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ES2983681T3 - Terapia de combinación para la disfunción sexual masculina - Google Patents

Terapia de combinación para la disfunción sexual masculina Download PDF

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ES2983681T3 ES17800027T ES17800027T ES2983681T3 ES 2983681 T3 ES2983681 T3 ES 2983681T3 ES 17800027 T ES17800027 T ES 17800027T ES 17800027 T ES17800027 T ES 17800027T ES 2983681 T3 ES2983681 T3 ES 2983681T3
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Abstract

Se ofrecen formulaciones farmacéuticas que contienen un inhibidor de la recaptación de serotonina y un relajante del músculo liso para el tratamiento de la eyaculación precoz y el aumento del tiempo de latencia eyaculatoria intravaginal. Las formulaciones específicas contienen tadalafilo (1-30 mg por dosis) o tamsulosina (0,05-2 mg) y escitalopram (1-30 mg) en dosis diarias y formulaciones a demanda. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Terapia de combinación para la disfunción sexual masculina
Campo
La invención se refiere a composiciones útiles en el tratamiento de la eyaculación precoz. La invención se refiere a coformulaciones que contienen un inhibidor de la recaptación de serotonina y un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 como formulaciones a petición para aumentar el tiempo de latencia eyaculatoria. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el retraso del inicio de la eyaculación en un paciente que lo necesite.
Técnica relacionada
La eyaculación precoz (EP) es una de las formas más habituales de disfunción sexual masculina. Según algunas estimaciones, hasta uno de cada tres hombres se ha quejado de EP en algún momento de sus vidas. La EP se define habitualmente como la eyaculación antes, poco después, o tras la penetración, y antes de que el hombre lo desee. La definición clínica más habitual de EP es la eyaculación en el minuto siguiente a la penetración. La EP puede durar toda la vida, comenzar con la primera experiencia sexual (primaria) o adquirirse más tarde (secundaria). Según la Sociedad Internacional de Medicina Sexual (ISSM, por sus siglas en inglés), la eyaculación que siempre o casi siempre se produce antes o aproximadamente un minuto después de la penetración vaginal desde la primera experiencia sexual (eyaculación precoz de por vida) es EP primaria y se considera genética. La ISSM denomina eyaculación precoz adquirida (conocida como EP secundaria o variable) a la reducción clínicamente significativa del tiempo de latencia, a menudo de hasta aproximadamente 3 minutos o menos tras la penetración.
Se han propuesto y usado varios regímenes para el tratamiento de la EP. Estos tratamientos incluyen medicamentos conductuales, tópicos y sistémicos. La eficacia del tratamiento de la EP generalmente se evalúa midiendo los cambios positivos en el tiempo de latencia eyaculatoria intravaginal (TLEI). Otras medidas de eficacia incluyen una mayor satisfacción sexual, control sobre la eyaculación, satisfacción de la relación, autoestima y calidad de vida. Como ocurre con cualquier intervención médica, los beneficios positivos se compensan frente a los efectos secundarios y las preocupaciones de seguridad.
Entre las intervenciones médicas que demuestran cierta mejora del TLEI se incluyen los anestésicos tópicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5i), analgésicos a base de opioides (por ejemplo, tramadol), a-bloqueantes (por ejemplo, antagonistas selectivos de los a1-adrenoceptores), acupuntura, dispositivos y terapias conductuales, entre los que se incluyen parada-arranque, técnica de compresión del pene y yoga.
Ya en 1973 se evaluó la capacidad de los antidepresivos tricíclicos para tratar la EP (véase H. Eaton, "Clomipramine (Anafranil) in the treatment of premature ejaculation", J. Int. Med. Res. 1973; 1:432-4). Se ha demostrado que la clomipramina administrada por vía oral diariamente en dosis de 10 a 50 mg por día aumenta efectivamente el TLEI (Rowlandet al.,"Effective daily treatment with clomipramine in men with premature ejaculation when 25 mg (as required) is ineffective", BJU Int. Marzo de 2001; 87(4):357- 6; R. Goodman, "An assessment of clomipramine (Anafranil) in the treatment of premature ejaculation", J Int Med Res. 1980; Segraveset al.,"Clomipramine versus placebo in the treatment of premature ejaculation: a pilot study", J. Sex. Marital. Ther. 8 Supl 3:53-9; Otoño de 1993). La clomipramina inhalada (nasal) (4 mg o 5 mg) administrada a petición (por ejemplo, una hora antes del coito) también ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la EP, pero con el efecto no deseado de irritación nasal.
Ya en 1994, se han investigado los ISRS para el tratamiento de la EP (véase P. Kaplan, "The use of serotoninergic uptake inhibidores in the treatment of premature ejaculation", J. Sex. Marital. Ther. Invierno de 1994; 20(4):321-4). Los ISRS generalmente se administran diariamente en dosis de 10 mg a 60 mg por día y, en algunos casos, pueden tardar varias semanas en aliviar eficazmente los síntomas de la depresión. Los ISRS incluyen citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina y dapoxetina. También se ha demostrado que el IRSN duloxetina tiene algún efecto positivo en el TLEI.
Los inhibidores de la PDE5 fueron investigados por su efecto sobre la PE ya en 2001 (Abdel-Hamidet al.,"Assessment of as needed use of pharmacotherapy and the pause-squeeze technique in premature ejaculation", Int. J, Impotence Research. (2001) 13, 41-45). Los inhibidores de la<p>DE5 incluyen avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, udenafilo, zaprinast, icariina y derivados sintéticos de la misma, y benzamidanafilo. Por ejemplo, se administró sildenafilo a una dosis de 50 mg antes del coito y, aunque no fue mejor que el placebo cuando se administró solo, se demostró que aumentaba el TLEI a aproximadamente 3,63 minutos cuando se combinaba con psicoterapia conductual (Tanget al.,"Clinical efficacy of Viagra with behavior therapy against premature ejaculation", Zhonghua Nan Ke Xue 2004;10:366-7).
Se han explorado combinaciones de diversas terapias para el tratamiento de la EP. En 2002, Saloniaet al.llevaron a cabo un estudio prospectivo que comparó el efecto de un PDE5i solo y un PDE5i combinado con un ISRS en el TLEI (Saloniaet al.,"A prospective study comparing paroxetine alone versus paroxetine plus sildenafil in patients with premature ejaculation", 2002, Journal Urology, 168, 2486-2489). En un estudio, se administró dapoxetina (30 mg) más microdenafilo (50 mg) a petición (es decir, 1-3 horas antes del coito) (Leeet al.,"Comparison between on-demand dosing of dapoxetine alone and dapoxetine plus mirodenafil in patients with premature ejaculation; prospective, randomized, double-blind, and placebo-controlled", J Sex Med 2012;9:203-4). En otro estudio, se administró fluoxetina (90 mg) una vez por semana y tadalafilo (20 mg) a petición (Mattoset al.,"Tadalafil and fluoxetine in premature ejaculation: prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study", Urol Int 2008;80:162-5). En otro estudio, se administró fluoxetina (20 mg) diariamente, y fluoxetina (20 mg) dos a tres horas antes del coito más sildenafilo (50 mg) una hora antes del coito (Hosseini y Yarmohammadi, (Hosseini and Yarmohammadi, "Effect of fluoxetine alone and in combination with sildenafil in patients with premature ejaculation", Urol Int. 2007;79(1 ):28-32H). En otro estudio más, se administró sertralina (50 mg) diariamente y sildenafilo (50 mg) una hora antes del coito (Zhanget. al,"Comparison between sildenafil plus sertraline and sertraline alone in the treatment of premature ejaculation", Zhonghua Nan Ke Xue 2005; 11:520-5).
Si bien se han logrado algunos avances en el desarrollo de tratamientos seguros y eficaces para la EP, todavía sigue existiendo una importante necesidad médica no satisfecha de un tratamiento a petición fiable, eficaz y práctico para la EP. El inventor ha hecho el sorprendente descubrimiento de que una formulación farmacéutica que contiene escitalopram y tadalafilo, como forma a petición, aumenta eficazmente el TLEI y mejora el bienestar sexual general del sujeto.
Se mencionan los siguientes documentos:
• EP2316435 que hace referencia a composiciones farmacéuticas de inhibidores de PDE-5 y dapoxetina;
• Martyn-St Jameset al(2017)European Urology Focus,3(1): 119-129 que hacen referencia a los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 para la eyaculación precoz: una revisión sistemática y metaanálisis;
• Hamet al(2008)Korean Journal of Urology,49(9): 765-774 que hacen referencia a conceptos recientes de eyaculación precoz,
• Guret al(2016)Drug Discovery Today,21(7): 1147-1154 que hacen referencia a las terapias actuales para la eyaculación precoz.
• Polatet al(2014)Andrologia,47(5): 487-492 que hacen referencia a una terapia de combinación con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la fosfodiesterasa-5 en el tratamiento de la eyaculación precoz.
Sumario
La invención proporciona una formulación farmacéutica para su uso en las 36 horas previas al coito, entre 2 horas y aproximadamente 24 horas antes del coito, o entre 30 minutos y aproximadamente 5 horas antes del coito para retrasar el inicio de la eyaculación en un paciente que lo necesite, que comprende tadalafilo, escitalopram y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los agentes farmacológicos incluyen la forma sin sal del fármaco, enantiómeros del fármaco y sales del fármaco. Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción han de interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento terapéutico.
Las formulaciones de la invención comprenden tadalafilo como PDE5i. En algunas realizaciones, el PDE5i es tadalafilo y uno cualquiera o más de avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, sildenafilo, vardenafilo, udenafilo, zaprinast, icariina y derivados sintéticos de la misma, y benzamidanafilo. En otras realizaciones, la formulación es una que excluye mirodenafilo y sildenafilo como PDE5i.
En la invención, el IRS, en particular ISRS o IRSN, es escitalopram. En algunas realizaciones, el ISRS o IRSN es escitalopram y uno cualquiera o más de citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, dapoxetina, seproxetina, zimelidina, mesembrina, vilazodona, venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina, y milnaciprán. En otras realizaciones, la formulación es una que excluye dapoxitina, fluoxetina y sertralina como ISRS o IRSN.
En algunas realizaciones, de aproximadamente uno a aproximadamente 30 miligramos (mg) de cada agente farmacológico están presentes en una forma farmacéutica combinada de la formulación farmacéutica. En una realización, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6,5 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 8,5 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 9,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10,5 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 11,5 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 13,5 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 14,5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15,5 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 16,5 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 17,5 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 18,5 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 19,5, o aproximadamente 20 mg de PDE5i están presentes en una forma farmacéutica combinada. En una realización específica, el PDE5i es tadalafilo, que está presente en una forma farmacéutica combinada en aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6,9 mg, aproximadamente 9 mg o aproximadamente 13,8 mg.
En una realización, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6,5 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 8,5 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 9,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10,5 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 11,5 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 13,5 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 14,5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15,5 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 16,5 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 17,5 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 18,5 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 19,5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 21 mg, aproximadamente 22 mg, aproximadamente 23 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 26 mg, aproximadamente 27 mg, aproximadamente 28 mg, aproximadamente 29 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 31 mg, aproximadamente 32 mg, aproximadamente 33 mg, aproximadamente 34 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 37 mg, aproximadamente 38 mg, aproximadamente 39 mg o aproximadamente 40 mg de IRS están presentes en una forma farmacéutica única. En una realización específica, el IRS es escitalopram, que está presente en una forma farmacéutica única en aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 9,6 mg, aproximadamente 18 mg o aproximadamente 19,2 mg.
También se divulga una forma farmacéutica combinada que se formula como una forma de una vez al día. En este caso, el IRS, a saber, escitalopram y PDE5i, a saber, tadalafilo, están presentes cada uno en la forma farmacéutica única en aproximadamente 4 mg o en aproximadamente 5 mg. En un caso preferido de la invención reivindicada, el IRS es escitalopram, a saber, escitalopram y el PDE5i, a saber, tadalafilo, están presentes cada uno en la forma farmacéutica única en aproximadamente 18 mg y 9 mg, respectivamente.
La formulación farmacéutica de la presente invención es aquella para su uso en las 36 horas previas al coito, entre 2 horas y aproximadamente 24 horas antes del coito, o entre 30 minutos y aproximadamente 5 horas antes del coito para retrasar el inicio de la eyaculación en un paciente que lo necesite. La forma farmacéutica combinada se formula como una forma a petición. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica a petición puede tomarse o administrar aproximadamente entre 2 horas y aproximadamente 24 horas antes del coito. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica a petición puede tomarse o administrarse entre 30 minutos y 5 horas antes del coito. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica a petición puede tomarse o administrarse aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 70 minutos, aproximadamente 80 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 100 minutos, aproximadamente 110 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 2,5 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 3,5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 4,5 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 13 horas, aproximadamente 14 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 17 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 19 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 21 horas, aproximadamente 22 horas, aproximadamente 23 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 25 horas, aproximadamente 26 horas, aproximadamente 27 horas, aproximadamente 28 horas, aproximadamente 29 horas, aproximadamente 30 horas, aproximadamente 31 horas, aproximadamente 32 horas, aproximadamente 33 horas, aproximadamente 34 horas, aproximadamente 35 horas, o aproximadamente 36 horas antes del coito.
En una formulación específica de dosis única a petición, el PDE5i, a saber, tadalafilo, está presente en aproximadamente 6,9 mg y el IRS, a saber, escitalopram, está presente en aproximadamente 9,6 mg. En otra formulación específica de dosis única a petición, dicho PDE5i está presente en aproximadamente 6,9 mg y el IRS, a saber, escitalopram, está presente en aproximadamente 19,2 mg. En otra formulación específica de dosis única a petición más, dicho PDE5i está presente en aproximadamente 13,8 mg y el IRS, a saber, escitalopram, está presente en aproximadamente 19,2 mg. En otra formulación específica de dosis única a petición, dicho PDE5i está presente en aproximadamente 9 mg y el IRS, a saber, escitalopram, está presente en aproximadamente 18 mg. En otra formulación específica de dosis única a petición más, el PDE5i está presente en aproximadamente 5 mg y el IRS (escitalopram) está presente en aproximadamente 5 mg.
En una realización, la formulación de dosis combinada se encuentra en forma de un comprimido, una cápsula, un líquido, un polvo, una torta liofilizada, una película bucal, trocisco o una preparación intranasal. En una realización, la formulación es un comprimido de desintegración oral.
También se divulga, aunque no forma parte de la materia objeto reivindicada, una formulación farmacéutica que comprende al menos dos agentes farmacológicos, (i) un alfa-bloqueante (es decir, un antagonista neutro o agonista inverso de los receptores alfa-adrenérgicos) y (ii) un inhibidor de la recaptación de serotonina (IRS), combinados entre sí en una forma farmacéutica única. El IRS incluye inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN). Los agentes farmacológicos incluyen la forma sin sal del fármaco, enantiómeros del fármaco y sales del fármaco.
En algunos casos, no forman parte de la materia objeto reivindicada, el alfa-bloqueante es uno cualquiera o más de tamsulosina, doxazosina, prazosina, terazosina, alfuzosina, fentolamina, carvedilol, silodosina, fenoxibenzamina, dutasterida/tamsulosina, clorhidrato de tamsulosina, clorhidrato de terazosina, clorhidrato de alfuzosina, clorhidrato de prazosm, mesilato de fentolamina, clorhidrato de fenoxibenzamina, fosfato de carvedilol, clorhidrato de perazosina anhidro y mesilato de poxazosina.
En algunos casos, no forman parte de la materia objeto reivindicada, el ISRS o IRSN es uno cualquiera o más de citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, dapoxetina, seproxetina, zimelidina, mesembrina, vilazodona, venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina, y milnaciprán. En otros casos, el ISRS o IRSN es cualquier ISRS o IRSN, excluyendo dapoxitina, fluoxetina y sertralina. En la invención, el ISRS o IRSN es escitalopram.
En un caso, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6,5 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 8,5 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 9,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10,5 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 11,5 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 13,5 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 14,5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15,5 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 16,5 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 17,5 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 18,5 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 19,5 mg, o aproximadamente 20 mg de IRS, están presentes en una forma farmacéutica única. En una realización específica de la invención, el IRS es escitalopram, que está presente en una forma farmacéutica única en aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 9,6 mg, aproximadamente 18 mg o aproximadamente 19,2 mg.
En un caso, no forma parte de la materia objeto reivindicada, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,15 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,25 mg, aproximadamente 0,3 mg, aproximadamente 0,35 mg, aproximadamente 0,4 mg, aproximadamente 0,45 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,55 mg, aproximadamente 0,6 mg, aproximadamente 0,65 mg, aproximadamente 0,7 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 0,8 mg, aproximadamente 0,85 mg, aproximadamente 0,9 mg, aproximadamente 0,95 mg, aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,6 mg, aproximadamente 1,7 mg, aproximadamente 1,8 mg, aproximadamente 1,9 mg, o aproximadamente 2 mg de alfabloqueante están presentes en una forma farmacéutica combinada. En un caso específico, el alfa-bloqueante es tamsulosina, que está presente en una forma farmacéutica combinada en aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,4 mg, aproximadamente 0,6 mg o aproximadamente 0,8 mg.
T ambién se divulga, aunque no forma parte de la materia objeto reivindicada, una formulación de dosis única específica a petición, donde el alfa-bloqueante está presente en aproximadamente 0,2 mg y el IRS (por ejemplo, escitalopram) está presente en aproximadamente 9,6 mg. En otra formulación de dosis única específica a petición, el alfa-bloqueante está presente en aproximadamente 0,4 mg y el IRS (por ejemplo, escitalopram) está presente en aproximadamente 19,2 mg. En otra formulación de dosis única específica a petición, el alfa-bloqueante está presente en aproximadamente 0,8 mg y el IRS (por ejemplo, escitalopram) está presente en aproximadamente 19,2 mg. En otra formulación de dosis única específica a petición, el alfa-bloqueante está presente en aproximadamente 0,8 mg y el IRS (por ejemplo, escitalopram) está presente en aproximadamente 18 mg.
En algunos casos, la forma farmacéutica combinada se formula como una forma a petición. En algunos casos, la forma farmacéutica a petición puede tomarse o administrar aproximadamente entre 2 horas y aproximadamente 24 horas antes del coito. En algunos casos, la forma farmacéutica a petición puede tomarse o administrarse entre 30 minutos y 5 horas antes del coito. En algunos casos, la forma farmacéutica a petición puede tomarse o administrarse aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 70 minutos, aproximadamente 80 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 100 minutos, aproximadamente 110 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 2,5 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 3,5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 4,5 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 13 horas, aproximadamente 14 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 17 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 19 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 21 horas, aproximadamente 22 horas, aproximadamente 23 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 25 horas, aproximadamente 26 horas, aproximadamente 27 horas, aproximadamente 28 horas, aproximadamente 29 horas, aproximadamente 30 horas, aproximadamente 31 horas, aproximadamente 32 horas, aproximadamente 33 horas, aproximadamente 34 horas, aproximadamente 35 horas, o aproximadamente 36 horas antes del coito.
También se divulga, aunque no forma parte de la materia objeto reivindicada, una formulación de dosis única específica a petición, el alfa-bloqueante está presente en aproximadamente 0,2 mg y el IRS (por ejemplo, escitalopram) está presente en aproximadamente 9,6 mg. En otra formulación de dosis única específica a petición, el alfa-bloqueante está presente en aproximadamente 0,4 mg y el IRS (por ejemplo, escitalopram) está presente en aproximadamente 19,2 mg. En otra formulación de dosis única específica a petición, el alfa-bloqueante está presente en aproximadamente 0,8 mg y el IRS (por ejemplo, escitalopram) está presente en aproximadamente 19,2 mg. En otra formulación de dosis única específica a petición, el alfa-bloqueante está presente en aproximadamente 0,8 mg y el IRS (por ejemplo, escitalopram) está presente en aproximadamente 18 mg.
En un caso, la formulación de dosis combinada, ya sea la formulación a petición o la formulación de dosis diaria, se encuentra en forma de un comprimido, una cápsula, un líquido, un polvo, una torta liofilizada, una película bucal, trocisco o una preparación intranasal. En un caso, la formulación es un comprimido de desintegración oral.
En una realización, la formulación farmacéutica de la presente invención es para su uso en un método para tratar la eyaculación precoz en un sujeto que lo necesite, coadministrando al sujeto tadalafilo y escitalopram. En algunas realizaciones, el tadalafilo y el escitalopram se combinan en una forma farmacéutica única. En otras realizaciones, el tadalafilo y el escitalopram se administran aproximadamente al mismo tiempo al sujeto en formulaciones separadas.
A petición significa que los agentes farmacológicos se toman o administran en las 36 horas, en aproximadamente las 35 horas, en aproximadamente las 34 horas, en aproximadamente las 33 horas, en aproximadamente las 32 horas, en aproximadamente las 31 horas, en aproximadamente las 30 horas , en aproximadamente las 29 horas, en aproximadamente las 28 horas, en aproximadamente las 27 horas, en aproximadamente las 26 horas, en aproximadamente las 25 horas, en aproximadamente las 24 horas, en aproximadamente las 23 horas, en aproximadamente las 22 horas, en aproximadamente las 21 horas, en aproximadamente las 20 horas, en aproximadamente las 19 horas, en aproximadamente las 18 horas, en aproximadamente las 17 horas, en aproximadamente las 16 horas, en aproximadamente las 15 horas, en aproximadamente las 14 horas, en aproximadamente las 13 horas, en aproximadamente las 12 horas, en aproximadamente las 11 horas, en aproximadamente las 10 horas, en aproximadamente las 9 horas, en aproximadamente las 8 horas, en aproximadamente las 7 horas, en aproximadamente las 6 horas, en aproximadamente las 5 horas, en aproximadamente las 4 horas, en aproximadamente las 3 horas, en aproximadamente las 2 horas, en aproximadamente 90 minutos, en aproximadamente 1 hora, o en aproximadamente 30 minutos después del coito.
En algunos casos, el PDE5i es un agente farmacológico que inhibe de manera selectiva la fosfodiesterasa 5 a una CI50 inferior a la CI50 de otras fosfodiesterasas. En una realización, el PDE5i tiene una CI50 de PDE5 que es al menos aproximadamente 100 veces menor, al menos aproximadamente 200 veces menor, al menos aproximadamente 300 veces menor, al menos aproximadamente 400 veces menor, al menos aproximadamente 500 veces menor, al menos aproximadamente 600 veces menor, al menos aproximadamente 700 veces menor, al menos aproximadamente 800 veces menor, al menos aproximadamente 900 veces menor, o al menos aproximadamente 1000 veces menor que su CI50 para otra fosfodiesterasa.
En algunos casos, el PDE5i tiene una semivida de entre aproximadamente 4 horas y 24 horas o de entre 15 horas y 24 horas. En una realización, el PDE5i tiene una semivida de > 4 horas, > 5 horas, > 6 horas, > 7 horas, > 8 horas, > 9 horas, > 10 horas, > 11 horas, > 12 horas, aproximadamente 13 horas, aproximadamente 14 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 17 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 19 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 21 horas, aproximadamente 22 horas, aproximadamente 23 horas o aproximadamente 24 horas.
La formulación farmacéutica de la presente invención comprende tadalafilo como PDE5i. En algunas realizaciones, el PDE5i comprende tadalafilo y uno cualquiera o más de avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, sildenafilo, vardenafilo, udenafilo, zaprinast, icariina y derivados sintéticos de la misma, y benzamidanafilo. En otras realizaciones, el PDE5i excluye mirodenafilo y sildanafilo. En una realización específica, el PDE5i es tadalafilo, un enantiómero terapéuticamente eficaz de tadalafilo, o una sal de tadalafilo.
La formulación farmacéutica de la presente invención comprende escitalopram como IRS. En algunas realizaciones, el IRS es un fármaco que inhibe de manera selectiva la recaptación de serotonina en la sinapsis (es decir, un ISRS). En algunas realizaciones, el IRS tiene una semivida de entre aproximadamente 15 horas y 4 días. En algunas realizaciones, la semivida del IRS es inferior a aproximadamente 40 horas, inferior a aproximadamente 35 horas, inferior a aproximadamente 30 horas, inferior a aproximadamente 25 horas, inferior a aproximadamente 20 horas o inferior a aproximadamente 15 horas.
En algunas realizaciones, el IRS comprende escitalopram y uno cualquiera o más de citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, dapoxetina, seproxetina, zimelidina, mesembrina, vilazodona, venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina, y milnaciprán. En otras realizaciones, el IRS excluye dapoxitina, fluoxetina y sertralina. En una realización específica, el IRS es escitalopram, un enantiómero terapéuticamente eficaz de escitalopram (por ejemplo, citalopram), o una sal de escitalopram.
En una realización, la eyaculación precoz abarca la eyaculación que se produce antes de la penetración, tras la penetración inicial o poco después de la penetración. En otra realización, la eyaculación precoz abarca la eyaculación que se produce con una estimulación mínima. En otra realización, la eyaculación precoz abarca la eyaculación que se produce antes de que el sujeto o antes de que la pareja del sujeto lo desee. En otra realización más, la eyaculación precoz abarca la eyaculación que se produce en aproximadamente 60 segundos, en aproximadamente 90 segundos, en aproximadamente 2 minutos, en aproximadamente 2,5 minutos o en aproximadamente 3 minutos tras la penetración inicial.
En una realización, la eyaculación precoz es una afección que dura toda la vida, es decir,ejaculatio praecoxprimaria, o una afección adquirida más adelante en la vida, es decir,ejaculatio praecoxsecundaria.
En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica es aquella para su uso donde se administra al sujeto aproximadamente de uno a aproximadamente 30 miligramos (mg) de cada agente farmacológico por dosis. En una realización, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6,5 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 8,5 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 9,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10,5 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 11,5 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 13,5 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 14,5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15,5 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 16,5 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 17,5 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 18,5 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 19,5, o aproximadamente 20 mg de PDE5i se administran en combinación con el IRS o simultáneamente con el mismo. En la invención, el PDE5i es tadalafilo (que se administra en combinación con el IRS o simultáneamente con el mismo) en aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6,9 mg, aproximadamente 9 mg o aproximadamente 13,8 mg por dosis.
En una realización, la formulación farmacéutica es aquella para su donde aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6,5 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 8,5 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 9,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10,5 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 11,5 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 13,5 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 14,5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15,5 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 16,5 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 17,5 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 18,5 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 19,5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 21 mg, aproximadamente 22 mg, aproximadamente 23 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 26 mg, aproximadamente 27 mg, aproximadamente 28 mg, aproximadamente 29 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 31 mg, aproximadamente 32 mg, aproximadamente 33 mg, aproximadamente 34 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 37 mg, aproximadamente 38 mg, aproximadamente 39 mg o aproximadamente 40 mg de IRS se administran en combinación con el PDE5i o simultáneamente con el mismo. En la invención, el IRS es escitalopram (que se administra en combinación con el PDE5i o simultáneamente con el mismo) a aproximadamente 4 mg, aproximadamente 9,6 mg, aproximadamente 18 mg o aproximadamente 19,2 mg por dosis.
La formulación farmacéutica de la presente invención es aquella para su uso en las 36 horas previas al coito, entre 2 horas y aproximadamente 24 horas antes del coito, o entre 30 minutos y aproximadamente 5 horas antes del coito para retrasar el inicio de la eyaculación en un paciente que lo necesite, que comprende tadalafilo, escitalopram y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los agentes farmacológicos son administrados o tomados por el sujeto a petición. En algunas realizaciones, a petición significa que los agentes farmacológicos se administran entre 30 minutos y 5 horas antes del coito. En algunas realizaciones, a petición significa que los agentes farmacológicos se administran aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 70 minutos, aproximadamente 80 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 100 minutos, aproximadamente 110 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 2,5 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 3,5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 4,5 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 13 horas, aproximadamente 14 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 17 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 19 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 21 horas, aproximadamente 22 horas, aproximadamente 23 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 25 horas, aproximadamente 26 horas, aproximadamente 27 horas, aproximadamente 28 horas, aproximadamente 29 horas, aproximadamente 30 horas, aproximadamente 31 horas, aproximadamente 32 horas, aproximadamente 33 horas, aproximadamente 34 horas, aproximadamente 35 horas, o aproximadamente 36 horas antes del coito.
En un régimen específico de administración a petición, se administran regímenes según la invención, de aproximadamente 6,9 mg de PDE5i (tadalafilo) con aproximadamente 9,6 mg de IRS (escitalopram). En otro régimen específico de administración a petición, se administran aproximadamente 6,9 mg de PDE5i (tadalafilo) con aproximadamente 19,2 mg de IRS (por ejemplo, escitalopram). En otro régimen específico de administración a petición, de aproximadamente 9 mg de PDE5i (tadalafilo) con aproximadamente 18 mg de IRS (escitalopram). En otro régimen específico de administración a petición más, de aproximadamente 13,8 mg de PDE5i (tadalafilo) con aproximadamente 19,2 mg de IRS (escitalopram).
En una realización, los agentes farmacológicos se coadministran, administran simultáneamente, o administran en una forma combinada única, el(los) fármacos está(n) formulado(s) en forma de un comprimido, una cápsula, un líquido, un polvo, una torta liofilizada, una película bucal, trocisco o una preparación intranasal. En una realización, los fármacos se formulan como un comprimido de desintegración oral.
También se divulga, pero sin formar parte de la invención reivindicada, un método para tratar la eyaculación precoz en un sujeto que lo necesita, coadministrando al sujeto un alfa-bloqueante y un inhibidor de la recaptación de serotonina (IRS). En algunos casos, el alfa-bloqueante y el IRS se combinan en una forma farmacéutica única. En otros casos, el alfa-bloqueante y el IRS se administran aproximadamente al mismo tiempo al sujeto en formulaciones separadas. En un caso, la invención proporciona un método para tratar la eyaculación precoz en un sujeto que lo necesita, coadministrando al sujeto un alfa-bloqueante y un inhibidor de la recaptación de serotonina (IRS). En algunos casos, el alfa-bloqueante y el iRs se combinan en una forma farmacéutica única. En otros casos, el alfa-bloqueante y el IRS se administran aproximadamente al mismo tiempo al sujeto en formulaciones separadas.
En algunos casos, que no forman parte de la invención reivindicada, el alfa-bloqueante y el IRS se administran diariamente y, en otras realizaciones, el alfa-bloqueante y el IRS se administran a petición. A petición significa que los agentes farmacológicos se toman o administran en aproximadamente 36 horas, en aproximadamente las 35 horas, en aproximadamente las 34 horas, en aproximadamente las 33 horas, en aproximadamente las 32 horas, en aproximadamente las 31 horas, en aproximadamente las 30 horas, en aproximadamente las 29 horas, en aproximadamente las 28 horas, en aproximadamente las 27 horas, en aproximadamente las 26 horas, en aproximadamente las 25 horas, en aproximadamente las 24 horas, en aproximadamente las 23 horas, en aproximadamente las 22 horas, en aproximadamente las 21 horas, en aproximadamente las 20 horas, en aproximadamente las 19 horas, en aproximadamente las 18 horas, en aproximadamente las 17 horas, en aproximadamente las 16 horas, en aproximadamente las 15 horas, en aproximadamente las 14 horas, en aproximadamente las 13 horas, en aproximadamente las 12 horas, en aproximadamente las 11 horas, en aproximadamente las 10 horas, en aproximadamente las 9 horas, en aproximadamente las 8 horas, en aproximadamente las 7 horas, en aproximadamente las 6 horas, en aproximadamente las 5 horas, en aproximadamente las 4 horas, en aproximadamente las 3 horas, en aproximadamente las 2 horas, en aproximadamente 90 minutos, en aproximadamente 1 hora, o en aproximadamente 30 minutos después del coito.
En algunos casos, que no forman parte de la invención reivindicada, el alfa-bloqueante es un agente farmacológico que antagoniza los a-adrenoreceptores y relaja las células del músculo liso del uréter, conductos deferentes, útero, esfínter uretral, bronquiolos y vasos sanguíneos. En algunos casos, el alfa-bloqueante tiene una semivida de entre aproximadamente 8 horas y 1 día. En algunos casos, el alfa-bloqueante tiene una semivida de entre aproximadamente 9 y 13 horas. En algunos casos, la semivida del alfa-bloqueante es inferior a aproximadamente 24 horas, inferior a aproximadamente 20 horas, inferior a aproximadamente 18 horas, inferior a aproximadamente 16 horas, inferior a aproximadamente 15 horas, inferior a aproximadamente 14 horas, inferior a aproximadamente 13 horas, inferior a aproximadamente 12 horas, inferior a aproximadamente 11 horas, inferior a aproximadamente 10 horas, inferior a aproximadamente 9 horas o inferior a aproximadamente 8 horas. En una realización, el alfa-bloqueante es un alfa-2-bloqueante. En un caso, el alfa-bloqueante es un alfa-1-bloqueante. En un caso, el alfa-bloqueante es un antagonista selectivo del receptor a1A.
En algunos casos, que no forman parte de la invención reivindicada, el alfa-bloqueante es uno cualquiera o más de tamsulosina, doxazosina, prazosina, terazosina, alfuzosina, fentolamina, carvedilol, silodosina, fenoxibenzamina, dutasterida/tamsulosina, clorhidrato de tamsulosina, clorhidrato de terazosina, clorhidrato de alfuzosina, clorhidrato de prazosm, mesilato de fentolamina, clorhidrato de fenoxibenzamina, fosfato de carvedilol, clorhidrato de perazosina anhidro y mesilato de poxazosina. En un caso preferido, el alfa-bloqueante es tamsulosina.
En algunos casos, el IRS es un fármaco que inhibe de manera selectiva la recaptación de serotonina en la sinapsis (es decir, un ISRS). En algunos casos, el IRS tiene una semivida de entre aproximadamente 15 horas y 4 días. En algunos casos, la semivida del IRS es inferior a aproximadamente 40 horas, inferior a aproximadamente 35 horas, inferior a aproximadamente 30 horas, inferior a aproximadamente 25 horas, inferior a aproximadamente 20 horas o inferior a aproximadamente 15 horas.
En algunos casos, el IRS comprende uno cualquiera o más de citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, dapoxetina, seproxetina, zimelidina, mesembrina, vilazodona, venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina, y milnaciprán. En otros casos, el IRS es cualquier IRS, excluyendo dapoxitina, fluoxetina y sertralina. En la invención, el IRS es escitalopram, un enantiómero terapéuticamente eficaz de escitalopram (por ejemplo, citalopram), o una sal de escitalopram.
En una realización, la eyaculación precoz abarca la eyaculación que se produce antes de la penetración, tras la penetración inicial o poco después de la penetración. En otra realización, la eyaculación precoz abarca la eyaculación que se produce con una estimulación mínima. En otra realización, la eyaculación precoz abarca la eyaculación que se produce antes de que el sujeto o antes de que la pareja del sujeto lo desee. En otra realización más, la eyaculación precoz abarca la eyaculación que se produce en aproximadamente 60 segundos, en aproximadamente 90 segundos, en aproximadamente 2 minutos, en aproximadamente 2,5 minutos o en aproximadamente 3 minutos tras la penetración inicial.
En una realización, la eyaculación precoz es una afección que dura toda la vida, es decir,ejaculatio praecoxprimaria, o una afección adquirida más adelante en la vida, es decir,ejaculatio praecoxsecundaria.
En un caso, que no forman parte de la invención reivindicada, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,15 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,25 mg. aproximadamente 0,3 mg, aproximadamente 0,35 mg, aproximadamente 0,4 mg, aproximadamente 0,45 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,55 mg, aproximadamente 0,6 mg, aproximadamente 0,65 mg, aproximadamente 0,7 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 0,8 mg, aproximadamente 0,85 mg, aproximadamente 0,9 mg, aproximadamente 0,95 mg, aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,6 mg, aproximadamente 1,7 mg, aproximadamente 1,8 mg, aproximadamente 1,9 mg o aproximadamente 2 mg de alfabloqueante están presentes en una forma farmacéutica combinada. En un caso específico, el alfa-bloqueante es tamsulosina, que está presente en una forma farmacéutica combinada en aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,4 mg, aproximadamente 0,6 mg o aproximadamente 0,8 mg.
En un caso, que no forma parte de la invención reivindicada, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg. aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5,5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6,5 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 8,5 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 9,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10,5 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 11,5 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 13,5 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 14,5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15,5 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 16,5 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 18,5 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 19,5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 21 mg, aproximadamente 22 mg, aproximadamente 23 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 26 mg, aproximadamente 27 mg, aproximadamente 28 mg, aproximadamente 29 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 31 mg, aproximadamente 32 mg, aproximadamente 33 mg, aproximadamente 34 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 36 Se administran aproximadamente 37 mg, aproximadamente 38 mg, aproximadamente 39 mg o aproximadamente 40 mg de IRS en combinación con el alfabloqueante o simultáneamente con el mismo. En un caso específico, que no forma parte de la invención reivindicada, el iRs es escitalopram (que se administra en combinación con el alfa-bloqueante o simultáneamente con el mismo) presente en aproximadamente 4 mg, aproximadamente 9,6 mg, aproximadamente 18 mg o aproximadamente 19,2 mg por dosis.
En un caso específico, que no forma parte de la invención reivindicada, los agentes farmacológicos son administrados o tomados por el sujeto una vez al día. En este caso, se coadministran aproximadamente 18 mg de IRS (por ejemplo, escitalopram) y aproximadamente 0,4 mg de alfa-bloqueante (por ejemplo, tamsulosina) en una forma farmacéutica combinada o se administran simultáneamente como dosis separadas.
En algunos casos, los agentes farmacológicos son administrados o tomados por el sujeto a petición. En algunos casos, a petición significa que los agentes farmacológicos se administran entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 5 horas antes del coito. En algunos casos, a petición significa que los agentes farmacológicos se administran entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas antes del coito. En algunos casos, a petición significa que los agentes farmacológicos se administran aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 70 minutos, aproximadamente 80 minutos, aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 100 minutos, aproximadamente 110 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 2,5 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 3,5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 4,5 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 5,5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 6,5 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 7,5 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 28 horas, aproximadamente 32 horas, o aproximadamente 36 horas antes del coito.
En un régimen específico de administración a petición, que no forma parte de la invención reivindicada, se administran aproximadamente 0,4 mg de alfa-bloqueante (por ejemplo, tamsulosina) con aproximadamente 9,6 mg de IRS (por ejemplo, escitalopram). En otro régimen específico de administración a petición, se administran aproximadamente 0,4 mg de alfa-bloqueante (por ejemplo, tamsulosina) con aproximadamente 19,2 mg de IRS (por ejemplo, escitalopram). En otro régimen específico de administración a petición más, se administran aproximadamente 0,4 mg o 0,8 mg de alfa-bloqueante (por ejemplo, tamsulosina) con aproximadamente 18 mg de IRS (por ejemplo, escitalopram).
En un caso, los agentes farmacológicos se coadministran, administran simultáneamente, o administran en una forma combinada única, el(los) fármacos está(n) formulado(s) en forma de un comprimido, una cápsula, un líquido, un polvo, una torta liofilizada, una película bucal, trocisco, o una preparación intranasal. En un caso, los fármacos se formulan como un comprimido de desintegración oral.
En algunas realizaciones, el tiempo de latencia eyaculatoria intravaginal (TLEI) aumenta al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 100 % para el sujeto después de la coadministración de los agentes farmacológicos o la administración de la coformulación, en comparación con el sujeto al que no se le administró ningún fármaco o solamente se le administró un fármaco (es decir, el PDE5i sin el IRS o el<i>R<s>sin el PDE5i). En algunas realizaciones, el TLEI aumenta al menos aproximadamente 15 segundos, al menos aproximadamente 30 segundos, al menos aproximadamente 45 segundos, al menos aproximadamente 60 segundos, al menos aproximadamente 75 segundos, al menos aproximadamente 90 segundos, al menos aproximadamente 105 segundos, al menos aproximadamente 2 minutos, o al menos aproximadamente 21^ minutos para el sujeto después de la coadministración de los agentes farmacológicos o la administración de la coformulación, en comparación con el sujeto al que no se le administró ningún fármaco o solamente se le administró un fármaco.
Descripción detallada
Antes de describir la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita a los métodos ni a las condiciones experimentales particulares descritos, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento únicamente tiene el fin de describir realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitante, dado que el alcance de la presente invención estará limitado solo por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se definan de otra manera, todas las expresiones/términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento, tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente", cuando se usa en referencia a un valor numérico o intervalo de valores indicado particular, significa que el valor puede variar del valor indicado en no más de un 2 %. Por ejemplo, tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "aproximadamente 100" incluye 98 y 102, y todos los valores intermedios (por ejemplo, 98,00, 98,01, 98,02, 98,03, 98,04, ... , 101,96, 101,97, 101,98, 101,99, 102,00).
Aunque se pueden utilizar en la práctica o en el ensayo de la presente invención cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los que se describen en el presente documento, ahora se describen métodos y materiales de ejemplo.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "formulación farmacéutica" significa una combinación de al menos un principio activo (por ejemplo, una molécula pequeña, macromolécula, compuesto, etc. que es capaz de ejercer un efecto biológico en un ser humano o animal no humano) y al menos un excipiente que, cuando se combina con el principio activo o uno o más principios activos o inactivos adicionales, es adecuada para la administración terapéutica a un ser humano o animal no humano. El término "formulación", tal como se utiliza en el presente documento, significa "formulación farmacéutica" a menos que se indique específicamente otra cosa. La presente invención proporciona al menos dos formulaciones farmacéuticas que contienen una pequeña molécula terapéutica que puede combinarse o coadministrarse a un sujeto. También se describen formulaciones farmacéuticas que contienen al menos dos moléculas pequeñas terapéuticas. Según aquellas realizaciones de la presente invención que tienen al menos dos formulaciones, en una realización, la pequeña molécula terapéutica es un relajante del músculo liso, que es un inhibidor de la fosfodiesterasa que comprende tadalafilo, en una formulación, y un inhibidor de la recaptación de serotonina en la otra formulación que comprende escitalopram. Según aquellas realizaciones que tienen una formulación única que contiene al menos dos moléculas pequeñas terapéuticas, la formulación única comprende tadalafilo, escitalopram y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la práctica del método de la invención incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo y un transportador farmacéuticamente aceptable. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que ha sido aprobado por un organismo de control del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos o en otra farmacopea reconocida de forma general para su uso en animales y, más en particular, en seres humanos. El término "transportador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el agente terapéutico. Dichos transportadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Algunos excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, otros edulcorantes naturales, alcohol de azúcar, glucósidos de esteviol, edulcorantes artificiales (es decir, acesulfamo de potasio, aspartamo, sacarina y sucralosa), saborizantes naturales y/o artificiales, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice (micronizado), estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol (por ejemplo, 3350), agentes antiapelmazantes (por ejemplo, fosfato tricálcico, celulosa en polvo, estearato magnésico, bicarbonato de sodio, ferrocianuro de sodio, ferrocianuro de potasio, ferrocianuro de calcio, fosfato óseo, silicato de sodio, dióxido de silicio, silicato de calcio, trisilicato de magnesio, polvo de talco, aluminosilicato de sodio, silicato de aluminio y potasio, aluminosilicato de calcio, bentonita, silicato de aluminio, ácido esteárico, polidimetilsiloxano, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes o agentes tamponadores del pH. Estas composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida, comprimidos orales (bucales) de rápida disolución y similares. La composición se puede formular como un supositorio, con aglutinantes y vehículos convencionales, tales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir transportadores convencionales, tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato magnésico, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Se describen ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.
Los agentes activos de la invención pueden formularse en sus formas neutras o de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con grupos amino libres tales como las derivadas de ácido clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., y los formados con grupos carboxilo libres tales como los derivados de sodio, potasio, amonio, calcio, hidróxidos férricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilamino-etanol, histidina, procaína, etc. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, clorhidrato, sodio, sulfato, acetato, fosfato o difosfato, cloruro, potasio, maleato, calcio, citrato, mesilato, nitrato, succinato, tartrato, aluminio y gluconato. En una realización, por ejemplo, el escitalopram es un oxalato de escitalopram.
La cantidad de cada agente activo de la invención que será eficaz en el tratamiento de la eyaculación precoz puede determinarse mediante técnicas clínicas estándar basadas en la presente descripción. De manera adicional, pueden emplearse de manera opcional ensayosin vitropara ayudar a identificar los intervalos óptimos de dosificación. La dosis precisa a emplear en la formulación también dependerá de la vida de administración y la gravedad de la afección, y debe decidirse de acuerdo con el criterio del facultativo y las circunstancias de cada paciente. Sin embargo, los intervalos adecuados de dosificación para administración oral son generalmente de aproximadamente 35-500 microgramos de cada agente activo (por ejemplo, tadalafilo y escitalopram) por kilogramo de peso corporal. Otros intervalos adecuados de dosificación para administración oral son generalmente de aproximadamente 0,05-30 miligramos de cada agente activo (por ejemplo, tadalafilo o tamsulosina y escitalopram) por dosis. Los intervalos adecuados de dosificación para administración intranasal generalmente son de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal. Las dosis eficaces se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba de modelosin vitroo animales.
Para administración sistémica, puede estimarse inicialmente una dosis terapéuticamente eficaz a partir de ensayosin vitro. Por ejemplo, se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentración circulante que incluya la CI50 según lo determinadoin vitro.Dicha información se puede usar para determinar de forma más precisa las dosis útiles en seres humanos. Las dosis iniciales también pueden estimarse a partir de datosin vivo,p. ej., modelos animales, usando técnicas que se conocen bien en la materia. Un experto habitual en la materia podrá optimizar fácilmente la administración a seres humanos basándose en datos de animales.
La cantidad y el intervalo de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar unos niveles en plasma de los compuestos que sean suficientes para mantener un efecto terapéutico. Una persona con conocimiento ordinario en la materia será capaz de optimizar terapéuticamente las dosificaciones locales eficaces sin necesidad de experimentación innecesaria.
La cantidad de compuesto administrado dependerá, por supuesto, del sujeto que se esté tratando, del peso del sujeto, de la intensidad de la molestia, de la forma de administración y del criterio del médico a cargo del tratamiento. La terapia puede repetirse de forma intermitente mientras los síntomas sean detectables o incluso cuando no sean detectables. La terapia puede proporcionarse solo o en combinación con otros fármacos.
En una formulación preferida, de la invención reivindicada, aproximadamente 9 mg de PDE5i tadalafilo (forma libre o sales) se combinan con aproximadamente 18 mg de escitalopram (forma libre o sales, por ejemplo, oxalato) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con determinadas realizaciones de la invención, la formulación farmacéutica está formulada como una formulación para administrarse a petición a un sujeto que padece eyaculación precoz o que desea aumentar el tiempo de latencia eyaculatoria intravaginal (TLEI). En una formulación específica para administración a petición, aproximadamente 6,9 mg de PDE5i tadalafilo (forma libre o sales) se combinan con aproximadamente 9,6 mg de escitalopram (forma libre o sales) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra formulación específica para administración a petición, aproximadamente 6,9 mg de PDE5i tadalafilo (forma libre o sales) se combinan con aproximadamente 19,2 mg de escitalopram (forma libre o sales) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra formulación específica para administración a petición, aproximadamente 13,8 mg de PDE5i tadalafilo (forma libre o sales) se combinan con aproximadamente 19,2 mg de escitalopram (forma libre o sales) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra formulación específica para administración a petición, aproximadamente 5 mg de PDE5i tadalafilo (forma libre o sales) se combinan con aproximadamente 5 mg de escitalopram (forma libre o sales) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra formulación específica para administración a petición más, aproximadamente 9 mg de PDE5i tadalafilo (forma libre o sales) se combinan con aproximadamente 18 mg de escitalopram (forma libre o sales) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
También se divulga, pero sin formar parte de la invención reivindicada, una formulación específica para administración a petición, aproximadamente 0,2 mg del alfa-bloqueante tamsulosina (forma libre o sales) se combinan con aproximadamente 9,6 mg de escitalopram (forma libre o sales) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. También se divulga una formulación específica para administración a petición, aproximadamente 0,2 mg del alfabloqueante tamsulosina (forma libre o sales) se combinan con aproximadamente 19,2 mg de escitalopram (forma libre o sales) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. También se divulga otra formulación específica para administración a petición, aproximadamente 0,4 mg del alfa-bloqueante tamsulosina (forma libre o sales) se combinan con aproximadamente 19,2 mg de escitalopram (forma libre o sales) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. También se divulga otra formulación específica para administración a petición, aproximadamente 0,4 mg del alfa-bloqueante tamsulosina (forma libre o sales) se combinan con aproximadamente 18 mg de escitalopram (forma libre o sales) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los excipientes de cada formulación dependen en parte de la vía de administración (parenteral, nasal, bucal) y de las propiedades deseadas de la formulación, tales como liberación prolongada, rápida disolución oral, recubrimiento entérico, agentes mezclados o de dos capas, etc.
Para comprimidos que se desintegran por vía oral, el comprimido puede comprender microcristales de agente activo (recubiertos o no recubiertos), al menos un agente de desintegración y al menos otro excipiente, tal como componente soluble en agua, componente insoluble en agua, potenciador de la viscosidad y/o componente de formación de gel, y opcionalmente un tensioactivo (por ejemplo, polisorbato). El otro excipiente puede comprender una mezcla de polvos y micropartículas comprimibles para facilitar el prensado de los comprimidos.
Por ejemplo, el agente de desintegración puede comprender de 0,5 % a 30 %, de 1 a 20 %, de 2 a 15 % o de 3 a 15 % en peso de la masa del comprimido, y el componente soluble, el componente insoluble, el componente de formación de gel y/o el potenciador de la viscosidad pueden comprender de 40 a 90 % en peso de la masa del comprimido. Los agentes de desintegración pueden incluir, por ejemplo, almidón de maíz o almidones modificados, polivinil pirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio, glicolato de almidón sódico, crospovidona y similares. También se pueden incorporar agentes efervescentes a la formulación.
Los componentes solubles útiles incluyen polioles, tales como manitol, xilitol, sorbitol, maltitol y similares; y azúcares, tales como sacarosa, lactosa, maltosa y similares. Los componentes insolubles útiles incluyen fosfato de calcio di- o tribásico, cargas orgánicas (por ejemplo, celulosa microcristalina, PVP), lubricantes insolubles en agua (por ejemplo, estearato magnésico, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico o behenato de glicerilo) y/o deslizantes (por ejemplo, talco, dióxido de silicio). Entre los potenciadores útiles de la gelificación, la hinchazón y la viscosidad se encuentran goma guar, goma xantana, alginatos, dextrano, pectinas, polisacáridos, carboximetilcelulosa de sodio o de calcio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y similares.
En una realización, un comprimido de disolución oral que contiene PDEi e IRS contiene un polvo base para comprimidos de disolución rápida, gel de sílice micronizado, polietilenglicol 3350, acesulfamo de potasio, glucósidos de esteviol y saborizantes. Los polvos base para comprimidos de disolución rápida son bien conocidos en la técnica y generalmente están disponibles a través de proveedores comerciales, tales como: ZYDIS® (Catalant, Inc., Swindon, Reino Unido), ORAL bAs E A (Fagron, Inc., St. Paul, MN), MEDI-RDT BASE (Medisa Network, Inc., St. Laurent, QC), RDT-PLUS™ (PCCA, Houston, TX), y DISINTEQUIK™ ODT (Kerry, Beloit, WI).
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la invención en donde el relajante del músculo liso es un PDE5i con una relación de selectividad de CI50 de PDEI a CI50 de PDE5 > 1000, donde la formulación comprende tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un PDE5i.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la invención en donde el relajante del músculo liso es un PDE5i que comprende un resto dicetopiperazina, donde la formulación comprende tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un PDE5i.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la invención en donde el relajante del músculo liso es el PDE5i tadalafilo presente en una unidad de dosis única de aproximadamente 1-30 mg.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la invención en donde el relajante del músculo liso es el PDE5i tadalafilo presente en una unidad de dosis única de aproximadamente 4-20 mg.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la invención en donde el relajante del músculo liso es el PDE5i tadalafilo presente en una unidad de dosis única en aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6,9 mg, aproximadamente 9 mg o aproximadamente 13,8 mg.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la invención en donde el IRS es escitalopram y opcionalmente un IRS seleccionado del grupo que consiste en citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, dapoxetina, seproxetina, zimelidina y mesembrina.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la invención en donde el IRS escitalopram está presente en una unidad de dosis única en aproximadamente 4-15 mg.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la invención en donde el IRS escitalopram está presente en una unidad de dosis única en aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 9,6 mg, aproximadamente 18 mg, o aproximadamente 19,2 mg.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la invención en donde el relajante del músculo liso es el PDE5i tadalafilo y el IRS es el ISRS escitalopram y en donde (a) dicho PDE5i está presente en 4 mg por dosis y dicho ISRS está presente en 4 mg por dosis, (b) dicho PDE5i está presente en 6,9 mg por dosis y dicho ISRs está presente en 9,6 mg por dosis, (c) dicho PDE5i está presente en 6,9 mg por dosis y dicho ISRS está presente en 19,2 mg por dosis, (d) dicho PDE5i está presente en 13,8 mg por dosis y dicho ISRS está presente en 19,2 mg por dosis, (e) dicho PDE5i está presente en 9 mg por dosis y dicho ISRS está presente en 18 mg por dosis, (e) dicho PDE5i está presente en 5 mg por dosis y dicho ISRS está presente en 5 mg por dosis. En una formulación que no es parte de la invención reivindicada, el relajante del músculo liso es un antagonista del receptor a1-adrenérgico presente en 0,4 mg por dosis y el IRS es un ISRS presente en 18 mg por dosis.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la invención en donde el relajante del músculo liso es tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el IRS es escitalopram o una forma de sal de oxalato farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la invención en donde la formulación farmacéutica está en una forma farmacéutica de comprimido que se desintegra por vía oral.
La invención también proporciona una formulación farmacéutica de la presente invención para su uso en el tratamiento de la eyaculación precoz.
En una realización, el IRS es escitalopram, un enantiómero del mismo o una sal del mismo; y el relajante del músculo liso es tadalafilo, un enantiómero del mismo o una sal del mismo.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la presente invención para su uso en un método para retrasar el inicio de la eyaculación en un sujeto masculino en donde el IRS y el relajante del músculo liso se administran menos de cuatro horas antes de iniciar la actividad sexual.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la presente invención para su uso en un método para retrasar el inicio de la eyaculación en un sujeto masculino en donde el IRS y el relajante del músculo liso se administran al mismo tiempo.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la presente invención para su uso en un método para retrasar el inicio de la eyaculación en un hombre en donde el IRS y el relajante del músculo liso se administran en una formulación farmacéutica única.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la presente invención para su uso en un método para retrasar el inicio de la eyaculación en un sujeto masculino en donde el IRS y el relajante del músculo liso se administran por vía oral, bucal, sublingual, intranasal o parenteral.
La invención proporciona una formulación farmacéutica de la presente invención para su uso en un método para retrasar el inicio de la eyaculación en un sujeto masculino en donde el IRS y el relajante del músculo liso son como se definen en las reivindicaciones adjuntas y en donde (a) el IRS y el relajante del músculo liso se administran cada uno en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg, (b) se administran a petición aproximadamente 9,6 mg de ISRS y aproximadamente 6,9 mg de PDE5i, (c) se administran a petición aproximadamente 18 mg de ISRS y aproximadamente 0,4 mg de inhibidor del receptor a1-adrenérgico, (d) se administran a petición aproximadamente 19,2 mg de ISRS y aproximadamente 6,9 mg de pDE5i, (e) se administran a petición aproximadamente 5 mg de ISRS y aproximadamente 5 mg de PDE5i, (f) se administran a petición aproximadamente 19,2 mg de IRS y aproximadamente 13,8 mg de PDE5i, o (g) se administran a petición aproximadamente 18 mg de ISRS y aproximadamente 9 mg de PDE5i.
Ejemplos
Antes de describir los presentes métodos, se ha de entender que la presente invención no se limita a los métodos ni a las condiciones experimentales descritos en particular, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento únicamente tiene el fin de describir realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitante, dado que el alcance de la presente invención estará limitado solo a las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se definan de otra manera, todas las expresiones/términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento, tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. Aunque se pueden utilizar en la práctica o en el ensayo de la presente invención cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los que se describen en el presente documento, se describen a continuación los métodos y materiales preferidos.
Ejemplo 1: Comprimidos de escitalopram/tadalafilo de disolución rápida
Se combinaron los siguientes ingredientes en polvo: 2,75 % (p/p) de polvo de oxalato de escitalopram USP 39, 1,37 % (p/p) de polvo de tadalafilo, 81,22 % (p/p) de polvo base para comprimidos de disolución rápida, 3,82 % (p/p) de gel de sílice micronizado, 9,16 % (p/p) de polietilenglicol 3350, 0,61 % (p/p) de polvo de acesulfamo de potasio, 0,46 % glucósidos de esteviol, 95 % de polvo y 0,61 % (p/p) de polvo con sabor a frambuesa.
El polvo se mezcló completamente y se prensó en un molde para polvo de disolución rápida (Torpac, Inc., Fairfield, NJ) con aproximadamente 0,6-0,7 g de polvo por comprimido. A continuación, la placa inferior del molde de polvo de disolución rápida se coció en un horno de convección a 110 °C durante 30 minutos. Una vez enfriados a temperatura ambiente, los comprimidos se envasan en un envase alveolado redondo de color ámbar con el etiquetado adecuado de ingredientes. Cada comprimido de disolución rápida contiene aproximadamente 9 mg de tadalafilo y aproximadamente 18 mg de oxalato de escitalopram.
Ejemplo de referencia 1: Comprimidos de escitalopram/tamsulosina de disolución rápida, que no forman parte de la materia objeto reivindicada pero que son útiles para comprender la invención.
Se combinaron los siguientes ingredientes en polvo: 2,78 % (p/p) de polvo de oxalato de escitalopram USP 39, 0,06 % (p/p) de polvo de tamsulosina, 82,30 % (p/p) de polvo base para comprimidos de disolución rápida, 3,82 % (p/p) de gel de sílice micronizado, 9,16 % (p/p) de polietilenglicol 3350, 0,61 % (p/p) de polvo de acesulfamo de potasio, 0,46 % glucósidos de esteviol, 95 % de polvo y 0,61 % (p/p) de polvo con sabor a frambuesa. El polvo se mezcla completamente y se prensa en un molde para polvo de disolución rápida (Torpac, Inc., Fairfield, NJ) con aproximadamente 0,6-0,7 g de polvo por comprimido. A continuación, la placa inferior del molde de polvo de disolución rápida se cuece en un horno de convección a 110 °C durante 30 minutos. Una vez enfriados a temperatura ambiente, los comprimidos se envasan en un envase alveolado redondo de color ámbar con el etiquetado adecuado de ingredientes. Cada comprimido de disolución rápida contendrá aproximadamente 0,4 mg de tamsulosina y aproximadamente 18 mg de oxalato de escitalopram.
Ejemplo 2: Prueba clínica de dosis de tadalafilo/oxalato de escitalopram 9 mg/18 mg
Los pacientes fueron seleccionados en función de su respuesta a un cuestionario autoadministrado diseñado para evaluar elementos clave de la eyaculación precoz (EP), incluyendo (1) tiempo de latencia eyaculatoria intravaginal (TLEI) autoestimado, (2) control personal, (3) niveles de angustia y (4) dificultad interpersonal. La decisión de iniciar la terapia para la EP quedó a criterio de un médico autorizado. Los criterios de exclusión incluyeron el uso de inhibidores de la enzima fosfodiesterasa-5, nitratos orgánicos, medicamentos antidepresivos, medicamentos antipsicóticos y agentes con efectos serotoninérgicos. A los pacientes se les recetaron comprimidos de desintegración oral (CDO) de escitalopram/tadalafilo (18/9 mg) y se les indicó que usaran un CDO de 2 a 24 horas antes de la relación sexual, y no más de un CDO en un período de 24 horas. El cuestionario autoadministrado se volvió a administrar tras el uso de cuatro CDO.
En este análisis inicial se incluyeron un total de trece pacientes. La edad media fue de 36 años (intervalo intercuartílico (IIC) de 26-40 años). La combinación escitalopram/tadalafilo mejoró el TLEI en el 100 % de los pacientes. Por otra parte, hubo una reducción significativa en el número de pacientes que informaron un TLEI de 3 minutos o menos después del tratamiento versus antes del tratamiento (0 % frente a 69 %; p<0,001). Adicionalmente, significativamente más pacientes informaron de un retraso en el TLEI de más de 10 minutos después del tratamiento en comparación con el pretratamiento (69 % frente a 0 %; p<0,001). La mayoría de los pacientes (69 %) informaron de una mejora en las medidas de resultado compuestas comunicadas por los pacientes (control percibido, angustia personal y dificultad interpersonal) después del tratamiento con escitalopram/tadalafilo. Más pacientes calificaron de "muy deficiente" o "deficiente" el control de la eyaculación antes del tratamiento frente a después del tratamiento (38 % antes del tratamiento frente a 8%después del tratamiento). Más pacientes calificaron una angustia personal "grande" o "extrema" antes del tratamiento frente a después del tratamiento (38 % antes del tratamiento frente a 15 % después del tratamiento).
El noventa y uno por ciento de los pacientes informaron de una mejora notable en la capacidad y/o el rendimiento sexual después del tratamiento con escitalopram/tadalafilo y el 77 % de los pacientes informaron de una mejora en la satisfacción general de la experiencia sexual. De los 13 pacientes analizados, tres informaron que no lograron eyacular después del tratamiento. Los efectos secundarios comunes informados incluyeron mal sabor (8 %, n=1), náuseas/vómitos (8 %, n=1) y dolor de cabeza (15 %, n=2).
En general, el tratamiento con escitalopram/tadalafilo fue bien tolerado y produjo mejoras tanto en el TLEI como en las medidas de resultado comunicadas por los pacientes en hombres con EP.
Ejemplo de referencia 2: Prueba clínica de dosis de tamsulosina/oxalato de escitalopram 0,4 mg/18 mg, que no forma parte de la materia objeto reivindicada pero que son útiles para comprender la invención.
Los pacientes se seleccionan en función de su respuesta a un cuestionario autoadministrado diseñado para evaluar elementos clave de la eyaculación precoz (EP), incluyendo (1) tiempo de latencia eyaculatoria intravaginal (TLEI) autoestimado, (2) control personal, (3) niveles de angustia y (4) dificultad interpersonal. La decisión de iniciar la terapia para la EP queda a criterio de un médico autorizado. Los criterios de exclusión incluyen el uso de alfa-bloqueantes, inhibidor de la enzima fosfodiesterasa-5, nitratos orgánicos, medicamentos antidepresivos, medicamentos antipsicóticos y agentes con efectos serotoninérgicos. A los pacientes se les recetan comprimidos de desintegración oral (CDO) de escitalopram/tamsulosina (18/0,4 mg) y se les indica que utilicen un CDO de 2 a 24 horas antes de la relación sexual, y no más de un CDO en un período de 24 horas. El cuestionario autoadministrado se vuelve a administrar tras el uso de cuatro CDO.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica para su uso en las 36 horas antes del coito, entre 2 horas y aproximadamente 24 horas antes del coito, o entre 30 minutos y aproximadamente 5 horas antes del coito para retrasar el inicio de la eyaculación en un paciente que lo necesite, que comprende tadalafilo, escitalopram y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde tadalafilo está presente en una unidad de dosis única de la formulación farmacéutica de 1-30 mg (± 2 %); 4-20 mg (± 2 %); 4 mg (± 2 %), 5 mg (± 2 %), 6,9 mg (± 2 %), 9 mg (± 2 %), o 13,8 mg (± 2 %).
3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en donde escitalopram está presente en una unidad de dosis única de 1 a 30 mg (± 2 %); 4-20 mg (± 2 %); 4 mg (± 2 %); 5 mg (± 2 %); 9,6 mg (± 2 %); 18 mg (± 2 %); o 19,2 mg (± 2 %).
4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 2 o 3, en donde la formulación es una forma farmacéutica única sólida que comprende:
a. 4-15 mg (± 2 %) de tadalafilo y 4-20 mg (± 2 %) de escitalopram;
b. 9 mg (± 2 %) de tadalafilo y 18 mg (± 2 %) de escitalopram;
c. 5 mg (± 2 %) de tadalafilo y 5 mg (± 2 %) de escitalopram;
d. 4 mg (± 2 %) de tadalafilo y 4 mg (± 2 %) de escitalopram;
e. 6,9 mg (± 2 %) de tadalafilo y 9,6 mg (± 2 %) escitalopram;
f. 6,9 mg (± 2 %) de tadalafilo y 19,2 mg (± 2 %) de escitalopram; o
g. 13,8 mg (± 2 %) de tadalafilo y 19,2 mg (± 2 %) de escitalopram.
5. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el uso es en las 36 horas antes del coito.
6. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el uso es de 30 minutos a 5 horas antes del coito.
7. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el uso es de 2 horas a 24 horas antes del coito.
8. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, y 5-9, en donde la formulación es una forma farmacéutica combinada de la formulación donde la concentración de cada uno de escitalopram y tadalafilo es de 1 mg (± 2 %) a 30 mg (± 2 %) por dosis.
9. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde dicha formulación farmacéutica es una formulación de dosis combinada en forma de un comprimido, una cápsula, un líquido, un polvo, una torta liofilizada, una película bucal, trocisco o una preparación intranasal.
10. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde dicha formulación farmacéutica es un comprimido de rápida disolución.
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