ES2978587T3

ES2978587T3 - Modulación de hematocrito mediante inyección de testosterona a chorro asistida por aguja

Info

Publication number: ES2978587T3
Application number: ES19199484T
Authority: ES
Inventors: Paul K Wotton; Jonathan Jaffe
Original assignee: Antares Pharma Inc
Current assignee: Antares Pharma Inc
Priority date: 2013-10-07
Filing date: 2014-10-07
Publication date: 2024-09-16
Anticipated expiration: 2034-10-07
Also published as: JP6338658B2; US20160235664A1; EP3054957A4; ES2749588T3; CA2926439A1; JP2016538245A; EP4382165A2; WO2015054213A1; EP3653213A1; CA2926439C; US20220125713A1; EP4382165A3; US11160751B2; EP3054957B1; EP3653213B1; EP3054957A1

Abstract

La presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar a un sujeto que necesita tratamiento con testosterona, incluyendo la introducción de testosterona en el sujeto por vía subcutánea, intradérmica o intramuscular, desde un dispositivo de inyección a chorro asistido por aguja. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Modulación de hematocrito mediante inyección de testosterona a chorro asistida por aguja

Referencia con respecto a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos número 61/887.643 presentada el 7 de octubre de 2013 titulada “Modulación de hematocrito mediante de inyección de testosterona a chorro asistida por aguja”.

Antecedentes de la invención

La testosterona es una hormona esteroidea del grupo de los andrógenos. En general, los andrógenos promueven la síntesis de proteínas y el crecimiento de los tejidos con receptores androgénicos. La testosterona es anabólica, lo que quiere decir que se acumula en el hueso y en la masa muscular. La testosterona tiene la siguiente fórmula estructural:

El uso original y principal de la testosterona es para el tratamiento de hombres que tienen una producción demasiado deficiente o no natural de testosterona endógena: hombres con hipogonadismo. Sin embargo, a lo largo de los años, también se ha administrado testosterona para muchas otras afecciones, por ejemplo, para reducir la infertilidad, corregir la falta de libido o la disfunción eréctil, corregir la osteoporosis, favorecer el alargamiento del pene, estimular el crecimiento de la estatura, favorecer la estimulación de la médula ósea, invertir los efectos de la anemia y estimular el apetito.

Hay varios métodos de aplicación de testosterona, incluyendo inyecciones hipodérmicas y cremas transdérmicas, geles y parches. Sin embargo, las inyecciones hipodérmicas suelen ser dolorosas, inconvenientes y aumentan el riesgo de policitemia. Las cremas transdérmicas, los geles y los parches son a menudo caros, producen acné e irritación de la piel en el lugar de administración, tienen un cumplimiento deficiente de la administración diaria y no consiguen proporcionar a algunos pacientes niveles adecuados de testosterona.

Por consiguiente, existe una necesidad urgente de métodos de administración de testosterona que proporcionen beneficios y mejoras con respecto a los métodos convencionales, por ejemplo, inyecciones hipodérmicas y cremas, geles y parches transdérmicos, de administración de testosterona a pacientes.

Sumario de la invención

Cualquier referencia a un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal en la presente solicitud debe considerarse relativa a la testosterona o a un éster o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en dicho tratamiento.

En un aspecto, la presente invención proporciona testosterona o un éster o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en un método de modular o controlar el nivel de hematocrito en la sangre de un sujeto, que es susceptible a un cambio en sus niveles de hematocrito en sangre en respuesta a un cambio en los niveles de testosterona en sangre. En algunas realizaciones, un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, incluye administrar a un sujeto que precise tal tratamiento testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma de tal manera que la concentración máxima (“C<máx>”) de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la sangre (suero o plasma) del sujeto, después de la administración de una dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma al sujeto se mantenga a un valor de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl. En algunas realizaciones, en un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el sujeto tiene una edad de aproximadamente al menos 60 años. En algunas realizaciones, en un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el sujeto tiene una edad de aproximadamente al menos 65 años. En algunas realizaciones, en un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el sujeto tiene una edad de aproximadamente al menos 70 años. En algunas realizaciones, en un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el sujeto tiene una edad de aproximadamente al menos 75 años. En algunas realizaciones, en un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el sujeto tiene una edad de aproximadamente 60 años a 75 años. En algunas realizaciones, en un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el sujeto tiene una edad de aproximadamente 60 años a 70 años. En algunas realizaciones, en un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el sujeto tiene una edad de aproximadamente 75 años.

En algunas realizaciones de un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el nivel de hematocrito producido en el sujeto se mantiene a o por debajo del hematocrito inicial, pero por debajo o aproximadamente a un nivel de hematocrito definido por la siguiente ecuación:

Hematocrito Inicial X*Hematocrito Inicial, donde X se selecciona de un valor de o aproximadamente de 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, o 0,6. En algunas realizaciones de un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el nivel de hematocrito producido en el sujeto después de una administración subcutánea de la dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, no excede de un valor seleccionado de 54 %, 60 %, 65 % y 70 %. En algunas realizaciones de un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el nivel de hematocrito producido en el sujeto después de una administración subcutánea de la dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, no excede de un valor seleccionado de 46 %, 50 % y 60 %. En algunas realizaciones de un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el nivel de hematocrito producido en el sujeto después de una administración subcutánea de la dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma al sujeto, se mantiene a, o aproximadamente a, un valor normal (por ejemplo, inicial), pero por debajo del nivel de hematocrito producido en el sujeto después de una administración intramuscular de la misma dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones de un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, una administración subcutánea de la dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma al sujeto, produce un nivel de hematocrito que se mantiene a, o aproximadamente a, un valor normal (por ejemplo, inicial), pero por debajo de un nivel de hematocrito seleccionado del grupo que consiste en 54 %, 60 %, 65 % y 70 %.

En algunas realizaciones de un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el sujeto es un hombre. En algunas realizaciones de un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el sujeto es una mujer. En algunas realizaciones de un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, el sujeto es un recién nacido.

En algunas realizaciones de un método de modular o controlar el nivel de hematocrito según la presente invención, la testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra al sujeto a través de una inyección subcutánea usando un inyector de chorro asistido por aguja.

En una realización, la presente invención incluye un dispositivo de inyección, que comprende un elemento de alojamiento que tiene un extremo distal y un extremo proximal, una cámara dispuesta dentro del elemento de alojamiento configurada para contener una cantidad de un medicamento sin conservante que comprende testosterona, una aguja asociada operativamente con la cámara y que tiene una longitud suficiente para administrar el medicamento a un lugar de inyección a una profundidad por debajo de la piel de un paciente suficiente para minimizar el retroflujo, un pistón móvil dentro de la cámara, y una fuente generadora de fuerza capaz de proporcionar en el pistón una fuerza suficiente para expulsar de la cámara al menos una parte del medicamento a través de la aguja en menos de aproximadamente 20 segundos.

En otra realización, la presente invención incluye una composición que comprende enantato de testosterona y aceite de sésamo, estando presente el enantato de testosterona a una concentración seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 75 mg/ml, aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 125 mg/ml, aproximadamente 150 mg/ml, aproximadamente 175 mg/ml, aproximadamente 200 mg/ml, aproximadamente 225 mg/ml, y aproximadamente 250 mg/ml.

En otra realización, la presente invención incluye una composición que comprende enantato de testosterona y aceite de sésamo, estando presente el enantato de testosterona a una concentración seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 75 mg/ml, aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 125 mg/ml, aproximadamente 150 mg/ml, aproximadamente 175 mg/ml, aproximadamente 200 mg/ml, aproximadamente 225 mg/ml, y aproximadamente 250 mg/ml, donde la composición está sustancialmente exenta de precipitado de enantato de testosterona.

En otra realización, la presente invención incluye un método de administrar testosterona que comprende administrar a un mamífero, por vía subcutánea, una composición sin conservante que comprende una dosis unitaria de una testosterona o éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde, después de la administración, el nivel de testosterona en plasma se mantiene entre aproximadamente 200 ng/dl y aproximadamente 1800 ng/dl durante un período de tiempo Z1.

En otra realización, la presente invención incluye un método de administrar testosterona que comprende administrar por vía subcutánea, a un mamífero, una composición sin conservante que comprende una dosis unitaria de testosterona o éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde después de la administración, el nivel de testosterona en plasma se mantiene a un nivel terapéuticamente eficaz durante un período de tiempo Z2 (por ejemplo, un período de tiempo prolongado durante el tratamiento).Breve descripción de los dibujos

Estos y otros objetos, características y ventajas de la descripción serán evidentes teniendo en cuenta la siguiente descripción detallada no limitativa contemplada junto con las figuras del dibujo, en las que:

La figura 1 es una vista lateral de un dispositivo de inyección según una realización de la presente descripción. La figura 2 es una vista en sección transversal del dispositivo de inyección de la figura 1 en un estado de seguridad tomada a lo largo de la línea A-A.

La figura 3 es una vista ampliada de una parte de la sección transversal representada en la figura 2.

Las figuras 4A y 4B son vistas en perspectiva de un elemento de seguridad usado en conexión con el dispositivo de inyección de la figura 1.

La figura 5 es una vista en sección transversal adicional del dispositivo de la figura 1 en el estado de seguridad. La figura 6A es una vista en sección transversal del dispositivo de inyección de la figura 1 en un estado preparado. La figura 6B es una vista en sección transversal del dispositivo de inyección de la figura 1 al inicio de un estado de inyección.

La figura 6C es una vista en sección transversal del dispositivo de inyección de la figura 1 al final de un estado de inyección.

La figura 6D es una vista en sección transversal del dispositivo de inyección de la figura 1 en un estado bloqueado. La figura 7 es una vista despiezada de un conjunto del protector de aguja, manguito y aro de bloqueo asociados con el dispositivo de inyección de la figura 1.

La figura 8 es una vista en perspectiva de un protector de aguja según una realización del inyector de la figura 1. La figura 9 es una vista en sección transversal del tapón representado en la figura 1.

La figura 10 es un gráfico que representa la presión dentro de la cámara de líquido de una realización de un dispositivo de inyección según la presente descripción, en función del tiempo.

La figura 11 es una vista en sección transversal de una boquilla de inyección a chorro sin aguja.

La figura 12 es un gráfico que ilustra una realización de la presente descripción en la que la testosterona en suero presenta un máximo después de la inyección y posteriormente disminuye a un nivel terapéuticamente eficaz.

La figura 13 es una tabla que ilustra las concentraciones medias de testosterona en suero de minicerdo.

La figura 14 es un gráfico que ilustra la concentración de testosterona en suero en minicerdos del grupo 1 de la figura 13.

La figura 15 es un gráfico que ilustra la concentración de testosterona en suero en minicerdos del grupo 2 de la figura 13.

La figura 16 es un gráfico que ilustra la concentración de testosterona en suero de una inyección con autoinyector de 0,5 ml de 200 mg/ml de enantato de testosterona en aceite de sésamo.

La figura 17 es un gráfico que ilustra la concentración de testosterona en suero de una inyección de aguja y jeringa de 0,5 ml de 200 mg/ml de enantato de testosterona en aceite de sésamo.

La figura 18 es un gráfico que ilustra la concentración de testosterona en suero de una inyección con autoinyector de 0,5 ml de 100 mg/ml de enantato de testosterona en aceite de sésamo; y

la figura 19 es un gráfico que ilustra la concentración de testosterona en suero de una inyección de aguja y jeringa de 0,5 ml de 100 mg/ml de enantato de testosterona en aceite de sésamo.

En todos los dibujos, los mismos números y caracteres de referencia, a no ser que se indique lo contrario, se usan para indicar características, elementos, componentes o partes similares de las realizaciones ilustradas. Además, aunque la presente descripción se describirá ahora en detalle con referencia a las figuras, se hace así en relación con las realizaciones ilustrativas y no está limitada por las realizaciones particulares ilustradas en las figuras.

Descripción detallada de la invención

Con referencia a los dibujos adjuntos, a continuación se describen más detalladamente diversas realizaciones de la presente invención. Algunas, pero no todas, las realizaciones de la presente invención se muestran explícitamente. La invención se define mediante las reivindicaciones. En todo el texto, números similares se refieren a elementos similares. Las formas singulares “un/uno/una” y “el/la” incluyen el singular y el plural a no ser que el contexto indique claramente lo contrario.

A. Definiciones

“Retroflujo”, en el sentido en que se usa el término en el presente documento, se refiere a la pérdida de medicamento de un lugar de inyección durante y/o después de la inyección del mismo.

“Sustancialmente sin retroflujo”, en el sentido en que se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de retroflujo de una inyección, siendo la cantidad menor de aproximadamente 0,05 ml o menor de aproximadamente 6 % del volumen total o menor de aproximadamente 6 % del peso del medicamento. En una realización, “sustancialmente sin retroflujo” es una cantidad de retroflujo de, o por debajo de, una cantidad que no puede ser fácilmente detectada pasando un dedo por el lugar de inyección inmediatamente después de haber finalizado la inyección. En una realización, “sustancialmente sin retroflujo” es una cantidad de retroflujo tal que el efecto terapéutico de testosterona administrada por la inyección no es alterado materialmente. A modo de ejemplos no limitativos, la cantidad de retroflujo puede referirse a un volumen líquido de una composición fluida que tiene una concentración específica de testosterona, o la cantidad de retroflujo puede referirse en términos de cantidad de testosterona (por ejemplo, mg de testosterona) presente en el volumen de retroflujo total o a la cantidad de pacientes de una población que recibe una inyección y que experimenta retroflujo.

“Minimizar el retroflujo”, en el sentido en que se usa la expresión en el presente documento, es inhibir o evitar el retroflujo asociado con una inyección de medicamento, incluyendo, aunque sin limitación, reducir la cantidad de pacientes que experimentan retroflujo asociado con una inyección

Un “conservante”, en el sentido en que se usa el término en el presente documento, se refiere a compuestos conocidos en la técnica que se usan para conservar una composición farmacéutica, tal como un medicamento. En el sentido en que se usa en el presente documento, el conservante se utiliza intencionadamente para contribuir a la estabilidad antimicrobiana y por ello posee actividad antimicrobiana. Las sustancias que no suelen considerarse conservantes, o que no suelen utilizarse para conservar otras composiciones, no se incluyen en esta definición. “AUC” (siglas del inglés,area under the curve)es el área bajo la curva que representa la concentración de un compuesto, tal como testosterona, o un metabolito de la misma, en la sangre o plasma o suero de un paciente en función del tiempo después de la administración del compuesto al paciente. Por ejemplo, después de la administración de testosterona como se describe en el presente documento, el AUC de la testosterona puede determinarse midiendo su concentración o su metabolito en sangre usando métodos tales como cromatografía de líquidos-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS), a varios intervalos de tiempo, y calculando el área bajo la curva de la concentración en función del tiempo en sangre, plasma o suero. La curva de concentración en función del tiempo se denomina a veces perfil farmacocinético. En la técnica se conocen bien métodos adecuados para calcular el AUC a partir de una curva de concentración de fármaco en función del tiempo. Por lo tanto, un AUC para la testosterona puede determinarse midiendo la concentración de testosterona en la sangre de un paciente después de la administración de la testosterona al mismo.

“Biodisponibilidad” se refiere a la cantidad de un compuesto, tal como testosterona, que llega a la circulación sistémica de un paciente después de la administración del compuesto al paciente y puede determinarse evaluando, por ejemplo, la concentración del compuesto en sangre o plasma.

“Bioequivalente”, en el sentido en que se usa el término en el presente documento, se refiere a uno o varios intervalos de confianza de (a) la concentración máxima (“C<máx>”) de un medicamento (por ejemplo, testosterona) en plasma sanguíneo de un paciente después de la administración de una dosis del medicamento a un paciente con un inyector, (b) el tiempo que se tarda en alcanzar la concentración máxima (“T<máx>“) del medicamento en plasma sanguíneo de un paciente después de la administración de una dosis del medicamento al paciente con un inyector y (c) el área bajo la curva (“AUC”) de la concentración del medicamento en plasma sanguíneo de un paciente después de la administración de una dosis del medicamento al paciente, inyectándose el medicamento con un inyector, se encuentra entre aproximadamente un 80% y aproximadamente un 125% del intervalo de confianza medido del mismo medicamento suministrado por una vía alternativa.

“Paciente” y “sujeto” incluyen independientemente mamíferos, tal como, por ejemplo, un ser humano.

Por “aproximadamente” se entiende el intervalo de y - el 10 % del valor referenciado. Sin embargo, el uso de "aproximadamente" en referencia a un valor no excluye la posibilidad del valor referenciado por sí solo. Por ejemplo, "aproximadamente 400" se entiende que admite plenamente tanto "400" como "360 a 440".

B. Composiciones, métodos y realizaciones de la presente invención

La presente descripción abarca realizaciones de inyector y composiciones y métodos adecuados para su uso solos o junto con las realizaciones de inyector.

I. Inyectores

En las jeringas hipodérmicas habituales se utiliza la fuerza de empuje de uno o más dedos del usuario para administrar una inyección. En algunas realizaciones, los inyectores motorizados de la presente descripción están configurados para ayudar a un sujeto a administrar de forma repetible, precisa y rápida una formulación de testosterona a una profundidad preestablecida en cada inyección sin necesidad de utilizar dicha fuerza de empuje. En algunas realizaciones, el inyector motorizado incluye un autoinyector, un inyector de chorro sin aguja, o un inyector de chorro asistido por aguja (denominados en conjunto “inyectores”).

Las realizaciones de autoinyector conocidas de inyectores motorizados utilizan una fuente de energía que produce una presión de moderada a baja en la cámara de medicamento de modo que un medicamento contenido en la cámara de medicamento se dispara a una velocidad lenta, similar a la presión y velocidad de una jeringa accionada con el dedo. En cambio, las realizaciones de autoinyector de los inyectores motorizados de la presente descripción utilizan una fuente de energía que produce presión de moderada a alta en la cámara de medicamento de modo que un medicamento contenido en la cámara de medicamento se dispara a una velocidad rápida y se inyecta completamente a un sujeto en menos de aproximadamente 10 segundos. Otras realizaciones de los inyectores motorizados son los inyectores de chorro, que pueden ser inyectores de chorro sin aguja o asistidos por aguja. Las realizaciones de inyector de chorro pueden estar configuradas para tener una fuente de energía seleccionada para producir una presión alta en la cámara de medicamento para expulsar el medicamento con suficiente presión, fuerza y velocidad de modo que salga del inyector en forma de chorro de fluido. Como se describe con más detalle a continuación, mientras que un medicamento inyectado a un sujeto mediante un autoinyector o una jeringa hipodérmica se administra en embolada, normalmente cerca de la punta de la aguja de tal manera que puede producirse reflujo, el medicamento administrado desde un inyector de chorro se pulveriza rápidamente en el tejido, normalmente a distancia de la punta de la aguja, y no deposita normalmente el medicamento en una embolada local en la punta de la aguja de tal manera que el retroflujo se minimiza. Los inyectores de chorro sin aguja utilizan presión y velocidad de inyección suficientes de modo que el chorro de fluido atraviesa la capa externa de la piel, depositando el medicamento debajo de ella. Los inyectores de chorro asistidos por aguja pueden utilizar presiones más bajas que las de los inyectores de chorro sin aguja porque emplean una aguja para atravesar la parte externa de la piel, pero tienen presiones y velocidades que son suficientemente altas de modo que el medicamento sale de la punta de la aguja en forma de un chorro de fluido.

Algunas realizaciones de los inyectores descritos en el presente documento son inyectores de un solo uso o dosis, configurados para administrar en un solo disparo todo el volumen del agente o agentes contenidos dentro de una cámara del inyector o dentro de un cartucho contenido dentro del inyector. En otras realizaciones, los inyectores están configurados para inyectar solamente una parte del contenido del inyector o un cartucho dentro del inyector y pueden usar mecanismos de ajuste de dosis para poder seleccionar el volumen de inyección a administrar en un disparo, u otros mecanismos para proporcionar una dosis ajustable. En cada una de las realizaciones anteriores, el inyector puede estar precargado o configurado para recibir un cartucho que contenga la dosis de medicamento. Realizaciones alternativas están configuradas para poder cargarse, como se conoce en la técnica.

Los inyectores proporcionados por la presente descripción pueden utilizarse por pacientes para autoinyectarse formulaciones de testosterona. Varios aspectos de la presente descripción se refieren a la autoinyección de formulaciones de testosterona por parte de un sujeto sin recurrir a la ayuda de un profesional sanitario. En algunas realizaciones, los inyectores utilizan una aguja para inyectar formulaciones de testosterona a un tejido diana de un sujeto, tal como las realizaciones de autoinyector o inyector de chorro asistido por aguja, mientras que otras realizaciones son inyectores sin aguja y por ello no requieren una aguja para inyectar formulaciones de testosterona a un tejido diana de un sujeto. En algunas realizaciones, los inyectores pueden utilizar presión suficiente para administrar formulaciones de testosterona de forma completa y rápida. En algunas realizaciones, los inyectores pueden utilizar presión suficientemente alta para administrar una o varias formulaciones de testosterona de forma completa y rápida en un chorro de fluido.

En algunas realizaciones, los inyectores motorizados proporcionados por la presente descripción no requieren ninguna etapa de sensibilización o de preparación para que estén en condiciones de administrar una inyección, reduciendo o eliminando así la exposición de la formulación de testosterona al aire y/o la expulsión prematura de la formulación de testosterona por una aguja del inyector antes del disparo de la administración. Por lo tanto, se reduce o elimina el riesgo de contacto con la formulación de testosterona contenida en el inyector, por parte del sujeto o de una persona que no utilice los inyectores.

Un inyector adecuado para su uso con la presente invención incluye el inyector mostrado en la solicitud, en tramitación, número de serie 61/763.395 titulada “Needle Assisted Jet Injector Device Having Reduced Trigger Force” y número de serie 61/776.283 titulada “Needle Assisted Jet Injector Device Having Reduced Trigger Force”, cuyo contenido se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Con referencia a las figuras 1-5, se presenta una realización de un inyector según una realización de la presente descripción. La realización mostrada en estas figuras es un inyector de aguja y, dependiendo del resorte usado y del conducto de administración, incluyendo la aguja y la salida de inyección, puede configurarse como un autoinyector o un inyector de chorro asistido por aguja. El inyector ilustrado 12 tiene un elemento de alojamiento exterior 14 configurado para que el usuario pueda manipular el inyector 12 y que aloja sustancialmente la mayor parte de los componentes representados en la figura 2. En algunas realizaciones, el alojamiento exterior 14 está formado por dos partes de acoplamiento 14a, 14b que pueden configurarse para unirse entre sí por un encaje instantáneo o a presión o usando adhesivos, soldadura o similares. El alojamiento 14 incluye una cámara de medicamento 22 que está configurada para almacenar y dispensar uno o varios medicamentos líquidos, tales como, por ejemplo, una formulación de testosterona. En la realización representada en la figura 2, la cámara de medicamento 22 está formada en una jeringa precargada 18 que encaja dentro del alojamiento 14, pero pueden usarse otros tipos de cámaras de fluido, incluyendo tipos conocidos de cartuchos que pueden estar precargados, ser rellenables o similares, con el medicamento o medicamentos. Además, la cámara de medicamento 22 puede estar formada integralmente dentro del alojamiento 14.

En una realización, una parte del tapón de una jeringa precargada, u otra parte de la jeringa precargada diseñada para ayudar a contener el medicamento incluido en la jeringa precargada, se fabrica de un material químicamente resistente a uno o más constituyentes contenidos en la jeringa precargada. En una realización, un tapón adecuado ha minimizado o reducido el material lixiviable o extraíble y/o es resistente a uno o varios de ácidos, bases, hidrocarbonos, aceites, lípidos, hidratos de carbono u oxígeno. Como ejemplos no limitantes de tapones adecuados se incluyen caucho físicamente modificado, caucho químicamente modificado, teflón, y materiales recubiertos con teflón. En una realización, un tapón está compuesto de cualquier material que mejore la estabilidad del tapón y/o su función para contener una composición basada en aceite, y, en particular, en comparación con la función de un tapón de caucho estándar usado para contener la misma composición basada en aceite.

En la realización mostrada, un elemento de seguridad 80 se sitúa en el extremo proximal del alojamiento exterior 14 y está fijado de manera extraíble al mismo por una pluralidad de lengüetas que se extienden a través de aberturas de adaptación formadas en el alojamiento exterior 14 para formar un encaje a presión entre el elemento de seguridad 80 y el alojamiento exterior 14. El elemento de seguridad 80 está configurado para evitar o reducir la probabilidad de disparo no intencionado del dispositivo de inyección durante, por ejemplo, el transporte o la manipulación del inyector 12. El usuario del inyector 12 puede quitar el elemento de seguridad 80 para permitir el uso sin restricciones del inyector 12. Se pueden construir realizaciones alternativas de los inyectores sin elemento de seguridad 80.

En otra realización, un manguito 16 está alojado dentro del alojamiento 14, y montado en él, y actúa como un elemento de soporte de jeringa. En algunas realizaciones, el manguito 16 está configurado para sujetar y colocar una jeringa precargada 18, una jeringa Carpule u otro recipiente del tipo conocido en la técnica, tal como, por ejemplo, una jeringa precargada BD HypakTM (Becton, Dickinson and Company). Un ejemplo de una jeringa precargada adecuada para su uso en las realizaciones ilustradas, es una que está disponible en varios tamaños y volúmenes, tal como la jeringa Becton Dickinson HypakTM. En algunas realizaciones, el vidrio del cuerpo de jeringa puede estar adherido a la aguja. El uso de una jeringa precargada facilita la manipulación del medicamento cuando se ensambla el inyector, y existe un amplio conocimiento de cómo se conservan y comportan los medicamentos en una jeringa precargada. En algunas realizaciones, el manguito 16 está sustancialmente fijado al alojamiento 12, tal como por encaje, adhesivo, soldadura u otro montaje conocido. La jeringa precargada 18 puede tener una parte de recipiente 20 que define en su interior una cámara de medicamento 22, que está precargada con un medicamento inyectable tal como, por ejemplo, una formulación de testosterona. En otras realizaciones, el recipiente de medicamento y la cámara los proporcionan otras estructuras, tal como una cámara que puede estar integrada al alojamiento o sujetarse en él, un conector de aguja 32, u otra parte de salida de inyección del inyector, por ejemplo. En el extremo distal de la jeringa precargada 18 hay una aguja de asistencia de inyección 24. En algunas realizaciones, la longitud de la aguja 24 es menor de 5 mm. En una realización, la longitud de la aguja 24 es mayor de 5 mm. En una realización, la longitud de la aguja 24 es menor de 10 mm. En una realización, la longitud de la aguja 24 es mayor de 10 mm. En una realización, la longitud de la aguja 24 es menor de 20 mm. En una realización, la longitud de la aguja 24 mayor de 20 mm. En otras realizaciones, la longitud de la aguja 24 es de aproximadamente 1 mm, de aproximadamente 2 mm, de aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 4, de aproximadamente 5 mm, de aproximadamente 6 mm, de aproximadamente 7 mm, de aproximadamente 8 mm, de aproximadamente 9 mm, de aproximadamente 10 mm o cualquier intervalo determinable a partir de las longitudes anteriores (por ejemplo, de aproximadamente 4 mm a aproximadamente 6 m, o de aproximadamente 8 mm a aproximadamente 10 mm). La aguja 24 tiene una punta de inyección 26 configurada como se conoce en la técnica para introducirse en el tejido de un paciente que, en algunas realizaciones, es la piel. Un orificio de aguja se extiende a través de la aguja 24, como se conoce en la técnica. El orificio está en comunicación fluida con el medicamento de la cámara de medicamento 22 y está abierto en la punta de la aguja 26 para inyectar el medicamento.

En un extremo proximal de la cámara de medicamento 22, enfrente de la aguja 24, hay un émbolo 28 que sella el medicamento en la cámara de medicamento 22. En algunas realizaciones, una pared de jeringa incluye una parte tubular que, en algunas realizaciones, está cerrada en un extremo distal y abierta en un extremo proximal, definiendo la cámara de medicamento 22. El émbolo 28 se recibe de manera deslizable en la parte tubular. La jeringa precargada 18 está configurada de tal manera que, cuando el émbolo 28 sea desplazado en una dirección distal, el volumen de la cámara de medicamento 22 disminuya, expulsando el medicamento de la cámara 22 a través del orificio de aguja 24. En el extremo distal de la cámara de medicamento 22 hay una parte de conector de aguja 32 en la que está montada la aguja. Una pestaña de jeringa 35 se extiende radialmente desde el extremo proximal de la pared de jeringa. En realizaciones de inyector que utilizan cartuchos, jeringas Carpule u otros recipientes que definen una cámara para contener el medicamento, la aguja puede estar está en comunicación fluida con la cámara de manera diferente, por ejemplo, por conexión directa al cartucho, jeringa Carpule u otro recipiente, o por conexión a otra parte del inyector, tal como su alojamiento, por un conector de aguja distinto.

En la realización ilustrada en la figura 2, la jeringa precargada 18 tiene un cuerpo de jeringa 36 donde la pestaña 35, la pared de jeringa y la parte de conector 32 son de construcción unitaria. En algunas realizaciones, el material que comprende el cuerpo de jeringa 36 es de vidrio, pero en otras realizaciones pueden usarse otros materiales tales como, por ejemplo, plástico o metal. Para colocar radialmente el extremo distal de la jeringa precargada 18, en algunas realizaciones el manguito 16 tiene una parte de orificio estrechada 51 que puede estar configurada para contactar con el exterior de la pared de jeringa. La parte de orificio estrechada 51 se puede hacer de un material elástico, tal como un elastómero, o se puede hacer de forma unitaria con el resto del manguito 16, por ejemplo, con una serie de dedos resilientes-flexibles alineados radialmente. Adicionalmente, la parte proximal de la jeringa 18 puede mantenerse en posición con un dispositivo amortiguador 33, que, en algunas realizaciones, se coloca en el lado proximal del cuerpo de jeringa 36 axialmente, y absorbe los choques del impacto de un disparo repentino del pistón 60, por ejemplo, en realizaciones de inyector de chorro, que producen presiones elevadas en la cámara de medicamento 22 o en el recipiente 20.

Un mecanismo de disparo también puede estar alojado dentro del alojamiento 14. En algunas realizaciones, el mecanismo de disparo incluye un alojamiento interior 54 que puede ir montado en el alojamiento exterior 14, por ejemplo, por presión, un adhesivo, soldadura u otro montaje conocido. Salientes de gatillo 56 se extienden hacia dentro desde el extremo proximal del alojamiento interior 54 y son empujados elásticamente hacia fuera. Los salientes de gatillo 56 son recibidos en un rebaje 58 del pistón 60 en asociación de bloqueo con él para evitar el movimiento distal del pistón 60 antes de disparar el dispositivo. El pistón 60 es movido hacia el extremo distal del inyector 10 por una fuente de energía, que, en algunas realizaciones, es un resorte de compresión 52, aunque en otras realizaciones se pueden utilizar otras fuentes de energía adecuadas tales como resortes de elastómero o de gas comprimido, o un generador de gas. Un ejemplo de un resorte de compresión 52 adecuado para su uso con inyectores de la presente descripción es un resorte helicoidal. En realizaciones alternativas también pueden usarse otros mecanismos de disparo adecuados conocidos en la técnica.

En una realización, la invención incluye un conjunto de pistón excéntrico, como se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos número 13.184.229, que se incorpora por referencia en su totalidad en el presente documento.

Puede proporcionarse un alojamiento de retén 64 fuera del alojamiento interior 54 para retener los salientes de gatillo 56 en la asociación de bloqueo en el rebaje 58 para mantener el pistón 60 en la posición proximal hasta que el gatillo sea accionado. El retén 64 puede deslizar dentro del alojamiento exterior 14 con respecto al alojamiento interior 54, en algunas realizaciones en una dirección axial, y, en algunas realizaciones, el retén 64 rodea el alojamiento interior 54. En algunas realizaciones, el retén 64 puede moverse libremente con relación al alojamiento exterior 14 y solamente está fijado en posición, después de la extracción del elemento de seguridad 80, por la presión ejercida sobre él por los salientes de gatillo 56. En varios aspectos, no hay nada que empuje el alojamiento de retén 54 alejándolo del extremo proximal del alojamiento exterior 14, incluyendo resortes o análogos. Las realizaciones alternativas pueden utilizar un recipiente de medicamento que es desplazado hacia delante cuando el dispositivo es activado para perforar la piel con la aguja, y algunas realizaciones utilizan mecanismos de disparo que son activados por un botón en otra parte del inyector, tal como en el extremo proximal o en un lado del alojamiento, como es conocido en la técnica.

El alojamiento 14 puede tener un protector de aguja 66 móvil con respecto al alojamiento exterior 14. En la realización del protector de aguja 66 representado en la figura 2, el protector de aguja 66 está en una posición de protección, en la que la aguja 24 está colocada dentro del protector 66. Una arista 65 (figura 8) contacta una superficie interior del alojamiento exterior 14 con el fin de mantener el protector de aguja 66 dentro del alojamiento 14 cuando el protector de aguja 66 se extiende plenamente a la posición de protección. El protector de aguja 66 puede ser retráctil, en algunas realizaciones, al alojamiento exterior 14, en una dirección proximal a una posición de inyección, en la que la punta de la aguja 26 y una parte de extremo de la aguja 24 están expuestas, como se representa en las figuras 6B y 6C, para su inserción en un paciente. En algunas realizaciones, el movimiento proximal del protector 66 se evita en la posición de inyección.

El protector de aguja 66 puede estar asociado con el retén 64 de tal manera que, cuando el protector 66 se desplaza proximalmente, desliza el retén 64 en una dirección proximal para liberar los salientes de gatillo 56 del rebaje 58. En algunas realizaciones, el retén 64 tiene una parte de retención 68 que contacta el alojamiento interior 54 en asociación para empujar y mantener los salientes de gatillo 58 colocados en la asociación de bloqueo con el pistón 60 antes de disparar el inyector 12. En algunas realizaciones, cuando el retén 64 se desliza proximalmente por la retirada del protector 66 a la posición de inyección, la parte de retención 68 se desliza más allá de la parte del alojamiento interior 54 que contacta, y los salientes de gatillo 56 se flexionan alejándose del rebaje 58 del pistón 60, dejando que los salientes de gatillo 56 se desplacen radialmente hacia fuera del rebaje 58 y, por lo tanto, de la asociación de bloqueo. Cuando esto sucede, el resorte 52 empuja el pistón 60 contra el émbolo 28 para moverse distalmente en el inyector 12.

En algunas realizaciones, puede fijarse un capuchón 110 en el extremo distal del inyector 12 con el fin de cubrir el protector de aguja 66 y evitar su desplazamiento accidental durante el transporte o manipulación antes de la inyección. El capuchón 110 puede fijarse al extremo distal del alojamiento exterior 14 por encaje a presión, ajuste roscado o formas similares. En algunas realizaciones, el capuchón 110 puede incluir un par de salientes 112 que se extienden hacia dentro (figura 9), los cuales forman una arista que mira distalmente 114. En tales realizaciones, el protector de aguja 66 se puede formar con un par de pestañas que se extienden radialmente 67 (figura 8) que están configuradas para contactar las aristas distales 114 del saliente 112 para fijar el capuchón 110 al inyector 12. En algunas realizaciones, el borde superior 116 (figura 9) del capuchón 110 puede contactar el extremo distal del alojamiento exterior 14 de tal manera que las aristas distales 114 del saliente 112 se mantengan contra las pestañas 67. Esta disposición del capuchón 110 evita la compresión del protector de aguja 66 próximamente al alojamiento, puesto que el capuchón 110 está yuxtapuesto entre el protector 66 y el alojamiento, fijando el protector de aguja 66 en la posición de protección para ayudar a evitar el disparo accidental del mecanismo de inyección.

En algunas realizaciones, el capuchón 110 puede extraerse del inyector 12 girando el capuchón 110 con relación al alojamiento 14 de tal manera que los salientes 112 salgan de alineación con las pestañas 67, lo que permite mover el capuchón 110 distalmente alejándolo del protector de aguja 66. Para evitar la extracción accidental del capuchón 110 del inyector 12 debido a un giro accidental del capuchón 110, en algunas realizaciones el capuchón 110 se acopla al alojamiento 14 y/o al protector de aguja 66 precisando una fuerza inicialmente elevada, por ejemplo, requiriendo que el capuchón 110 salte alejándose de su posición cerrada antes de completar la rotación para extraer el capuchón 110. Por ejemplo, el borde superior 116 del capuchón 110 puede estar inclinado, como se representa en la figura 9. La inclinación puede incluir una curva, como se representa, pero generalmente el borde 116 puede tener un borde 118 que es más alto que el otro borde 120. En algunas realizaciones, el extremo distal del alojamiento exterior 14 puede tener un perfil que corresponde al del borde superior 118 del capuchón 110. Esta disposición requiere la desviación del capuchón 110 para permitir su giro e incrementa la fuerza necesaria para hacer que el capuchón 110 gire con relación al protector de aguja 66. En una realización alternativa, el capuchón 110 puede tener una asociación enroscada o excéntrica con las pestañas 67, o puede tener otra disposición con ellas de modo que el capuchón 110 se extraiga por rotación.

El capuchón 110 puede unirse al inyector 12 durante su montaje. Esto se puede hacer alineando adecuadamente el capuchón 110 y girándolo con relación al protector de aguja 66 mientras se aplica una fuerza dirigida proximalmente a él de tal manera que los salientes 112 se desplacen detrás de las pestañas 67. Alternativamente, las pestañas 67 pueden estar estructuradas de modo que puedan desviarse hacia dentro colocándolas en una lengüeta correspondiente 69 formada en el protector de aguja 66. En tal realización, el capuchón 110 puede ponerse sobre el protector de aguja 66 antes del montaje del resorte 72, puesto que dicho resorte puede interferir con la desviación hacia dentro de las pestañas 67. Alternativamente, el capuchón 110 puede ser elásticamente deformable para que el capuchón 110 pueda ser empujado sobre el protector de aguja 66 de tal manera que los salientes 112 pasen por encima de las pestañas 67.

En algunas realizaciones, el protector de aguja 66 puede ser empujado elásticamente distalmente hacia la posición de protección por el resorte de compresión helicoidal 72. Además, el protector de aguja 66 puede tener una abertura axial 74 para que la aguja 24 pueda pasar a través de ella, y que puede estar dimensionada según el tipo de inyector deseado. En algunas realizaciones, la construcción del inyector 12 permite al usuario empujar el extremo distal del inyector 12 contra la piel del paciente, empujando la aguja 24 a la piel en una posición de introducción, sustancialmente a la misma velocidad que el inyector 12 es empujado a la piel. Una vez que la aguja 24 está completamente insertada en un punto de introducción a una profundidad de penetración deseada, el mecanismo de disparo se dispara haciendo que el inyector 12 inyecte el medicamento a un lugar de inyección.

En algunas realizaciones, tal como en el caso de inyección subcutánea usando un inyector de chorro asistido por aguja, el protector de aguja 66 puede estar configurado para permitir la introducción de la aguja 24 a una profundidad de penetración en la piel que es de hasta aproximadamente 5 mm por debajo de la superficie de la piel. En algunas realizaciones, la profundidad de penetración es de aproximadamente 0,5 mm, aproximadamente 1,0 mm, aproximadamente 1,5 mm, aproximadamente 2,0 mm, aproximadamente 2,5 mm, aproximadamente 3,0 mm, aproximadamente 3,5 mm, aproximadamente 4,0 mm, aproximadamente 4,5 mm, aproximadamente 5,0 mm, aproximadamente 5,5 mm, aproximadamente 6 mm, aproximadamente 6,5 mm o cualquier intervalo determinable a partir de las profundidades precedentes (por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 2,0 mm o de aproximadamente 3,5 mm a aproximadamente 5,5 mm). En otra realización, la distancia que la punta de la aguja 26 se extiende más allá del protector de aguja 66 o la superficie distal del protector de aguja 66 que contacta la piel es de hasta aproximadamente 5 mm. En algunas realizaciones, la distancia que la punta de la aguja 26 se extiende más allá del protector de aguja 66 o la superficie distal del protector de aguja 66 que contacta la piel es de aproximadamente 0,5 mm, aproximadamente 1,0 mm, aproximadamente 1,5 mm, aproximadamente 2,0 mm, aproximadamente 2,5 mm, aproximadamente 3,0 mm, aproximadamente 3,5 mm, aproximadamente 4,0 mm, aproximadamente 4,5 mm, aproximadamente 5,0 mm, aproximadamente 5,5 mm, aproximadamente 6 mm o cualquier intervalo determinable a partir de las profundidades precedentes (por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 2,0 mm o de aproximadamente 3,5 mm a aproximadamente 5,5 mm).

En otra realización, tal como en el caso de inyección intramuscular usando un inyector de chorro asistido por aguja, el inyector 12 puede estar configurado para poder introducir la aguja 24 en el paciente a una profundidad de penetración en la piel, o alternativamente más allá de la superficie distal del protector de aguja 66, una distancia de hasta aproximadamente 20 mm. En algunas realizaciones, el inyector 12 puede estar configurado para poder introducir la aguja 24 en el paciente a una profundidad de penetración en la piel, o alternativamente más allá de la superficie distal del protector de aguja 66, una distancia de aproximadamente 0,5 mm, aproximadamente 1,0 mm, aproximadamente 1,5 mm, aproximadamente 2,0 mm, aproximadamente 2,5 mm, aproximadamente 3,0 mm, aproximadamente 3,5 mm, aproximadamente 4,0 mm, aproximadamente 4,5 mm, aproximadamente 5,0 mm, aproximadamente 5,5 mm, aproximadamente 6 mm, aproximadamente 6,5 mm, aproximadamente 7,0 mm, aproximadamente 7,5 mm, aproximadamente 8,0 mm, aproximadamente 8,5 mm, aproximadamente 9,0 mm, aproximadamente 9,5 mm, aproximadamente 10,0 mm, aproximadamente 10,5 mm, aproximadamente 11,0 mm, aproximadamente 11,5 mm, aproximadamente 12,0 mm, aproximadamente 12,5 mm, aproximadamente 13,0 mm, aproximadamente 13,5 mm, aproximadamente 14,0 mm, aproximadamente 14,5 mm, aproximadamente 15,0 mm, aproximadamente 15,5 mm, aproximadamente 16,0 mm, aproximadamente 16,5 mm, aproximadamente 17,0 mm, aproximadamente 17,5 mm, aproximadamente 18,0 mm, aproximadamente 18,5 mm, aproximadamente 19,0 mm, aproximadamente 19,5 mm, aproximadamente 20,0 mm, o cualquier intervalo determinable a partir de las profundidades precedentes (por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 20,0 mm o de aproximadamente 3,5 mm a aproximadamente 15,5 mm). Pueden seleccionarse otras longitudes de exposición de la aguja 24 para inyección a chorro a diferentes profundidades debajo de la piel, con una longitud de penetración general de entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 20 mm. En estas realizaciones, el protector de aguja 66 puede estar configurado para retirarse de una posición de protección, en algunas realizaciones cubriendo toda la aguja, a una posición de inyección, en la que está expuesta la longitud deseada de la punta 26 de la aguja 24.

En una realización, el dispositivo de inyección puede incluir un collarín que rodea la aguja y define una cavidad de collarín, teniendo el collarín una superficie de contacto con la piel periférica y directa que lo rodea, que es discontinua y está radialmente separada de la aguja y del lugar de inyección por una zona que es suficientemente grande para que la piel del paciente pueda moverse a la cavidad de collarín para colocar adecuadamente la aguja para que penetre en el paciente para la administración intradérmica de la sustancia al lugar de inyección permitiendo la difusión de la sustancia inyectada debajo de la piel, inhibiendo o impidiendo al mismo tiempo que la contrapresión dentro de la piel expulse la sustancia a través del lugar de inyección. Un ejemplo de tal realización puede encontrarse en la Patente de Estados Unidos n.° 8.162.886, que se incorpora por referencia en su totalidad en el presente documento.

El elemento de seguridad 80 puede fijarse extraíblemente al extremo distal del alojamiento exterior 14 y puede incluir una parte de cuerpo 84 y un par de patas 82 elásticamente flexibles que se extienden desde él (figuras 4A y 4B). Las patas 82 están configuradas de modo que se extiendan a orificios o ranuras 15 correspondientes formados en la superficie proximal del alojamiento exterior 14 y pueden estar conformadas para proporcionar un ajuste a presión dentro de las ranuras 15 para retener el elemento de seguridad 80 en el alojamiento 14. Las patas 82 pueden ser empujadas hacia fuera y también pueden incluir lengüetas 86 dispuestas en sus superficies exteriores para enganchar el interior del alojamiento exterior 14 en la posición de ranuras 15 para mayor retención del elemento de seguridad 80 sobre el alojamiento exterior 14. En algunas realizaciones, las patas 82 están conformadas para que el usuario pueda sacar el elemento de seguridad 80 del alojamiento exterior 14, cuando desee efectuar una inyección. Sin embargo, en algunas realizaciones, las patas 82 impiden que el elemento de seguridad 80 sea desalojado accidental o involuntariamente de su unión al alojamiento exterior 14.

Las patas 82 contactan (figura 3) la superficie más proximal de la parte de retención 64 cuando están adecuadamente montadas en el alojamiento exterior 14 para impedir o evitar el empujón u otro movimiento de la parte de retención 64 en la dirección proximal, que haría que el mecanismo de inyección se disparase. En algunas realizaciones, las patas 82 están configuradas en relación al alojamiento 14 y el mecanismo de disparo del inyector 12 de tal manera que la fuerza necesaria para que la parte de retención 64 expulse las patas 82 de las ranuras 15 sea suficiente para evitar que la parte de retención 64 sea sacada de la posición debido a la vibración durante el transporte o por un choque brusco durante el transporte o manipulación producido por la caída del inyector 12. Para evitar el disparo accidental del inyector 12, pueden usarse elementos de seguridad alternativos.

En una realización en la que el inyector 12 está configurado como un inyector de chorro asistido por aguja, el resorte 72 y la jeringa precargada 18 pueden estar configurados para inyectar a chorro un medicamento tal como una formulación de testosterona. Así, el resorte 72 aplica en el émbolo 28 una fuerza que puede ser suficiente para elevar la presión dentro de la cámara de medicamento 22 a un nivel suficientemente alto para expulsar el medicamento de la aguja 24 como un chorro de fluido. En varias realizaciones, la inyección a chorro es una inyección de medicamento desde la punta de la aguja 26 del inyector 12 con suficiente velocidad y fuerza para llevar el medicamento a posiciones alejadas de la punta de la aguja 26.

Varias realizaciones del inyector de chorro, tanto asistido por aguja como sin aguja, tienen una fuente de energía seleccionada para producir una presión alta en la cámara de medicamento 22 para expulsar de ella el medicamento con fuerza y velocidad suficientes para que salga del inyector 12 como un chorro de fluido. Se considera que los inyectores de chorro administran medicamentos rápidamente en una zona superficial más grande debajo de la piel del sujeto, “pulverizando” esencialmente los medicamentos a un sujeto de forma subcutánea, exponiendo por ello rápidamente una zona superficial más grande del tejido diana del sujeto a los medicamentos. Cuando es administrado por un autoinyector, un medicamento sale normalmente del autoinyector y se deposita localmente, dado que no es disparado a distancia de una salida de inyección, y por ello es administrado en un bolo normalmente cerca de la punta de la aguja del autoinyector. Esto es debido a que un autoinyector requiere tiempo de inyección adicional para administrar una inyección a un medio resistivo, tal como tejido, en contraposición a administración al aire. En cambio, las realizaciones de un inyector motorizado descrito en el presente documento, y en las realizaciones particulares de un inyector de chorro descrito, no exhiben aproximadamente ninguna diferencia en el tiempo de inyección al inyectar a un medio resistivo en comparación con al aire. Dado que el medicamento administrado por un inyector de chorro es pulverizado esencialmente rápidamente al tejido del sujeto, por lo general a distancia de la punta de la aguja, el medicamento no sale del inyector de chorro como una sola gota o bolo y por ello no es administrado normalmente a un sujeto como un bolo local en una punta de la aguja. Por lo tanto, usando los inyectores de chorro descritos en el presente documento, un medicamento puede dispersarse de manera más eficaz al tejido del sujeto. Adicionalmente, dado que los inyectores de chorro administran medicamentos mediante presión y velocidad altas, los medicamentos administrados tienen una tendencia mucho menor al retroflujo del lugar de inyección alrededor de la aguja o recorrido de inyección. Por lo tanto, el retroflujo desde la profundidad a la que el medicamento es administrado hacia el lugar de inyección, y/o a la superficie de la piel del sujeto, se puede reducir de forma significativa mediante la utilización de un inyector de chorro. Por lo tanto, cuando se utilizan para administrar uno o varios medicamentos según la presente descripción, tal como, por ejemplo, una formulación de testosterona, los inyectores de chorro reducen de forma significativa el riesgo de exposición a los medicamentos fuera del lugar de inyección, reduciendo por ello el riesgo de exposición de los no usuarios y del sujeto propiamente dicho a los medicamentos, además de administrar fiablemente toda la dosis a la profundidad deseada. La prevención o la reducción del retroflujo son beneficiosas para mejorar la flexibilidad asegurando que el medicamento permanezca en el lugar de inyección a la profundidad deseada. La prevención o la reducción del retroflujo también pueden ser beneficiosas para limitar los medicamentos a una sola zona, impidiendo por ello la exposición accidental del sujeto y/o de otras personas que se encuentren cerca del retroflujo a la superficie de la piel. Tal exposición puede incluir, por ejemplo, el contacto directo con el medicamento en la piel del sujeto o debido al medicamento atomizado que puede llegar al sujeto o personas próximas a través del aire, o a través de otro medio. Adicionalmente, en muchos casos, los pacientes que utilizan la inyección lenta de una jeringa hipodérmica de accionamiento manual o autoinyector corren el riesgo de sacar prematuramente el inyector de accionamiento manual del lugar de inyección, antes de que finalice el disparo, dando lugar a exposición del medicamento fuera del tejido del paciente. En algunas realizaciones, no hay sustancialmente retroflujo o no hay ningún retroflujo. En otras realizaciones, no hay retroflujo en aproximadamente el 95% de las inyecciones. En algunas realizaciones, la cantidad de retroflujo es menor de aproximadamente 15 % del volumen de medicamento total inyectado, y en otras realizaciones, cuando se utiliza, la cantidad de retroflujo no es mayor de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 15% del volumen de medicamento total inyectado, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 12,5 % del volumen de medicamento total inyectado, de aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 10% del volumen de medicamento total inyectado, de aproximadamente 0,3 % a aproximadamente 7,5 % del volumen de medicamento total inyectado, de aproximadamente 0,4 % a aproximadamente 5% del volumen de medicamento total inyectado, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 3% del volumen de medicamento total inyectado, de aproximadamente 0,6 % a aproximadamente 2% del volumen de medicamento total inyectado, o de aproximadamente 0,7% a aproximadamente 1 % del volumen de medicamento total inyectado. En algunas realizaciones, la cantidad de retroflujo es menor de aproximadamente 15 % del peso total del medicamento inyectado. En otras realizaciones, la cantidad de retroflujo no es mayor de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15% del peso total del medicamento inyectado, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 12,5% del peso total del medicamento inyectado, de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% del peso total del medicamento inyectado, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 7,5 % del peso total del medicamento inyectado, o de aproximadamente 3 % a aproximadamente 5 % del peso total del medicamento inyectado.

En algunas realizaciones, el inyector 12 está configurado, y la inyección se lleva a cabo, para administrar un medicamento de una manera que se impida o reduzca de forma significativa el retroflujo y el riesgo y la incidencia de la exposición excesiva del medicamento al aire o a la superficie exterior de la piel del paciente.

En algunas realizaciones de inyectores de chorro asistidos por aguja, puede utilizarse agujas cortas para inyectar medicamentos a partes diferentes de la piel, en algunas realizaciones por vía subcutánea, sin retroflujo. Utilizando una aguja 24 que se extienda aproximadamente 2,5 mm más allá de la superficie distal del protector de aguja 66, una aguja de calibre 2724, y una presión en la cámara de medicamento 22 con un máximo de aproximadamente 300 psi y que termina en torno a 100 psi, dando lugar a un caudal de aproximadamente 0,5 ml/s, 1 ml de medicamento puede ser inyectado satisfactoriamente sin retroflujo significativo en aproximadamente 100% de las inyecciones comprobadas, como se expone, por ejemplo, en la Tabla 3 donde solamente se observó una humedad ligera o medible, pero todavía ligera, en un lugar de inyección. Así, los inyectores de chorro asistidos por aguja de la presente descripción permiten la inyección a chorro de uno o varios medicamentos usando fiablemente una aguja muy corta, independientemente del grosor de la piel, la edad, el peso u otros factores, del paciente.

En algunas realizaciones, la selección del tipo de resorte como una fuente de energía, el ajuste de la fuerza producida por el resorte, y/o la manera en que el resorte está empaquetado dentro del inyector montado, pueden dar lugar a una reducción significativa de la cantidad de tiempo necesario para administrar una inyección completa a un sujeto, una reducción significativa de la fuerza del resorte necesaria para administrar la inyección, y una duración más larga. Por ejemplo, el resorte presente en muchos autoinyectores conocidos está configurado de modo que una inyección típica, en el intervalo de volumen de aproximadamente 0,8-1,5 ml, sea administrada completamente a un sujeto en 10-15 segundos. Las realizaciones de los inyectores de la presente descripción pueden tener su resorte configurado para administrar una inyección completa de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,0 ml de volumen en aproximadamente 1 a aproximadamente 5 segundos, en algunas realizaciones en aproximadamente 2 a aproximadamente 4 segundos, y en algunas realizaciones en aproximadamente 3 segundos. Se considera que esta disminución del tiempo aumentará la aceptación por parte del paciente cuando se utilicen realizaciones de los autoinyectores de la presente descripción, puesto que se precisa menos tiempo para administrar una inyección completa y, por ello, el paciente sentirá menos dolor.

Adicionalmente, en algunas realizaciones, el material del resorte puede seleccionarse para permitir solamente una disminución de la fuerza del resorte sobre la longitud de carrera de la inyección, como se representa. Muchos autoinyectores conocidos muestran una disminución de la fuerza del resorte en el transcurso de una sola inyección de menos de aproximadamente 20 %. En cambio, las realizaciones de los inyectores de la presente descripción pueden estar configuradas de modo que la fuerza de su muelle disminuya al menos aproximadamente 25 % en el transcurso de una sola inyección, en algunas realizaciones de aproximadamente 25 % a aproximadamente 50 % en el transcurso de una sola inyección, en algunas realizaciones de aproximadamente 30 % a aproximadamente 50 % en el transcurso de una sola inyección, y en algunas realizaciones aproximadamente 50 % en el transcurso de una sola inyección

El material del resorte también puede seleccionarse, y/o el resorte se puede colocar en el inyector, de manera que el resorte no esté en un estado excesivamente comprimido durante el empaquetado y el transporte del resorte a un usuario o paciente final. Esto es ventajoso porque los resortes excesivamente comprimidos durante períodos de tiempo prolongados se sobretensan y presentan una pérdida de fuerza con el tiempo, por ejemplo, muchos autoinyectores conocidos van empaquetados de tal manera que pasen la mayor parte de su duración con sus muelles comprimidos. Cuando están empaquetados de esta manera, tales autoinyectores conocidos experimentan una disminución de la fuerza del muelle con el tiempo puesto que el autoinyector asienta en almacén a la espera de ser usado. En cambio, las realizaciones de los inyectores de la presente descripción pueden tener resortes hechos de un material suficientemente elástico de manera que pierdan menos fuerza con el tiempo cuando estén comprimidos, y/o pueden tener un resorte configurado en un inyector completamente montado de tal manera que no esté en un estado completamente comprimido hasta el tiempo de inyección. De esta manera, las realizaciones de los inyectores de la presente descripción pierden de aproximadamente 0 % a aproximadamente 15 % de la fuerza de su resorte durante un período habitual en almacén. En algunas realizaciones, los inyectores de la presente descripción pierden de aproximadamente 10 % a aproximadamente 12 % de la fuerza de su resorte en un período de permanencia en almacén de tres años.

En algunas realizaciones de inyectores monodisparo, el inyector 12 incluye un mecanismo inhabilitante, tal como un elemento de bloqueo, que puede proporcionarse como un anillo de bloqueo 70 asociado con el mecanismo de inyección. Como se representa en las figuras 6A-6D, el anillo de bloqueo 70 se puede disponer entre el manguito 16 y el protector de aguja 66, y puede interactuar con el manguito 16 y el protector de aguja 66 de tal manera que el anillo de bloqueo 70 solamente permita que el protector de aguja 66 se mueva con relación al alojamiento exterior 14 a través de un solo ciclo de inyección. Esto incluye el movimiento desde la posición de protección (figura 6A) a la posición de inyección (figuras 6B, 6C) y luego vuelta a la posición de protección (figura 6D) bajo la fuerza del resorte de compresión 72. Cuando el protector de aguja 16 vuelve a la posición de protección al final del ciclo de inyección, el anillo de bloqueo se coloca con relación al manguito 16 y al protector de aguja 66 de tal manera que el movimiento adicional entre ellos quede restringido, impidiendo así que el inyector efectúe inyecciones adicionales y reteniendo la aguja 24 de forma segura dentro del alojamiento 14 del inyector 12.

Como se representa en las figuras 6A-6D, el movimiento del protector de aguja 66 a través de un ciclo de bloqueo hace que el anillo de bloqueo 70 se mueva con relación al manguito 16 desde una posición de inyección a una posición de bloqueo. En la posición de inyección, el anillo de bloqueo 70 está dispuesto de modo que los brazos superiores 71 del anillo de bloqueo 70 enganchan una parte del dispositivo que está asociada con la cámara de medicamento 22, tal como, por ejemplo, las ranuras proximales 92 formadas en la superficie exterior del manguito 16. El enganche de los brazos superiores 71 dentro de las ranuras proximales 92 mantiene de forma extraíble el anillo de bloqueo 70 en la posición de inyección. Como se representa en la figura 7, el anillo de bloqueo 70 puede ser de forma generalmente anular con el fin de rodear la cámara de medicamento 22, directa o indirectamente, por ejemplo, rodeando el manguito 16. El anillo de bloqueo 70 incluye además un par de brazos inferiores 73, teniendo cada uno una lengüeta 74 formada en su extremo. Cuando el anillo de bloqueo 70 está en la posición de inyección, las lengüetas 74 son recibidas en la ranura 95 formada en el protector de aguja 66 de tal manera que el protector de aguja 66 puede deslizar una distancia predeterminada sobre el anillo de bloqueo 70. Cuando el protector de aguja 66 es movido a la posición de inyección con respecto al alojamiento exterior 14, el protector de aguja 66 desliza sobre el anillo de bloqueo 70 de tal manera que las lengüetas 74 llegan al final de la ranura 95 y son rebajadas hacia dentro, permitiendo que el protector de aguja 66 siga desplazándose a la posición de inyección. Cuando llega a la posición de inyección, las lengüetas 74 se alinean con los orificios 96 del protector de aguja 66, permitiendo que los brazos inferiores 73 vuelvan a su posición natural, donde las superficies superiores de las lengüetas 74 enganchan un borde de los orificios 96, acoplando por ello el anillo de bloqueo 70 al protector de aguja 66.

Cuando el protector de aguja 66 vuelve a la posición de protección, el protector de aguja 66 tira distalmente del anillo de bloqueo 70, haciendo que los brazos superiores 71 se liberen de las ranuras proximales 92. En algunas realizaciones, los brazos superiores 71 y las ranuras proximales 92 están formados con superficies de acoplamiento inclinadas de tal manera que las superficies inclinadas de los brazos superiores 71 enganchen otra parte del inyector 12 que está asociada con la cámara de medicamento 22, por ejemplo, extendiéndose a las ranuras proximales 92, pero son empujados hacia fuera por movimiento relativo dirigido distalmente. Esta configuración permite que el protector de aguja 66 haga que el anillo de bloqueo 70 se mueva con él y salga de la posición de inyección cuando el protector de aguja 66 se mueva distalmente hacia la posición de protección sobre el manguito 16, que permanece estacionario.

Cuando el protector de aguja 66 llega a la posición de protección, los brazos superiores 71 se desplazan sobre las ranuras distales 93 formadas en el manguito 16 de tal manera que las superficies superiores de los brazos superiores 71 enganchan la superficie superior 94 de las ranuras distales 93. Además, en tal posición, la pestaña 77 del aro de bloqueo 70 contacta la superficie 67 del protector de aguja bloqueando el movimiento distal del protector de aguja 66 con relación al anillo de bloqueo 70. Este enganche evita que el anillo de bloqueo 70 se mueva proximalmente con respecto al manguito 16. Dado que el anillo de bloqueo 70 está acoplado al protector de aguja 66 en esta configuración, y dado que el manguito 16 está montado en el alojamiento exterior 14, el protector de aguja 66 está bloqueado con relación al alojamiento exterior 14, y se evita que vuelva a la posición de inyección. Esto evita que la aguja 24 quede accidentalmente expuesta después de utilizar el inyector 12. Las realizaciones alternativas pueden usar otros mecanismos para evitar la reutilización del inyector o una parte del mismo. Algunas realizaciones no emplean tal mecanismo de modo que el inyector puede ser reutilizado. En algunas realizaciones, después de la inyección del medicamento, puede evitarse automáticamente una inyección posterior, y la construcción del inyector 12 también puede evitar o impedir la exposición o el contacto con restos del medicamento que pueden quedar en porciones del inyector después de la inyección, por ejemplo, en una punta de la aguja o boquilla de inyección a chorro.

Con referencia a la figura 11, se describe un extremo distal de una realización de un inyector de chorro sin aguja. El inyector ilustrado puede usar los sistemas descritos en el presente documento para disparar la inyección como se ha descrito anteriormente en las realizaciones de inyector de aguja, pero en lugar de una aguja, se usa una boquilla de chorro 202 para inyectar el medicamento al sujeto. La boquilla 202 define una salida de chorro 204 que tiene un diámetro seleccionado para hacer que el medicamento 200 salga de la boquilla 202 como un chorro de fluido suficientemente fuerte para perforar las capas exteriores de la piel y llegar a la profundidad deseada de la inyección.

En una realización, un inyector puede tener uno o varios indicadores de que la inyección de medicamento ha finalizado. En una realización, un inyector puede tener uno o varios indicadores de que inyección de medicamento está realizándose. En una realización, uno o varios indicadores indican de forma independiente y distinta que una inyección está realizándose y que una inyección ha finalizado. En una realización, un primer indicador es diferente de un segundo indicador. Los indicadores pueden incluir, aunque sin limitación, indicadores audibles, indicadores táctiles (por ejemplo, un clic o una vibración), indicadores visuales, indicadores físicos, indicadores electrónicos o indicadores químicos.

La Tabla 1 muestra los resultados de un ensayo que compara el retroflujo de medicamento que llegó a la superficie de la piel de un sujeto después de la inyección; se presentan datos relativos a inyectores de chorro asistidos por aguja en comparación con jeringas hipodérmicas de accionamiento manual. En el ensayo, el número total de inyecciones en cada grupo era de 126, y todas ellas fueron administradas por un profesional sanitario formado.

Tabla 1: Retroflujo de medicamento en la superficie de la piel de un sujeto después de la inyección. % = porcentaje del total de 126 inyecciones administradas.

Dado que los inyectores de chorro administran los medicamentos rápidamente, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 2 segundos, la cantidad de tiempo que los pacientes deben mantener el inyector en su tejido se reduce drásticamente en comparación con una inyección administrada con una jeringa o autoinyector típicos. Por lo tanto, se considera que la utilización de inyectores de chorro según la presente descripción dará lugar a mayor aceptación por parte del paciente y seguimiento de las instrucciones y, por lo tanto, dará lugar a un aumento de las dosis inyectadas correctamente administradas. Adicionalmente, la velocidad a la que los inyectores de chorro administran los medicamentos puede mejorar más la aceptación por parte del paciente de inyecciones regulares puesto que se minimizará la cantidad de dolor que experimenta un paciente al autoinyectarse un medicamento y, en muchos casos, puede no haber dolor.

En una realización, se incluye un dispositivo y un método para administrar una formulación farmacéutica viscosa a un sujeto. En una realización, un método para administrar una formulación farmacéutica viscosa a un sujeto incluye formular una formulación farmacéutica en forma de una solución o suspensión que tiene una viscosidad de entre aproximadamente 25 y 2500 cps, proporcionar la formulación en un dispositivo de inyección que incluye una aguja que tiene una longitud de introducción de menos de aproximadamente 10 mm o que no tiene aguja; y administrar la formulación desde el dispositivo de inyección a través de un orificio que tiene un diámetro de al menos aproximadamente 0,2 mm por la inyección a chorro a un sujeto. En algunas realizaciones, la viscosidad referenciada en el presente documento puede ser una viscosidad dinámica que puede medirse con un viscosímetro Brookfied. En otras realizaciones, la viscosidad referenciada en el presente documento puede ser una viscosidad cinemática que se determina usando un viscosímetro capilar en el que se pasa un volumen fijo de fluido a través de un orificio pequeño a una temperatura controlada bajo la influencia de gravedad. En algunas realizaciones, la viscosidad se mide a 20 grados C. En otras realizaciones, la viscosidad se mide a 25 grados C.

En otras realizaciones, un vehículo inyectable que incluye una cantidad de testosterona suspendida o disuelta tiene una viscosidad de entre 25 y 300 cps a temperatura ambiente (por ejemplo, 20-25 grados C). En algunas realizaciones, la viscosidad es de entre 90 a 120 cps, en otras realizaciones, la viscosidad es de aproximadamente 110 cps. En otras realizaciones, la viscosidad es mayor o igual a aproximadamente 70 cps.

En algunas realizaciones, el vehículo es aceite de coco, aceite de semilla de soja, aceite de sésamo, aceite de castor. Otros aceites incluyen: aceite de maní (cacahuete), aceite de castor, aceite de semilla de algodón, oleato de etilo, aceite de ricino polioxietilado (HCO-60, aceite de ricino hidrogenado polioxil 60, Cremophor® EL), aceite de cártamo y aceite de semilla de soja

En una realización, la formulación incluye un aceite farmacéuticamente adecuado y se administra desde el dispositivo de inyección a una presión de más de aproximadamente 50 psi. En una realización, el aceite es aceite de sésamo.

En una realización, el dispositivo de inyección tiene una aguja de inyección con un orificio de aproximadamente 0,3 mm o aproximadamente 0,5 mm. Otros calibres también pueden tener orificios adecuados, por ejemplo, de calibre 22, calibre 25 o calibre 27.

Con referencia al gráfico representado en la figura 10, el número 132 indica el punto temporal en que se dispara una realización de inyector 12, y el número 134 indica el punto de terminación de la inyección. En algunas realizaciones, la inyección finaliza cuando el émbolo 28 choca con la pared distal del recipiente de medicamento 20. El número 136 indica la presión inicial y máxima durante la inyección, y el número 130 indica la presión final durante la inyección. En algunas realizaciones, el resorte 72 tiene una constante elástica lineal y se usa una aguja de inyección asistida 24 para pinchar la piel antes de comenzar la inyección. Por lo tanto, la presión de inyección desciende de forma sustancialmente lineal desde el inicio de la inyección 132 hasta que la inyección ha finalizado 134. La presión final 130 al final 134 de la inyección es suficientemente elevada de modo que, incluso al finalizar la carrera de disparo del pistón 60, el medicamento todavía es inyectado a chorro, y se deposita una cantidad muy pequeña, o ninguna, de medicamento en un bolo alrededor de la punta de la aguja 26.

En algunas realizaciones de inyectores de chorro asistidos por aguja, la presión máxima 136 durante la inyección es menor de aproximadamente 1.000 psi, en algunas realizaciones menor de 950 psi, en algunas realizaciones menor de 900 psi, en algunas realizaciones menor de 850 psi, en algunas realizaciones menor de 800 psi, en algunas realizaciones menor de 750 psi, en algunas realizaciones menor de 700 psi, en algunas realizaciones menor de 650 psi, en algunas realizaciones menor de 600 psi, en algunas realizaciones menor de 550 psi, en algunas realizaciones menor de 500 psi, en algunas realizaciones menor de 450 psi, en algunas realizaciones menor de 400 psi, y en algunas realizaciones menor de aproximadamente 350 psi. En algunas realizaciones, al final de la inyección, la presión 130 aplicada al medicamento en la cámara de medicamento 22 puede ser de al menos aproximadamente 80 psi, en algunas realizaciones de al menos aproximadamente 90 psi, en algunas realizaciones de al menos aproximadamente 100 psi, en algunas realizaciones de al menos aproximadamente 150 psi, en algunas realizaciones de al menos aproximadamente 200 psi, en algunas realizaciones de al menos aproximadamente 250 psi, en algunas realizaciones al menos aproximadamente 300 psi, en algunas realizaciones de al menos aproximadamente 350 psi, en algunas realizaciones de al menos aproximadamente 400 psi, en algunas realizaciones de al menos aproximadamente 450 psi y en algunas realizaciones de al menos aproximadamente 500 psi. En algunas realizaciones, la presión inicial 136 puede ser aproximadamente 330 psi, y la presión final 130 es de aproximadamente 180 psi en algunas realizaciones, la presión inicial 136 es de aproximadamente 300 psi, cayendo a alrededor de 60 psi al final 134 de la inyección. Se usan otras velocidades de inyección en otras realizaciones explicadas en el presente documento. Por ejemplo, los inyectores de chorro sin aguja pueden ejercer una presión de inyección en el intervalo de aproximadamente 4.000 psi o mayor. Otras realizaciones de inyectores de chorro utilizan presiones de inyección más bajas, por ejemplo, de al menos aproximadamente 80 psi o de al menos aproximadamente 60 psi. En cambio, los autoinyectores conocidos utilizan normalmente presiones inferiores a 60 psi.

Las agujas utilizadas en algunas realizaciones, tanto de autoinyectores como de inyectores de chorro asistidos por aguja, tienen un calibre comprendido entre 26 y 28, y en algunas realizaciones tienen un calibre de aproximadamente 27. También pueden usarse otros calibres de aguja donde los otros componentes están configurados de forma cooperante para producir la inyección deseada incluyendo, por ejemplo, miniagujas. En algunas realizaciones, los componentes del inyector 12 pueden estar configurados para inyectar a chorro uno o varios medicamentos a un lugar de inyección subcutánea.

A temperatura aproximadamente ambiente, en un dispositivo que tiene una aguja del calibre descrito en el presente documento, en realizaciones de inyectores de chorro asistidos por aguja, las velocidades de inyección están por debajo de aproximadamente 0,75 ml/s, en algunas realizaciones por debajo de aproximadamente 0,6 ml/s, en algunas realizaciones al menos aproximadamente 0,2 ml/s, en algunas realizaciones al menos aproximadamente 0,3 ml/s, y en algunas realizaciones al menos aproximadamente 0,4 ml/s. En algunas realizaciones, la velocidad de inyección se selecciona a partir de menos de aproximadamente 0,75 ml/s, menos de aproximadamente 0,7 ml/s, menos de aproximadamente 0,65 ml/s, menos de aproximadamente 0,6 ml/s, menos de aproximadamente 0,55 ml/s, menos de aproximadamente 0,5 ml/s, menos de aproximadamente 0,45 ml/s, menos de aproximadamente 0,4 ml/s, menos de aproximadamente 0,35 ml/s, menos de aproximadamente 0,3 ml/s, y menos de aproximadamente 0,25 ml/s. En algunas realizaciones, la velocidad de inyección es de aproximadamente 0,05 ml/s, 0,1 ml/s, aproximadamente 0,15 ml/s, aproximadamente 0,20 ml/s, aproximadamente 0,25 ml/s, aproximadamente 0,30 ml/s, aproximadamente 0,35 ml/s, aproximadamente 0,40 ml/s, aproximadamente 0,45 ml/s, aproximadamente 0,50 ml/s, aproximadamente 0,55 ml/s, aproximadamente 0,60 ml/s, aproximadamente 0,65 ml/s, aproximadamente 0,70 ml/s, aproximadamente 0,75 ml/s, aproximadamente 0,80 ml/s, aproximadamente 0,85 ml/s, aproximadamente 0,90 ml/s, o cualquier intervalo determinable a partir de las velocidades de inyección precedentes (por ejemplo, de aproximadamente 0,05 ml/s a aproximadamente 1,5 ml/s o de aproximadamente 0,70 ml/s a aproximadamente 0,75 ml/s). En realizaciones de inyectores de chorro asistidos por aguja, las velocidades de inyección se seleccionan de al menos aproximadamente 0,2 ml/s, al menos aproximadamente 0,25 ml/s, al menos aproximadamente 0,3 ml/s, al menos aproximadamente 0,35 ml/s, al menos aproximadamente 0,4 ml/s, al menos aproximadamente 0,45 ml/s, al menos aproximadamente 0,5 ml/s, al menos aproximadamente 0,55 ml/s, al menos aproximadamente 0,6 ml/s, al menos aproximadamente 0,65 ml/s, y al menos aproximadamente 0,7 ml/s.

En algunas realizaciones, la inyección de toda la cantidad de medicamento finaliza en menos de aproximadamente 15 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 12 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 11,5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 11,0 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 10,5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 10,0 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 9,5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 9,0 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 8,5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 8,0 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 7,5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 7,0 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 6,5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 6,0 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 5,5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 5,0 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 4,5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 4 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 3,5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 3 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 2,5 segundos, en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 2 segundos, y en algunas realizaciones en menos de aproximadamente 1,5 segundos. En algunas realizaciones, la inyección de medicamento dura al menos aproximadamente 1,0 segundo, aproximadamente 1,5 segundos, aproximadamente 2,0 segundos aproximadamente 2,5 segundos, aproximadamente 3,0 segundos, aproximadamente 3,5 segundos aproximadamente 4,0 segundos, aproximadamente 4,5 segundos, aproximadamente 5,0 segundos aproximadamente 5,5 segundos, aproximadamente 6,0 segundos, aproximadamente 6,5 segundos aproximadamente 7,0 segundos, aproximadamente 7,5 segundos, aproximadamente 8,0 segundos aproximadamente 8,5 segundos, aproximadamente 9,0 segundos, aproximadamente 9,5 segundos aproximadamente 10,0 segundos, aproximadamente 10,5 segundos, aproximadamente 11,0 segundos aproximadamente 11,5 segundos, aproximadamente 12,0 segundos, o cualquier intervalo determinable a partir de los tiempos anteriores (por ejemplo, de aproximadamente 3,0 segundos a aproximadamente 8 segundos o de aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 12 segundos).

En algunas realizaciones, la inyección del medicamento tiene lugar a aproximadamente 0,1 ml/s, completando una inyección de 1 ml en aproximadamente 10 segundos. Sin embargo, otras velocidades de inyección son posibles en las realizaciones alternativas de los inyectores 12 descritos en el presente documento. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el inyector 12 puede estar configurado para administrar un caudal típico para inyección a chorro sin aguja, que puede ser de aproximadamente 1,5 ml/segundo, y en algunas realizaciones, el inyector 12 puede estar configurado para administrar un caudal típico para un autoinyector, que puede ser de aproximadamente 0,5 ml, en 0,3 segundos.

Las velocidades de inyección pueden verse afectadas por varios factores tales como, por ejemplo, el calibre de la aguja utilizada para inyectar el medicamento, la viscosidad del medicamento propiamente dicho, la fuerza de deslizamiento del émbolo 28 en el cilindro de jeringa, la temperatura del medicamento a inyectar, y la temperatura de la habitación en la que se administra la inyección, puesto que la temperatura puede tener un efecto directo en la viscosidad. En varias realizaciones, la resistencia del tejido no afecta a la velocidad de inyección que las realizaciones de los inyectores de la presente descripción pueden alcanzar. En varios aspectos, estos parámetros pueden ser seleccionados y optimizados con el fin de administrar un volumen de inyección de la forma deseada. Tal selección y optimización pueden llevarlas a cabo fácilmente los expertos con conocimientos habituales en la materia sin excesiva experimentación.

En una realización, un inyector puede tener la capacidad de calentar la composición de testosterona que contiene para reducir así la viscosidad y disminuir por tanto el tiempo de inyección de la composición que contiene. En una realización, un dispositivo de calentamiento es una parte integral del inyector. En una realización, un dispositivo de calentamiento es externo al inyector. En una realización, un dispositivo de calentamiento tiene un controlador opcional de detección de temperatura. En una realización, un inyector tiene un dispositivo de calentamiento. En una realización, un inyector tiene más de un dispositivo de calentamiento. Como ejemplos no limitativos de métodos y/o dispositivos de calentamiento se incluyen fuentes eléctricas, químicas y exotérmicas.

En una realización, un mecanismo de calentamiento calienta el medicamento contenido dentro del inyector a una temperatura superior a la temperatura ambiente. En una realización, un dispositivo de calentamiento calienta el medicamento contenido dentro del inyector a una temperatura aproximadamente 5 grados C superior a la temperatura ambiente, o aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, o aproximadamente 50 grados C superior a la temperatura ambiente (por ejemplo, de 20 a 25 grados C). En una realización, el mecanismo de calentamiento es un mecanismo de calentamiento electrónico, químico o mecánico. En otra realización, el mecanismo o el método de uso incluye colocar un dispositivo próximo a una fuente de calor (por ejemplo, debajo del brazo de un ser humano).

En una realización, un dispositivo o mecanismo de calentamiento comprende además al menos uno que indica que el dispositivo de calentamiento es operativo, no operativo y/o que está a la temperatura deseada. En una realización, un dispositivo de calentamiento tiene una o varias marcas para indicar al usuario que el dispositivo ha alcanzado una temperatura adecuada para la dispensación del medicamento del dispositivo. En una realización, un indicador es un indicador visual. En una realización, un indicador es un indicador audible o un indicador táctil

En algunas realizaciones, un medicamento viscoso que, en otro caso, requeriría un tiempo de inyección más largo, puede inyectarse a un sujeto a las velocidades expuestas anteriormente modificando el calibre de la aguja. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se puede utilizar una aguja de calibre 26 con los inyectores asistidos por aguja de la presente descripción para inyectar un material viscoso, en algunas realizaciones, se puede utilizar una aguja de calibre 27 con los inyectores asistidos por aguja de la presente descripción para inyectar un material viscoso, y en algunas realizaciones se puede utilizar una aguja de calibre 28 con los inyectores asistidos por aguja de la presente descripción para inyectar un material viscoso. En cada una de las realizaciones anteriores, las velocidades de inyección son las mismas que las velocidades descritas anteriormente. Por lo tanto, modificando el calibre de la aguja según la viscosidad del medicamento a inyectar, las velocidades de inyección pueden mantenerse. En algunas realizaciones, se puede utilizar una aguja de calibre 27 con una o varias realizaciones de los inyectores de la presente descripción para administrar 1,0 ml de una solución acuosa a aire en un período de tiempo de entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 2,0 segundos, en algunas realizaciones entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0 segundos, y en algunas realizaciones en aproximadamente 1,7 segundos. En algunas realizaciones, se puede utilizar una aguja de calibre 27 con una o varias realizaciones de los inyectores de la presente descripción para administrar 1,0 ml de una solución acuosa a tejido en un período de tiempo de entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 2,0 segundos, en algunas realizaciones entre aproximadamente 1,3 y aproximadamente 2,0 segundos, en algunas realizaciones en aproximadamente 1,5 segundos, y en algunas realizaciones en aproximadamente 1,3 segundos. En algunas realizaciones, se puede utilizar una aguja de calibre 27 con una o varias realizaciones de los inyectores de la presente descripción para administrar 1,0 ml de una solución viscosa, que tiene una viscosidad equivalente a 10 % p/p de polietilenglicol 20.000 en agua, a aire en un período de tiempo de entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 5,0 segundos, en algunas realizaciones entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 5,0 segundos, en algunas realizaciones en aproximadamente 4,3 segundos, y en algunas realizaciones en aproximadamente 4,0 segundos. En algunas realizaciones, se puede utilizar una aguja de calibre 27 con una o varias realizaciones de los inyectores de la presente descripción para administrar 1,0 ml de una solución viscosa, que tiene una viscosidad equivalente a 20% p/p de polietilenglicol 20.000 en agua, a aire en un período de tiempo de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 15 segundos, en algunas realizaciones entre aproximadamente 12 y aproximadamente 15 segundos, y en algunas realizaciones en aproximadamente 14 segundos.

El poise (P) es la unidad física de la viscosidad dinámica del sistema cegesimal (cgs), que se expresa más comúnmente en los estándares ASTM como centipoise (cP). Normalmente, las soluciones acuosas a 20°C tienen una viscosidad de aproximadamente 1 cP. En varias realizaciones, los inyectores de la presente descripción pueden estar configurados para producir un caudal, o una velocidad de inyección, de 0,5 ml/segundo en caso de soluciones acuosas que tienen un cP de 1,0, o próximo a él, a través de una aguja de calibre 27. En varias realizaciones, los inyectores de la presente descripción pueden estar configurados para producir un caudal, o una velocidad de inyección, en la piel de 0,5 ml/segundo en caso de soluciones acuosas que tienen un cP de 1,0, o próximo a él, a través de una aguja de calibre 27.

En la patente de Estados Unidos n.° 6.391.003 se divulgan los resultados experimentales de presiones que pueden aplicarse satisfactoriamente a un medicamento en un cartucho de vidrio, usando agujas de calibre 26 y 27. La Tabla 2 ilustra ejemplos de inyecciones con diferentes presiones máximas que pueden usarse con un inyector de chorro asistido por aguja, especialmente al usar una jeringa de vidrio precargada:

Presión y tiempo (segundos) para inyectar 1 cc

Presión Aguia de calibre 26 Aguja de calibre 27

150 psi 2,1 4,2

200 psi 1,9 3,9

240 psi 1,7 3,3

375 psi 1,4 3,1

Tabla 2: Ejemplos de inyecciones que pueden administrarse con un inyector de chorro asistido por aguja.

Las realizaciones alternativas pueden usar presiones de inyección más alta o más bajas. Por ejemplo, los inyectores sin aguja pueden usar presiones más altas para penetrar la piel sin una aguja, y los autoinyectores usarán normalmente presiones más bajas para simular una inyección con jeringa de accionamiento manual.

II. Otros inyectores

En una o más realizaciones alternativas, la presente descripción se refiere a un autoinyector para dispensar una dosis predeterminada de un medicamento que comprende testosterona (por ejemplo, sin conservante), incluyendo el autoinyector un alojamiento que tiene preferentemente forma ovalada o elíptica de modo que sea más ergonómico. En estas realizaciones alternativas, las Patentes de Estados Unidos n.° 7.449.012 y 7.794.432 se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. La forma ovalada impide que el autoinyector ruede y caiga de una mesa o superficie plana, proporcionando al mismo tiempo una mayor superficie para imprimir instrucciones destinadas al usuario. Un recipiente de cartucho está dispuesto dentro del alojamiento. Un cartucho está dentro del recipiente de cartucho. El cartucho tiene al menos una abertura y contiene un medicamento. El medicamento está confinado hacia atrás por un pistón. El cartucho incluye un conjunto de aguja para dispensar el medicamento a través del mismo. El cartucho se hace avanzar dentro del recipiente de cartucho desde una posición de almacenamiento a una posición de operación donde la aguja se extiende desde el recipiente de cartucho de tal manera que la dosis de medicamento pueda ser administrada. Un conjunto de accionamiento o bloque de alimentación proporciona una fuente de energía almacenada que puede liberarse para dirigir el pistón dentro del cartucho para dispensar el medicamento al usuario a través del conjunto de aguja y permitir que la aguja sea accesible a la activación.

Otro aspecto del autoinyector de una realización alternativa es proporcionar un protector de aguja recibido dentro del alojamiento. El protector de aguja protege al usuario de la exposición accidental a la aguja después del uso del autoinyector proporcionando protección contra pinchazos. Teóricamente, el funcionamiento del protector de aguja es a prueba de fallos porque dicho protector no se desplegará hasta después de que la aguja se introduzca en el usuario. Durante la operación, la aguja del cartucho pasa a través de una abertura en el protector de aguja para permitir la dispensación de una dosis de medicamento. Después del uso del autoinyector, el protector de aguja se mantiene en una posición bloqueada para que el protector no se retire quedando expuesta la aguja. Según otro aspecto de una realización alternativa, el protector de aguja tiene una posición retraída bloqueada antes de la activación del autoinyector, manteniendo así una configuración compacta del dispositivo antes del uso. Según otro aspecto de una realización alternativa, las fuerzas de accionamiento asociadas al autoinyector no son impartidas al protector de aguja.

Según otro aspecto de una realización alternativa, el autoinyector tiene un primer conjunto de bloqueo que sujeta el protector de aguja en la primera posición bloqueada. El primer conjunto de bloqueo puede estar situado en el recipiente de cartucho. El primer conjunto de bloqueo puede incluir al menos un diente de bloqueo conectado de manera pivotante al recipiente de cartucho o al protector de aguja. Cada diente de bloqueo se acopla de manera extraíble al protector de aguja e incluye una superficie de bloqueo construida y dispuesta para contactar una superficie en el protector de aguja o el recipiente de cartucho. Cada diente de bloqueo se puede formar como un componente distinto que está conectado al recipiente o al protector. Se contempla que los dientes de bloqueo se puedan formar como partes integrales del protector de aguja o cartucho. Una fuerza de resorte del diente de bloqueo empuja la superficie de bloqueo en contacto con el protector de aguja. La fuerza de resorte puede proporcionarla una parte de resorte del diente de bloqueo. La fuerza de resorte también puede proporcionarla un conjunto de resorte distinto que empuja la superficie de bloqueo en contacto con el protector de aguja. Cada diente de bloqueo está conectado preferentemente de forma pivotante al recipiente de cartucho. Cada diente de bloqueo pivota en respuesta al movimiento del cartucho dentro del recipiente de cartucho. También se contempla que los dientes de bloqueo puedan pivotar en respuesta al movimiento del collar o fuente de alimentación. Normalmente, la superficie de bloqueo pivota fuera del contacto con el protector de aguja cuando el diente de bloqueo pivota en respuesta al movimiento del cartucho. La fuerza de resorte y la fuerza ejercida por los dientes de bloqueo en el cartucho se controlan de manera que se impida de forma despreciable o mínima el movimiento del cartucho durante la operación de inyección para evitar cualquier rotura prematura del diafragma dentro del cartucho y la administración prematura del medicamento.

En un aspecto de una realización alternativa, el protector de aguja es empujado por muelle de modo que el protector se empuje hacia fuera del alojamiento para cubrir la aguja expuesta después de la liberación del primer conjunto de bloqueo. Según otro aspecto de una realización alternativa, el autoinyector tiene un segundo conjunto de bloqueo que sujeta el protector de aguja en la segunda posición bloqueada. El segundo conjunto de bloqueo puede estar situado en el recipiente de cartucho, en el cuerpo exterior o en el elemento protector. El segundo conjunto de bloqueo puede incluir al menos un brazo o ala de bloqueo preferentemente conectado al recipiente de cartucho. Cada brazo de bloqueo está separado del recipiente de cartucho de tal manera que el brazo de bloqueo puede ser comprimido temporalmente contra el recipiente de cartucho cuando el protector de aguja se desplaza de la primera posición bloqueada a la segunda posición bloqueada. Cada brazo de bloqueo tiene una superficie de bloqueo para acoplar el protector de aguja cuando el protector de aguja está en la posición bloqueada extendida. Cada brazo de bloqueo tiene una parte de puntal gruesa y una parte de puntal fina, donde la parte de puntal gruesa está curvada hacia fuera y la parte de puntal fina está curvada hacia dentro. Esta construcción mantiene el brazo de bloqueo en un estado no comprimido normal para reducir el esfuerzo en el recipiente de cartucho. Esto también permite un despliegue suave del elemento de protección. Además, esta disposición garantiza que la parte de puntal gruesa se combe a una condición estable. Esto crea un bloqueo más fuerte para evitar que el elemento de protección se desplace hacia atrás a una posición retirada. La naturaleza curvada hacia dentro de la parte de puntal fina permite que la parte gruesa se combe de manera controlada a una condición estable. Adicionalmente, la forma curvada hacia fuera de la parte de puntal gruesa proporciona un bloqueo a prueba de fallos del elemento de protección en la posición extendida. En el caso de que el puntal fino se rompa, la parte de puntal gruesa seguirá acoplando el elemento de protección para mantenerlo en una posición bloqueada extendida.

El recipiente de cartucho de una realización alternativa puede incluir además al menos un reborde que se extiende hacia fuera. Cada reborde está construido y dispuesto para acoplar un borde de una abertura en el protector de aguja para limitar el recorrido del protector de aguja con respecto al recipiente de cartucho cuando el protector de aguja está en la posición extendida. Cuando el reborde del recipiente de cartucho acopla el borde de la abertura, el recorrido hacia fuera del protector de aguja está limitado. El segundo conjunto de bloqueo limita el recorrido hacia dentro del protector de aguja. El protector de aguja y el recipiente de cartucho contienen aberturas formadas en ellos. Cuando las aberturas están alineadas antes de la activación del autoinyector, el usuario puede ver el contenido del cartucho a través del alojamiento y las aberturas. El alojamiento puede ser transparente u opaco. Cuando es opaco, el alojamiento puede contener una abertura que puede estar alineada con las aberturas en el protector de aguja y el recipiente de cartucho de modo que puede comprobarse el color del medicamento para determinar si éste es o no adecuado para la inyección. Si el medicamento está descolorido, el usuario sabrá que no debe administrar el medicamento. Cuando las aberturas no están alineadas después del funcionamiento del autoinyector, el usuario ya no puede ver el contenido del cartucho a través de las aberturas, lo que proporciona al usuario una indicación visual de que el autoinyector se ha utilizado.

Otro aspecto de una realización alternativa es la construcción y disposición del conjunto de accionamiento o fuente de alimentación, que está montado dentro del alojamiento adyacente a un extremo abierto. Un pasador de liberación o pasador de seguridad está montado de forma extraíble en el conjunto de accionamiento para evitar el accionamiento accidental del autoinyector cuando el pasador de liberación está en posición. Un pasador o vástago en el pasador de liberación se recibe dentro de una abertura en el conjunto de accionamiento para evitar el accionamiento del autoinyector. Esta abertura de la fuente de alimentación está separada del extremo abierto del alojamiento de tal manera que la abertura es menos visible para el usuario antes de administrar el medicamento. Esta disposición se proporciona de modo que el usuario no oriente el extremo incorrecto del autoinyector contra la superficie de inyección del usuario. La fuente de alimentación está rebajada o separada del extremo del alojamiento, lo que proporciona al usuario una indicación de que presionando dicha fuente no se pondrá en funcionamiento el autoinyector. La naturaleza rebajada de la fuente de alimentación sirve para ocultar el orificio del pasador de liberación en la fuente de alimentación cuando el usuario esté viendo las instrucciones presentes en el cuerpo exterior de tal manera que el usuario no confunda el orificio del pasador de liberación con la abertura a través de la que pasa la aguja para administrar el medicamento. El pasador de liberación incluye al menos una lengüeta que se extiende desde él. La lengüeta está encajada a presión en un rebaje complementario formado en el conjunto de accionamiento para evitar la extracción accidental del pasador de liberación. Las lengüetas también evitan la rotación del pasador de liberación de tal manera que el usuario reconozca fácilmente que el pasador de liberación debe ser empujado para quitarlo.

El conjunto de accionamiento de una realización alternativa incluye un cuerpo exterior, que está configurado para acoplar el pasador de liberación. El cuerpo exterior se ha construido para la conexión con el alojamiento. Un cuerpo interior está acoplado operativamente al cuerpo exterior. Al menos una lengüeta de retención en el cuerpo interior fija el cuerpo interior al cuerpo exterior. El cuerpo interior es capaz de movimiento limitado con respecto al cuerpo exterior. Un aro está acoplado operativamente al cuerpo interior. Una fuente de energía está conectada operativamente al cuerpo interior y el aro. A diferencia de los aros convencionales, el aro de la presente invención está moldeado como una sola pieza. No hay espaciadores u otros componentes entre el aro y el pistón en el cartucho. Esta disposición simplifica la construcción de una realización alternativa. Se pueden producir e instalar aros de dimensiones diferentes en el conjunto de accionamiento, de tal manera que solamente el aro tenga que cambiarse cuando se usen cartuchos de dimensiones diferentes o se haya de administrar una dosis de medicamento de tamaño diferente.

111. Composiciones de medicamento

En algunas realizaciones, un medicamento de la presente invención puede ser cualquier medicamento, incluyendo testosterona, que puede ser útil solo o junto con otras realizaciones y/o dispositivos incluidos en la invención. En una realización, el medicamento es testosterona.

En una realización, una formulación de testosterona incluida en la invención comprende al menos un conservante, y en particular, un conservante farmacéuticamente aceptable, y más en concreto, un conservante adecuado para una o más de administración intramuscular, subdérmica y subcutánea. Los conservantes adecuados incluyen, aunque sin limitación, agentes antimicrobianos, alcoholes halogenados, parabenos y sales fenilmercúricas. Como ejemplos no limitantes de conservantes se incluyen fenol, meta-cresol, alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico.

En una realización, una formulación de testosterona incluida en la invención no comprende un conservante o no tiene conservantes y en particular, no tiene un conservante descrito anteriormente. En una realización, una formulación de testosterona sin conservante incluida en la invención incluye enantato de testosterona. En una realización, una formulación de testosterona sin conservante es una dosis unitaria de testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, una formulación de testosterona sin conservante es un múltiplo de al menos dos dosis unitarias de testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la composición está exenta o sustancialmente exenta de precipitado (por ejemplo, precipitado de enantato de testosterona o cipionato de testosterona).

En una realización, una formulación de testosterona (por ejemplo, sin conservante) comprende al menos un vehículo viscoso. En otra realización, una formulación de testosterona (por ejemplo, sin conservante) incluye testosterona en aceite. En una realización, una formulación de testosterona (por ejemplo, sin conservante) incluye testosterona en aceite de sésamo.

En una realización, la testosterona en una composición incluida en la invención está presente en una cantidad seleccionada de: aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 145 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 155 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 165 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 195 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 205 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 215 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 235 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 245 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 255 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 265 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 285 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 295 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 305 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 315 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 335 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 345 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 355 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 365 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 385 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 395 mg, aproximadamente 400 mg de medicamento o cualquier intervalo determinable a partir de las cantidades de dosis anteriores (por ejemplo, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg). En otra realización, la testosterona está presente en una cantidad mayor de aproximadamente 5 mg.

Como entenderán los expertos, las cantidades de testosterona incluida en la invención pueden estar dentro de un volumen adecuado de fluido (por ejemplo, un vehículo o aceite adecuado), en función del método de administración y/o del dispositivo utilizado para la administración, la concentración de testosterona deseada, etc, entre otras cosas. En una realización, la cantidad de medicamento contenido e inyectado desde la cámara de medicamento 22 puede ser de entre aproximadamente 0,02 ml y aproximadamente 4 ml, en algunas realizaciones menor de aproximadamente 3 ml. En otras realizaciones, la cantidad de medicamento contenido e inyectado desde la cámara de medicamento 22 puede ser de aproximadamente 0,02 ml, aproximadamente 0,04 ml, aproximadamente 0,06 ml, aproximadamente 0,08 ml, aproximadamente 1,00 ml, aproximadamente 1,02 ml, aproximadamente 1,04 ml, aproximadamente 1,06 ml, aproximadamente 1,08 ml, aproximadamente 2,00 ml, aproximadamente 2,02 ml, aproximadamente 2,04 ml, aproximadamente 2,06 ml, aproximadamente 2,08 ml, aproximadamente 3,00 ml, aproximadamente 3,02 ml, aproximadamente 3,04 ml, aproximadamente 3,06 ml, aproximadamente 3,08 ml, aproximadamente 4,00 ml, aproximadamente 4,02 ml, aproximadamente 4,04 ml, aproximadamente 4,06 ml, aproximadamente 4,08 ml, aproximadamente 5,00 ml, o cualquier intervalo determinable a partir de los volúmenes anteriores (por ejemplo, de aproximadamente 0,04 ml a aproximadamente 5,00 ml o de aproximadamente 1,04 ml a aproximadamente 3,02 ml). También pueden seleccionarse volúmenes más grandes dependiendo del medicamento o medicamentos concretos utilizados y la dosis requerida. En algunas realizaciones, por ejemplo, con referencia a la figura 6A, una jeringa precargada 18 que contiene la cantidad deseada de medicamento se ensambla en las partes restantes de un inyector 12. En algunas realizaciones, la jeringa precargada 18 contiene de aproximadamente 0,02 ml a aproximadamente 4,00 ml de fluido conteniendo medicamento. En algunas realizaciones, la jeringa precargada 18 contiene aproximadamente 0,02 ml, aproximadamente 0,04 ml, aproximadamente 0,06 ml, aproximadamente 0,08 ml, aproximadamente 1,00 ml, aproximadamente 1,02 ml, aproximadamente 1,04 ml, aproximadamente 1,06 ml, aproximadamente 1,08 ml, aproximadamente 2,00 ml, aproximadamente 2,02 ml, aproximadamente 2,04 ml, aproximadamente 2,06 ml, aproximadamente 2,08 ml, aproximadamente 3,00 ml, aproximadamente 3,02 ml, aproximadamente 3,04 ml, aproximadamente 3,06 ml, aproximadamente 3,08 ml, aproximadamente 4,00 ml, aproximadamente 4,02 ml, aproximadamente 4,04 ml, aproximadamente 4,06 ml, aproximadamente 4,08 ml, aproximadamente 5,00 ml, o cualquier intervalo determinable a partir de los volúmenes anteriores (por ejemplo, de aproximadamente 0,04 ml a aproximadamente 5,00 ml o de aproximadamente 1,04 ml a aproximadamente 3,02 ml) de uno o varios medicamentos.

En una realización se usa una forma éster de testosterona. En una realización, una formulación de testosterona incluida en la invención incluye enantato de testosterona y/o cipionato de testosterona, denominados en conjunto en el presente documento “testosterona”. Se entiende que compuestos alternativos que incluyen la fracción de testosterona se encuentran dentro del alcance del término “testosterona”, incluyendo metabolitos activos de testosterona.

En una realización, una formulación de testosterona incluida en la invención es tal que puede administrarse a través de una aguja de calibre fino, de los métodos de administración y de los dispositivos de administración incluidos y/o descritos en detalle en cualquier otro lugar del 'presente documento. Un ejemplo no limitativo de una aguja de calibre fino es una aguja de calibre 27. Sin embargo, en cualquier otra parte del presente documento, se describen con detalle otros ejemplos de agujas de calibre fino. En una realización, cuando una formulación de testosterona incluida en la invención se administra junto con un dispositivo incluido en la invención, se puede administrar una dosis usando una fuerza suficiente para superar suavemente la resistencia al flujo a través del cuerpo de jeringa o aguja. También se describen con detalle en cualquier otra parte del presente documento métodos para determinar y optimizar el caudal de inyección de un medicamento.

IV. Métodos de tratamiento

La presente descripción proporciona, en parte, un método, dispositivo, y composición para tratar el hipogonadismo, reducir la infertilidad, la falta de libido o la disfunción eréctil, la osteoporosis y la anemia, un método para favorecer el alargamiento del pene y el crecimiento de la estatura y un método para estimular la médula ósea y el apetito.

La concentración de testosterona en el torrente sanguíneo de un sujeto dependerá de la cantidad de testosterona en la composición administrada al sujeto, así como de la vía de administración y la formulación específica que se utilice. En una realización, un sujeto se trata con una sola dosis de una composición incluida en la invención. En una realización, un sujeto es tratado con dos o más dosis de una composición incluida en la invención. En una realización, un sujeto se trata con múltiples dosis de una composición incluida en la invención. En una realización, un sujeto tratado con múltiples dosis se trata durante al menos un día. En una realización, un sujeto tratado con múltiples dosis se trata durante al menos una semana. En una realización, un sujeto tratado con múltiples dosis se trata durante al menos un mes. En algunas realizaciones, al paciente se le inyecta cada semana o cada dos semanas una o varias dosis de testosterona. Preferentemente, la inyección al paciente se realiza, aunque sin limitación, en el abdomen o el muslo.

V. Farmacocinética

En una realización, una composición que comprende testosterona (por ejemplo, una composición de testosterona sin conservante) administrada a un sujeto incluida en la invención proporciona farmacocinética, incluyendo biodisponibilidad sistémica, que tiene sustancialmente la misma (o similar) farmacocinética, incluyendo biodisponibilidad sistémica, de la testosterona cuando se administra la misma dosis de testosterona a dicho sujeto usando aguja y jeringa, por vía intramuscular o subcutánea. En otra realización, el método de tratar hipogonadismo incluido en la invención comprende introducir en el tejido subcutáneo, intradérmico o intramuscular de un sujeto, desde un dispositivo de inyección de chorro asistido por aguja, una composición que comprende testosterona (por ejemplo, sin conservante) en una dosis que varía de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg, donde el perfil farmacocinético de dicha testosterona administrada por dicho dispositivo de inyección de chorro asistido por aguja es sustancialmente el mismo que el perfil farmacocinético de la misma dosis de dicha testosterona cuando se administra a dicho sujeto mediante aguja y jeringa, por vía intramuscular o subcutánea.

Como se usa en el presente documento, los valores obtenidos o calculados de la testosterona medida pueden ser en relación con la testosterona total, testosterona libre, testosterona biodisponible o testosterona en suero.

En una realización, la testosterona administrada según la descripción incluida en la invención logra una bioequivalencia comparable, por ejemplo, un perfil farmacocinético generando una Cmáx y un Tmáx durante el mismo período de tiempo en comparación a cuando se administra la misma dosis de testosterona mediante una aguja y jeringa, por vía intramuscular, intradérmica o subcutánea. En una realización, la testosterona administrada según la descripción incluida en la invención logra un perfil farmacocinético que es superior al obtenido generando una Cmáx y un Tmáx durante el mismo período de tiempo en comparación a cuando se administra la misma dosis de testosterona mediante una aguja y jeringa, por vía intramuscular, intradérmica o subcutánea.

En una realización, una composición que comprende testosterona (por ejemplo, una composición sin conservante) administrada a un sujeto según los métodos descritos en la invención, proporciona una farmacocinética mejorada, incluyendo biodisponibilidad sistémica, de testosterona cuando se administra la misma dosis de testosterona a dicho sujeto usando uno de una crema transdérmica, gel o parche o aguja y jeringa, por vía intramuscular, intradérmica o subcutánea. En una realización, un método de administrar testosterona según la descripción incluida en la invención comprende introducir en el tejido subcutáneo, intradérmico o intramuscular de un sujeto, desde un dispositivo inyector incluido en la invención y descrito en otro lugar de presente documento, una composición que comprende testosterona (por ejemplo, sin conservante) en una dosis que varía de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg, donde el perfil farmacocinético de la testosterona administrada por el dispositivo inyector se mejora con relación al perfil farmacocinético de la misma dosis de dicha testosterona cuando se administra a dicho sujeto mediante uno de una crema transdérmica, gel o parche o aguja y jeringa, por vía intramuscular, intradérmica o subcutánea. En una realización, un método de administrar testosterona según la descripción incluida en la invención comprende introducir en el tejido subcutáneo, intradérmico o intramuscular de un sujeto, desde un dispositivo de inyección de chorro asistido por aguja incluido en la invención y descrito en otro lugar en el presente documento, una composición que comprende testosterona (por ejemplo, sin conservante) en una dosis en el intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg, donde el perfil farmacocinético de la testosterona administrada por el dispositivo de inyección de chorro asistido por aguja es bioequivalente al del fármaco de la lista de referencia cuando se administra mediante aguja y jeringa, por vía intramuscular, intradérmica o subcutánea. En otra realización, el perfil farmacocinético bioequivalente de la testosterona administrada por el dispositivo de inyección de chorro asistido por aguja mejora en comparación con el fármaco de la lista de referencia cuando se administra mediante aguja y jeringa, por vía intramuscular, intradérmica o subcutánea.

En una realización de una dosis de 5 mg a 400 mg de la presente descripción, el perfil farmacocinético proporciona un aumento lineal en la exposición de testosterona con incrementos de la dosis de testosterona administrada. En una realización, el perfil farmacocinético proporciona aumentos proporcionales de dosis en exposición de testosterona (AUC y/o Cmáx). En otra realización, el perfil farmacocinético proporciona una relación lineal o no lineal entre el AUC (ng*h/ml) de la testosterona y la dosis de testosterona cuando los valores del AUC (ng*h/ml) se representan frente a los valores de dosis correspondientes en un plano cartesiano. En otra realización, el perfil farmacocinético proporciona una relación lineal o no lineal entre la Cmáx de la testosterona y la dosis de testosterona cuando los valores de Cmáx se representan frente a los valores de dosis correspondientes en un plano cartesiano. También puede encontrarse información farmacocinética con respecto a la testosterona y a un inyector de chorro asistido por aguja, en la Solicitud Provisional, en tramitación, número de serie 61/621298, cuyo contenido se incorpora por referencia en su totalidad en el presente documento.

Modulación de los niveles de hematocrito

En un aspecto, la presente invención proporciona un método de modular o controlar el nivel de hematocrito en la sangre de un sujeto, que es susceptible a un cambio en sus niveles de hematocrito en sangre en respuesta a un cambio en los niveles de hormona androgénica o sexual, por ejemplo, testosterona, en sangre. En una realización, el método de modular o controlar el nivel de hematocrito comprende administrar a un sujeto, que es susceptible a un cambio en sus niveles de hematocrito en sangre en respuesta a un cambio en los niveles de testosterona en sangre, testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según la descripción proporcionada en el presente documento, tal como mediante administración subcutánea. En algunas realizaciones, la testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra usando el dispositivo de inyección ilustrado y descrito en el presente documento.

Dicha modulación puede ser útil para evitar o reducir la incidencia de uno o varios acontecimientos adversos (por ejemplo, un diagnóstico de policitemia primaria o secundaria, hiperviscosidad, accidente cerebrovascular, DVT (siglas del inglésdeep venous thrombosis, trombosis, venosa profunda)o problemas de sangrado).

En algunas realizaciones, la concentración máxima de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la sangre (suero o plasma) del sujeto, después de la administración de una dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma al sujeto, (“C<máx>”), se mantiene a, o por debajo de, un valor o dentro de un intervalo de valores descritos más adelante en el presente documento y/o en cualquier otro lugar de esta descripción.

En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, la concentración máxima de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la sangre (suero o plasma) del sujeto, después de la administración de una dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma al sujeto, (“C<máx>”), se mantiene a un valor de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl. En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, el sujeto tiene una edad de aproximadamente al menos 50 años. En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, el sujeto tiene una edad de aproximadamente al menos 60 años. En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, el sujeto tiene una edad de aproximadamente al menos 65 años. En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, el sujeto tiene una edad de aproximadamente al menos 70 años. En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, el sujeto tiene una edad de aproximadamente al menos 75 años. En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, el sujeto tiene una edad de aproximadamente 50 años a 75 años. En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, el sujeto tiene una edad de aproximadamente 60 años a 70 años. En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, el sujeto tiene una edad de aproximadamente 75 años.

Para medir el hematocrito, puede usarse técnicas hematológicas estándar (por ejemplo, mediciones del volumen de células empaquetadas). Los intervalos normales o iniciales de hematocrito varían, pero normalmente son según lo siguiente (se muestran valores decimales y porcentuales intercambiables):

Hombres - 0,40-0,54/40 %-54 %

Mujeres - 0,36-0,46/36 %-46 %

Recién nacidos - 0,53-0,69/53 %-69 %.

En algunas realizaciones, los recién nacidos tienen una edad de aproximadamente un día, pero menor de aproximadamente un mes. En algunas realizaciones, los recién nacidos tienen una edad de aproximadamente un día, pero menor de aproximadamente dos meses. En algunas realizaciones, los recién nacidos tienen una edad de aproximadamente un día, pero menor de aproximadamente tres meses. En algunas realizaciones, los recién nacidos tienen una edad de aproximadamente un día, pero menor de aproximadamente cuatro meses. En algunas realizaciones, los recién nacidos tienen una edad de aproximadamente un día, pero menor de aproximadamente cinco meses. En algunas realizaciones, los recién nacidos tienen una edad de aproximadamente un día, pero menor de aproximadamente seis meses. En algunas realizaciones, los recién nacidos tienen una edad de aproximadamente un día, pero menor de aproximadamente siete meses. En algunas realizaciones, los recién nacidos tienen una edad de aproximadamente un día, pero menor de aproximadamente ocho meses. En algunas realizaciones, los recién nacidos tienen una edad de aproximadamente un día, pero menor de aproximadamente nueve meses. En algunas realizaciones, los recién nacidos tienen una edad de aproximadamente un día, pero menor de aproximadamente diez meses. En algunas realizaciones, los recién nacidos tienen una edad que varía de aproximadamente un día hasta aproximadamente un año.

En algunas realizaciones, un sujeto tiene un nivel de hematocrito inicial, donde el nivel de hematocrito del sujeto después de la administración de testosterona se mantiene al, o por encima del, nivel inicial de hematocrito, pero por debajo de, o aproximadamente a, un nivel de hematocrito definido por la siguiente ecuación:

Hematocrito Inicial X*Hematocrito Inicial

En algunas realizaciones, el hematocrito inicial puede ser un valor de, o de aproximadamente, 0,35, 0,36, 0,4, 0,46, 0,5, o 0,54,

donde X se selecciona del grupo de, o de aproximadamente, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, o 0,6.

En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, el nivel de hematocrito producido en el sujeto se mantiene a, o aproximadamente a, un valor normal (por ejemplo, inicial), pero por debajo de un nivel de hematocrito seleccionado de 54 %, 60 %, 65 % y 70 %.

En algunas realizaciones de un método de modular o controlar el nivel de hematocrito en hombres, el nivel de hematocrito producido en el sujeto no excede de un valor seleccionado de 54 %, 60 %, 65 % y 70 %. En mujeres, los niveles no exceden de un valor seleccionado de 46 %, 50 % y 60 %.

En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, una administración subcutánea de una dosis de testosterona o de un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma al sujeto produce un nivel de hematocrito en el sujeto que reduce la incidencia de que se produzca un acontecimiento adverso en comparación con un nivel de hematocrito correspondiente producido en el sujeto después de una administración intramuscular de la misma dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, una administración subcutánea de la dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma al sujeto, produce un nivel de hematocrito más estable en el sujeto en comparación con el nivel de hematocrito correspondiente producido en el sujeto después de una administración intramuscular de la misma dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, las dosis adecuadas de testosterona y/o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyen niveles de dosis proporcionados más adelante en el presente documento y/o en cualquier otra parte de la presente descripción.

En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, el sujeto es un hombre. En algunas realizaciones del método de modular o controlar el nivel de hematocrito, el sujeto es una mujer.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de tratar hipogonadismo en un sujeto que necesita tratamiento, comprendiendo dicho método introducir en el tejido subcutáneo o intramuscular de un paciente que necesita testosterona, desde un dispositivo de inyección de chorro asistido por aguja, una composición que comprende testosterona (por ejemplo, sin conservante) en una dosis en el intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg, donde dicho método proporciona un perfil farmacocinético por el que la exposición de testosterona aumenta linealmente en proporción a incrementos de la intensidad (o nivel) de la dosis de testosterona. En una realización, el perfil farmacocinético proporciona un AUC que aumenta linealmente en proporción a incrementos en la intensidad (o nivel) de la dosis de testosterona administrada. En otra realización, el perfil farmacocinético proporciona una Cmáx que incrementa linealmente en proporción a incrementos en el nivel de dosis de testosterona administrada.

A efectos de comparación, se puede usar testosterona disponible en el comercio y las guías de medicación asociadas y las etiquetas de los prospectos de Androgel 1 % (NDA número 021015), Androgel 1,62 % (NDA número 022309), Testim (NDA número 021454) y Axiron (NDA número 022504), y las etiquetas de los prospectos de cada uno de los anteriores se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

A. Niveles eficaces de testosterona en plasma

En una realización, un método de administrar testosterona comprende administrar por vía subcutánea a un mamífero una composición que comprende una dosis unitaria de testosterona (por ejemplo, sin conservante) o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde después de la administración, el nivel de testosterona en plasma se mantiene a un nivel terapéuticamente eficaz durante un período de tiempo. En una realización, un período de tiempo Z1 es el período de tiempo durante el cual el nivel de testosterona en plasma se mantiene a un nivel terapéuticamente eficaz.

En otra realización, cuando una composición incluida en la invención se administra según los métodos y los dispositivos incluidos en la invención, se mantiene el nivel de testosterona en plasma a un nivel terapéuticamente eficaz comenzando aproximadamente 1 minuto después de la administración y terminando aproximadamente 1 mes después de la administración. En tal realización, cuando una composición incluida en la invención se administra según los métodos y los dispositivos incluidos en la invención, se mantiene el nivel de testosterona en plasma a un nivel terapéuticamente eficaz comenzando aproximadamente 2 minutos después de la administración, o aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 4 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas, o aproximadamente 12 horas después de la administración, hasta aproximadamente 1 mes después de la administración. En una realización, cuando una composición incluida en la invención se administra según los métodos y los dispositivos incluidos en la invención, se mantiene el nivel de testosterona en plasma a un nivel terapéuticamente eficaz comenzando aproximadamente 1 minuto después de la administración y terminando aproximadamente 25 días después de la administración, aproximadamente 20 días después de la administración, aproximadamente 15 días después de la administración, aproximadamente 14 días después de la administración, aproximadamente 13 días después de la administración, aproximadamente 12 días después de la administración, aproximadamente 11 días después de la administración, aproximadamente 10 días después de la administración, aproximadamente 9 días después de la administración, aproximadamente 8 días después de la administración, aproximadamente 7 días después de la administración, aproximadamente 6 días después de la administración, aproximadamente 5 días después de la administración, aproximadamente 4 días después de la administración, aproximadamente 3 días después de la administración, aproximadamente 2 días después de la administración, aproximadamente 1 día después de la administración, o aproximadamente 0,5 días después de la administración.

En una realización, una primera dosis tiene un primer perfil y las dosis posteriores (que pueden ser idénticas o diferentes de la primera dosis) imparten perfiles diferentes. Dependiendo de la respuesta del paciente, de la dosis, del volumen de la dosis y de la temporización de las dosis posteriores, el perfil farmacocinético de un paciente puede personalizarse para satisfacer las necesidades de un paciente concreto utilizando la presente invención. En algunas realizaciones, la presente invención puede usarse para mantener niveles terapéuticos de testosterona durante y/o a lo largo de un ciclo de dosis preestablecido (por ejemplo, una dosis semanal durante: 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, dos meses, cinco meses, un año o más).

En una realización, un método de administrar testosterona incluye administrar por vía subcutánea a un mamífero una composición que comprende una dosis unitaria de una testosterona (por ejemplo, sin conservante) o éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde después de la administración, el nivel de testosterona en plasma se mantiene entre aproximadamente 300 ng/dl y aproximadamente 1100 ng/dl durante un período de tiempo “Z1”

En una realización, cuando una composición incluida en la invención se administra según los métodos y los dispositivos incluidos en la invención, se mantiene el nivel de testosterona en plasma entre, por ejemplo, aproximadamente 300 ng/dl y aproximadamente 1100 ng/dl comenzando aproximadamente 1 minuto después de la administración y terminando aproximadamente 1 mes después de la administración. En otra realización, cuando una composición incluida en la invención se administra según los métodos y los dispositivos incluidos en la invención, se mantiene el nivel de testosterona en plasma entre, por ejemplo, aproximadamente 300 ng/dl y aproximadamente 1100 ng/dl comenzando aproximadamente 2 minutos después de la administración, o aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 4 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas, o comenzando en aproximadamente 12 horas después de la administración, hasta aproximadamente 1 mes después de la administración. En una realización, cuando una composición incluida en la invención se administra según los métodos y los dispositivos incluidos en la invención, se mantiene el nivel de testosterona en plasma entre, por ejemplo, aproximadamente 300 ng/dl y aproximadamente 1100 ng/dl comenzando aproximadamente 1 minuto después de la administración y terminando aproximadamente 25 días después de la administración, aproximadamente 20 días después de la administración, aproximadamente 15 días después de la administración, aproximadamente 14 días después de la administración, aproximadamente 13 días después de la administración, aproximadamente 12 días después de la administración, aproximadamente 11 días después de la administración, aproximadamente 10 días después de la administración, aproximadamente 9 días después de la administración, aproximadamente 8 días después de la administración, aproximadamente 7 días después de la administración, aproximadamente 6 días después de la administración, aproximadamente 5 días después de la administración, aproximadamente 4 días después de la administración, aproximadamente 3 días después de la administración, aproximadamente 2 días después de la administración, aproximadamente 1 día después de la administración, o terminando aproximadamente 0,5 días después de la administración.

En una realización, el nivel de testosterona en plasma se mantiene a un valor seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 350 ng/dl a aproximadamente

1050 ng/dl, de aproximadamente 400 ng/dl a aproximadamente 1000 ng/dl, de aproximadamente 450 ng/dl a aproximadamente 950 ng/dl, de aproximadamente 500 ng/dl a aproximadamente 900 ng/dl, de aproximadamente

550 ng/dl a aproximadamente 850 ng/dl, de aproximadamente 600 ng/dl a aproximadamente 800 ng/dl, de aproximadamente 650 ng/dl a aproximadamente 750 ng/dl, y de aproximadamente 675 ng/dl a aproximadamente

725 ng/dl. En una realización, el nivel de testosterona en plasma se mantiene a un valor seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 300 ng/dl, aproximadamente 350 ng/dl, aproximadamente 400 ng/dl, aproximadamente 450 ng/dl, aproximadamente 500 ng/dl, aproximadamente 550 ng/dl, aproximadamente 600 ng/dl, aproximadamente 650 ng/dl, aproximadamente 700 ng/dl, aproximadamente 750 ng/dl, aproximadamente 800 ng/dl, aproximadamente 850 ng/dl, aproximadamente 900 ng/dl, aproximadamente 950 ng/dl, aproximadamente 1000 ng/dl, aproximadamente 1050 ng/dl, y aproximadamente 1100 ng/dl. En una realización, el nivel de testosterona en plasma se mantiene a un valor seleccionado del grupo que consiste en al menos aproximadamente 300 ng/dl, al menos aproximadamente 350 ng/dl, al menos aproximadamente 400 ng/dl, al menos aproximadamente 450 ng/dl, al menos aproximadamente 500 ng/dl, al menos aproximadamente 550 ng/dl, al menos aproximadamente 600 ng/dl, al menos aproximadamente 650 ng/dl, al menos aproximadamente 700 ng/dl, al menos aproximadamente 750 ng/dl, al menos aproximadamente 800 ng/dl, al menos aproximadamente 850 ng/dl, al menos aproximadamente 900 ng/dl, al menos aproximadamente 950 ng/dl, al menos aproximadamente 1000 ng/dl, al menos aproximadamente 1050 ng/dl, y al menos aproximadamente 1100 ng/dl. En una realización, el nivel de testosterona en plasma se mantiene a un valor seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 300 ng/dl o menor, aproximadamente 350 ng/dl o menor, aproximadamente 400 ng/dl o menor, aproximadamente 450 ng/dl o menor, aproximadamente 500 ng/dl o menor, aproximadamente 550 ng/dl o menor, aproximadamente 600 ng/dl o menor, aproximadamente 650 ng/dl o menor, aproximadamente 700 ng/dl o menor, aproximadamente 750 ng/dl o menor, aproximadamente 800 ng/dl o menor, aproximadamente 850 ng/dl o menor, aproximadamente 900 ng/dl o menor, aproximadamente 950 ng/dl o menor, aproximadamente 1000 ng/dl o menor, aproximadamente 1050 ng/dl o menor y aproximadamente 1100 ng/dl o menor.

En algunas realizaciones, el nivel de testosterona se mantiene como se ilustra en la figura 12. En una realización, el nivel de testosterona mantenido como se ilustra en la figura 12 es en un mamífero. En una realización, el nivel de testosterona mantenido como se ilustra en la figura 12 es en el suero de un mamífero. En una realización, el mamífero es un ser humano.

B. Mantenimiento de testosterona en plasma a niveles elevados o dentro de niveles eficaces

En otra realización, en el presente documento menor un método para mantener niveles elevados de testosterona en plasma en un mamífero que lo necesite. En algunas realizaciones, esto implica mantener niveles en plasma a partir de una dosis subcutánea a, o por encima de, los niveles terapéuticos (por ejemplo, aproximadamente 400 ng/dl, aproximadamente 500 ng/dl, aproximadamente 600 ng/dl, aproximadamente 700 ng/dl, aproximadamente 800 ng/ml, aproximadamente 900 ng/dl) durante un período de tiempo prolongado. En algunas realizaciones el nivel se mantiene durante un período de tiempo que es más largo que una dosis intramuscular del mismo volumen y concentración. En una realización, el método incluye administrar por vía subcutánea a un mamífero una composición que comprende una dosis unitaria de testosterona (por ejemplo, sin conservante) o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde después de la administración, el nivel de testosterona en plasma se mantiene a un nivel elevado de hasta aproximadamente 1800 ng/dl durante un período de tiempo. En una realización, el período de tiempo durante el cual los niveles de testosterona en plasma se mantienen un nivel elevado se denomina un “período de tiempo Z2”.

En algunas realizaciones, el nivel de testosterona en plasma se mantiene a un valor elevado seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 400 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 500 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente

600 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 700 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 800 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 900 ng/dl a aproximadamente

1800 ng/dl, de aproximadamente 1000 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 400 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente

500 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 600 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 700 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 800 ng/dl a aproximadamente

1100 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1700 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1600 ng/dl, de aproximadamente

300 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1400 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1300 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1200 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1000 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 900 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 800 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 700 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 600 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 500 ng/dl o de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 400 ng/dl.

En algunas realizaciones, los niveles de testosterona en plasma sanguíneo se mantienen principalmente entre 400 y 1100 ng/dl, más habitualmente entre 400 y 900 ng/dl, durante el transcurso de un régimen de tratamiento. En algunas realizaciones, los niveles en plasma sanguíneo a un valor de entre aproximadamente 400 y aproximadamente 1000 ng/dl se consideran “terapéuticamente eficaces”, en particular para el mantenimiento constante de niveles de testosterona durante un régimen de tratamiento.

En una realización, cuando una composición incluida en la invención se administra según los métodos y los dispositivos incluidos en la invención, se mantiene el nivel de testosterona en plasma a un nivel elevado comenzando aproximadamente 1 minuto después de la administración y terminando aproximadamente 1 mes después de la administración. En una realización, cuando una composición incluida en la invención se administra según los métodos y los dispositivos incluidos en la invención, se mantiene el nivel de testosterona en plasma a un nivel elevado comenzando aproximadamente 2 minutos después de la administración, o aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 4 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas, o aproximadamente 12 horas después de la administración, hasta aproximadamente 1 mes después de la administración. En una realización, cuando una composición incluida en la invención se administra según los métodos y los dispositivos incluidos en la invención, se mantiene el nivel de testosterona en plasma a un nivel elevado comenzando aproximadamente 1 minuto después de la administración y terminando aproximadamente 25 días después de la administración, aproximadamente 20 días después de la administración, aproximadamente 15 días después de la administración, aproximadamente 14 días después de la administración, aproximadamente 13 días después de la administración, aproximadamente 12 días después de la administración, aproximadamente 11 días después de la administración, aproximadamente 10 días después de la administración, aproximadamente 9 días después de la administración, aproximadamente 8 días después de la administración, aproximadamente 7 días después de la administración, aproximadamente 6 días después de la administración, aproximadamente 5 días después de la administración, aproximadamente 4 días después de la administración, aproximadamente 3 días después de la administración, aproximadamente 2 días después de la administración, aproximadamente 1 día después de la administración, o aproximadamente 0,5 días después de la administración.

C. Concentración máxima en plasma

En otra realización, en el presente documento se proporciona un método para obtener niveles máximos de testosterona en plasma en un mamífero que lo necesite. En una realización, en el presente documento se proporciona un método, usando las composiciones y dispositivos incluidos en la invención, para obtener una concentración máxima de testosterona en plasma, después de que la concentración de testosterona en plasma disminuye a un nivel terapéuticamente eficaz durante un período de tiempo. En otra realización, en el presente documento se proporciona un método, usando las composiciones y dispositivos incluidos en la invención, para obtener una concentración máxima de testosterona en plasma, después de que la concentración de testosterona en plasma disminuye a un nivel elevado durante un período de tiempo.

En algunas realizaciones, un nivel máximo de testosterona está en el intervalo de aproximadamente 400 ng/dl a 2400 ng/dl, 500 ng/dl a 2400 ng/dl, 600 ng/dl a 2400 ng/dl, 700 ng/dl a 2400 ng/dl, 800 ng/dl a 2400 ng/dl, 900 ng/dl a 2400 ng/dl, 1000 ng/dl a 2400 ng/dl, 1100 ng/dl a 2400 ng/dl, 1200 ng/dl a 2400 ng/dl, 1300 ng/dl a 2400 ng/dl, 1400 ng/dl a 2400 ng/dl, 1500 ng/dl a 2400 ng/dl, 1600 ng/dl a 2400 ng/dl, 1700 ng/dl a 2400 ng/dl, 1800 ng/dl a 2400 ng/dl, 1900 ng/dl a 2400 ng/dl, 2000 ng/dl a 2400 ng/dl, 2100 ng/dl a 2400 ng/dl, 2200 ng/dl a 2400 ng/dl, o aproximadamente 2300 ng/dl a 2400 ng/dl.

En otra realización, en el presente documento se proporciona un método, usando las composiciones y dispositivos incluidos en la invención, para obtener una concentración máxima de testosterona en plasma, después de que la concentración de testosterona en plasma disminuye a un nivel inferior al máximo durante un período de tiempo, seleccionándose el nivel inferior al máximo de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 400 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 500 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 600 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 700 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 800 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 900 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 1000 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 400 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 500 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 600 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 700 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 800 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1700 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1600 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1400 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1300 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1200 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1000 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 900 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 800 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 700 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 600 ng/dl, de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 500 ng/dl, o de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 400 ng/dl.

En una realización, en el presente documento se proporciona un método, usando las composiciones y dispositivos incluidos en la invención, para obtener una concentración máxima de testosterona en plasma, en el que la concentración máxima de testosterona en plasma se logra a aproximadamente 48 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 11 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 horas, o aproximadamente 0,5 horas. En una realización, la concentración máxima de testosterona en plasma se logra en menos de 48 horas, menos de 36 horas, menos de 24 horas, menos de 18 horas, menos de 12 horas, menos de 11 horas, menos de 10 horas, menos de 9 horas, menos de 8 horas, menos de 7 horas, menos de 6 horas, menos de 5 horas, menos de 4 horas, menos de 3 horas, menos de 2 horas, menos de 1 hora o menos de 0,5 horas.

D. Mantenimiento de niveles eficaces de testosterona después de disminuciones de dosis comparativas por debajo de los niveles eficaces

En una realización, se descubrió inesperadamente que la administración de una composición de testosterona incluida en la invención proporcionaba un nivel de testosterona en plasma que se mantenía a un nivel terapéuticamente eficaz durante un período de tiempo más largo en comparación con unadosis equivalente detestosterona cuando se administraba al mismo sujeto mediante uno de una crema transdérmica, gel o parche o aguja y jeringa, por vía intramuscular, intradérmica o subcutánea. En una realización, en un tiempo después de la inyección, una composición de testosterona incluida en la invención (por ejemplo, sin conservante) mantiene una concentración más alta de testosterona en plasma que una testosteronaequivalenteadministrada al mismo sujeto mediante uno de una crema transdérmica, gel o parche o inyección intramuscular por aguja y jeringa durante el mismo período de tiempo.

Con referencia a las figuras, y en particular a la figura 12, en una realización, un método de administrar testosterona comprende administrar, por vía subcutánea a un mamífero, una composición que incluye una dosis unitaria de testosterona en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde después de la administración, el nivel de testosterona en plasma se mantiene entre aproximadamente 700 ng/dl y aproximadamente 1800 ng/dl durante un período de tiempo, “Z2”, en donde el nivel de testosterona en plasma también se mantiene entre aproximadamente 300 ng/dl y aproximadamente 1100 ng/dl durante un período de tiempo, “Z3”, que es el tiempo después de que el nivel en plasma de una dosis equivalente administrada por vía intramuscular se encuentra por debajo del nivel en plasma de la dosis administrada por vía subcutánea en el mismo punto temporal después de la administración.

En una realización, el nivel en plasma de una dosis equivalente administrada por vía intramuscular se encuentra por debajo del nivel en plasma de la dosis administrada por vía subcutánea aproximadamente 1 día después de la administración, aproximadamente 2 días después de la administración, aproximadamente 3 días después de la administración, aproximadamente 4 días después de la administración, aproximadamente 5 días después de la administración, aproximadamente 6 días después de la administración, aproximadamente 7 días después de la administración, aproximadamente 8 días después de la administración, aproximadamente 9 días después de la administración, aproximadamente 10 días después de la administración, aproximadamente 11 días después de la administración, aproximadamente 12 días después de la administración, aproximadamente 13 días después de la administración o aproximadamente 14 días después de la administración.

En una realización, y con referencia a la figura 12, después de la administración, el nivel de testosterona en plasma se mantiene, durante un período de tiempo Z2, a o entre un nivel seleccionado de: aproximadamente 700 ng/dl y aproximadamente 1800 ng/dl, aproximadamente 750 ng/dl y aproximadamente 1750 ng/dl, aproximadamente 800 ng/dl y aproximadamente 1700 ng/dl, aproximadamente 850 ng/dl y aproximadamente 1650 ng/dl, aproximadamente 900 ng/dl y aproximadamente 1600 ng/dl, aproximadamente 950 ng/dl y aproximadamente 1550 ng/dl, aproximadamente 1000 ng/dl y aproximadamente 1500 ng/dl, aproximadamente 1050 ng/dl y aproximadamente 1450 ng/dl, aproximadamente 1100 ng/dl y aproximadamente 1400 ng/dl, aproximadamente 1150 ng/dl y aproximadamente 1350 ng/dl, y aproximadamente 1200 ng/dl y aproximadamente 1300 ng/dl.

En una realización, después de la administración, el nivel de testosterona en plasma se mantiene, durante un período de tiempo Z2, a un nivel seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 700 ng/dl, aproximadamente 750 ng/dl, aproximadamente 800 ng/dl, aproximadamente 850 ng/dl, aproximadamente 900 ng/dl, aproximadamente 950 ng/dl, aproximadamente 1000 ng/dl, aproximadamente 1050 ng/dl, aproximadamente 1100 ng/dl, aproximadamente 1150 ng/dl, aproximadamente 1200 ng/dl, aproximadamente 1250 ng/dl, aproximadamente 1300 ng/dl, aproximadamente 1350 ng/dl, aproximadamente 1400 ng/dl, aproximadamente 1450 ng/dl, aproximadamente 1500 ng/dl, aproximadamente 1550 ng/dl, aproximadamente 1600 ng/dl, aproximadamente 1650 ng/dl, aproximadamente 1700 mg/ml, aproximadamente 1750 mg/ml, y aproximadamente 1800 ng/dl.

En una realización, un período de tiempo Z2 es al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 6 horas, al menos 12 horas, al menos 18 horas, al menos 24 horas, al menos 36 horas, al menos 48 horas, o al menos 72 horas.

En una realización, el nivel de testosterona en plasma se mantiene por encima del nivel en plasma de la testosterona administrada mediante una dosis equivalente administrada por vía intramuscular en el mismo punto temporal, durante un período de tiempo Z3. En otra realización, el nivel de testosterona en plasma se mantiene por encima de niveles terapéuticos de testosterona durante un período de tiempo Z3.

En otra realización, y con referencia a la figura 12, después de la administración, el nivel de testosterona en plasma se mantiene durante un período de tiempo Z3 después de que el nivel en plasma de una dosis equivalente administrada por vía intramuscular se encuentra por debajo del nivel en plasma de la dosis administrada por vía subcutánea en el mismo punto temporal después de la administración, a un valor seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1100 ng/dl, de aproximadamente 350 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl, de aproximadamente 400 ng/dl a aproximadamente 1000 ng/dl, de aproximadamente 450 ng/dl a aproximadamente 950 ng/dl, de aproximadamente 500 ng/dl a aproximadamente 900 ng/dl, de aproximadamente 550 ng/dl a aproximadamente 850 ng/dl, de aproximadamente 600 ng/dl a aproximadamente 800 ng/dl, de aproximadamente 650 ng/dl a aproximadamente 750 ng/dl, de aproximadamente 675 ng/dl a aproximadamente 725 ng/dl y superior a aproximadamente 300 ng/dl.

En una realización, después de la administración, el nivel de testosterona en plasma se mantiene, durante un período de tiempo Z3 después de que el nivel en plasma de una dosis equivalente administrada por vía intramuscular se encuentra por debajo del nivel en plasma de la dosis administrada por vía subcutánea en el mismo punto temporal después de la administración, a un valor seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 300 ng/dl, aproximadamente 350 ng/dl, aproximadamente 400 ng/dl, aproximadamente 450 ng/dl, aproximadamente 500 ng/dl, aproximadamente 550 ng/dl, aproximadamente 600 ng/dl, aproximadamente 650 ng/dl, aproximadamente 700 ng/dl, aproximadamente 750 ng/dl, aproximadamente 800 ng/dl, aproximadamente 850 ng/dl, aproximadamente 900 ng/dl, aproximadamente 950 ng/dl, aproximadamente 1000 ng/dl, aproximadamente 1050 ng/dl, y aproximadamente 1100 ng/dl.

En una realización, un período de tiempo Z3 es al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 6 horas, al menos 12 horas, al menos 18 horas, al menos 24 horas, al menos 36 horas, al menos 48 horas, o al menos 72 horas.

E. Mantenimiento de niveles eficaces en tratamientos múltiples

Los tratamientos múltiples pueden incluir la administración de dos o más dosis de testosterona (por ejemplo, sin conservante) según una combinación de composiciones, dispositivos y métodos incluidos en la invención. En una realización, el nivel de testosterona en plasma en el período de tiempo Z3 se mantiene a niveles terapéuticamente eficaces (por ejemplo, un estado constante a, o por encima de, 300 ng/dl o a, o por encima de, aproximadamente 400 ng/dl u otros valores posibles, como se ha descrito anteriormente). En una realización, el nivel de testosterona en plasma en el período de tiempo Z3 se mantiene a, o por encima de, un nivel terapéuticamente eficaz mientras se administra una segunda dosis. En una realización, el nivel de testosterona en plasma en el período de tiempo Z3 se mantiene por encima de un nivel terapéuticamente eficaz hasta que se administre una segunda dosis. En una realización, el nivel de testosterona en plasma en el período de tiempo Z3 se mantiene a un nivel elevado. En una realización, el nivel de testosterona en plasma en el período de tiempo Z3 se mantiene a un nivel de entre 300 ng/dl y 700 ng/dl, entre 300 ng/dl y 1100 ng/dl, entre 300 ng/dl y 1800 ng/dl, entre 700 ng/dl y 1100 ng/dl, entre 700 ng/dl y 1800 ng/dl, o entre 1100 ng/dl y 1800 ng/dl, y/o superior a aproximadamente 300 ng/dl, hasta que se administre una segunda dosis, después de lo que los niveles de testosterona en sangre aumentarán probablemente de nuevo según farmacocinética conocida.

En una realización, la administración de una composición de testosterona incluida en la invención proporciona un efecto estimulante inmediatamente después de la inyección, de modo que el nivel de testosterona en plasma es superior a un nivel terapéutico de testosterona en plasma durante un período de tiempo, pero no tan alto que sea tóxico para el sujeto. En una realización, los niveles estimulantes de testosterona en plasma pueden detectarse midiendo los niveles de testosterona en plasma. En otra realización, los niveles estimulantes de testosterona pueden detectarse midiendo un marcador indirecto de los niveles de testosterona en plasma, tal como, aunque sin limitación, uno o varios perfiles endocrinológicos del sujeto al que se administró la testosterona. En una realización, los marcadores endocrinológicos incluyen, aunque sin limitación, proliferación de glóbulos rojos y/u otros marcadores indicativos de función hormonal.

F. Efecto estimulante

En otra realización, la administración de una composición de testosterona incluida en el presente documento, proporciona un efecto estimulante inmediatamente después de la inyección, de tal manera que el nivel de testosterona en plasma es superior a un nivel terapéutico de testosterona en plasma durante un período de tiempo, pero no tan alto como para que sea tóxico para el sujeto. Después de que los niveles de testosterona en plasma desciendan desde los niveles estimulantes, los niveles de testosterona en plasma se encuentran dentro de los niveles terapéuticamente eficaces como se explica en el presente documento. En una realización, la administración de una composición de testosterona incluida en el presente documento proporciona un efecto estimulante mínimo inmediatamente después de la inyección, de tal manera que el nivel de testosterona en plasma es superior a un nivel terapéutico de testosterona en plasma durante un período de tiempo, pero no tan alto como para que sea tóxico para el sujeto, después de que los niveles de testosterona en plasma desciendan dentro de los niveles terapéuticamente eficaces como se explica en el presente documento. En una realización, la administración de una composición de testosterona incluida en la invención no proporciona efecto estimulante inmediatamente después de la inyección, y el nivel de testosterona en plasma se mantiene a un nivel terapéuticamente eficaz como se explica en el presente documento.

En una realización, la testosterona administrada a un sujeto según los métodos de la invención proporciona farmacocinética, incluyendo biodisponibilidad sistémica, que tiene farmacocinética disminuida, incluyendo biodisponibilidad sistémica de testosterona cuando la misma dosis de testosterona se administra a dicho sujeto usando aguja y jeringa, por vía intramuscular o subcutánea.

Ejemplos

Ejemplo 1: Inyección de composiciones fluidas viscosas

Se preparó una formulación que incluía aceite de cacahuete y alcohol bencílico al 10 % y un principio farmacéutico activo basado en testosterona. Esta formulación tenía una viscosidad de 1000 cps. Se utilizó un dispositivo de inyección sin aguja MJ -7 fabricado por Antares Pharma para administrar 0,5 ml de la formulación. En el estudio se utilizaron los siguientes parámetros de potencia de dispositivo y orificio de jeringa sin aguja para lograr una inyección sin aguja de una solución de aceite de cacahuete-alcohol bencílico al 10 %.

Para lograr inyecciones intramusculares, el dispositivo de inyección fue accionado con un resorte que tenía una fuerza de 100 lbs y estaba equipado con una jeringa sin aguja con un orificio de 0,36 mm (0,014 pulgadas) de diámetro.

Para lograr inyecciones subcutáneas, el dispositivo de inyección fue accionado con un resorte que tenía una fuerza de 85 lbs y estaba equipado con una jeringa sin aguja que tenía un orificio de 0,28 mm (0,011 pulgadas) de diámetro.

Los resultados son los siguientes:

Tabla 3: Inyecciones intramusculares.

Tabla 4: Inyecciones subcutáneas

En una realización, se entenderá que, cuando se usan dispositivos de miniaguja en lugar de dispositivos de inyección sin aguja, los orificios de aguja serán del mismo orden que los orificios de los dispositivos sin aguja.

Ejemplo 2: Comparación de la Cnmm y la Cmá> de varias formulaciones de testosterona y métodos de administración En las etiquetas de los prospectos de Androgel 1 % (NDA número 021015), Androgel 1,62 % (NDA número 022309), Testim (NDA número 021454) y Axiron (NDA número 022504), pueden encontrarse los protocolos experimentales y las referencias de datos disponibles sobre Cprom - Cmáx

Tabla 5: Comparación de Cprom y Cmáx calculadas para Androgel y Testim a varias concentraciones.

Agel Agel Agel Agel 81 Testim 50 Testim 100

20,25 40,5 60,75

Cprom386 474 513 432 365 612

Cmáx562 715 839 649 538 897Cmáx/Cprom1,455959 1,508439 1,635478 1,502315 1,473973 1,465686

Tabla 6: Comparación de Cprom y Cmáx calculadas para Axiron y enantato de testosterona a varias concentraciones AX 60 AX 90 AX 120 TE 100 TE 200Cprom506 415 390 1021 924Cmáx839 664 658 1299 1315Cmáx/Cprom1,658103 1,6 1,687179 1,272282 1,42316 Ejemplo 3: Estudio farmacocinético de testosterona por inyección en minicerdos castrados

El objetivo de este estudio era evaluar la farmacocinética de la testosterona (Dispositivo autoinyector Antares QS con profundidad de inyección de 10 mm) administrada mediante inyección a minicerdos castrados los días 1 y 15. El sistema de ensayo incluía minicerdos de la raza Yucatán. Los minicerdos macho castrados se obtuvieron en el Sinclair Research Center, Inc., Windham, ME. Los minicerdos tenían de 15 a 20 semanas de vida y el peso específico al inicio de las dosis era de 20 a 25 kg. El minicerdo Yucatán fue elegido como el animal modelo para este estudio porque es una especie no roedora preferida para realizar ensayos de toxicidad preclínica por las agencias reguladoras. El alojamiento y cuidado fue el especificado en la Ley para el bienestar animal USDA (9 CFR, Partes 1, 2, y 3) y descrita en la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio del Consejo Nacional de Investigaciones. Los animales se instalaron en pocilgas/jaulas individuales.

El experimento se diseñó de la siguiente manera:

Los artículos de ensayo usados para la inyección de los animales incluían: artículo de ensayo 1, enantato de testosterona a 100 mg/ml en jeringas precargadas; artículo de ensayo 2, enantato de testosterona a 200 mg/ml en jeringas precargadas; artículo de ensayo 3, enantato de testosterona a 100 mg/ml en viales; y artículo de ensayo 4, enantato de testosterona a 200 mg/ml en viales.

El día 1, se administró material de dosis con un dispositivo autoinyector Antares QS precargado (véase, por ejemplo, la Solicitud en tramitación número de serie 61/763.395, que se incorpora por referencia). El día 15, el material de dosis fue administrado con aguja y jeringa. Los artículos de ensayo 1 y 2 fueron administrados a los animales apropiados mediante inyección usando un autoinyector de miniaguja en la zona escapular el día 1 en el lugar de ensayo 1. Se quitó el vello de la zona superficial dorsal de los animales con una pequeña esquiladora para animales antes de la primera dosis y tan a menudo como era necesario después para poder ver claramente el lugar de ensayo. Durante el procedimiento de esquilado se tuvo mucho cuidado para evitar la abrasión de la piel. El lugar de inyección (aproximadamente 2 cm x 2 cm) se delimitó con un marcador indeleble y se volvió a marcar después cuando era necesario. Los artículos de ensayo 3 y 4 se administraron a los animales apropiados mediante inyección intramuscular usando una jeringa de 1 ml con una aguja de calibre 27 x 1 pulgada en la parte proximal de la extremidad posterior a una profundidad aproximada de 3/4 pulgada el día 15 en el lugar de ensayo 2. La extremidad posterior proximal de los animales se esquiló con una pequeña esquiladora para animales antes de la primera dosis y tan a menudo como era necesario después para poder ver claramente el lugar de ensayo. Durante el procedimiento de esquilado se tuvo cuidado para evitar la abrasión de la piel. El lugar de inyección (aproximadamente 2 cm x 2 cm) se delimitó con un marcador indeleble y se volvió a marcar después cuando era necesario. Después de las observaciones del estudio durante 22 días y la recogida de muestras bioanalíticas, los animales (incluyendo el cerdo macho alternativo) se asignaron a la fase de ensayo de exploración de este estudio. La zona superficial dorsal del animal se esquiló con una pequeña esquiladora para animales antes de la primera dosis y tan a menudo como era necesario después para poder ver claramente el lugar de ensayo. El dispositivo autoinyector QS se utilizó para administrar una dosis de 0,5 ml de colorante mediante inyección en la zona escapular no tratada. La parte proximal de la extremidad posterior no tratada recibió una dosis de inyección de 0,5 ml de colorante mediante inyección intramuscular usando una aguja y jeringa de calibre 27 x 1 pulgada. Los lugares de inyección (aproximadamente 2 cm x 2 cm) se delimitaron con un marcador indeleble. Después de la administración de la dosis, los animales (incluyendo el animal alternativo) se sometieron a eutanasia y examen. El primer día de la dosis se denominó Día 1 del estudio.

Se seleccionó una vía de exposición inyectable porque ésta es la vía prevista de exposición humana. Se investigó una profundidad de inyección de 10 mm como parte de este estudio. Se determinaron niveles de dosis de 100 mg y 200 mg para ofrecer una comparativa de la vía de administración intramuscular mediante autoinyector y aguja y jeringa, a efectos toxicocinéticos. Se seleccionó la vía intramuscular para posterior investigación, puesto que esta da lugar a menos pérdida de material después de la inyección que la administración subcutánea en base a observaciones macroscópicas. Las dosis inferiores a 100 mg pueden no proporcionar las concentraciones de circulación necesarias, mientras que las dosis de más de 200 mg no eran necesarias. Los niveles de las dosis y la pauta posológica semanal se basaron en el siguiente documento de referencia proporcionado “Daily Testosterone and Gonadotropin Levels are Similar in Azoospermic and Nonazoospermic Normal Men Administered Weekly Testosterone: Implications for Male contraceptive Development” Journal of Andrology, Vol. 22, Número 6 noviembre/diciembre 2001.

Los lugares de inyección de cada animal se observaron el día de la aleatorización y a diario los días 1 a 22 (aproximadamente a 1 y 4 horas después de la dosis en los días de dosis y una vez al día en los días sin dosis). Se prestó especial atención a los lugares de inyección con relación a eritema, edema y cualesquiera otros hallazgos adversos adicionales.

Se extrajo sangre mediante venopunción de la vena cava. Las muestras se recogieron según la siguiente tabla:

Volumen diana: 3,0 ml

Anticoagulante: Ninguno

Procesamiento: a suero

Se extrajo sangre mediante venopunción de la vena cava. Las muestras se recogieron según la siguiente tabla: las muestras se dejaron coagular a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos antes de la centrifugación. Las muestras se centrifugaron a temperatura ambiente a 1800 x g. El suero resultante se separó en 3 alícuotas de aproximadamente 0,5 ml cada una para análisis. Una alícuota era para análisis de testosterona y DHT, 1 alícuota para análisis de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, siglas del inglés) y 1 alícuota para la determinación de seroalbúmina total. Las muestras de suero se transfirieron a tubos de polipropileno etiquetados exclusivamente y se conservaron congeladas en un congelador regulado para mantener -70°C. Las muestras a analizar se enviaron por la noche en nieve carbónica al laboratorio bioanalítico para su análisis.

En un conjunto de muestras de suero se analizó la concentración de testosterona total usando un procedimiento analítico validado. Las muestras recogidas de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y de seroalbúmina no se analizarán en ese momento. No se analizó DHT en este estudio. El análisis de testosterona se realizó mediante LCMS usando un método validado según Charles River Study 20027106. La recogida de datos se realizó usando Analyst de MDS Sciex. El análisis estadístico incluyendo análisis de regresión y estadística descriptiva incluyendo medias aritméticas y desviaciones estándar, se realizó con exactitud y precisión usando Watson Laboratory Information Management System (LIMS) y Microsoft Excel.

Los parámetros toxicocinéticos se estimaron usando Watson Laboratory Information Management System (LIMS) y Microsoft Excel. Se utilizó una estrategia no compartimental en consonancia con las vías de administración subcutánea e intramuscular para la estimación de parámetros. Los parámetros PK individuales y medios se comunicaron e incluían los valores de Cmáx, Tmáx, y AUC0-last (área bajo la curva de concentración frente al tiempo desde la dosificación (tiempo 0) hasta el momento de la última(last)concentración medida). Cuando los datos lo permitían, la pendiente de la fase de eliminación terminal de cada curva de concentración frente al tiempo se determinó mediante regresión logarítmica-lineal, y también se estimaron los siguientes parámetros adicionales: AUC0-inf (área bajo la curva de cero a infinito), semivida de eliminación terminal. Todos los parámetros se generaron a partir de concentraciones de testosterona (total) en suero los días 1 y 15, a no ser que se indique lo contrario. Los parámetros se estimaron usando tiempos de muestreo relativos al inicio de cada administración de dosis.

Las figuras 13-19 ilustran, en parte, los resultados de los estudios descritos en el Ejemplo 3, para varias concentraciones de enantato de testosterona administradas mediante autoinyector o mediante métodos tradicionales de aguja y jeringa.

Ningún animal murió durante el transcurso del estudio. No hubo signos clínicos relacionados con el artículo durante el estudio. Se observaron apariciones esporádicas de escaras, zonas enrojecidas, lesión mecánica durante el estudio. Éstas se consideraron hallazgos básicos asociados con el roce de los animales contra la jaula o las zonas irritadas durante los procedimientos de dosificación mientras los animales estaban en el cabestrillo. Se observó que un animal forcejeaba durante la administración de la dosis el día 15; sin embargo, esto no parecía afectar a la administración de la dosis.

Una cantidad pequeña de material inyectado en cada lugar de ensayo escapó del lugar de inyección una vez retirado el dispositivo o la aguja. La cantidad de escape era comparable en los lugares y los animales. Adicionalmente, se observó enrojecimiento en el lugar de inyección después de la inyección en los lugares de ensayo. No se observaron cambios dérmicos adicionales durante el intervalo del estudio.

No se produjeron efectos relacionados con el artículo de ensayo en el peso corporal durante el estudio. Todos los animales tuvieron durante el estudio un aumento de peso con respecto a su peso inicial.

Los resultados del ensayo con la inyección de colorante en aceite de sésamo dieron lugar a la verificación de administración subcutánea en todos los animales que recibieron una dosis con el dispositivo autoinyector QS. La administración convencional mediante administración con aguja y jeringa dio lugar a la administración intramuscular del colorante, excepto en 1 animal que tuvo administración subcutánea con una zona oscura en el músculo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un método de tratamiento de hipogonadismo, infertilidad, falta de libido, disfunción eréctil, osteoporosis o anemia en un sujeto, en donde el sujeto es susceptible a un cambio en sus niveles de hematocrito en sangre en respuesta a un cambio en los niveles de testosterona en sangre y el método implica modular o controlar el nivel de hematocrito en el sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto, por vía subcutánea, testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de tal manera que la concentración máxima (“Cmáx”) de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la sangre (suero o plasma) del sujeto, después de la administración al sujeto de una dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se mantenga a un valor de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl,

en donde la modulación del nivel de hematocrito en el sujeto reduce la incidencia de uno o más acontecimientos adversos, incluido un diagnóstico de policitemia primaria o secundaria, hiperviscosidad, accidente cerebrovascular, DVT o problemas de sangrado.

2. La testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene una edad de aproximadamente al menos 60 años.

3. La testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene una edad de aproximadamente al menos 65 años, preferentemente de aproximadamente al menos 70 años, preferentemente de aproximadamente al menos 75 años.

4. La testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene una edad de aproximadamente 60 años a 75 años.

5. La testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene una edad de aproximadamente 60 años a 70 años.

6. La testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene una edad de aproximadamente 75 años.

7. La testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en donde el nivel de hematocrito producido en el sujeto se mantiene al, o por debajo del, hematocrito inicial, pero por debajo de, o aproximadamente a, un nivel de hematocrito definido por la siguiente ecuación:

Hematocrito Inicial X*Hematocrito Inicial

en donde X se selecciona de un valor de, o de aproximadamente, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, o 0,6.

8. La testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en donde el nivel de hematocrito producido en el sujeto después de una administración subcutánea de la dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, no excede de un valor seleccionado de 46 %, 50 % y 60 %.

9. La testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto es un hombre.

10. La testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto es una mujer.

11. La testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto es un recién nacido.

12. La testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en donde la testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al sujeto a través de una inyección subcutánea usando un inyector motorizado que produce una presión en la cámara de medicamento de al menos 5,5 bar (80 psi).

13. La testosterona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso según la reivindicación 1, en donde el nivel de hematocrito producido en el sujeto después de la administración subcutánea de la dosis de la testosterona o del éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, no excede el 70 %.