e s d e la fó rm u la I-A , I I I-A o III-B , e l p ro d u c to p e p tíd ic o t ie n e la e s tru c tu ra : Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3- Leun-Aspis-Glu* 1<6>-Glni 7-Alai s-Alai<9>-Lys*<2>o-Glu<2>i-Phe<22>-Ile<23>-Ly s(N-omega(<1>-tetradecil-beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Glti28-Thr29-NH2;<( S E Q .>ID.<N O . 6 0 2 )>
e n d o n d e
L y s * i 6 y L y s *<20>s e c i c l a n m e d i a n t e s u s c a d e n a s l a t e r a l e s p a r a f o r m a r u n e n l a c e l a c t a m a .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a :
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyno-Sern-Lysi2-Tyri3- Leun-Aspu-Glu*ie- Glnn-Alais-Alai<9>-Lys*<2>o-Glu<2>i-Phe<22>-Ile<23>-Lys(N-omega(l-hexadecil-beta
D-glucuronil))<24>-Trp<25>-Leu<26>-Leu<27>-Gln<28>-Thr<29>-NH<2>;<( S E Q . ID . N O . 6 0 3 )>
e n d o n d e
G l u *<16>y L y s *<20>s e c i c l a n m e d i a n t e s u s c a d e n a s l a t e r a l e s p a r a f o r m a r u n e n l a c e l a c t a m a .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a :
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Serii-Lysi2-Tyri3- Leun-Aspis-Glu*i6- Glnn Alais-Alai<9>-Lys*<20>-Glu<2>i-Phe<22>-Ile<23>-Lys(N-omega( 1 -octadecil-beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln2s-Thr29-NH2;<( S E Q .>ID.<N O . 6 0 4 ) .>
e n d o n d e
G l u *<16>y L y s *<20>s e c i c l a n m e d i a n t e s u s c a d e n a s l a t e r a l e s p a r a f o r m a r u n e n l a c e l a c t a m a .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s 1 - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p 9 - T y r 10 - S e r u - L y s 12 - T y r 13 - L e u 14 - A s p 15 - G l u * 16 - G l n 17 A l a 18 - A l a 19 - L y s * 20 - G l u 21 - P h e 22 - I l e 23 - L y s ( N -<o m e g a ( 1 - o c t i l - b e t a - D - m e l i b i o u r o n i l ) ) 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. ID. NO. 630<).>
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s 1 - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p 9 - T y r 10 - S e r u - L y s 12 - T y r 13 - L e u 14 - A s p 15 - G l u * 16 - G l n 17 - A l a 18 - A l a 19 - L y s * 20 - G l u 21 - P h e 22 - I l e 23 - L y s ( N -<o m e g a ( 1 - d o d e c i l - b e t a - D - m e l i b i o u r o n i l ) ) 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. ID. NO. 631<).>
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s 1 - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p 9 - T y r 10 - S e r 11 - L y s 12 - T y r 13 - L e u 14 - A s p 15 - G l u * 16 - G l n 17 - A l a 18 - A l a 19 - L y s * 20 - G l u 21 - P h e 22 - I l e 23 - L y s ( N -<o m e g a ( 1 - t e t r a d e c i l - b e t a - D - m e l i b i o u r o n i l ) ) 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. iD. NO. 632<).>
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s 1 - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p 9 - T y r 10 - S e r u - L y s 12 - T y r 13 - L e u 14 - A s p 15 - G l u * 16 - G l n 17 - A l a 18 - A l a 19 - L y s * 20 - G l u 21 - P h e 22 - I l e 23 - L y s ( N -<o m e g a ( 1 - h e x a d e c i l - b e t a - D - m e l i b i o u r o n i l ) ) 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. ID. NO. 633<).>
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s 1 - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p 9 - T y r 10 - S e r u - L y s 12 - T y r 13 - L e u 14 - A s p 15 - G l u * 16 - G l n 17 - A l a 18 - A l a 19 - L y s * 20 - G l u 21 - P h e 22 - I l e 23 - L y s ( N -<o m e g a ( 1 - o c t a d e c i l - b e t a - D - m e l i b i o u r o n i l ) ) 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. iD. NO. 634<).>
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s 1 - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p 9 - T y r 10 - S e r u - L y s 12 - T y r 13 - L e u 14 - A s p 15 - G l u * 16 - G l n 17 - A l a 18 - A l a 19 - L y s * 20 - G l u 21 - P h e 22 - I l e 23 - L y s ( N -<o m e g a ( 1 - h e x a d e c i l - a l f a - D - m e l i b i o u r o n i l ) ) 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. iD. NO. 805<).>
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s 1 - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p 9 - T y r 10 - S e r u - L y s 12 - T y r 13 - L e u 14 - A s p 15 - G l u * 16 - L y s ( N - o m e g a ( 1 - t e t r a d e c i l - a l f a - D - m e l i b i o u r o n i l ) ) 17<A l a 18 - A l a 19 - L y s * 20 - G l u 21 - P h e 22 - I l e 23 - G l n 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. ID. NO. 819<).>
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s 1 - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p 9 - T y r 10 - S e r u - L y s 12 - T y r 13 - L e u 14 - A s p 15 - G l u * 16 - L y s ( N - o m e g a ( 1 - h e x a d e c i l - a l f a - D -<m e l i b i o u r o n i l ) ) 17 A l a 18 - A l a 19 - L y s * 20 - G l u 21 - P h e 22 - I l e 23 - G l n 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. ID. NO. 820<).>En a lg u n a s re a liz a c io n e s d e la fó rm u la I-A , II I-A o III-B , e l p ro d u c to p e p tíd ic o t ie n e la e s tru c tu ra :
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s i - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p g - T y r i 0 - S e r i i - L y s i 2 - T y r i 3 - L e u i 4 - A s p i 5 - G l u * i 6 L y s ( N - o m e g a ( 1 - o c t a d e c i l - a l f a - D - m e l ¡ b ¡ o u r o n ¡ l ) ) i 7<A l a 18 - A l a 19 - L y s * 20 - G l u 21 - P h e 22 - I l e 23 - G l n 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. ID. NO. 821<).>
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s i - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p g - T y r i 0 - S e r i i - L y s i 2 - T y r i 3 - L e u i 4 - A s p i 5 - G l u * i 6 - L y s ( N - o m e g a ( 1 - ( 13 - c a r b o x i l - t r i d e c i l o x i ) b e t a - D -<g l u c u r o n i l ) ) i 7 A l a i 8 - A l a i g - L y s * 20 - G l u 2 i - P h e 22 - I l e 23 - G l n 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. ID. NO. 1102<).>
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s i - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p g - T y r i 0 - S e r i i - L y s i 2 - T y r i 3 - L e u i 4 - A s p i 5 - G l u * i 6 - L y s ( N - o m e g a ( 1 - ( 15 - c a r b o x i l - p e n t a d e c i l o x i ) b e t a -<D - g l u c u r o n i l ) ) i 7 A l a i 8 - A l a i g - L y s * 20 - G l u 2 i - P h e 22 - I l e 23 - G l n 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SeQ. ID. NO. 1103<).>
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s i - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p g - T y r i 0 - S e r i i - L y s i 2 - T y r i 3 - L e u i 4 - A s p i 5 - G l u * i 6 - L y s ( N - o m e g a ( 1 - ( 17 - c a r b o x i l - h e p t a d e c i l o x i ) b e t a -<D - g l u c u r o n i l ) ) i 7 A l a i 8 - A l a i g - L y s * 20 - G l u 2 i - P h e 22 - I l e 23 - G l n 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. ID. NO. 1104<).>
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s i - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r<5>- P h e<6>- T h r<7>- S e r<8>- A s p g - T y r i<0>- S e r i i - L y s i<2>- T y r i<3>- L e u i<4>- A s p i<5>- G l u * i<6>- G l n i<7>- A l a i<8>- A l a i g - L y s *<20>- G l u<2>i - P h e<22>- I l e<23>- L y s ( N -<o m e g a ( 1 - ( 13 - c a r b o x i l - t r i d e c i l o x i ) b e t a - D - g l u c u r o n i l ) ) 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. ID. NO. 1105<).>
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s i - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p g - T y r i 0 - S e r i i - L y s i 2 - T y r i 3 - L e u i 4 - A s p i 5 - G l u * i 6 - G l n i 7 - A l a i 8 - A l a i g - L y s * 20 - G l u 2 i - P h e 22 - I l e 23 - L y s ( N -<o m e g a ( 1 - ( 15 - c a r b o x i l p e n t a d e c i l o x i ) b e t a - D - g l u c u r o n i l ) ) 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. ID. NO<.>1106<).>
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e l a f ó r m u l a I -A , I I I -A o I I I -B , e l p r o d u c t o p e p t í d i c o t i e n e l a e s t r u c t u r a : H i s i - A i b 2 - G l n 3 - G l y 4 -T h r 5 - P h e 6 - T h r 7 - S e r 8 - A s p g - T y r i 0 - S e r i i - L y s i 2 - T y r i 3 - L e u i 4 - A s p i 5 - G l u * i 6 - G l n i 7 - A l a i 8 - A l a i g - L y s * 20 - G l u 2 i - P h e 22 - I l e 23 - L y s ( N -<o m e g a ( 1 - ( 17 - c a r b o x i l h e p t a d e c i l o x i ) b e t a - D - g l u c u r o n i l ) ) 24 - T r p 25 - L e u 26 - L e u 27 - G l n 28 - T h r 29 - N H 2 ; (>SEQ. ID. NO. 1107<).>
<E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e r e c o n o c e l a i m p o r t a n c i a d e c i e r t a s p o r c i o n e s d e>SEQ. ID. NO. 1<p a r a e l t r a t a m i e n t o d e>a f e c c i o n e s a s o c i a d a s a r e s i s t e n c i a a l a i n s u l i n a y / o a f e c c i o n e s c a r d i o v a s c u l a r e s . P o r c o n s i g u i e n t e , e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e d i a b e t e s e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o d e l g l u c a g ó n q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e<a m i n o á c i d o s a a i - a a i 7 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e l o n e c e s i t a .>
E n u n a r e a l i z a c i ó n a d i c i o n a l , e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e d i a b e t e s e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o<d e l g l u c a g ó n q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a i - a a i 8 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>
E n o t r a r e a l i z a c i ó n , e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e d i a b e t e s e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o d e l g l u c a g ó n<q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a i - a a i g d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>
E n o t r a r e a l i z a c i ó n , e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e d i a b e t e s e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o d e l g l u c a g ó n<q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a 1- a a 20 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>
E n u n a r e a l i z a c i ó n a d i c i o n a l , l a a d m i n i s t r a c i ó n d e d i c h o a n á l o g o d e g l u c a g ó n d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e c a u s a l a p é r d i d a d e p e s o .
<E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e r e c o n o c e l a i m p o r t a n c i a d e c i e r t a s p o r c i o n e s d e>SEQ. ID. NO. 1<p a r a e l t r a t a m i e n t o d e>a f e c c i o n e s a s o c i a d a s a r e s i s t e n c i a a l a i n s u l i n a y / o a f e c c i o n e s c a r d i o v a s c u l a r e s . P o r c o n s i g u i e n t e , e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e d i a b e t e s e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o d e l g l u c a g ó n q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e<a m i n o á c i d o s a a 1 - a a 17 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e l o n e c e s i t a .>
E n u n a r e a l i z a c i ó n a d i c i o n a l , e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e d i a b e t e s e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o<d e l g l u c a g ó n q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a 1 - a a 18 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>E n o t r a r e a l i z a c i ó n , e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e d i a b e t e s e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o d e l g l u c a g ó n<q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a 1 - a a 19 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>
E n o t r a r e a l i z a c i ó n , e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e d i a b e t e s e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o d e l g l u c a g ó n<q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a 1- a a 20 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>
E n u n a r e a l i z a c i ó n a d i c i o n a l , l a a d m i n i s t r a c i ó n d e d i c h o a n á l o g o d e g l u c a g ó n d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e c a u s a l a p é r d i d a d e p e s o .
E n c u a l q u i e r a d e l a s r e a l i z a c i o n e s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e , d i c h o a n á l o g o d e g l u c a g ó n s e m o d i f i c a c o n u n t e n s i o a c t i v o X d e l a f ó r m u l a I:
R 1a e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n e n l a c e , H , u n s a c á r i d o , u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n r e s t o q u e c o n t i e n e u n n ú c l e o d e e s t e r o i d e ;
R 1b, R 1c, y R 1d s o n c a d a u n o , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n c a d a a p a r i c i ó n , u n e n l a c e , H , u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n g r u p o a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r ;
W 1 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , - C H<2>-, - C H<2>- O - , - ( C = O ) , - ( C = O ) - O - , - ( C = O ) - N H - , - ( C = S ) - , -( C = S ) - N H - o - C H<2>- S - ;
W 2 e s - O - , - C H<2>- o - S - ;
R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n e n l a c e a U , H , u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n g r u p o a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , - N H , - S - , - t r i a z o l o - , - N H ( C = O ) - C H<2>-, - ( C H<2>) m - m a l e i m i d a - ;
n e s 1 , 2 o 3 ; y
m e s u n n ú m e r o e n t e r o d e 1 - 10.
En u n a re a liz a c ió n e s p e c íf ic a , d ic h o a n á lo g o d e g lu c a g ó n s e m o d if ic a c o n u n te n s io a c t iv o , X q u e t ie n e la e s tru c tu ra :
R 1a e s u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r ;
R 1b, R 1c y R 1d s o n H;
W 1 e s - ( C = O ) - N H - ;
W 2 e s - O - ; y
R 2 e s u n e n l a c e
E n a l g u n a s d e l a s r e a l i z a c i o n e s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e , R 1a e s u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<20>, u n g r u p o a l q u i l o C<8>- C<20>, g r u p o a l q u i l o C<12>- C<18>o g r u p o a l q u i l o C<14>- C<18>.
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n e n l a c e , H , u n g r u p o s a l i e n t e , u n g r u p o p r o t e c t o r , o u n a m i n o á c i d o n a t u r a l o n o n a t u r a l p r o t e g i d o r e v e r s i b l e m e n t e . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n e n l a c e . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , H . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n g r u p o s a l i e n t e . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n g r u p o p r o t e c t o r . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n a m i n o á c i d o n a t u r a l o n o n a t u r a l p r o t e g i d o r e v e r s i b l e m e n t e . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n g r u p o a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n g r u p o a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , - N H - . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , - S - . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , - t r i a z o l o - . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , - N H - ( C = O ) - C H<2>-. E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , - ( C H<2>) m - m a l e i m i d a - .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e y e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , R 1a e s u n s a c á r i d o . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l s a c á r i d o e s u n a g a l a c t o s a . E n c i e r t a s r e a l i z a c i o n e s , e l s a c á r i d o e s u n a g a l a c t o s a u n i d a e n a l f a . E n o t r a s r e a l i z a c i o n e s , e l s a c á r i d o e s g a l a c t o p i r a n o s a u n i d a e n a l f a , g a l a c t o p i r a n o s a u n i d a e n b e t a , g a l a c t o f u r a n o s a u n i d a e n a l f a o g a l a c t o f u r a n o s a u n i d a e n b e t a .
E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o t a m b i é n s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e u n a e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o<d e l g l u c a g ó n q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a 1 - a a 17 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o t a m b i é n s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e u n a e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o<d e l g l u c a g ó n q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a 1 - a a 18 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o t a m b i é n s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e u n a e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o<d e l g l u c a g ó n q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a 1 - a a 19 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>
E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o t a m b i é n s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e u n a e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o<d e l g l u c a g ó n q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a 1 - a a 20 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>E n a l g u n o s c a s o s p a r a l a s r e a l i z a c i o n e s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e , d i c h o a n á l o g o d e g l u c a g ó n s e a d m i n i s t r a c u a n d o l a e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r e s t á a s o c i a d a c o n u n e p i s o d i o i s q u é m i c o .
E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o t a m b i é n s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e u n a e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o<d e l g l u c a g ó n q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a 1 - a a 17 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o t a m b i é n s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e u n a e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o<d e l g l u c a g ó n q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a 1 - a a 18 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o t a m b i é n s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e u n a e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o<d e l g l u c a g ó n q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a 1 - a a 19 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o t a m b i é n s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o d e t r a t a m i e n t o d e u n a e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r e n u n i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a q u e c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n a n á l o g o<d e l g l u c a g ó n q u e c o m p r e n d e l o s r e s i d u o s d e a m i n o á c i d o s a a 1 - a a 20 d e>SEQ. ID. NO. 1<a l i n d i v i d u o q u e lo n e c e s i t a .>E n a l g u n o s c a s o s p a r a l a s r e a l i z a c i o n e s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e , d i c h o a n á l o g o d e g l u c a g ó n s e a d m i n i s t r a c u a n d o l a e n f e r m e d a d c a r d i o v a s c u l a r e s t á a s o c i a d a c o n u n e p i s o d i o i s q u é m i c o .
E n c u a l q u i e r a d e l a s r e a l i z a c i o n e s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e , d i c h o a n á l o g o d e g l u c a g ó n s e m o d i f i c a c o n u n t e n s i o a c t i v o X d e l a f ó r m u l a I:
e n d o n d e :
R 1a e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n e n l a c e , H , u n s a c á r i d o , u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n r e s t o q u e c o n t i e n e u n n ú c l e o d e e s t e r o i d e ;
R 1b, R 1c, y R 1d s o n c a d a u n o , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n c a d a a p a r i c i ó n , u n e n l a c e , H , u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n g r u p o a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r ;
W 1 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , - C H<2>-, - C H<2>- O - , - ( C = O ) , - ( C = O ) - O - , - ( C = O ) - N H - , - ( C = S ) - , -( C = S ) - N H - o - C H<2>- S - ;
W 2 e s - O - , - C H<2>- o - S - ;
R 2 e s i n d e p e n d i e n t e m e n t e , e n c a d a a p a r i c i ó n , u n e n l a c e a U , H , u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , u n g r u p o a l c o x i a r i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , o u n g r u p o a r a l q u i l o s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r , - N H , - S - , - t r i a z o l o - , - N H ( C = O ) - C H<2>-, - ( C H<2>) m - m a l e i m i d a - ;
n e s 1 , 2 o 3 ; y
m e s 1 - 10.
En u n a re a liz a c ió n e s p e c íf ic a , d ic h o a n á lo g o d e g lu c a g ó n s e m o d if ic a c o n u n te n s io a c t iv o , X q u e t ie n e la e s tru c tu ra :
e n d o n d e :
R 1a e s u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<30>s u s t i t u i d o o s i n s u s t i t u i r ;
R 1b, R 1c y R 1d s o n H;
W 1 e s - ( C = O ) - N H - ;
W 2 e s - O - ; y
R 2 e s u n e n l a c e
E n a l g u n a s d e l a s r e a l i z a c i o n e s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e , R 1a e s u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<20>, u n g r u p o a l q u i l o C<8>- C<20>, g r u p o a l q u i l o C<12>- C<18>o g r u p o a l q u i l o C<14>- C<18>.
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e y e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , R 1a e s u n s a c á r i d o . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l s a c á r i d o e s u n a g a l a c t o s a . E n c i e r t a s r e a l i z a c i o n e s , e l s a c á r i d o e s u n a g a l a c t o s a u n i d a e n a l f a . E n o t r a s r e a l i z a c i o n e s , e l s a c á r i d o e s g a l a c t o p i r a n o s a u n i d a e n a l f a , g a l a c t o p i r a n o s a u n i d a e n b e t a , g a l a c t o f u r a n o s a u n i d a e n a l f a o g a l a c t o f u r a n o s a u n i d a e n b e t a .
L a s m o d i f i c a c i o n e s e n e l e x t r e m o a m i n o o c a r b o x i l o s e p u e d e n i n t r o d u c i r o p c i o n a l m e n t e e n l o s p é p t i d o s ( p o r e j e m p l o , g l u c a g ó n o G L P - 1 ) ( N e s t o r , J . J . , J r . ( 2009 ) C u r r e n t M e d i c i n a l C h e m i s t r y 16 : 4399 - 4418 ) . P o r e j e m p l o , l o s p é p t i d o s p u e d e n e s t a r t r u n c a d o s o a c i l a d o s e n e l e x t r e m o N p a r a d a r p é p t i d o s a n á l o g o s q u e p r e s e n t a n b a j a e f i c a c i a , a c t i v i d a d d e a g o n i s t a y a n t a g o n i s t a p a r c i a l , c o m o s e h a o b s e r v a d o p a r a a l g u n o s p é p t i d o s ( G o u r l e t , P ., e t a l . ( 1998 ) E u r J P h a r m a c o l 354 : 105 - 111 , G o z e s , I. y F u r m a n , S . ( 2003 ) C u r r P h a r m D e s 9 : 483 - 494 ) . P o r e j e m p l o , l a d e l e c i ó n d e l o s p r i m e r o s 6 r e s i d u o s d e b P T H d a a n á l o g o s a n t a g o n i s t a s ( M a h a f f e y , J . E . , e t a l . ( 1979 ) J B i o l C h e m 254 : 6496 - 6498 ; G o l d m a n , M . E . , e t a l . ( 1988 ) E n d o c r i n o l o g y 123 : 2597 - 2599 ) y u n a o p e r a c i ó n s i m i l a r e n l o s p é p t i d o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o g e n e r a p o t e n t e s a n á l o g o s a n t a g o n i s t a s . O t r a s m o d i f i c a c i o n e s a l e x t r e m o N d e l o s p é p t i d o s , t a l e s c o m o d e l e c i o n e s o i n c o r p o r a c i ó n d e D - a m i n o á c i d o s , t a l e s c o m o D - P h e , t a m b i é n p u e d e d a r a g o n i s t a s o a n t a g o n i s t a s p o t e n t e s y d e a c c i ó n p r o l o n g a d a c u a n d o s e s u s t i t u y e n c o n l a s m o d i f i c a c i o n e s d e s c r i t a s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , t a l e s c o m o a l q u i l g l u c ó s i d o s d e c a d e n a l a r g a . D i c h o s a g o n i s t a s y a n t a g o n i s t a s t a m b i é n t i e n e n u t i l i d a d c o m e r c i a l y e s t á n d e n t r o d e l a l c a n c e d e l a s r e a l i z a c i o n e s c o n t e m p l a d a s d e s c r i t a s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o .
T a m b i é n s e c o n t e m p l a d e n t r o d e l a l c a n c e d e l a s r e a l i z a c i o n e s p r e s e n t a d a s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o c a d e n a s d e p é p t i d o s s u s t i t u i d a s e n u n a p o s i c i ó n a d e c u a d a p o r l a s u s t i t u c i ó n d e l o s a n á l o g o s r e i v i n d i c a d o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o p o r a c i l a c i ó n e n u n a m i n o á c i d o c o n e c t o r , e n , p o r e j e m p l o , l a p o s i c i ó n £ d e L y s , c o n á c i d o s g r a s o s t a l e s c o m o á c i d o s o c t a n o i c o , d e c a n o i c o , d o d e c a n o i c o , t e t r a d e c a n o i c o , h e x a d e c a n o i c o , o c t a d e c a n o i c o , 3 - f e n i l p r o p a n o i c o y s i m i l a r e s , c o n c a d e n a s d e a l q u i l o s a t u r a d o o i n s a t u r a d o ( Z h a n g , L. y B u l a j , G . ( 2012 ) C u r r M e d C h e m 19 : 1602 - 1618 ) . S i m i l a r m e n t e , d i c h a a c i l a c i ó n s e p u e d e u n i r a u n e s p a c i a d o r , t a l c o m o á c i d o g l u t á m i c o u n i d o e n g a m m a o e n u n á c i d o g l u t á m i c o u n i d o e n g a m m a a d i c i o n a l u n i d o a u n a c a d e n a d e " m i n i - P E G " , t a l c o m o á c i d o 9 - a m i n o - 4 , 7 - d i o x a n o n a n o i c o ( D i M a r c h i , R . D . y W a r d , B . P ( 2012 ) , s o l i c i t u d d e p a t e n t e d e E E . U U . U S 2012 / 0238493 ) . E j e m p l o s i l u s t r a t i v o s n o l i m i t a n t e s d e d i c h o s a n á l o g o s s o n :
Hisi-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyno-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-Glu16-Lys(N-épsilon-dodecanoil)17-Ala1g-Ala19-Lys2o-Glu2i-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 785)
Hisi-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-Glu16-Lys(N-épsilon-hexadecanoil)17-Ala18-Ala19-Lys2o-Glu2i-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 786)
Hisi-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-Glui6-Lys(N-épsilon-octadecanoil)i7-Alai8-Alai9-Lys20-Glu2i-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 787)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-ciclo(Glu16-Gln17-Ala1g-Ala19-Lys2o)-Glu2i-Phe22-Ile23-Lys(N-épsilon-hexadecanoil)24-Trp25-]
Leu26-Leu27-Asri28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 788)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Serii-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-ciclo(Glui6-Gliii<7>-Alaig-Alai<9>-Lys<2>o)-Glu<2>i-Phe<2 2>-Ile<2 3>-Lys(N-épsilon(N-alfa-octadecanoil)-gamma-glutamil)24-Trp25-Leu26-Leu27-Asii28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 789)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyno-Serii-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-ciclo(Glu<1 6>-Glni 7-Alai g-Ala i<9>-Lys2o)-Glu2<1>-Phe2<2>-Ile<2 3>-Lys(N-épsilon(N-alfa-hexadecanoil)
gamma-glutamil)24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 790)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-ciclo(Glu16-Gln1<7>-Ala1g-Ala1<9>-Lys<2>o)-Glu<2>i-Phe2<2>-Ile<23>-Lys(N-épsilon(N-alfaoctadecanoil(N9-gamma-glutamil(9-amino-4,7-dioxanonanoil))))24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2,(SEQ. ID. NO. 791)
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyno-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-ciclo(Glu16-Gln17-Ala18-Ala1<9>-Lys<2>o)-Glu<2>i-Phe2<2>-Ile<23>-Lys(N-épsilon(N-alfahexadecanoil(N9-gamma-glutamil(9-amino-4,7-dioxanonanoil))))24-Trp25-Leii26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2,(SEQ. ID. NO. 792),y similares.
E n r e a l i z a c i o n e s a d i c i o n a l e s , u n a c a d e n a d e p é p t i d o s e s u s t i t u y e o p c i o n a l m e n t e e n u n a p o s i c i ó n a d e c u a d a p o r r e a c c i ó n e n u n a m i n o á c i d o c o n e c t o r , p o r e j e m p l o e l s u l f h i d r i l o d e C y s , c o n u n e s p a c i a d o r y u n r e s t o h i d r ó f o b o , t a l c o m o u n n ú c l e o e s t e r o i d e o , p o r e j e m p l o u n r e s t o c o l e s t e r o l . E n a l g u n a s d e d i c h a s r e a l i z a c i o n e s , e l p é p t i d o m o d i f i c a d o c o m p r e n d e a d e m á s u n a o m á s c a d e n a s d e P E G . L o s e j e m p l o s n o l i m i t a n t e s d e d i c h a s m o l é c u l a s s o n :
Hisi-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyrio-Sern-Lysi2-Tyri3-Leui4-Aspi5-ciclo(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys2o)-Glu21-Phe22-Ile23-Cys(S-(3-(PEG4-aminoetilacetamida-colesterol))24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 793)
El término "acilo" se refiere a una cadena de acilo C<1>-C<20>. Esta cadena puede comprender una cadena alifática lineal, una cadena alifática ramificada, una cadena que contiene un resto alquilo cíclico, un producto natural hidrófobo, tal como un esteroide, una cadena de aralquilo o una cadena de alquilo que contiene un resto acilo.
El término "núcleo esteroideo" se refiere al núcleo de esteroides que comprenden una disposición de cuatro anillos condensados designados A, B, C y D como se muestra a continuación:
Ejemplos de restos que contienen núcleos esteroides incluyen, y no se limitan a, colesterol y similares.
Como se usa en el presente documento, una "composición terapéutica" puede comprender una mezcla con un vehículo o excipiente acuoso u orgánico, y puede combinarse, por ejemplo, con los vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos usuales para comprimidos, pellas, cápsulas, liofilizados, supositorios, disoluciones, emulsiones, suspensiones u otra forma adecuada para su uso. Los vehículos, además de los desvelados anteriormente, pueden incluir alginato, colágeno, glucosa, lactosa, manosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea, triglicéridos de longitud de cadena media, dextranos, y otros vehículos adecuados para su uso en la fabricación de preparados, en forma sólida, semisólida o líquida. Además, se pueden usar agentes auxiliares estabilizantes, espesantes o colorantes, por ejemplo, un agente estabilizante seco, tal como triulosa.
Como se usa en el presente documento, un "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "vehículo terapéutico eficaz" es acuoso o no acuoso (sólido), por ejemplo alcohólico u oleaginoso, o una mezcla de los mismos, y puede contener un tensioactivo, emoliente, lubricante, estabilizador, colorante, perfume, conservante, ácido o base para el ajuste de pH, un disolvente, emulsionante, gelificante, hidratante, estabilizador, humectante, agente de liberación prolongada, humectante u otro componente incluido comúnmente en una forma particular de composición farmacéutica. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo, disoluciones acuosas, tales como agua o solución salina tamponada fisiológicamente u otros disolventes o vehículos, tales como glicoles, glicerol y aceites, tales como aceite de oliva o ésteres orgánicos inyectables. Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede contener compuestos aceptables fisiológicamente que actúan, por ejemplo, para estabilizar o para aumentar la absorción de un inhibidor específico, por ejemplo, hidratos de carbono, tales como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes, tales como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizadores o excipientes.
Como se usa en el presente documento, una cantidad "resensbilizadora a la insulina" de un producto peptídico es una cantidad que aumenta la respuesta del cuerpo a insulina administrada endógena o exógenamente, normalmente mientras se reduce el peso corporal, en un individuo que lo necesita como se demuestra, por ejemplo, por una prueba de exposición a glucosa oral o prueba de pinzamiento normoglucémico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden contener otras sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales "sustancias" incluyen, pero no se limitan a, agentes de ajuste del pH y de tamponamiento, agentes de ajuste de la tonicidad y similares, por ejemplo, acetato sódico, lactato de sodio, cloruro sódico, cloruro de potasio, cloruro de calcio, etc. Además, la suspensión de péptido, o variante de la misma, puede incluir agentes protectores de los lípidos que protegen los lípidos de los daños por radicales libres y peroxidativos por lípidos durante el almacenamiento. Son adecuados los extintores de radicales libres lipófilos, tales como alfa-tocoferol y quelantes específicos del hierro solubles en agua, tales como ferrioxamina.
Como se usa en el presente documento, un "tensioactivo" es un agente activo en la superficie que modifica la tensión interfacial del agua. Normalmente, los tensioactivos tienen un grupo lipófilo y uno hidrófilo o región en la molécula. Ampliamente, el grupo incluye jabones, detergentes, emulsionantes, dispersantes y humectantes, y varios grupos de antisépticos. Más específicamente, los tensioactivos incluyen esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, taurocolato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y monoestearato de glicerina; y polímeros hidrófilos, tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, polietilenglicol (PEG), carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa o alquilglucósidos. En algunas realizaciones, un tensioactivo es un tensioactivo no iónico (por ejemplo, un tensioactivo de alquilglucósido). En algunas realizaciones, un tensioactivo es un tensioactivo iónico.
Como se usa en el presente documento, "alquilglucósido" se refiere a cualquier azúcar unido por un enlace a cualquier alquilo hidrófobo, como se conoce en la técnica. El alquilo hidrófobo se puede elegir de cualquier tamaño deseado, dependiendo de la hidrofobia deseada y la hidrofilia del resto de sacárido. En un aspecto, el intervalo de cadenas de alquilo es desde 1 hasta 30 átomos de carbono; o desde 6 hasta 16 átomos de carbono.
( C M e L y s ) , y s i m i l a r e s . L o s e j e m p l o s d e a n á l o g o s d e f e n i l a l a n i n a i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , f e n i l a l a n i n a s m e t a -s u s t i t u i d a s , e n d o n d e e l s u s t i t u y e n t e c o m p r e n d e u n g r u p o m e t o x i , u n g r u p o a l q u i l o C<1>- C<20>, p o r e j e m p l o u n g r u p o m e t i l o , u n g r u p o a l i l o , u n g r u p o a c e t i l o , o s i m i l a r e s . L o s e j e m p l o s e s p e c í f i c o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l i m i t a n a , 2 , 4 , 6 - t r i m e t i l - L -f e n i l a l a n i n a ( T m t ) , O - m e t i l - t i r o s i n a , 3 - ( 2 - n a f t i l ) a l a n i n a ( N a l ( 2 ) ) , 3 - ( 1 - n a f t i l ) a l a n i n a ( N a l ( 1 ) ) , 3 - m e t i l - f e n i l a l a n i n a , á c i d o 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 3 - c a r b o x í l i c o ( T i c ) , f e n i l a l a n i n a s f l u o r a d a s , i s o p r o p i l - f e n i l a l a n i n a , p - a z i d o f e n i l a l a n i n a , p -a c i l - f e n i l a l a n i n a , p - b e n z o i l - f e n i l a l a n i n a , p - y o d o - f e n i l a l a n i n a , p - b r o m o f e n i l a l a n i n a , p - a m i n o - f e n i l a l a n i n a e i s o p r o p i l -f e n i l a l a n i n a , y s i m i l a r e s . O t r o s a m i n o á c i d o s n o e s t á n d a r o n o n a t u r a l e s u s a d o s e n e l d i s e ñ o d e a n á l o g o s d e p é p t i d o s i n c l u y e n y n o s e l i m i t a n a a m i n o á c i d o s C - a l f a - d i s u s t i t u i d o s , t a l e s c o m o A i b , C a - d i e t i l g l i c i n a ( D e g ) , á c i d o a m i n o c i c l o p e n t a n o - 1 - c a r b o x í l i c o ( A c 5 c ) y s i m i l a r e s . D i c h o s a m i n o á c i d o s c o n d u c e n f r e c u e n t e m e n t e a u n a e s t r u c t u r a r e s t r i n g i d a , f r e c u e n t e m e n t e s e s g a d a h a c i a u n a e s t r u c t u r a h e l i c o i d a l a l f a ( K a u l , R . y B a l a r a m , P. ( 1999 ) B i o o r g M e d C h e m 7 : 105 - 117 ) . L o s e j e m p l o s a d i c i o n a l e s d e d i c h o s a m i n o á c i d o s n o n a t u r a l e s ú t i l e s e n e l d i s e ñ o d e a n á l o g o s s o n h o m o - a r g i n i n a ( H a r ) , y s i m i l a r e s . L a s u s t i t u c i ó n d e e n l a c e s a m i d a r e d u c i d o s e n c i e r t o s c a s o s c o n d u c e a m e j o r a r l a p r o t e c c i ó n d e l a d e s t r u c c i ó n e n z i m á t i c a o a l t e r a r l a u n i ó n a l r e c e p t o r . A m o d o d e e j e m p l o , l a i n c o r p o r a c i ó n d e u n a u n i d a d d e d i p é p t i d o T i c - P h e c o n u n e n l a c e a m i d a r e d u c i d o e n t r e l o s r e s i d u o s ( d e s i g n a d o s T i c - ^ [ C H 2 - N H ] - ^ - P h e ) r e d u c e l a d e g r a d a c i ó n e n z i m á t i c a . P o r c o n s i g u i e n t e , t a m b i é n s e c o n t e m p l a d e n t r o d e l a l c a n c e d e l a s r e a l i z a c i o n e s d e s c r i t a s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o t e n s i o a c t i v o s u n i d o s c o v a l e n t e m e n t e a p é p t i d o s q u e c o m p r e n d e n a m i n o á c i d o s m o d i f i c a d o s y / o a n á l o g o s d e p é p t i d o d e s c r i t o s a n t e r i o r m e n t e . C i e r t o s a m i n o á c i d o s n o n a t u r a l e s s e m u e s t r a n a c o n t i n u a c i ó n .
2-L-bifeml-alanma (Bip) 2-L-(2 -etil-4 -metoxi)-biíeml-alanina
(Bip2EtMeO)
C o m o s e u s a e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , s e i n t e r p r e t a q u e e l t é r m i n o " v a r i a n t e " s i g n i f i c a u n p é p t i d o q u e s e d i f e r e n c i a d e u n p é p t i d o d e r e f e r e n c i a , p e r o r e t i e n e p r o p i e d a d e s e s e n c i a l e s . U n a v a r i a n t e t í p i c a d e u n p é p t i d o s e d i f e r e n c i a e n l a s e c u e n c i a d e a m i n o á c i d o s d e o t r o p é p t i d o d e r e f e r e n c i a . E n g e n e r a l , l a s d i f e r e n c i a s e s t á n l i m i t a d a s d e m a n e r a q u e l a s s e c u e n c i a s d e l p é p t i d o d e r e f e r e n c i a y d e l a v a r i a n t e s e a n e s t r e c h a m e n t e s i m i l a r e s e n g e n e r a l y, e n m u c h a s r e g i o n e s , i d é n t i c a s . U n p é p t i d o v a r i a n t e y d e r e f e r e n c i a s e p u e d e n d i f e r e n c i a r e n l a s e c u e n c i a d e a m i n o á c i d o s p o r u n a o m á s s u s t i t u c i o n e s , a d i c i o n e s , d e l e c i o n e s e n c u a l q u i e r c o m b i n a c i ó n . U n r e s i d u o d e a m i n o á c i d o s u s t i t u i d o o i n s e r t a d o p u e d e o p u e d e n o s e r u n o c o d i f i c a d o p o r e l c ó d i g o g e n é t i c o . L a s v a r i a n t e s d e p é p t i d o s q u e n o e x i s t e n d e f o r m a n a t u r a l s e p u e d e n p r e p a r a r p o r t é c n i c a s d e m u t a g é n e s i s , p o r s í n t e s i s d i r e c t a y p o r o t r o s m é t o d o s r e c o m b i n a n t e s a d e c u a d o s .
Métodos
E n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o t a m b i é n s e p r o p o r c i o n a u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n p r o d u c t o p e p t í d i c o y / o p r o t e í n i c o m o d i f i c a d o c o n t e n s i o a c t i v o d e s c r i t o e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o p a r a s u u s o e n m é t o d o s d e t r a t a m i e n t o d eEn algunas realizaciones, el péptido y/o proteína modificado con tensioactivo (por ejemplo, un producto peptídico de la fórmula I-A, III-A o III-B) se administra por insuflación nasal.
En algunas realizaciones descritas anteriormente, el péptido y/o proteína modificado con tensioactivo (por ejemplo, un producto peptídico de la fórmula I-A, III-A o III-B) tiene una duración de la acción más larga en comparación con un fármaco que comprende terapéuticos actualmente conocidos (por ejemplo, exenatida, metformina o similares).
Terapia de combinación
En algunas realizaciones descritas anteriormente, el péptido y/o proteína modificado con tensioactivo (por ejemplo, un producto peptídico de la fórmula I-A, III-A o III-B) se administra en combinación con otros métodos de tratamiento del síndrome metabólico seleccionados del grupo que comprende un antidiabético, un agente antiobesidad, un antihipertensor, un antiaterosclerótico y un hipolipemiante. A modo de ejemplo, agentes antidiabéticos eficaces adecuados para administración en combinación con un producto peptídico y/o proteínico modificado con tensioactivo descrito en el presente documento incluyen una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista de PPAR y, un agonista doble de PPAR a/Y, un inhibidor de aP2, un inhibidor de DPP4, un sensibilizador a la insulina, un análogo de GLP-1, insulina y una meglitinida. Los ejemplos adicionales incluyen metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, muraglitazar, insulina, Gl-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, A19677, repaglinida, nateglinida, KAD 1129, AR-HO 39242, GW-40 I 544, KRP2 I 7, AC2993, LY3 I 5902, NVP-DPP-728A y saxagliptina.
En algunas realizaciones descritas anteriormente, el péptido y/o proteína modificado con tensioactivo (por ejemplo, un producto peptídico de la fórmula I-A, III-A o III-B) se administra en combinación con otros métodos de tratamiento del síndrome metabólico seleccionados del grupo de agentes antiobesidad eficaces. A modo de ejemplo, los agentes antiobesidad eficaces adecuados para administración con los productos peptídicos descritos en el presente documento incluyen agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un compuesto de receptor tiroideo beta, un antagonista de CB-l, un agonista del receptor de NPY-Y2 y NPY-Y4 y un agente anorexígeno. Miembros específicos de estas clases comprenden orlistat, AfL-962, A1967l, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokine, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, rimonabant (SR14I7164) y mazindol.
En algunas realizaciones descritas anteriormente, el péptido y/o proteína modificado con tensioactivo (por ejemplo, un producto peptídico de la fórmula I-A, III-A o III-B) se administra en combinación con otros métodos de tratamiento del síndrome metabólico seleccionados del grupo de hipolipemiantes eficaces. A modo de ejemplo, hipolipemiantes eficaces adecuados para administración con los productos peptídicos descritos en el presente documento incluyen agentes seleccionados del grupo que consiste en un inhibidor de MTP, proteína de transferencia de éster de colesterol, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la síntesis de escualeno, un derivado de ácido fíbrico, un regulador por incremento de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de la lipoxigenasa y un inhibidor de ACAT. Los ejemplos específicos de estas clases comprenden pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, avasimiba, TS-962, MD-700, CP - 529414 y LY295427.
En algunas realizaciones descritas anteriormente, el péptido y/o proteína modificado con tensioactivo (por ejemplo, un producto peptídico de la fórmula I-A, III-A o III-B) se administra en combinación con hormonas peptídicas, y sus análogos, que son conocidos por presentar efectos pro-saciedad en modelos animales y en el hombre. Dentro del alcance de las realizaciones presentadas en el presente documento se contempla una combinación de los productos peptídicos descritos en el presente documento y agentes de saciedad de acción prolongada para el tratamiento de obesidad. Los ejemplos de dichos agentes peptídicos de saciedad incluyen GLP-1, polipéptido pancreático (PP), colecistoquinina (CCK), péptido YY (PYY), amilina, calcitonina, OXM, neuropéptido Y (NPY) y sus análogos (Bloom, S.R., et al. (2008) Mol Interv 8: 82-98; Field, B.C., et al. (2009) Br J Clin Pharmacol 68: 830-843).
También se contempla dentro del alcance de las realizaciones presentadas en el presente documento productos peptídicos descritos en el presente documento para su uso en métodos para el tratamiento de la obesidad que comprenden la administración de productos peptídicos descritos en el presente documento en combinación con hormonas peptídicas que incluyen y no se limitan a leptina, grelina y análogos y antagonistas de CART (transcrito regulado por cocaína y anfetamina).
Productos peptídicos adicionales en el cuerpo están asociados con células grasas o el estado obeso (adipoquinas) y son conocidos por tener efectos proinflamatorios (Gonzalez-Periz, A. y Claria, J. (2010) ScientificWorldJournal 10: 832-856). Dichos agentes tendrán acciones favorables adicionales cuando se usan en combinación con los productos peptídicos descritos en el presente documento. Los ejemplos de agentes que ofrecen un efecto beneficioso cuando se usan en combinación con los productos peptídicos descritos en el presente documento incluyen análogos y antagonistas de adiponectina, chemerina, visfatina, nesfatina, omentina, resistina, TNFalfa, IL-6 y obestatina.
Productos intermedios
E n u n a r e a l i z a c i ó n , e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a n p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s y / o r e a c t i v o s q u e c o m p r e n d e n u n r e s t o d e t e n s i o a c t i v o y u n g r u p o f u n c i o n a l r e a c t i v o c a p a z d e f o r m a r u n e n l a c e c o n u n g r u p o f u n c i o n a l r e a c t i v o e n u n a m i n o á c i d o n a t u r a l o n o n a t u r a l . E s t o s p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s y / o r e a c t i v o s p e r m i t e n m e j o r a r l a b i o d i s p o n i b i l i d a d y e l c o m p o r t a m i e n t o f a r m a c é u t i c o , f a r m a c o c i n é t i c o y / o f a r m a c o d i n á m i c o d e p é p t i d o s y / o p r o t e í n a s d e u s o e n l a e n f e r m e d a d h u m a n a y a n i m a l . L a u n i ó n c o v a l e n t e d e d i c h o s p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s y / o r e a c t i v o s a t r a v é s d e l g r u p o f u n c i o n a l e n u n a c a d e n a l a t e r a l d e u n a m i n o á c i d o , p o r e j e m p l o e n u n a f u n c i ó n é p s i l o n - a m i n o d e L y s , e l s u l f h i d r i l o d e C y s , o e n e l e x t r e m o a m i n o o c a r b o x i d e l p é p t i d o y / o p r o t e í n a d i a n a , p e r m i t e l a s í n t e s i s d e l o s p r o d u c t o s p e p t í d i c o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o . E n r e a l i z a c i o n e s e s p e c í f i c a s , l o s r e s t o s d e t e n s i o a c t i v o n o i ó n i c o s o n m o n o - o d i s a c á r i d o s c o n u n a s u s t i t u c i ó n O - a l q u i l g l u c o s í d i c a , s i e n d o d i c h o e n l a c e g l u c o s í d i c o d e l a c o n f i g u r a c i ó n a l f a o b e t a . E n r e a l i z a c i o n e s e s p e c í f i c a s , l a s c a d e n a s d e O - a l q u i l o s o n d e c a d e n a s d e a l q u i l o C<1>- C<20>o C<6>- C<16>.
E n o t r a r e a l i z a c i ó n , e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a n p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s y / o r e a c t i v o s q u e c o m p r e n d e n u n r e s t o d e t e n s i o a c t i v o n o i ó n i c o c o n c i e r t o s e n l a c e s a l q u i l g l u c o s í d i c o s q u e i m i t a n l o s e n l a c e s O - a l q u i l g l u c o s í d i c o s y u n g r u p o f u n c i o n a l r e a c t i v o c a p a z d e f o r m a r u n e n l a c e c o n u n g r u p o f u n c i o n a l r e a c t i v o e n u n a m i n o á c i d o n a t u r a l o n o n a t u r a l . D i c h o s p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s y / o r e a c t i v o s c o n t i e n e n c a d e n a s d e a l q u i l o u n i d a s e n S o c a d e n a s d e a l q u i l o u n i d a s e n N y t i e n e n e s t a b i l i d a d q u í m i c a y / o e n z i m á t i c a a l t e r a d a e n c o m p a r a c i ó n c o n l o s p r o d u c t o s u n i d o s a a l q u i l g l u c ó s i d o u n i d o s e n O .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , u n p r o d u c t o i n t e r m e d i o y / o r e a c t i v o p r o p o r c i o n a d o e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o e s u n c o m p u e s t o e n d o n d e e l g r u p o h i d r ó f i l o e s u n a g l u c o s a m o d i f i c a d a , g a l a c t o s a , m a l t o s a , á c i d o g l u c u r ó n i c o , á c i d o d i g l u c u r ó n i c o o s i m i l a r e s . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l g r u p o h i d r ó f i l o e s g l u c o s a , m a l t o s a , á c i d o g l u c u r ó n i c o o á c i d o d i g l u c u r ó n i c o y e l g r u p o h i d r ó f o b o e s u n a c a d e n a d e a l q u i l o C<1>- C<20>o u n a c a d e n a d e a r a l q u i l o . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l e n l a c e g l u c o s í d i c o c o n e l g r u p o h i d r ó f o b o e s d e u n a c o n f i g u r a c i ó n a l f a y e n a l g u n a s e l e n l a c e e s b e t a e n e l c e n t r o a n o m é r i c o e n e l s a c á r i d o .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l g r u p o h i d r ó f i l o e s g l u c o s a , m a l t o s a , á c i d o g l u c u r ó n i c o o á c i d o d i g l u c u r ó n i c o y e l g r u p o h i d r ó f o b o e s u n a c a d e n a d e a l q u i l o o a r a l q u i l o C<1>- C<20>.
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , u n p r o d u c t o i n t e r m e d i o y / o r e a c t i v o p r o p o r c i o n a d o e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o c o m p r e n d e u n t e n s i o a c t i v o q u e c o n t i e n e u n g r u p o f u n c i o n a l r e a c t i v o q u e e s u n g r u p o á c i d o c a r b o x í l i c o , u n g r u p o a m i n o , u n a a z i d a , u n a l d e h í d o , u n a m a l e i m i d a , u n s u l f h i d r i l o , u n g r u p o h i d r o x i l a m i n o , u n a l q u i n o o s i m i l a r e s .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l p r o d u c t o i n t e r m e d i o y / o r e a c t i v o e s u n a l q u i l g l u c ó s i d o u n i d o e n O c o n u n a d e l a s f u n c i o n e s h i d r o x i l o m o d i f i c a d a s p a r a s e r u n á c i d o c a r b o x í l i c o o g r u p o f u n c i o n a l a m i n o . E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l r e a c t i v o e s u n á c i d o 1 - O - a l q u i l g l u c u r ó n i c o d e c o n f i g u r a c i ó n a l f a o b e t a y l a c a d e n a d e a l q u i l o e s d e C<1>a C<20>d e l o n g i t u d . E n a l g u n a s d e d i c h a s r e a l i z a c i o n e s , e l g r u p o a l q u i l o e s d e C 6 a C<16>d e l o n g i t u d .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l r e a c t i v o c o m p r e n d e u n á c i d o 1 - O - a l q u i l d i g l u c u r ó n i c o d e c o n f i g u r a c i ó n a l f a o b e t a y l a c a d e n a d e a l q u i l o e s d e C<1>a C<20>d e l o n g i t u d . E n a l g u n a s d e d i c h a s r e a l i z a c i o n e s , e l g r u p o a l q u i l o e s d e C 6 a C<16>d e l o n g i t u d .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l r e a c t i v o e s u n a l q u i l g l u c ó s i d o u n i d o e n S d e c o n f i g u r a c i ó n a l f a o b e t a c o n u n a d e l a s f u n c i o n e s h i d r o x i l o m o d i f i c a d a s p a r a s e r u n á c i d o c a r b o x í l i c o o g r u p o f u n c i o n a l a m i n o .
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , e l r e a c t i v o e s u n a l q u i l g l u c ó s i d o u n i d o e n N d e c o n f i g u r a c i ó n a l f a o b e t a c o n u n a d e l a s f u n c i o n e s h i d r o x i l o m o d i f i c a d a s p a r a s e r u n á c i d o c a r b o x í l i c o o g r u p o f u n c i o n a l a m i n o .
E n o t r a r e a l i z a c i ó n m á s , e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e p r o p o r c i o n a n p r o d u c t o s p e p t í d i c o s y / o p r o t e í n i c o s q u e c o n t i e n e n u n a l q u i l g l u c ó s i d o u n i d o c o v a l e n t e m e n t e c o n p r o p i e d a d e s a c e p t a b l e s p a r a s u u s o e n e n f e r m e d a d h u m a n a y a n i m a l . El E s q u e m a 1 e n u m e r a t e n s i o a c t i v o s n o i ó n i c o s a m o d o d e e j e m p l o q u e s e p u e d e n m o d i f i c a r p a r a d a r l o s r e a c t i v o s y / o p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s q u e s o n ú t i l e s p a r a l a s í n t e s i s d e p r o d u c t o s p e p t í d i c o s m o d i f i c a d o s c o n t e n s i o a c t i v o d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o .
Octilglucósido
Esquema1. Ejemplos de tensioactivos no iónicos disponibles comercialmente de la clase de
los alquilglucósidos
E n a l g u n a s r e a l i z a c i o n e s , l o s p é p t i d o s y / o p r o t e í n a s m o d i f i c a d o s c o v a l e n t e m e n t e d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o i n c o r p o r a n u n r e s t o d e t e n s i o a c t i v o e n l a e s t r u c t u r a d e p é p t i d o . E n r e a l i z a c i o n e s e s p e c í f i c a s , l o s p é p t i d o s y / o p r o t e í n a s m o d i f i c a d o s c o v a l e n t e m e n t e d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o i n c o r p o r a n u n t e n s i o a c t i v o n o i ó n i c o d e l a c l a s e d e l o s a l q u i l - , a l q u i l o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , a l c o x i a r i l - o a r a l q u i l g l u c ó s i d o . L o s a l q u i l g l u c ó s i d o s s o n m a t e r i a s p r i m a s i m p o r t a n t e s y s e u s a n a m p l i a m e n t e e n l a s i n d u s t r i a a l i m e n t a r i a , d e s e r v i c i o s y d e l i m p i e z a . A s í , s u p r o d u c c i ó n a e s c a l a c o m e r c i a l m e n t e s i g n i f i c a t i v a h a e s t a d o s u j e t a a u n a m p l i o e s t u d i o . E s t á n d i s p o n i b l e s p r o c e s o s t a n t o e n z i m á t i c o s c o m o q u í m i c o s p a r a s u p r o d u c c i ó n a c o s t e m u y b a j o ( P a r k , D . W . , e t a l . ( 2000 ) B i o t e c h n o l o g y L e t t e r s 22 : 951 - 956 ) . L o s e j e m p l o s a d i c i o n a l e s d e v í a s b i e n c o n o c i d a s p a r a l o s 1 - a l q u i l g l u c ó s i d o s u s a n d o g l u c o s i d a c i ó n c a t a l i z a d a p o r á c i d o o a c o p l a m i e n t o d e K o e n i g s - K n o r r s e i l u s t r a n e n M i l k e r e i t , G . , e t a l . ( 2004 ) C h e m P h y s L i p i d s 127 : 47 - 63 ; Vill, V., e t a l . ( 2000 ) C h e m . P h y s . L i p i d s 104 , 75 - 9 ; H e l f e r i c h , B . , e t a l . , ( 1956 ) C h e m . B e r . 89 , 314 - 315 y r e f e r e n c i a s e n s u i n t e r i o r . E n e l c a s o d e a l c o h o l e s o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s , l a p r o t e c c i ó n d e l g r u p o f u n c i o n a l ( p r e f e r e n t e m e n t e l á b i l e n á c i d o s , t a l c o m o t - b u t i l o o p - m e t o x i b e n c i l o , p o r e j e m p l o c o m o é s t e r e s ) s e i n s t a l a p o r m e d i o s b i e n c o n o c i d o s p a r a l o s e x p e r t o s e n l a t é c n i c a ( v é a s e G r e e n e , T. y W u t s , P . G . M . ( 1999 ) P r o t e c t i v e G r o u p s in O r g a n i c S y n t h e s i s , J o h n W i l e y & S o n s , I n c . y r e f e r e n c i a s e n s u i n t e r i o r ) . P o r e j e m p l o , l a p r o t e c c i ó n d e á c i d o 16 - h i d r o x i h e x a d e c a n o i c o p o r f o r m a c i ó n d e l é s t e r t - b u t í l i c o u s a n d o d i - t e r c - b u t i l a c e t a l d e N , N - d i m e t i l f o r m a m i d a , o r e a c t i v o s i m i l a r , p r o p o r c i o n a 16 - h i d r o x i h e x a d e c a n o a t o d e t - b u t i l o p a r a l a g l u c o s i l a c i ó n d e l a c e t o b r o m o a z ú c a r d e s e a d o , c a t a l i z a d a p o r s a l e s d e m e r c u r i o o p l a t a .
, , , ,
Esquema3. Miembros ilustrativos del resto de tensioactivo de aralquilo o alcoxiarilo
L a c l a s e d e p r o d u c t o i n t e r m e d i o d e l o s á c i d o s g l u c u r ó n i c o s s e a c t i v a f á c i l m e n t e p o r a g e n t e s d e a c o p l a m i e n t o e s t á n d a r p a r a e n l a c e a u n a c a d e n a l a t e r a l d e a m i n o á c i d o , p o r e j e m p l o l a d e L y s . A s í , F m o c - L y s - O - T M S ( t r i m e t i l s i l i l = T M S ) s e p u e d e h a c e r r e a c c i o n a r c o n á c i d o o c t i l - b e t a - D - g l u c u r ó n i c o e n p r e s e n c i a d e u n a g e n t e d e a c o p l a m i e n t o y e l g r u p o p r o t e c t o r O - T M S e n t o n c e s s e p u e d e h i d r o l i z a r e n e l p r o c e s a m i e n t o a c u o s o d a n d o F m o c - L y s ( 1 - o c t i l - b e t a - D -g l u c u r o n a m i d a ) c o m o s e m u e s t r a e n e l E s q u e m a 4. E s t e r e a c t i v o s e p u e d e u s a r p a r a s u i n c o r p o r a c i ó n e n l a s í n t e s i s e n f a s e s ó l i d a d e p é p t i d o s , u s a n d o p r o t o c o l o s d e a c o p l a m i e n t o e s t á n d a r , c u a n d o s e d e s e a i n c o r p o r a r e l r e s t o d e t e n s i o a c t i v o c e r c a d e l a r e g i ó n a m i n o t e r m i n a l d e l a m o l é c u l a . L o s g r u p o s h i d r o x i l o s e c u n d a r i o s p u e d e n d e j a r s e s i n p r o t e g e r , d e b i d o a l a r e a c t i v i d a d m u c h o m á s a l t a d e l g r u p o f u n c i o n a l a m i n o d e L y s o s e p u e d e n p r o t e g e r p o r p e r a c e t i l a c i ó n . S i s e u s a u n a f o r m a p r o t e g i d a d e a c e t i l o , l o s g r u p o s p r o t e c t o r e s d e a c e t i l o s e p u e d e n r e t i r a r c o n a l t o r e n d i m i e n t o m e d i a n t e t r a t a m i e n t o c o n o M e O H / N a O M e o p o r M e O H / E t 3 N . E l E s q u e m a 4 i l u s t r a l a p r e p a r a c i ó n d e l o s r e a c t i v o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o .
E n o t r a r e a l i z a c i ó n , l o s p r o d u c t o s p e p t í d i c o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s e s i n t e t i z a n p o r u n i ó n c o v a l e n t e d e u n t e n s i o a c t i v o f u n c i o n a l i z a d o a u n p é p t i d o d e l o n g i t u d c o m p l e t a m e d i a n t e u n g r u p o f u n c i o n a l a d e c u a d o e n u n a m i n o á c i d o c o n e c t o r q u e e s t á e n l a c a d e n a p e p t í d i c a .
A l t e r n a t i v a m e n t e , s e p u e d e a ñ a d i r u n t e n s i o a c t i v o f u n c i o n a l i z a d o a u n a c a d e n a l a t e r a l d e a m i n o á c i d o c o n e c t o r q u e s e h a d e s p r o t e g i d o d u r a n t e e l t r a n s c u r s o d e l a s í n t e s i s e n f a s e s ó l i d a d e l p é p t i d o . C o m o u n e j e m p l o , u n g r u p o a l q u i l g l u c u r o n i l o s e p u e d e a ñ a d i r d i r e c t a m e n t e a u n a c a d e n a l a t e r a l d e a m i n o á c i d o c o n e c t o r ( p o r e j e m p l o , u n a c a d e n a l a t e r a l d e s p r o t e g i d a d e L y s ) d u r a n t e l a s í n t e s i s e n f a s e s ó l i d a d e l p é p t i d o . P o r e j e m p l o , e l u s o d e F m o c - L y s ( A l l o c ) - O H c o m o s u b u n i d a d p r o p o r c i o n a p r o t e c c i ó n o r t o g o n a l q u e s e p u e d e r e t i r a r m i e n t r a s q u e e l p é p t i d o e s t á t o d a v í a e n l a r e s i n a . A s í , l a d e s p r o t e c c i ó n d e l a c a d e n a l a t e r a l d e L y s u s a n d o P d / t i o b a r b i t a l , P d / á c i d o 1 , 3 - d i m e t i l b a r b i t ú r i c o ( D M B A ) u o t r a f o r m u l a c i ó n d e d e s p r o t e c c i ó n d e A l l o c p e r m i t e l a e x p o s i c i ó n d e l g r u p o a m i n o p a r a e l a c o p l a m i e n t o c o n l a u n i d a d d e á c i d o 1 - o c t i l - b e t a - D - g l u c u r ó n i c o p r o t e g i d o c o n a c i l o o s i n p r o t e g e r p a r a l a f o r m a c i ó n d e l a c t a m a e n l a c a d e n a l a t e r a l . L a d e s p r o t e c c i ó n f i n a l c o n u n a m e z c l a d e e s c i s i ó n d e b a j o % d e C F<3>C O<2>H ( T F A ) s u m i n i s t r a r á e n t o n c e s e l p r o d u c t o d e s e a d o . A u n q u e e l e n l a c e g l u c o s í d i c o e s l á b i l a l á c i d o f u e r t e , l a e x p e r i e n c i a a q u í y p o r o t r o s e s q u e e s r e l a t i v a m e n t e e s t a b l e e n c o n d i c i o n e s d e b a j o % d e e s c i s i ó n d e T F A . A l t e r n a t i v a m e n t e , l a p r o t e c c i ó n d e a c i l o ( p o r e j e m p l o , a c e t i l o , A c ; b e n z o í l o , B z ) o l a p r o t e c c i ó n d e t r i a l q u i l s M i l o e n l o s g r u p o s f u n c i o n a l e s O H d e l s a c á r i d o s e p u e d e u s a r p a r a p r o p o r c i o n a r u n a e l e v a d a p r o t e c c i ó n a l e n l a c e g l u c o s í d i c o . L a p o s t e r i o r d e s p r o t e c c i ó n p o r b a s e ( N H<2>N H<2>/ M e O H ; N H 3 / M e O H , N a O M e / M e O H ) d a e l p r o d u c t o d e s p r o t e g i d o d e s e a d o . E l E s q u e m a 4 i l u s t r a r e a c t i v o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o . E l E s q u e m a 5 i l u s t r a u n e j e m p l o n o l i m i t a n t e d e u n p r o d u c t o i n t e r m e d i o p e p t í d i c o d e s c r i t o e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o . A u n q u e e s t e e j e m p l o i l u s t r a u n p é p t i d o c o n e l e n l a c e d e t e n s i o a c t i v o e n e l e x t r e m o N d e l p é p t i d o , l o s m é t o d o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o s o n a d e c u a d o s p a r a l a s í n t e s i s d e p r o d u c t o s i n t e r m e d i o s p e p t í d i c o s q u e t i e n e n e l e n l a c e a u n t e n s i o a c t i v o e n l a r e g i ó n c e n t r a l , l a r e g i ó n c a r b o x i t e r m i n a l o c u a l q u i e r p o s i c i ó n d e n t r o d e l p é p t i d o .
Esquema5. Ejemplo ilustrativo de un producto intermedio peptídico
S e g e n e r a n r e a c t i v o s a d i c i o n a l e s p o r m o d i f i c a c i ó n d e l g r u p o f u n c i o n a l e n l a p o s i c i ó n 6 p a r a d a r m e d i o s v a r i a d o s d e e n l a c e a l o s g r u p o s f u n c i o n a l e s d e c a d e n a l a t e r a l d e a m i n o á c i d o , c o m o s e m u e s t r a a c o n t i n u a c i ó n e n e l E s q u e m a 6. A s í , l a s u s t i t u c i ó n d e a m i n o s e p u e d e u s a r p a r a e l e n l a c e a l a s c a d e n a s l a t e r a l e s d e A s p o G l u . L a s u s t i t u c i ó n d e a z i d o o a l q u i n o s e p u e d e u s a r p a r a e l e n l a c e a l o s a m i n o á c i d o s n o n a t u r a l e s q u e c o n t i e n e n e l a c e p t o r c o m p l e m e n t a r i o p a r a l a c i c l o a d i c i ó n d e H u i s g e n 3 2 ( G a u t h i e r , M . A . y K l o k , H . A . ( 2008 ) C h e m C o m m u n ( C a m b ) 2591 - 2611 ) . S e p u e d e n u s a r g r u p o s f u n c i o n a l e s a m i n o x i o a l d e h í d o p a r a e n l a z a r c o n l a s f u n c i o n e s a l d e h í d o ( e s d e c i r , e n l a c e o x i m a ) o a m i n o ( e s d e c i r , a l q u i l a c i ó n r e d u c t o r a ) , r e s p e c t i v a m e n t e . El g r u p o f u n c i o n a l m a l e i m i d a o - N H - ( C = O ) - C H<2>- B r p u e d e u n i r s e q u i m i o s e l e c t i v a m e n t e c o n u n a C y s u o t r o g r u p o f u n c i o n a l S H . E s t o s t i p o s d e e s t r a t e g i a s d e e n l a c e s o n v e n t a j o s o s c u a n d o s e u s a n j u n t o c o n l o s r e a c t i v o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o . L a i n t e r c o n v e r s i ó n d e g r u p o s f u n c i o n a l e s s e p o n e a m p l i a m e n t e e n p r á c t i c a e n l a s í n t e s i s o r g á n i c a y e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o e s t á n d i s p o n i b l e s l i s t a s c o m p l e t a s d e m ú l t i p l e s v í a s a c a d a u n a d e l a s m o d i f i c a c i o n e s d e g r u p o s f u n c i o n a l e s ( L a r o c k , R . C . ( 1999 ) ) " C o m p r e h e n s i v e O r g a n i c T r a n s f o r m a t i o n s " , V C H P u b l i s h e r s , N u e v a Y o r k .
P o r lo t a n t o , p o r e j e m p l o , e l h i d r o x i l o p r i m a r i o e n l a p o s i c i ó n 6 d e o c t i l - 1 - p - D - g l u c ó s i d o s e c o n v i e r t e e n l a a z i d a p o r a c t i v a c i ó n y d e s p l a z a m i e n t o c o n u n a n i ó n a z i d a , r e a c c i o n e s t a l e s c o m o r e a c c i o n e s u s a d a s e n l a q u í m i c a d e l o s h i d r a t o s d e c a r b o n o ( p o r e j e m p l o , p o r t o s i l a c i ó n s e g u i d a p o r N a N 3 ) . L a a z i d a c o r r e s p o n d i e n t e s e r e d u c e a l a f u n c i ó n a m i n o m e d i a n t e r e d u c c i ó n c o n á c i d o t i o l a c é t i c o e n p i r i d i n a ( E l o f s s o n , M . , e t a l . ( 1997 ) T e t r a h e d r o n 53 : 369 - 390 ) o p o r m é t o d o s s i m i l a r e s d e g e n e r a c i ó n d e g r u p o s a m i n o ( S t a n g i e r , P . , e t a l . ( 1994 ) L i q u i d C r y s t a l s 17 : 589 - 595 ) . E n f o q u e s a l o s r e s t o s a c e t i l e n o , a m i n o x i y a l d e h í d o s e l l e v a n a c a b o m e j o r e n l a f o r m a d e t r i a c e t o x i , d i s p o n i b l e a p a r t i r d e l g l u c ó s i d o c o m e r c i a l m e n t e d i s p o n i b l e m e d i a n t e t r a t a m i e n t o c o n A c<2>O , s e g u i d o p o r h i d r ó l i s i s s u a v e d e l a a m i n a p r i m a r i a . E s t a f o r m a d e 6 - h i d r o x i p u e d e o x i d a r s e s e l e c t i v a m e n t e a l a l d e h í d o , o a c t i v a r s e c o m o u n t o s i l a t o o t r i f l a t o y s e r d e s p l a z a d a p o r N H<2>O H o p o r a c e t i l u r o d e s o d i o . E l e n l a c e m a l e i m i d a p u e d e s e r a t r a v é s d e u n e n l a c e c a r b o n ocomo se muestra o, preferentemente, a través de un O o enlace amida, otra vez por desplazamiento del hidroxilo activado o acoplamiento del derivado de ácido glucurónico con un reactivo de maleimida unido a amino, bien conocido en la técnica. Interconversiones adicionales de grupos funcionales son bien conocidas por los expertos promedio en la técnica de la química medicinal y están dentro del alcance de las realizaciones descritas en el presente documento.
También se contempla dentro del alcance de los métodos sintéticos descritos en el presente documento los tensioactivos en donde el sacárido y la cadena hidrófoba se unen covalentemente mediante un enlace alfa glucosídico. Las rutas de síntesis hacia glucósidos unidos predominantemente en a se conocen bien en la técnica y normalmente se originan con el peracetil azúcar y usan catálisis ácida (por ejemplo, SnCl<4>, BF<3>o HCl) para efectuar la aglucosilación (Cudic, M. y Burstein, G.D. (2008) Methods Mol Biol 494: 187-208; Vill, V., et al. (2000) Chem Phys Lipids 104: 75-91). Existen rutas de síntesis similares para glucósidos de disacárido (von Minden, H.M., et al. (2000) Chem Phys Lipids 106: 157-179). Las interconversiones de grupos funcionales avanzaron entonces como antes para conducir al ácido 6-carboxílico y otros para la generación de los reactivos unidos en a correspondientes.
El Esquema 6 enumera ciertos compuestos y reactivos útiles en la síntesis de los péptidos y/o proteínas modificados covalentemente descritos en el presente documento. Se usa la nomenclatura estándar usando abreviaturas unilíteras para los aminoácidos.
Esquema 6. Ejemplos de reactivos adicionales
Se pueden sintetizar muchos alquilglucósidos mediante procedimientos conocidos, como se describen, por ejemplo, en (Rosevear, P., et al. (1980) Biochemistry 19: 4108-4115, Li, Y.T., et al. (1991) J Biol Chem 266: 10723-10726) o Koeltzow y Urfer, J. Am. Oil Chem. Soc., 61:1651 -1655 (1984), la patente de EE. UU. n.° 3.219.656 y la patente de EE. UU. n.° 3.839.318 o enzimáticamente, como se describe, por ejemplo, en (Li, Y.T., et al. (1991) J Biol Chem 266: 10723-10726, Gopalan, V., et al. (1992) J Biol Chem 267: 9629-9638). Los enlaces O-alquilo a aminoácidos naturales, tales como Ser, se pueden llevar a cabo en Fmoc-Ser-OH usando peracetilglucosa para dar Na-Fmoc-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-L-serina. Este material se desprotege selectivamente en el átomo de carbono primario (posición 6) y se oxida selectivamente usando TEMPO/BAIB como se ha descrito anteriormente para dar la función 6-carboxilo correspondiente que se puede acoplar a aminas lipófilas para generar una nueva clase de tensioactivo no iónico y reactivos (Esquema 7).
Esquema 7: ejemplo alternativo de reactivo tensioactivo no lomeo
El enlace entre el alquilo hidrófobo y el sacárido hidrófilo puede incluir, entre otras posibilidades, un enlace glucosídico, tioglucosídico, amida (Carbohydrates as Organic Raw Materials, F. W. Lichtenthaler ed., VCH Publishers, Nueva York, 1991), ureido (patente austríaca 386,414 (1988); Chem. Abstr. 110:137536p (1989); véase Gruber, H. y Greber, G., "Reactive Sucrose Derivatives" en Carbohydrates as Organic Raw Materials, pp.95-116) o enlace éster (Sugar Esters: Preparation and Application, J. C. Colbert ed., (Noyes Data Corp., New Jersey), (1974)).
Ejemplos de los que se pueden elegir alquilglucósidos útiles para la modificación de los reactivos o para la formulación de los productos descritos en el presente documento incluyen: alquilglucósidos, tales como octil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil- y octadecil-D-maltósido, -melibiósido, -glucósido o -sucrósido (es decir, éster de sacarosa) (sintetizados según Koeltzow y Urfer; Anatrace Inc., Maumee, Ohio; Calbiochem, San Diego, Calif.; Fluka Chemie, Suiza); alquiltiomaltósidos, tales como heptil-, octil-, dodecil-, tridecil- y tetradecil-p-D-tiomaltósido (sintetizados según Defaye, J. y Pederson, C., "Hydrogen Fluoride, Solvent and Reagent for Carbohydrate Conversion Technology" en Carbohydrates as Organic Raw Materials, 247-265 (F. W. Lichtenthaler, ed.) VCH Publishers, Nueva York (1991); Ferenci, T., J. Bacteriol, 144:7-11 (1980)); alquiltioglucósidos, tales como 1-dodecil- o 1-octil-tio-a- o p-D-glucopiranósido (Anatrace, Inc., Maumee, Ohio; véase Saito, S. y Tsuchiya, T Chem. Pharm. Bull. 33:503-508 (1985)); alquiltiosacarosas (sintetizadas según, por ejemplo, Binder, T. P. y Robyt, J. F., Carbohydr. Res. 140:9-20 (1985)); alquilmaltotriósidos (sintetizados según Koeltzow y Urfer); amidas de ácido carbónico alifático de cadena larga de amino-alquil éteres de sacarosa; (sintetizadas según la patente austriaca 382.381 (1987); Chem. Abstr., 108:114719 (1988) y Gruber y Greber pp. 95-116); derivados de palatinosa e isomaltamina unidos por enlace amida a una cadena de alquilo (sintetizados según Kunz, M., "Sucrose-based Hydrophilic Building Blocks as Intermediates for the Synthesis of Surfactants and Polymers" en Carbohydrates as Organic Raw Materials, 127-153); derivados de isomaltamina unidos por urea a una cadena de alquilo (sintetizados según Kunz); ureidos de ácido carbónico alifático de cadena larga de amino-alquil éteres de sacarosa (sintetizados según Gruber y Greber, pp. 95-116); y amidas de ácido carbónico alifático de cadena larga de amino-alquil éteres de sacarosa (sintetizadas según la patente austríaca 382.381 (1987), Chem. Abstr., 108:114719 (1988) y Gruber y Greber, pp. 95-116).
Algunos glucósidos preferidos que pueden modificarse adicionalmente para incorporar funcionalidad reactiva para el enlace con el péptido incluyen los sacáridos maltosa, sacarosa, glucosa y galactosa unidos por enlace glucosídico o éster a una cadena de alquilo de 6, 8, 10, 12, 14 o 16 átomos de carbono, por ejemplo, hexil-, octil-, decil-, dodecil-, tetradecil- y hexadecil-maltósido, -melibiósido, -sucrósido, -glucósido y -galactósido. En el cuerpo, estos glucósidos se degradan dando alcohol o ácido graso no tóxico y un oligosacárido o sacárido. Los ejemplos anteriores son ilustrativos de los tipos de alquilglucósidos que se van a usar en los métodos reivindicados en el presente documento, sin embargo, la lista no pretende ser exhaustiva.
Generalmente, estos tensioactivos (por ejemplo, alquilglucósidos) se diseñan o seleccionan opcionalmente para modificar las propiedades biológicas del péptido, tales como para modular la biodisponibilidad, semivida, selectividad por receptor, toxicidad, biodistribución, solubilidad, estabilidad, por ejemplo, térmica, hidrolítica, oxidativa, resistencia a la degradación enzimática, y similares, facilidad para la purificación y procesamiento, propiedades estructurales, propiedades espectroscópicas, propiedades químicas y/o fotoquímicas, actividad catalítica, potencial redox, capacidad para reaccionar con otras moléculas, por ejemplo, covalentemente o no covalentemente, y similares.
Tensioactivos
El término "tensioactivo" procede de abreviar la expresión "agente activo en la superficie". En aplicaciones farmacéuticas, los tensioactivos son útiles en formulaciones farmacéuticas líquidas en las que sirven para varios fines, actuando de emulsionantes, solubilizantes y humectantes. Los emulsionantes estabilizan las disoluciones acuosas de sustancias lipófilas o parcialmente lipófilas. Los solubilizantes aumentan la solubilidad de los componentes de las composiciones farmacéuticas aumentando la concentración que se puede lograr. Un humectante es un aditivo químico que reduce la tensión superficial de un líquido, induciéndolo a extenderse fácilmente sobre una superficie a la que se aplica, causando así incluso la "humectación" de la superficie con los líquidos. Los agentes humectantes proporcionan un medio para que la formulación líquida logre el contacto íntimo con la membrana mucosa u otras áreas superficiales con las que la formulación farmacéutica entra en contacto. Así, los tensioactivos pueden ser aditivos útiles para la estabilización de la formulación de los productos peptídicos descritos en el presente documento, así como para la modificación de las propiedades del péptido en sí.
En realizaciones específicas, los alquilglucósidos que son sintéticamente accesibles, por ejemplo, los alquilglucósidos dodecil-, tridecil- y tetradecil-maltósido, -melibiósido o -glucósido, así como dodecanoato, tridecanoato y tetradecanoato de sacarosa, son adecuados para la unión covalente a péptidos que se describen en el presente documento. Similarmente, los alquiltioglucósidos correspondientes son tensioactivos estables sintéticamente accesibles que son aceptables para el desarrollo de formulaciones.
Se puede lograr un amplio intervalo de propiedades físicas y tensioactivas por modificación apropiada de las regiones hidrófobas o hidrófilas del tensioactivo (por ejemplo, el alquilglucósido). Por ejemplo, un estudio que compara la actividad bicapa del dodecilmaltósido (DM) con la del dodecilglucósido (DG) encontró que la del DM era más de tres veces superior a la del DG, a pesar de tener la misma longitud de cola hidrófoba (Lopez, O., et al. (2002) Colloid PolymSci 280: 352-357). En este caso particular, la identidad de la región polar (disacárido frente a monosacárido) influye en el comportamiento tensioactivo. En el caso de un tensioactivo unido a un péptido, por ejemplo, los productos peptídicos descritos en el presente documento, la región peptídica también puede contribuir al carácter hidrófobo o hidrófilo de la molécula en general. Así, el ajuste de las propiedades físicas y tensioactivas se puede usar para lograr las propiedades físicas y farmacéuticas particulares adecuadas para los péptidos diana individuales.
Modificación de PEG
En algunas realizaciones, los productos peptídicos modificados con tensioactivo descritos en el presente documento se modifican adicionalmente para incorporar uno o más restos de PEG (Veronese, F.M. y Mero, A. (2008) BioDrugs 22: 315-329). En algunos casos, la incorporación de grandes cadenas de PEG previene la filtración del péptido en los glomérulos en el riñón a la orina diluida que se forma allí (Nestor, J.J., Jr. (2009) Current Medicinal Chemistry16: 4399 - 4418, Caliceti, P y Veronese, F.M. (2003) Adv Drug Deliv Rev 55: 1261-1277). En algunas realizaciones, una cadena hidrófila de PEG opcional permite equilibrar la solubilidad y las propiedades físicas de los péptidos o proteínas que se han vuelto hidrófobas por la incorporación del resto de alquilglucósido de cadena más larga.
La PEGilación de una proteína también puede tener efectos potencialmente negativos. Así, la PEGilación puede provocar una pérdida sustancial de actividad biológica para algunas proteínas y esto se puede referir a ligandos para clases específicas de receptores. En dichos casos puede ser un beneficio para la PEGilación reversible (Peleg-Shulman, T., et al. (2004) J Med Chem 47: 4897-4904, Greenwald, R.B., et al. (2003) Adv Drug Deliv Rev 55: 217-250, Roberts, M.J. y Harris, J.M. (1998) J Pharm Sci 87: 1440-1445).
Además, el aumento de la masa molecular puede prevenir la penetración de barreras fisiológicas distintas de la barrera de membrana glomerular. Por ejemplo, se ha sugerido que las formas de alto peso molecular de la PEGilación pueden prevenir la penetración en algunos tejidos y así reducir la eficacia terapéutica. Además, el alto peso molecular puede prevenir la captación a través de las barreras de la membrana mucosa (administración nasal, yugal, vaginal, oral, rectal, pulmón). Sin embargo, la captación retardada puede ser altamente ventajosa para la administración de moléculas estables al pulmón, prolongando sustancialmente la duración de la acción. Los productos peptídicos y/o proteínicos descritos en el presente documento tienen una elevada biodisponibilidad transmucosa y esto permitirá modificaciones de PEG de cadena más larga que se van a usar junto con la modificación de tensioactivo con el logro de una biodisponibilidad comercialmente significativa después de la vía intranasal u otra transmucosa.
En algunas realizaciones, polímeros de PEG de cadena larga, y polímeros de PEG de cadena corta, son adecuados para la modificación de las proteínas y péptidos descritos en el presente documento. La administración de tratamientos para la diabetes por inhalación es un nuevo enfoque para la administración de fármacos y el pulmón tiene una barrera altamente permeable (por ejemplo, Exubera). Para esta aplicación, la penetración retardada de la barrera del pulmón, las formas preferidas de PEGilación están en el intervalo de peso molecular más bajo de C<10>a C<400>(aproximadamente 250 a 10.000 Da). Así, mientras que una vía primaria a prolongación por PEG es el logro de un "peso molecular eficaz" por encima del corte de filtración glomerular (superior a 68 kDa), el uso de cadenas más cortas puede ser una vía para la prolongación de la residencia en el pulmón para el tratamiento de enfermedades pulmonares y otras afecciones respiratorias. Así, las cadenas de PEG de aproximadamente 500 a 3000 Da son de tamaño suficiente para ralentizar la entrada en la circulación periférica, pero insuficientes para hacer que tengan un tiempo de circulación muy prolongado. En algunas realizaciones, la PEGilación se aplica para proporcionar una eficacia local elevada al tejido pulmonar con posibilidades reducidas de efectos secundarios sistémicos para los péptidos y/o proteínas modificados covalentemente descritos en el presente documento. En algunas de dichas realizaciones, las cadenas de PEG en el intervalo desde aproximadamente 750 hasta aproximadamente 1500 Da se denominan conjuntamente "PEG1K".
Además, se pueden usar otros polímeros junto con los compuestos descritos en el presente documento para optimizar sus propiedades físicas. Por ejemplo, los conjugados de poli(2-etil 2-oxazolina) tienen hidrofobia variable y tamaño suficiente para potenciar la duración de la acción (Mero, A., et al. (2008) J Control Release 125: 87-95). El enlace de dicho polímero a un sacárido da una clase de tensioactivo adecuado para su uso en la modificación de péptidos y/o proteínas descritas en el presente documento.
Las cadenas de polietilenglicol se funcionalizan para permitir su conjugación con grupos reactivos en la cadena peptídica y/o proteínica. Los grupos funcionales típicos permiten la reacción con grupos amino, carboxilo o sulfhidrilo en el péptido a través de los grupos carboxilo, amino o maleimido correspondientes (y similares) en la cadena de polietilenglicol. En una realización, el PEG comprende una cadena C<10>-C<3000>. En otra realización, el PEG tiene un peso molecular superior a 40.000 dáltones. En otra realización más, el PEG tiene un peso molecular inferior a 10.000 dáltones. El PEG como modificación de proteína es bien conocido en la técnica y su uso se describe, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. n.° 4.640.835; 4.496.689; 4.301.144; 4.670.417; 4.791.192; y 4.179.337.
Un tipo no tradicional de cadena de PEG se modifica para ser anfifílica en la naturaleza. Es decir, tiene tanto la estructura hidrófila de PEG, pero está modificada para contener regiones hidrófobas, tales como ésteres de ácidos grasos y otros componentes hidrófobos. Véase, por ejemplo (Miller, M.A., et al. (2006) Bioconjug Chem 17: 267-274); Ekwuribe, et al., documento de patente US 6.309.633; Ekwuribe, et al., documento de patente US 6.815.530; Ekwuribe, et al., documento de patente US 6.835.802). Aunque estos conjugados anfifílicos de PEG con proteínas fueronParámetros de formulación típicos incluyen la selección del pH de disolución óptimo, tampón y excipientes estabilizantes. Además, es importante la reconstitución de la torta liofilizada para las formulaciones liofilizadas o en polvo. Un problema adicional y significativo comprende cambios en la viscosidad de la formulación de proteína tras la autoasociación. Los cambios en la viscosidad pueden alterar significativamente las propiedades de administración, por ejemplo, en administración en espray (aerosol) para espray intranasales, pulmonares o en la cavidad bucal. Además, la elevada viscosidad puede hacer que la administración por inyección por jeringa o vía i.v. sea más difícil o imposible.
Se ha informado de muchos intentos para estabilizar y mantener la integridad y actividad fisiológica de los péptidos. Algunos intentos han producido la estabilización contra la desnaturalización térmica y la agregación, particularmente para los sistemas de bomba de insulina. Se describen tensioactivos poliméricos (Thurow, H. y Geisen, K. (1984) Diabetologia 27: 212-218; Chawla, A.S., et al. (1985) Diabetes 34: 420-424). Se creía que la estabilización de insulina por estos compuestos era de naturaleza estérica. Entre otros sistemas usados están los sacáridos (Arakawa, T. y Timasheff, S.N. (1982) Biochemistry 21: 6536-6544), osmolitos, tales como aminoácidos (Arakawa, T y Timasheff, S.N. (1985) Biophys J 47: 411-414) y rompedores de la estructura del agua, como la urea (Sato, S., et al. (1983) J Pharm Sci 72: 228-232). Estos compuestos ejercen su acción modulando la interacción hidrófoba intramolecular de la proteína o péptido.
Diversos péptidos, péptidos o proteínas se describen en el presente documento y se pueden modificar con cualquiera de los reactivos tensioactivos unidos covalentemente descritos en el presente documento. Ventajosamente, las modificaciones de péptido descritas en el presente documento comprenden la unión covalente de un tensioactivo que comprende tanto grupos hidrófilos (por ejemplo, sacárido) como hidrófobos (por ejemplo, cadena de alquilo), permitiendo así la estabilización del péptido en condiciones fisiológicas. En algunas realizaciones, el enlace covalente de un resto que comprende un grupo hidrófilo y grupo hidrófobo (por ejemplo, un tensioactivo de glucósido) a un péptido, y/o proteína descritas en el presente documento, elimina la necesidad de modificar la secuencia de aminoácidos del péptido y/o proteína para potenciar la estabilidad (por ejemplo, reducir la agregación).
En algunas realizaciones, las formulaciones comprenden al menos un fármaco que comprende un péptido modificado con un reactivo derivado de tensioactivo descrito en el presente documento y en la formulación se puede asociar adicionalmente a un tensioactivo, en donde el tensioactivo comprende además, por ejemplo, un sacárido, un alquilglucósido, u otro excipiente, y se puede administrar en un formato seleccionado del grupo que consiste en una gota, un espray, un aerosol, un liofilizado, un producto secado por pulverización, un inyectable y un formato de liberación sostenida. El espray y el aerosol se pueden lograr a través del uso del dispensador apropiado y se pueden administrar por vías intranasal, transyugal, inhalación u otras vías transmucosas. El liofilizado puede contener otros compuestos, tales como manitol, sacáridos, a-lactosa anhidra submicrométrica, gelatina, geles o polímeros biocompatibles. El formato de liberación sostenida puede ser un inserto ocular, micropartículas erosionables, polímeros hidrolizables, partículas mucoadhesivas que se hinchan, micropartículas sensibles al pH, sistemas de nanopartículas/látex, resinas de intercambio iónico y otros geles e implantes poliméricos (Ocusert, Alza Corp., California; Joshi, A., S. Ping y K. J. Himmelstein, solicitud de patente WO 91/19481). También puede lograrse biodisponibilidad oral significativa.
Las modificaciones de péptidos y proteínas descritas en el presente documento mitigan y, en algunos casos, pueden eliminar la necesidad de disolventes orgánicos. Se han usado trehalosa, lactosa y manitol y otros sacáridos para prevenir la agregación. Se minimizó la agregación de un anticuerpo monoclonal humanizado anti-IgE por la formulación con trehalosa en una relación molar en el intervalo de 300:1 a 500:1 (excipiente:proteína) o superior. Sin embargo, los polvos fueron excesivamente cohesivos e inadecuados para la administración en aerosol o presentaron glucación de proteínas no deseada durante el almacenamiento (Andya, J.D., et al. (1999) Pharm Res 16: 350-358). Cada uno de los aditivos descubiertos tiene limitaciones como aditivos para terapéuticos que incluyen metabolismo xenobiótico, irritación o toxicidad, o alto coste. Para su uso con los péptidos y/o proteínas modificados covalentemente descritos en el presente documento se contemplan excipientes que son eficaces, no irritantes y no tóxicos, no requieren metabolismo xenobiótico puesto que comprenden azúcares naturales, ácidos grasos o alcoholes de cadena larga, y que también se pueden usar para minimizar la agregación en disoluciones acuosas o tras la reconstitución acuosa de formulaciones secas de péptido y/o proteínain situpor reconstitución acuosa fisiológica por líquidos corporales acuosos, tales como plasma o saliva.
Otros componentes de formulación podrían incluir tampones y sales fisiológicas, inhibidores de la proteasa no tóxicos, tales como aprotinina e inhibidor de tripsina de soja, alfa-1-antitripsina y anticuerpos monoclonales inactivantes de la proteasa, entre otros. Los tampones podrían incluir extractos orgánicos, tales como acetato, citrato, gluconato, fumarato, malato, polilisina, poliglutamato, quitosano, dextrano sulfato, etc., o extractos inorgánicos, tales como fosfato y sulfato. Dichas formulaciones pueden contener adicionalmente pequeñas concentraciones de agentes bacteriostáticos como alcohol bencílico y similares.
Las formulaciones adecuadas para administración intranasal también comprenden disoluciones o suspensiones de los péptidos modificados y/o productos de proteína descritos en el presente documento en disolventes de evaporación aceptables, tales como hidrofluoroalcanos. Dichas formulaciones son adecuadas para administración de inhaladoresde dosis medidas (MDI) y tienen ventajas de carecer de movimiento del sitio de administración, baja irritación y ausencia de necesidad de esterilización. Dichas formulaciones también pueden contener excipientes o agentes de carga aceptables, tales como a-lactosa anhidra submicrométrica.
En otro aspecto más, los péptidos y/o proteínas modificados covalentemente descritos en el presente documento presentan un aumento de la estabilidad en almacén. Como se usa en el presente documento, la expresión "estabilidad en almacén" se describe ampliamente como la longitud de tiempo que un producto se puede almacenar sin llegar a ser inadecuado para su uso o consumo. La "estabilidad en almacén" de la composición descrita en el presente documento también puede indicar la longitud de tiempo que corresponde a una pérdida tolerable en la calidad de la composición. La estabilidad en almacén composicional como se usa en el presente documento se distingue de una fecha de caducidad; "estabilidad en almacén" se refiere a la calidad de la composición descrita en el presente documento, mientras que "fecha de caducidad" se refiere más a los requisitos de fabricación y prueba de la composición. Por ejemplo, una composición que ha pasado su "fecha de caducidad" todavía puede ser segura y eficaz, pero el fabricante ya no garantiza la calidad óptima.
Administración
Los péptidos y/o proteínas modificados covalentemente descritos en el presente documento se pueden administrar en cualquier cantidad para conferir un efecto terapéutico beneficioso en varios estados de enfermedad. En algunas realizaciones, los péptidos y/o proteínas modificados covalentemente descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de inflamación. En una realización, los compuestos presentados en el presente documento confieren actividad beneficiosa en la modulación del dolor posoperatorio o crónico. En una realización, los péptidos se administran a un paciente a concentraciones superiores o inferiores a aquellas de otras formas de tratamiento que modulan el dolor. En otra realización más, los péptidos se administran con otros compuestos para producir efectos terapéuticos sinérgicos.
Pautas de administración representativas incluyen administración oral, transmucosa, modos de administración parenteral (incluyendo inyección subcutánea, intraperitoneal, intramuscular e intravenosa), rectal, yugal (incluyendo sublingual), transdérmica, inhalación, ocular y transmucosa (incluyendo intranasal). Un método atractivo y ampliamente usado para la administración de péptidos implica la inyección subcutánea de una formulación inyectable de liberación controlada. En algunas realizaciones, los péptidos y/o proteínas modificados covalentemente descritos en el presente documento son útiles para administración subcutánea, intranasal e inhalación. Además, dependiendo de la afección que está tratándose, estas composiciones terapéuticas se administran por vía sistémica o por vía local. Las técnicas para la formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co, Easton Pa.).
La selección de las dosis exactas y la composición y la pauta de administración más apropiada se verá influida, entre otros, por las propiedades farmacológicas del péptido seleccionado, la naturaleza y gravedad de la afección que está tratándose, y el estado físico y la agudeza mental del receptor. Además, la vía de administración dará como resultado cantidades diferentes de material absorbido. Las biodisponibilidades para la administración de péptidos a través de diferentes vías son particularmente variables, observándose cantidades de inferiores al 1 % a próximas al 100 %. Normalmente, la biodisponibilidad de vías distintas de intravenosa, intraperitoneal o inyección subcutánea es del 50 % o menos.
En general, los péptidos y/o proteínas modificados covalentemente descritos en el presente documento, o sales de los mismos, se administran en cantidades entre aproximadamente 0,1 y 1000 |ug/kg de peso corporal por día, o entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 |ug/kg de peso corporal por día, por inyección subcutánea. Para un sujeto femenino humano de 50 kg, la dosis diaria de principio activo es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 5000 |ug, o desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 5000 |ug por inyección subcutánea. Se necesitarán diferentes dosis, dependiendo de la vía de administración, la potencia del compuesto, el perfil farmacocinético y la biodisponibilidad aplicable observada. Por inhalación, la dosis diaria es desde 1000 hasta aproximadamente 20.000 |ug, dos veces al día. En otros mamíferos, tales como caballos, perros y ganado vacuno, se pueden requerir dosis más altas. Esta dosis se puede administrar en una composición farmacéutica convencional por una única administración, por múltiples administraciones, o por liberación controlada, según se necesite, para lograr los resultados más eficaces.
Las sales farmacéuticamente aceptables retienen la actividad biológica deseada del péptido parental sin efectos secundarios tóxicos. Los ejemplos de dichas sales son (a) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; y sales formadas con ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácidos naftalenosulfónicos, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido poligalacturónico y similares; (b) sales de adición de base o complejos formados con cationes metálicos polivalentes, tales como cinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio y similares; o con un catión orgánico formado a partir de N,N'-dibenciletilendiamina o etilendiamina; o (c) combinaciones de (a) y (b), por ejemplo, una sal de tannato de cinc y similares.
L a p u r i f i c a c i ó n s e l l e v a a c a b o e n d o s l o t e s p o r H P L C d e f a s e i n v e r s a ( C 18 ) . E l p é p t i d o e n b r u t o s e c a r g ó e n u n a c o l u m n a d e H P L C d e 4 , 1 x 25 c m a u n c a u d a l d e 15 m l / m i n ( 15%d e m o d i f i c a d o r o r g á n i c o ; t a m p ó n á c i d o a c é t i c o ) y s e e l u y ó c o n u n g r a d i e n t e d e 15 - 45 % d e t a m p ó n B e n 60 m i n a 50 ° C . L a f r a c c i ó n d e p r o d u c t o s e l i o f i l i z a d a n d o e l p é p t i d o p r o d u c t o d e l t í t u l o c o n u n a p u r e z a d e l 98 , 03 % p o r H P L C a n a l í t i c a ( 18 , 6 m i n ; 30 - 60 % d e C H<3>C N e n 0 , 1 % d e T F A ) / e s p e c t r o m e t r í a d e m a s a s ( M 1 p i c o = 2382 , 14 ) . D e u n a m a n e r a s i m i l a r s e p r e p a r a r o n l o s o t r o s a n á l o g o s d e l a d i v u l g a c i ó n , c u y a c a r a c t e r i z a c i ó n s e i l u s t r a a c o n t i n u a c i ó n .
L o s a n á l o g o s d e 1 - m e t i l o y 1 - o c t i l o c o r r e s p o n d i e n t e s d e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a n d e u n a m a n e r a s i m i l a r , p e r o u s a n d o l o s r e a c t i v o s á c i d o 1 ' - m e t i l - p - D - g l u c u r ó n i c o y á c i d o 1 ' - o c t i l - p - D - g l u c u r ó n i c o ( C a r b o s y n t h ) . L o s a n á l o g o s d e 1 -d e c i l o , 1 - d o d e c i l o , 1 - t e t r a d e c i l o , 1 - h e x a d e c i l o , 1 - o c t a d e c i l o y 1 - e i c o s i l o y s u p e r i o r e s c o r r e s p o n d i e n t e s s e p r e p a r a n u s a n d o l o s á c i d o s u r ó n i c o s d e m o n o s a c á r i d o y d i s a c á r i d o c o r r e s p o n d i e n t e s , p r e p a r a d o s c o m o s e h a d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e . A l t e r n a t i v a m e n t e , e l 1 - a l q u i l g l u c u r o n i l o , u o t r o s a n á l o g o s a c i l a d o s u r ó n i c o s , s e p u e d e n p r e p a r a r p o r p u r i f i c a c i ó n i n i c i a l d e l p é p t i d o d e s p r o t e g i d o o p a r c i a l m e n t e d e s p r o t e g i d o , s e g u i d o p o r a c i l a c i ó n p o r e l r e a c t i v o d e á c i d o u r ó n i c o d e s e a d o .
Ejemplo 5: Preparación de análogos de ácido carboxiterminales de péptido
L a p u r i f i c a c i ó n s e l l e v a a c a b o e n d o s l o t e s p o r H P L C d e f a s e i n v e r s a ( C 18 ) . E l p é p t i d o e n b r u t o (1 - 1 , 5 g ) s e c a r g ó e n u n a c o l u m n a d e H P L C d e 4 , 1 x 25 c m a u n c a u d a l d e 15 m l / m i n ( 15 % d e m o d i f i c a d o r o r g á n i c o ; 0 , 1 % d e t a m p ó n T F A ) y s e e l u y ó c o n u n g r a d i e n t e d e 35 - 55 % d e t a m p ó n B e n 70 m i n a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a r e p u r i f i c a c i ó n d e l a s f r a c c i o n e s m e n o s p u r a s s e h i z o p a r a l a s f r a c c i o n e s c o n u n a p u r e z a d e > 70 % . L a f r a c c i ó n d e p r o d u c t o s e l i o f i l i z ó d a n d o E U - A 1077 c o n u n a p u r e z a d e l 98 , 7 % p o r H P L C a n a l í t i c a ( 10 , 3 m i n ; 45 - 75 % d e C H<3>C N e n 0 , 1 % d e T F A ) / e s p e c t r o m e t r í a d e m a s a s ( 1317 , 67 , 3 c a r g a s ; 1976 , 13 , 2 c a r g a s ; p e s o m o l e c u l a r 3950 , 44 ) . D e u n a m a n e r a s i m i l a r s e p r e p a r a r o n l o s o t r o s a n á l o g o s d e l a d i v u l g a c i ó n , c u y a c a r a c t e r i z a c i ó n s e i l u s t r a a c o n t i n u a c i ó n .
L o s a n á l o g o s d e 1 - m e t i l o y 1 - o c t i l o c o r r e s p o n d i e n t e s d e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a n d e u n a m a n e r a s i m i l a r , p e r o u s a n d o l o s r e a c t i v o s á c i d o 1 ' - m e t i l - p - D - g l u c u r ó n i c o y á c i d o 1 ' - o c t i l - p - D - g l u c u r ó n i c o ( C a r b o s y n t h ) . D e u n a m a n e r a s i m i l a r , p e r o u s a n d o l o s á c i d o s 1 - o c t i l - , 1 - d e c i l - , 1 - u n d e c i l - , 1 - t e t r a d e c i l - , 1 - h e x a d e c i l - y 1 - o c t a d e c i l - p - D - g l u c u r ó n i c o s c o r r e s p o n d i e n t e s ( p r e p a r a d o s c o m o s e h a d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e ) , s e p r e p a r a r o n l o s p r o d u c t o s d e l a d i v u l g a c i ó n . D e u n a m a n e r a s i m i l a r , p e r o u s a n d o 1 - o c t i l - , 1 - d e c i l - , 1 - u n d e c i l - , 1 - t e t r a d e c i l - , 1 - h e x a d e c i l - y 1 - o c t a d e c i l - p - D -m e l i b i o u r ó n i c o s o p - D - m a l t o u r ó n i c o s c o r r e s p o n d i e n t e s ( p r e p a r a d o s c o m o s e h a d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e ) , s e p r e p a r a r o n l o s p r o d u c t o s y r e a c t i v o s d e s c r i t o s e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o . A l t e r n a t i v a m e n t e , e l 1 - a l q u i l g l u c u r o n i l o , u o t r o s a n á l o g o s a c i l a d o s u r ó n i c o s , s e p u e d e n p r e p a r a r p o r p u r i f i c a c i ó n i n i c i a l d e l p é p t i d o d e s p r o t e g i d o o p a r c i a l m e n t e d e s p r o t e g i d o , s e g u i d o p o r a c i l a c i ó n p o r e l r e a c t i v o d e á c i d o u r ó n i c o d e s e a d o . A l t e r n a t i v a m e n t e , l a a m o n ó l i s i s d e l p r o d u c t o i n t e r m e d i o u n i d o a l a r e s i n a H M P A d a r á e l e x t r e m o C d e a m i d a c o r r e s p o n d i e n t e .
El a n á l i s i s y c a r a c t e r i z a c i ó n s e h i z o p o r H P L C / e s p e c t r o m e t r í a d e m a s a s e n m o d o d e i o n p o s i t i v o u s a n d o l o s g r a d i e n t e s d e e l u y e n t e f a c i l i t a d o s e n l a s i g u i e n t e t a b l a .
Compuestos adicionales sintetizados y analizados como se ha descrito anteriormente son:
Ejemplo 6: Ensayo celular de los compuestos.
Los compuestos se pesaron con precisión en una cantidad de aproximadamente 1 mg y se ensayaron en ensayos celulares estándar (Cerep SA). La lectura es la cantidad de cAMP generado en las células tratadas con los compuestos de prueba, en modo agonista o antagonista. El ensayo usado fue la estimulación de niveles de cAMP en los ensayos celulares de glucagón (humano, clonado en células CHO) y GLP-1 (estirpe celular murina). Los ensayos se describen en Chicchi, G.G., et al. (1997) J Biol Chem 272: 7765-7769 y Runge, S., et al. (2003) Br J Pharmacol 138: 787-794. Para el compuesto EU-A391, la respuesta celular de GLCR no cambia y la respuesta celular de GLP1R aumenta abruptamente con y CE50 de 420 nM
Se llevó a cabo una serie adicional de ensayos celulares usando ensayos celulares estándar (DiscoveRx, ensayos de LeadHunter) usando lectura de estimulación de cAMP o activación de arrestina. Los compuestos se pesaron con precisión en una cantidad de aproximadamente 1 mg y se enviaron a DiscoveRx para la dilución y ensayo. El ensayo usado fue para receptores de glucagón (humano, clonado en células CHO) y GLP-1 (humano, clonado en células CHO) en ensayos celulares.
Ejemplo 7: Ensayo in v iv o de compuestos - ratones db/db
Los 60 ratones db/db hembra B6BKS (D) Leprdb/J (raza 000697) para este estudio tuvieron aproximadamente 8 a 9 semanas de edad al llegar (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine). Los ratones se aleatorizaron en peso y cada uno de dos grupos de tratamiento de 8 ratones hembra se administró con los productos experimentales, EU-A994, EU-A995 o EU-A1026, a niveles de dosis de 100 o 300 nmol/kg. Un grupo de 8 ratones hembra sirvió de control de vehículo y recibió el vehículo, 0,2 % de BSA en solución salina, pH 7,4. Un grupo adicional de 8 ratones hembra recibió el artículo de control positivo, liraglutida, en nivel de dosis de 50 nmol/kg. Los productos experimentales, vehículo y artículo de control positivo se administraron en el día 1, aproximadamente a las 0, 7 y 24 horas durante el estudio por inyección subcutánea en volumen de dosis de 6 ml/kg.
Se realizaron observaciones clínicas en la recepción, antes de la aleatorización y diariamente a partir de los días 1 a 5. Se midieron los pesos corporales y se registraron en la recepción, antes de la aleatorización y diariamente a partir de los días 1 a 5. Se midió el consumo de comida y se registró diariamente a partir de los días 1 a 5. Se recogieron muestras de sangre para el análisis de glucosa antes de la prueba (día -3) y 0, 1, 2, 4, 8, 10, 24, 48, 72 y 96 horas después de la primera dosis en el día 1. Al finalizar el estudio, todos los animales se sacrificaron y se desecharon los cadáveres sin evaluación adicional.
Se observaron cambios de peso corporal significativos frente al vehículo para liraglutida y EU-A994 de alta dosis y EU-A1026 de alta dosis en los días 2 y 3 y EU-A1026 de baja dosis en los días 3 y 4. En el análisis de consumo de comida, los animales tratados con liraglutida fueron significativamente diferentes del vehículo en los días 1 y 2, EU-A994 de alta dosis en el día 1, EU-A995 de baja dosis en el día 1 y 2, EU-A994 de alta dosis en el día 1, y dosis bajas y altas de EU-A1026 en el día 2 fueron significativamente diferentes de la liraglutida. Niveles de glucosa para liraglutida a las 10 horas y EU-A994 de alta dosis a las 10 y 24 horas fueron significativamente diferentes del vehículo. EU-A995 y EU-A1026 de baja dosis a las 10 horas fueron significativamente diferentes de liraglutida (Figura 5 ). De una manera similar, otros análogos de la serie se probaron para los efectos sobre la glucosa en sangre, peso corporal y consumo de comida.
Ejemplo 8: Ensayo in v iv o de compuestos - Ratones DIO
Se recibieron cincuenta (50) ratones macho C57BL/6J con obesidad inducida por la dieta (DIO) de JAX labs a las 6 semanas de edad. Los ratones se sometieron a muescas en la oreja para la identificación y se alojaron individualmente en jaulas de policarbonato ventiladas positivamente con aire filtrado por HEPA a una densidad de 5 ratones por jaula. La sala de animales se iluminó completamente con iluminación fluorescente artificial, con un ciclo controlado de 12 h de luz/oscuridad. Los intervalos relativos de temperatura y humedad normales en las salas de animales fueron 22 ± 4 °C y 50 ± 15 %, respectivamente. Se proporcionó a voluntad agua de grifo filtrada, acidificada a un pH de 2,8 a 3,1, y dieta hiperlipídica (Research Diets D12492; 60 kcal %).
Tras una aclimatación de 2 semanas, se aleatorizaron 50 ratones en grupos (n=10) como a continuación. Grupo 1. Tratado con vehículo; Grupo 2. EU-A994 de baja dosis; Grupo 3. EU-A594 de alta dosis; Grupo 4. EU-A1024 de baja dosis; Grupo 5. EU-A1024 de alta dosis. Los ratones fueron administrados SC en los días 1 (0, 7 h), 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24. Se registraron diariamente los pesos corporales y las observaciones junto a la jaula. Se registró semanalmente el consumo de comida y agua. Los ratones se sometieron a mediciones de RMN para determinar la composición grasa y magra del cuerpo completo en los días 1 (predosis) y 26. En el día 26, los ratones ayunaron durante la noche para una prueba de tolerancia a la glucosa oral. Al día siguiente, se recogió la primera muestra de sangre por mella en la cola (t=0). Los ratones se administraron entonces con un bolo de 1,0 g/kg de glucosa. Se obtuvieron muestras de sangre por mella en la cola 0, 15, 30, 60, 90 y 120 min después de la glucosa y la glucosa en plasma se determinó inmediatamente usando un glucómetro.
Sacrificio y obtención de tejido: Los ratones se sacrificaron en el día 28. Se procesó la sangre terminal en suero/plasma y las alícuotas se enviaron para análisis de glucosa, insulina y perfil de lípidos. La composición del cuerpo se determinó por RMN. El compuesto a modo de ejemplo EU-A1024 mostró una disminución de la fluctuación de glucosa en OGTT, disminución de la secreción de insulina basal, con secreción de insulina dependiente de glucosa potenciada, disminución del aumento de peso (Figura 10), disminución de la masa grasa, pero efectos mínimos sobre la masa magra (Figura 11).
Ejemplo 9: Estabilidad de la proteasa plasmática
Sumario del desarrollo del método bioanalítico I. Instrumentos usados, espectrómetro de masas API-4000, ESI positiva, barrido de RMN; inyector automático HPLC/CTC de Shimadzu con columna ACE C8 (2,1 * 50 mm, 5 pm), fase móvil A: 0,1 % de ácido fórmico, NH<4>OAc 5 mM en agua, fase móvil B: 0,1 % de ácido fórmico en CH<3>CN, se inyectó 10 pl de muestra, II. Preparación de muestras estándar y QC: i. Se preparó 1 mg/ml de disolución madre en DMSO/CH<3>CN (1/1), ii. Se prepararon disoluciones de trabajo estándar en 50 % de CH<3>CN con la disolución madre. Las concentraciones de las disoluciones de trabajo fueron 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 10000 y 20000 ng/ml, iii. Se añadieron 10 pl de las disoluciones de trabajo en 90 pl de blanco de plasma y se agitaron con vórtex, iv. Se añadieron 300 pl de disolución de patrón interno (verapamilo, 20 ng/ml en 100 % de CH<3>CN), se agitó con vórtex y se centrifugó, v. Se transfirió el sobrenadante en una placa de inyección de HPLC para cargar en la columna de HPLC, vi. Las muestras estándar fueron a 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000 y 2000 ng/ml. Las muestras de QC fueron a 5 (LQC), 50 (MQC) y 500 (HQC) ng/ml. Para la estabilidad en estudio del plasma, se prepararon las muestras de EU-A993, EU-A1023 y GLP-1 humano (7-36, Bachem) en plasma humano (aproximadamente 6-20 ng/ml o concentraciones similares por encima del límite de cuantificación) y se muestrearon en puntos de tiempo t=0, 0,5, 1, 2, 4, 8 h durante la incubación a 30 °C. Las muestras se trataron con disolución de patrón interno (100 % de CH<3>CN) como se ha descrito anteriormente para precipitar las proteínas y los sobrenadantes se cargaron en una placa de inyección para cargarlas en la columna de HPLC para cuantificación por espectrometría de masas. Un gráfico de laseñal del compuesto (cantidad) frente al tiempo muestra la rápida disminución en GlP-1 (7-36) y esencialmente ningún cambio durante 8 h en la cantidad de compuesto intacto en el plasma humano para los compuestos de la divulgación (véase la Figura 8).
Ejemplo 10: Usos de los compuestos
Los péptidos y/o proteínas modificados covalentemente descritos en el presente documento son útiles para la prevención y el tratamiento de una variedad de enfermedades relacionadas con la obesidad, el síndrome metabólico, la enfermedad cardiovascular y la diabetes. Se pueden usar péptidos modificados con tensioactivo marcados adecuadamente como sondas de diagnóstico.
Pautas de administración representativas incluyen oral, parenteral (incluyendo inyección subcutánea, intramuscular e intravenosa), rectal, yugal (incluyendo sublingual), transdérmica, inhalación ocular e intranasal. Un método atractivo y ampliamente usado para la administración de péptidos implica la inyección subcutánea de una formulación inyectable de liberación controlada. Otras vías de administración para la aplicación de los péptidos y/o proteínas modificados covalentemente descritos en el presente documento son administración subcutánea, intranasal y por inhalación. Ejemplo 11. Uso farmacéutico para el tratamiento de resistencia a la insulina.
Un paciente humano, con evidencia de síndrome de insulina o metabólico, se trata con EU-A596 por administración intranasal (200 gl) de un atomizador estándar usado en la técnica de una disolución del agente farmacéutico en solución salina fisiológica que contiene desde 0,5 hasta 10 mg/ml del agente farmacéutico y que contiene excipientes estándar, tales como alcohol bencílico. El tratamiento se repite según sea necesario para el alivio de síntomas, tales como obesidad, glucosa elevada en sangre y similares. De una manera similar, una disolución de EU-A596, y excipientes seleccionados, en un disolvente a evaporar que contiene tal como un hidrofluoroalcano se administra intranasalmente por inhalador de dosis medida (MDl) según se necesite para reducir la resistencia a la insulina. El efecto del tratamiento se determina usando pruebas estándar que incluyen medición de los niveles de glucosa en sangre, índice de masa corporal y/o peso corporal y/o medición de las relaciones entre cintura y cadera.
De una manera similar, la administración de una cantidad ajustada por vías transyugal, intravaginal, inhalación, subcutánea, intravenosa, intraocular u oral se prueba para determinar el nivel de estimulación de GLP1R y/o GLCR en células en el cuerpo y para determinar efectos terapéuticos.
SECUENCIAS
La memoria descriptiva proporciona secuencias para SEQ. ID. NO. 1-3 y SEQ. ID. NO. 774-783, 785-797 y 1025 1029. Además, la Tabla 1 de la Figura 1 proporciona números de SEQ. ID para los compuestos EU-A300 a EU-A425 que tienen SEQ. ID. NO. 4-129, respectivamente, como se muestra en la Tabla 1 de la Figura 1. Los compuestos en la Tabla 1 de la Figura 1, y sus SEQ. ID. NO. respectivos mostrados en la Tabla 1 de la Figura 1, se incorporan por este documento en la memoria descriptiva tal y como se presentó. Además, la Tabla 2 de la Figura 2 proporciona números de SEQ. ID para los compuestos EU-A426 a EU-A599 que tienen SEQ. ID. NO. 130-317, respectivamente, como se muestra en la Tabla 2 de la Figura 2. Los compuestos en la Tabla 2 de la Figura 2, y sus SEQ. ID. NO. respectivos mostrados en la Tabla 2 de la Figura 2, se incorporan por este documento en la memoria descriptiva tal y como se presentó. Además, la Tabla 3 de la Figura 3 proporciona números de SEQ. ID para los compuestos EU-A700 a EU-A1174 que tienen SEQ. ID. NO. 318-773; 798-806 respectivamente, como se muestra en la Tabla 3 de la Figura 3. Los compuestos en la Tabla 3 de la Figura 3, y sus SEQ. ID. NO. respectivos mostrados en la Tabla 3 de la Figura 3, se incorporan por este documento en la memoria descriptiva tal y como se presentó. Además, la Tabla 4 de la Figura 9 proporciona números de SEQ. ID para los compuestos EU-A1575 a EU-A1870 que tienen SEQ. ID. NO. 807-1024 y 1030-1107, respectivamente, como se muestra en la Tabla 4 de la Figura 9. Los compuestos en la Tabla 4 de la Figura 9, y sus SEQ. ID. NO. respectivos mostrados en la Tabla 4 de la Figura 9, se incorporan por este documento en la memoria descriptiva tal y como se presentó.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un producto peptídico seleccionado de:
1)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16-Lys(N-omega(1 -tetradecil-alfa-D-melibiouronil))17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 819);
2)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16-Lys(N-omega(1 -hexadecil-alfa-D-melibiouronil))17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 820);
3)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16-Lys(N-omega(1 -octadecil-alfa-D-melibiouronil))17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 821);
4)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16-Lys(N-omega(1 -(13-carboxil-trideciloxi)beta-D-glucuronil))17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1117);
5)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16-Lys(N-omega(1 -(15-carboxil-pentadeciloxi)beta-D-glucuronil))17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1118);
6)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16-Lys(N-omega(1 -(17-carboxil-heptadeciloxi)beta-D-glucuronil))17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1119);
7)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16-Gln17Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1-(13-carboxil-trideciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1120);
8)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21 -Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1 -(15-carboxil-pentadeciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1121);
9)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21 -Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1 -(17-carboxil-pentadeciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1122);
10)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Glu*10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Lys*14-Asp15-Ser16-Lys(N-omega(1 -(13-carboxil-trideciloxi)beta-D-glucuronil))17-Ala18-Ala19-Gln20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1102, EU-A1865);
11)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Glu*10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Lys*14-Asp15-Ser16-Lys(N-omega(1 -(15-carboxil-pentadeciloxi)beta-D-glucuronil))17-Ala18-Ala19-Gln20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1103, EU-A1866);
12)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Glu*10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Lys*14-Asp15-Ser16-Lys(N-omega(1 -(17-carboxil-heptadeciloxi)beta-D-glucuronil))17-Ala18-Ala19-Gln20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1104, EU-A1867);
13)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Glu*10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Lys*14-Asp15-Ser16-Gln17-Ala18-Ala19-Gln20-Glu21 -Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1 -(13-carboxil-trideciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1105, EU-A1868);
14)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Glu*10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Lys*14-Asp15-Ser16-Gln17-Ala18-Ala19-Gln20-Glu21 -Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1 -(15-carboxil-pentadeciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1106, EU-A1869);
15)
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Glu*10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Lys*14-Asp15-Ser16-Gln17-Ala18-Ala19-Gln20-Glu21 -Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1 -(17-carboxil-heptadeciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1107, EU-A1870);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los residuos marcados con un asterisco (*) se unen para formar una lactama cíclica en la secuencia.
2. El producto peptídico de la reivindicación 1, que es:
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16-Lys(N-omega(1 -(17-carboxil-heptadeciloxi)beta-D-glucuronil))17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1119), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El producto peptídico de la reivindicación 1, que es:
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Glu*10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Lys*14-Asp15-Ser16-Gln17-Ala18-Ala19-Gln20-Glu21 -Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1 -(15-carboxil-pentadeciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SeQ. ID. NO. 1106, EU-A1869), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El producto peptídico de la reivindicación 1, que es:
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Glu*10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Lys*14-Asp15-Ser16-Gln17-Ala18-Ala19-Gln20-Glu21 -Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1 -(17-carboxil-heptadeciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SeQ. ID. NO. 1107, EU-A1870), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un producto peptídico de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde el producto peptídico es:
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16-Lys(N-omega(1 -(17-carboxil-heptadeciloxi)beta-D-glucuronil))17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1119), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde el producto peptídico es:
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Glu*10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Lys*14-Asp15-Ser16-Gln17-Ala18-Ala19-Gln20-Glu21 -Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1 -(15-carboxil-pentadeciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SeQ. ID. NO. 1106, EU-A1869), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde el producto peptídico es:
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Glu*10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Lys*14-Asp15-Ser16-Gln17-Ala18-Ala19-Gln20-Glu21 -Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1 -(17-carboxil-heptadeciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SeQ. ID. NO. 1107, EU-A1870), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un producto peptídico para su uso en el tratamiento de resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico, obesidad o enfermedad cardiovascular, en donde el producto peptídico es un producto peptídico de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El producto peptídico para su uso según la reivindicación 9, en donde el producto peptídico es:
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16-Lys(N-omega(1 -(17-carboxil-heptadeciloxi)beta-D-glucuronil))17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22-Ile23-Gln24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 1119), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El producto peptídico para su uso según la reivindicación 9, en donde el producto peptídico es:
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Glu*10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Lys*14-Asp15-Ser16-Gln17-Ala18-Ala19-Gln20-Glu21 -Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1 -(15-carboxil-pentadeciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SeQ. ID. NO. 1106, EU-A1869), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El producto peptídico para su uso según la reivindicación 9, en donde el producto peptídico es:
His1 -Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Glu*10-Ser11 -Lys12-Tyr13-Lys*14-Asp15-Ser16-Gln17-Ala18-Ala19-Gln20-Glu21 -Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1 -(17-carboxil-heptadeciloxi)beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SeQ. ID. NO. 1107, EU-A1870), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El producto peptídico para su uso según la reivindicación 9, en donde el producto peptídico provoca pérdida de peso.
14. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico, obesidad o enfermedad cardiovascular, comprendiendo la composición un producto peptídico de la reivindicación 1, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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